JPS60166618A - 複合副腎皮質ホルモン剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は副腎皮質ホルモン及び副腎皮質ホルモン剤の
作用増大法に係り、詳しくは副腎皮質ホルモン及び副腎
皮質ホルモン剤にサポニン成分を併用することからなる
副腎皮質ホルモン及び副腎皮質ホルモン剤の作用増大法
に関する。

副腎皮質ホルモンは、副腎皮質で作られ、副腎静脈血中
に内分泌されるホルモンで、コーチシン、ヒドロコーチ
シン、コルチコステロン、１１−デヒドロコルチコステ
ロン、１１−デソキシコルチコステロン、１７−ヒ１０
キシ−１１−デソキシコルチニ１ステロン、アルドステ
ロン等があり、各々の副腎皮質ホルモンは、糖代謝に作
用する、電解質代謝作用に作用する、抗炎症剤として作
用する、等の作用を持つものとして良くしられている。

一方、副腎皮質ホルモン剤は、ステロイＦ　１１格を有
する合成剤で、植物ステ１１イｉ−から部分合成された
りあるいは完全合成されたりしｒｆｉＪられる製剤で、
天然副腎皮質ホルモンよりも強力な作用を持つ、例えば
プレドニソロン、メチルブレ「ニソロン、トリアムシノ
ロン、デクナメサゾン等、が良くしられている。

しかしながら、これら副腎皮質ホルモン及び副腎皮質ホ
ルモン剤は、その顕著で有力な薬効とともにその副作用
も有名で、特にコーチシンの使用にあっては浮腫、高血
圧、筋無力、心不全等の副作用が、叉糖質コルチコイド
の使用による細菌感染抵抗力の低下、消化器潰瘍の発生
、副腎皮質機能の低下等、糖尿病の発生、悪化等の副作
用が存在する。

この発明腎らは、このような副腎皮質ホルモン及び副腎
皮質ホルモン剤の事情にてらし、上記＋、Ｉ＋Ｉ作用を
防１１−２あるいは抑制するために鋭意研究し７たとこ
ろ、副１？￥皮質ポルモン及び副腎皮質ホルモン剤の作
用を増大させられる副作用のない無害で安全な補助剤を
使用すれば、副腎皮質ホルモン及び副腎皮質ホルモン剤
の摂取量を低減させることができ、しかも効果が充分前
られ、延いては副腎皮質ホルモン及び副腎皮質ホルモン
剤の副作用を抑制できるのではないかという点に着目し
、鋭意研究を続けた。

その結果、この発明に到達したもので、即ちこの発明は
副腎皮質ホルモン及び副腎皮質ホルモン剤にサポニン成
分を併用することからなる副腎皮質ホルモン及び副腎皮
質ホルモン剤の作用用人法に関するものである。

この発明で使用する副腎皮質ホルモン及び副腎皮質ホル
そン剤とは、天然抽出物、半合成剤、完全合成剤である
とを問わず、従来公知のあるい（，１現在未知の、副作
用を持つ副腎皮質ホルモン及び副腎皮質ホルモン剤が使
用できる。

例えば、天然抽出物としては、コーチシン、ヒトｒＩコ
ーチシン、コルチコステロン、１１−デヒドロコルチコ
ステロン、１１−デソキシコルチコステロン、１７−ヒ
ドロキシ−１１−デソキシコルチコステ１１ン（或いは
ライヒシュタインのく物質Ｓ　＞）、アルドステロンの
７種が有り、半合成剤としては−１−チゾン、ヒ１０コ
ーヂゾン及び１１−デソキシ′：ｌル十−１ステｌｉｔ
ンが有り、完全合成剤としてはプ１、　ｌ・エソ１コン
、メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、デクサメ
サゾン等が例示できる。

この発明で使用できるサポニン成分とは、以下に記載す
る特定植物から抽出したサポニン成分をさすものである
。

この発明で使用する特定植物とはサポニン成分を含むも
のであれば全て好適に使用できるが、特にこの発明にお
いては、チョウセンニンジン（Ｐａｒ＋ａｘ　ｓｃｔ＋
ｉｎｓｅｎｇ　Ｎｅｅｓ）　＋小豆（ＶｉＨｎａ　ａｎ
ｇｕｌａｒｉｓｏｌｎｙｉ　ｅｔ　０１＋ａｓｈｉ）　
＋大豆（Ｇｌｙｃｉｃ　Ｍａｘ　ＭＥＲＲＩＬＩ）　＋
ヘナ−７（１，ｕｆｆａ　ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ　）　
、アマチャヅル（Ｇｙｎｏｓｔｃｍｍａ　Ｐｅｎｔａｐ
ｌ＋ｙｌｌｕｍ　Ｍａｋｉｎｓ）　、及びシロツメブナ
（１’ｒｉｆｏｌｉｕｍ　ｎｅｐｅｎｓ　１．、　）　
＋ムラザキッメクザ（Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ　ｐｒａｔｅ
ｎｓｅ　Ｌ、　）　＋　ウマゴヤシ（Ｍｅｄｉｃａｇｏ
　ｄｅｎｔｉｃｕｌａｔａ　Ｗｉｌｌｄ）　、コウマゴ
ヤシ（Ｍｅｄｉｃａｇｏ　ｍ１ｎｉｃａ　Ｃａｍ、）　
、　コメツブウマゴヤシ（Ｍｅｄｉｃａｇｏ　ｆｐｕｌ
ｉｎａ　Ｌ、）　、ムラサキウマゴヤシ（Ｍｅｄｉｃａ
ｇｏ　５ｔａｉｖａ　Ｌ、）　、ゲンゲ（＾ｓｔｒａｇ
ａｌｕｓｓｉｎｉｃｕｓ　Ｌ、）のマメ利食物からなる
牧草を、挙げることができる。

この発明で使用するオタネニンジンしチョウセンニンジ
ン（Ｐａｎａｘ　ｓｃｈｉｎｓｅｎｇ　Ｎｅｅｓ）　］
の生薬からサポニン成分を得る方法としては、例えば次
のような方法で得ることができる。

すなわち、原料となるニンジン根部を脱脂せずに、ある
いは通常の脂溶性有機溶媒を用いて脱脂後、水または低
級脂肪族アルコール類あるいは含水低級脂肪族アルコー
ルを用いてその有効成分を抽出し、抽出液を蒸発濃縮し
て、抽出エキスとする。

これをｎ−ブタノールに溶解し、該溶解液に水を加えて
振盪した後静置して不溶性物質を除去し、ｎ−ブタノー
ル層を蒸発乾固する。

残留物を低級脂肪族アルコールに溶解後、エーテル中に
攪拌注入して得られた析出物を濾取すればよい。

このようにして得られた抽出物は実質的にサポニン成分
のみを含むものであって、そのままこの発明の有効成分
として使用できる。

この発明によるサポニン成分は、原料とするオタネニン
ジンの栽培年数などによって構成される成分の種類・贋
に若干の差がある。

サポニン成分の全体の性状としては、いずれも黄白色〜
かっ色の粉末で苦味を有し、水、メタノール、希メタノ
ールに易溶、エタノールに可溶、クロロホルム、エーテ
ル、四塩化炭素に不溶である。

この発明で使用するヘチマとは従来公知のヘチマ例えば
、だるま種、ナガイトウリ種、トカドヘチマ種等全てこ
の発明で好適に使用できるヘチマ（Ｌｕｆｆａｃｙｌｉ
ｎｄｒｉｃａ）の部位としてば全草、果実。

若い果実９種子、つる、ヘチマ水の全てであり特に果実
（種子も含む）かへチマサボニン物質の含有量が多いの
で最も望ましい。

このようなヘチマ原利を使用してヘチマザボユン物質を
抽出するには、その−製造例を示すと、要すればノルマ
ルヘキサンなどの常法の脱脂溶剤で原料ヘチマ粉末（ヘ
チマ水を除く）を脱脂した後メタノールで加熱抽出し、
次いでこの抽出液を減圧蒸留して溶剤を留去する。

この溶剤留去後の残留物を水飽和ｎ−ブタノール中に攪
拌しながら溶解させ、この溶液を水で洗浄し分離した水
飽和ｎ−ブタノール層を減圧蒸留乾固する。

更に、ごの乾固物をメタノールに溶’ｌｉ＋’、さ−Ｕ
１、二の溶液をエーテル中にハ入し所要時間静置した後
析出物を濾別し、このｉ！！：過物を減圧乾燥させれば
ヘチマザボニン物質がｉすられる。

この抽出方法に限定されるものではなく、例えば減圧乾
燥法の代わりにカラＪいクロマト吸着１’＋’を製法を
採用する抽出法であってもよい。

また、この発明で使用するアマチャヅル（Ｇｙｎ。

ｓｔｅｍｍａ　Ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ　Ｍａｋｉｎ
ｓ）の全部位地上部または地下部、あるいは種子或いは
適宜の混合物をまず乾燥わ〕未化して調製する。

このようなアマチャヅルの乾燥粉末からアマチャヅルサ
ポニンを抽出するにはアマチャヅルを水または含水低級
ア月−：ｌ−ルで抽出する。

ここで、含水低級アルコールとしては５０容ｉ１１パー
セン１−程度以）の含水メタノール、含水エタノール等
が例示される。

この抽出は、加熱下で行うのが望ましい。尚、原料のア
マチャヅルは抽出に先だって予め細切りし、あるいは常
法により脱脂したものを用いてもよい。

また、抽出溶媒として含水低級アルコールを用いた場合
には抽出液を濃縮してアルコール分を除去した１＆適量
の水を加えて次の非イオン性吸着樹脂での処理に付すの
が好ましい。

非イオン性吸着樹脂としてはスチレン−ジビニルベンゼ
ン共重合体から成るハイポーラスなものが望ましい。

具体的にはアンバーライ１−ＸＡＴ’）−２（米国１１
−ムアンドハ−社製）、セファテックスＬ　Ｈ２（＋（
ファーマシャファインケミカルズ社製）等がｉ）Ｌ用さ
れる。

この処理は吸着樹脂を充填したカラムに上記で得られた
抽出液を通液して行う。

この操作によりサポニンが樹脂に吸着される。

次いで樹脂に吸着されたサポニンを（１（級アルコール
で溶出する。溶出溶媒としζ用いられる低級アルコール
としてはメタノール、エタノール等が好ましい。

尚、溶出に先だって予めカラムを水あるいは２０容量パ
一セント程度の含水低級アルコール洗浄するのが好まし
い。

このようにして得られた低級アルコール溶出液を次いで
アルミナで処理する。

この処理もアルミナを充填したカラムを用いて行えば簡
便である。

この処理によりサポニンはアルミナに吸着される。

なお、このアルミナでの処理に先だって上記の低級アル
：１−ル溶出液を予め適宜ａ縮しておいてもよい。

このアルミナに吸着されたサポニンを次いで低級アルコ
ールまたは含水低級アルコールで、好ましくは５０容Ｍ
パーセント程度の含水低級アルコールで、ン容出する。

この溶出液をａ縮することによりアマチャヅルサポニン
がｉｑられる。

又大豆種子、小豆、マメ科植物の場合も、このアマチャ
ヅルに準じて処理すればよい。

この発明法で使用するサポニン成分は水溶液状又は粉末
としてそのまま使用しても良く、水溶液状に更に必要に
応じて他の添加剤等の成分を添加して内服剤としたり或
いは外服剤としたりさらには清涼飲料水に作製したり、
またサポニン成分の粉末とおよび他の添加剤を混合して
散剤状に調製して使用に供しζもよく、特にその使用態
様は限定されない。

勿論、他の食品形態を採用することも任意である。

０ 要するに、副腎皮質ホルモン及び副腎皮質ホルモン剤の
投与者の状況や、投与される副腎皮質ホルモン及び副腎
皮質ホルモン剤の形態、種類に応じて、適宜選択して決
定すれば良い。

叉、サポニン成分の投１）計は投りされる副腎皮質ホル
モン及び副腎皮質ホルモン剤の形態、種類や投与者の状
況に応じて適宜決定すれば良い。

次に試験例によって本発明法を説明する。

試験方法 ウィスター系ラット（オス）（初体市）（７ｇ平均）所
要群（１群５匹）に普通固形動物飼＄−１と次の表にし
めす組成の副腎皮質ホルモン及び副腎皮質ホルモン剤、
ジ“ボニン成分をり、え、所要期間飼育し、その後直ち
に、層殺し腹部から肝臓を取り出し、肝！１１中のＰヒ
ドロキシフェニルピルビン酌量を常法に基づいて定量し
た。

このＰ−ヒドロキシフェニルピルビン酌量はチロシント
ランスアミナーゼ（ＴＡＴ　）の／古１１１度をａする
指標である。

即ち、肝臓中で肝チロシンＩ−ランスアミナーセ（ＴＡ
Ｔ　）はヂし１シンとα−ケトグルタル酸を酵素反応さ
・Ｉてグルタミン酸を生成するとともに副産物として１
〕−ヒドロキシフェニルピルヒン酸を生成するから、１
１−ｌニドロキシフェニルピルヒン酸贋の定）辻に依っ
て千Ｉ：１シントランスアミナーゼ（Ｔ　Ａ　Ｔ）の７
＋Ｉ’ｉ　ｆｉ１度が測定できる。

試験例１ ：１ルチコステロン　アセテートの投与量を変えて、Ｉ
　Ｊｌｌのラットに投与し、５時間後のＰ−ヒ１ζロキ
シ７　、ｒ−ニルピルビン酸のノ４：成Ｍの変化ヲ見り
。

−−−−−−百Ｙ−−し表−−−−一一−□−−−−−
−−−−−−一一−□１投与星　Ｉ　Ｔ訂活性　１ １　（！ｎＨ／に、、ｇ）　−七−（ｎｍｏｌ／ｍｇｐ
ｒｏｔ／ｍｉｎ」−Ｆ−この結果から、コルチコスう一
ロン　アセデー１−の投り、研の増加とＴＡＴ活性の増
加が正比例関係に１ あることが′１りる。

試験例２ コルチコステロン　アセテート（Ｃ八）を１０　ｍｇ／
Ｋｇ投与し、経時的なＴＡＴ活性の変化をみた。

ＩＳ　？−表−−−−−−−−−−−□−−１経過時間
　ｌ　ＴＡＴ活性　１ 上−４−１４８〜　〔）２　重Ｎ（）５！ｔ　、−、、
、−、−−１この結果から明らかな如く、投り、（々５
時時間法ＴＡＴ活性は増大し、５時間後をピークにＴ／
１１’活Ｐ１は低下する。

比較的に生理食塩水のみを、Ｉｆ）　ｍｇ／ｈ投与して
ＴＡＴ活性の変化を見た。

生理食塩水の場合は、０時間８　ｎ　ｍｏｌ／ｍｇｐｒ
ｏｔ／ｍｉｎから６時間後１３　ｎ　ｍｏｌ／ｍｇｐｒ
ｏｔ／ｍｉｎまで漸次的に上昇することが判明した。

ｌ　：） ２ 試験例３ 次の組成のものをそれぞれ１３群のラットにち。

え、５時間後の結果を見た。

Ｂ−、、、−、−，４，−１２，５−−−、−１ダ−イ
ース　−１０ｇ−、−−−１１−、−５−−−−、−、
、、、−、ｌ、７□Ｌ−−−−−−レ＼ン−ν−ン−５
０Ｊ、１６ｆ−々１デー１−三ミ粂りをケン」興−一一
一一」□土−７−−−−−−−ＩＪ□旦−□−１□？り
Ｌ二（−＄、Ｑ　−−−「１−−−−８−−−−−−１
２．５−−−−−一土今±ｙ、、　ｊ［１Ｑ−−一」１
　−−−、：Ｌ、　−−−、、ｊ　２．、５−、　ｌ−
アブ−キー一」シーーー」＝４ 結果を第４表に示す。

一−−第一−（−表−−一−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−１試験群　ｌ　ＴＡＴ活性　１ −１−１−１−−−−−−−−−−−−１−（ｎ／ｍ８
ｐ「（２（７ｍ１ｎ−）−（土−］、　−、、、、ｌ　
ｊドｇ　ｎ、、；　、　ｌ−上上ユーーーー上□−１９
「−１３ｉ３−一−１．−５二の結果から、明らかな如
くサポニン成分がコルチ、、１ステ１１ン　アセデー１
の作用を著しく増大させ、試験例１の結果と併・σ考１
．も、すると、ひいてはクボニン成分１００ｍｇの併用
でコルチコステロン　アＵうｍ−１・の使用はを１７４
に減少させζいるごとが判る。

試験例４ ３９才女性、体重６８Ｋｇ、３年前に慢性腎炎と診１ｉ
１ｉされ、２年前よりプレドニゾロンを服用、服用４ケ
月目にバッファローネソクが出現した。

プレドニゾロンの服用量を１／３に低減するとともにグ
イスサボニン３ｇを１日３回併用して服用した。

バッファＩ＋−ネックはこのダイスサポニンの服用後次
第に消失し、３ケ月後には頚部と肩」二部が区別できる
ようになった。

更に３ケ月服用を続け、浮腫、倦怠感等が消失しカニ。

試験例５ （）ｊ（才な４＋１、体重５２　Ｋ　［６慢（ＩＩリウ
マチ噴？１ヒ５ ザ関節炎と診断され、プレドニゾロンを毎日２０■内服
していたところ、尿中１１７−０ＨＣ３Ｉｎ／日、１７
−ＫＳ５■／日と副腎皮質機能が低下してきた。

プレドニゾＩコン投与、量を１１５に減らし、チョウセ
ンニンシンザボニンを朝夕２回に分（」で各６ｇ併用服
用した。　尿中１７−（月（Ｃ３］　００１１７１日１
７−ＫＳＩＯ■／口と副腎皮質機能が改善されると共に
、ウイズドローワル症候、リバウンド現象の出現をみな
かった。

以上の結果から明らかな如く、この発明法がすぐれてい
ることが判る。

代理人　弁理士　清　原　義　博 ７ ６

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）副腎皮質ホルモン及び副腎皮質ホルモン剤剤にサ
   ポニン成分を併用することからなる副腎皮質ホルモン及
   び副腎皮質ホルモン剤の作用増大法。