CN101212965A - 包括异黄酮纳米颗粒的局部用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及局部用组合物，所述组合物包括异黄酮纳米颗粒组合物。所述异黄酮纳米可以包括以纳米颗粒形式的异黄酮，且优选包括载体。在局部用组合物中，避免异黄酮重结晶为更大的颗粒。

Description

包括异黄酮纳米颗粒的局部用组合物
本发明涉及包括异黄酮的局部用组合物。所述局部用组合物包括含有纳米颗粒形式异黄酮和可选载体的异黄酮纳米颗粒组合物。局部用组合物具体为化妆品组合物或药物组合物。在包括异黄酮纳米颗粒组合物的局部用组合物中，避免异黄酮重结晶为更大的颗粒。所述异黄酮优选地是染料木黄酮。
异黄酮是一类属于类黄酮的植物染料，并衍生自异黄酮。以下的异黄酮特别重要：
Figure S2006800241088D00011
5  7 3′ 4′
 1 异黄酮 H  H  H  H
 2 黄豆苷原 H  OH  H  OH
 3 染料木黄酮 OH  OH  H  OH
 4 樱黄素 OH  OCH3  H  OH
 5 鹰嘴豆芽素A OH  OH  H  OCH3
 6 二羟四氢黄酮 OH  OH  OH  OH
 7 紫檀酸 OH  OCH3  OH  OH
 8 红车轴草素 OH  OH  OH  OCH3
最重要的异黄酮之一是染料木黄酮。
染料木黄酮是具有抗菌活性的公知药物和化妆品活性成分。染料木黄酮是钙调蛋白(calmodulin)拮抗剂，染料木黄酮的酶抑制活性特别重要，例如抑制酪氨酸激酶、多巴羧化酶(dopa-carboxylase)等。染料木黄酮也可用在杀虫剂中。染料木黄酮的化学名称是4′，5，7-三羟基异黄酮，该化合物可通过从天然产物(例如大豆产物(例如Biochem.Biophys.Res.Commun.179：661-667，1991))中纯化获得，而该化合物也可通过本领域已知的方法化学合成。可从许多供应商商购得到高纯度染料木黄酮。染料木黄酮的化学结构如下：
Figure S2006800241088D00021
大量出版物涉及染料木黄酮及其用途，可以参考例如US-A5,824,702、WO 03/068218或US-A 5,948,814，此处仅提到了本领域大量专利和专利申请中的三个近期文献。
染料木黄酮例如根据WO 2004/009576中公开的方法通常以晶体粉末的形式生产。这类粉末形式具有非常差的流动性。粉末流动性差使得晶体粉末难以用于制造片剂和其他应用形式，所述片剂和其他应用形式要求粉末自由流动。尝试与其他异黄酮一起制作配制品时，具有相同的问题。
尽管大量文献描述了染料木黄酮及其应用，但是目前市售的含染料木黄酮的局部用组合物仅含有非常低浓度的染料木黄酮，例如0.01wt.％或更少，或含有染料木黄酮的有机增溶剂或溶剂，例如乙醇。然而，如果可能的话，应当避免局部用组合物中有机溶剂(例如乙醇)的存在，因为一些有机溶剂(例如乙醇)能够引起皮肤刺激。但是，即使在存在有机增溶剂的情况下，可以掺入化妆品组合物中染料木黄酮的量仍相对较少。
如果局部用组合物的制备仅基于水作为溶剂，并含有较高浓度的商购染料木黄酮，例如高于0.1wt.％，特别是高于0.2wt.％或0.5wt.％或更高的染料木黄酮，则这种局部用组合物在储存中成为沙砾状。将这样的沙砾状局部用组合物涂敷至皮肤会引起刺激，特别是如果该组合物为化妆品组合物时，消费者的接受程度很低。另外，在成为沙砾状的同时，水性局部用配制品中染料木黄酮的活性在储存中还会降低。
本领域公知水不溶性药物活性化合物的纳米悬浮液和制备这种纳米悬浮液的方法，这可以参考例如US-A 5,858,410和US-A 5,145,684。这些文献公开了许多可以以纳米悬浮液的形式提供的活性成分，但是它们未提到染料木黄酮。这两篇文献均主要涉及提高药物生物可利用性的方法，它们未阐述局部用组合物和在局部用组合物中存在的问题。
另外，存在数篇关于药物纳米颗粒或微米尺寸级药物颗粒的综述文章，例如“Advanced Drug Delivery Reviews 47(2001)3-19”。该文献公开了下述内容：以纳米颗粒形式提供药物可提高药物的饱和溶解度和溶解速率。该文献主要涉及用于口服或肠胃外给药的水不溶性药物的生物可利用性。未公开局部用配制品和局部用配制品中存在的问题。未公开染料木黄酮。
另一综述文章“Pharmaceutical Development and Technology，Vol.9，No.1，1-13页，2004”比较了用于生产微米尺寸级药物颗粒的不同方法以及它们的优缺点。根据该文献，生产小的干燥颗粒仍然是一个挑战，并讨论了一些特别在通过粉碎较大的干燥颗粒而非通过缔合分子级的分散药物来制备小颗粒时出现的问题。尽管该文献一般性地涉及到经微粒化的药物可被用于静脉用、局部用、口服用或眼用组合物，但是主要焦点在于对肺干粉施用和提高弱水溶性药物的生物可利用性。除上述一般信息外，未提及局部用组合物，也未提及染料木黄酮。
WO 99/38509公开了通过将例如染料木黄酮与两亲性载体偶合形成的胶束。所述胶束具有约100nm的平均直径，且适用于食品补充剂。该文献中公开的两亲性载体实质上是聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯，例如得自完全氢化或部分氢化的多种植物油的那些。WO 99/38509未公开局部用组合物或化妆品组合物，或局部用组合物中存在的问题。
微粒化材料用于局部应用存在的具体问题在于，当这种材料暴露于温差时，存在重结晶的可能性。这种温差可以导致一些材料重结晶，从而再次形成具有大晶体的不可接收的沙砾状配制品。
本发明的目的在于，提供局部用水性组合物，特别是提供局部用水性化妆品组合物，更优选提供乳霜和乳液，上述组合物优选不含乙醇，也优选不含其它有机溶剂，而含有0.01wt.％或更高的高浓度异黄酮(特别是染料木黄酮)，但是优选更高的浓度，例如0.3wt.％或更高。所述组合物在储存中应当在至少三个月，优选至少六个月，更优选至少一年中是稳定的，并在该储存时间内不发展为沙砾状。配制品的结构应当随着温度变化保持不变，且能够通过“摆动”测试。
上述目的基于如下预料不到的发现而被实现：可以将包括异黄酮(例如染料木黄酮)纳米颗粒(具有小于3μm的平均颗粒尺寸D[4，3])，可选载体和可选水的组合物掺入局部用水性组合物中，以使局部用组合物中具有高浓度异黄酮，且这种局部用组合物在储存中不会变成沙砾状，上述平均颗粒尺寸D[4.3]通过激光衍射技术测定。这种局部用组合物中异黄酮(染料木黄酮)的活性在储存中不会降低。异黄酮纳米颗粒和可选载体的组合物优选通过如下方法得到：将异黄酮和载体的混合物在高压下均化。获得异黄酮纳米颗粒和可选载体的组合物的特别优选方法是，在搅动球磨机中进行研磨。
被发现可以用于本发明的含有异黄酮纳米颗粒(其中所述异黄酮具有小于3μm的平均颗粒尺寸D[4，3]，所述平均颗粒尺寸D[4，3]通过激光衍射技术测定)、可选载体和可选水的组合物被称作异黄酮(或染料木黄酮)纳米颗粒组合物，从而将这些组合物与局部用组合物，特别是与本发明的局部用药物和化妆品组合物加以区分。
从而，本发明提供了含异黄酮纳米颗粒组合物的局部用组合物，特别是局部用药物组合物和局部用化妆品组合物，上述组合物优选不含乙醇。本发明还提供了异黄酮纳米颗粒组合物，和用于制备所述异黄酮纳米颗粒组合物的方法。
虽然未对制备这些异黄酮纳米颗粒组合物的方法进行特别限定，但是异黄酮纳米颗粒组合物优选通过高压均化方法进行制备，其中，用高压匀化器处理异黄酮(其优选是结晶的)、可选载体和水的混合物。在甚至更优选的方法中，用搅动球磨机处理异黄酮(其优选是结晶的)、可选载体和水。可选地，对所得悬浮液进行干燥处理。
异黄酮纳米颗粒组合物含有异黄酮纳米颗粒，可选含有载体，且通常在其制备后将立即含有水，但是水可以被去除。优选地，所述组合物基本上由如下组分组成：
(i)异黄酮纳米颗粒，或
(ii)异黄酮纳米颗粒和水，或
(iii)异黄酮纳米颗粒和载体，或
(iv)异黄酮纳米颗粒和水和载体。
“基本由……组成”是指除特定的组分外，组合物中存在不多于10％，优选不多于5％，更优选不多于2％的其他组分。
异黄酮优选不是WO 99/38509中公开的胶束形式，并且优选地，本发明的方法不形成这种胶束，且根据本发明所使用的载体优选不是WO99/38509中公开的两亲性脂质载体，即饱和的或单不饱和的聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯。
针对本发明最优选的异黄酮(染料木黄酮)进一步描述本发明。但是，进一步的描述对于本发明涵盖的其他异黄酮也是有效的。当然也可以使用多于一种异黄酮(例如染料木黄酮)和一种或更多种其他异黄酮的混合物。本文使用的术语“异黄酮”旨在包括所有这些可能性。
局部用组合物，特别是局部用药物组合物和局部用化妆品组合物，可有利地用于染料木黄酮可局部应用的所有应用领域中。因为染料木黄酮在组合物中具有高稳定性，且可以包括在本发明组合物中的染料木黄酮具有高浓度，所以在染料木黄酮的所有已知应用领域中，本发明的局部用组合物是适用的。
特别优选的是，本发明的局部用化妆品和药物组合物用于实现对人体皮肤的美化疗效，特别是实现抗衰老疗效和皮肤增亮疗效的用途。还要优选的是，本发明的局部用化妆品和药物组合物作为抗皱纹组合物的用途，具体地，所述组合物可用于皱纹治疗和皱纹预防。
此外，已知染料木黄酮可以保护皮肤和头发免受UV辐射，甚至可以修复受损皮肤。因此，本发明的局部用化妆品和药物组合物还优选是用于对UV辐射损伤提供保护或修复受损皮肤(特别为已受UV辐射损伤的皮肤)的组合物。对于这些应用领域，本发明的局部用化妆品和药物组合物优选额外含有一种或更多种其它遮光剂。
进一步优选的使用领域是对于治疗过度敏感皮肤的应用，其中，染料木黄酮也被广泛应用。其它应用领域是，治疗颜料增多性皮肤、脂肪团、痤疮等。
在许多文献(例如，在如下文献中)描述了单独使用染料木黄酮或染料木黄酮与其它活性成分组合使用：DE 10301632、DE 10301631、US2004/034,098、EP 1243 254、EP 1104 672、US 6,060,070、US6,130,254、US 2002/160,965、US 2003/027,772、WO 2004/000242、DE 10211192、US 2003/044,438、US 2004/072,764、US 2002/048,798、US2004/071745、KR 2001/001290、EP 1508328、EP 1473028、WO03/051287、US 2003/103,954、WO 02/00183、WO 99/51220、US6,455,032、US 2005/058,709、US 5,824,702、US 2002/099,095、EP 1300138、DE 10121375、US 5,952,373、WO 2005/030157、FR 2859 629、US2005/037,099、FR 2856 294、WO 2004/062,635、FR 2845 900、US2005/142,081、US 2002/106,388、US 2004/170,655、US 2002/107,282、EP1201227、DE 10009424、EP 0829261、DE 4432947和JP 60061513。关于本发明局部用化妆品和药物组合物的适用领域，以及关于染料木黄酮与其它活性成分的组合，可参考以上同时通过引用包括在本文中的文献。因为本发明的组合物含有的染料木黄酮浓度特别高且是以特别有利的形式存在，所以在上述使用染料木黄酮的文献中所描述的所有积极效果当然在本发明的染料木黄酮组合物中也存在，甚至更佳。
本发明的局部用化妆品和药物组合物可优选用于再造、复原皮肤，延缓自然老化人体皮肤中胶原质的减少，用于治疗皮肤衰老，用于提供刺激抗氧化和自由基清除作用的雌激素胶原质的合成，用于抑制皮肤的光老化，以及作为抗氧化组合物。
而且，如果染料木黄酮以本发明的局部用化妆品或药物组合物的形式涂敷到患者皮肤上，那么染料木黄酮的抗皱纹性能以及染料木黄酮对油性皮肤和痤疮的积极效果被特别改善了。
如果染料木黄酮以本发明的局部用化妆品或药物组合物的形式涂敷，含染料木黄酮的组合物对于预防UV导致的皮肤老化、减少头发脱落，甚至修复受损皮肤的效果也被改善了。当然，本发明的局部用化妆品或药物组合物对于治疗如下疾病具有优异效果：过度反应性皮肤，特别是皮肤失调症(例如，湿疹、痤疮、疱疹病毒感染、牛皮癣或轻度皮肤病)，以及皮肤炎症、瘙痒、敏感或DNA合成和修复不足.
而且，染料木黄酮具有抗菌活性，因此，本发明还涉及本发明的局部用组合物作为抗菌试剂的用途，例如特别用于杀菌应用(诸如对表面的杀菌应用)。
而且，本发明的局部用和药物组合物包含的染料木黄酮的浓度可以较现有技术的化妆品和药物组合物要高，这是因为本发明组合物中没有重结晶。
本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物含有染料木黄酮，优选含有载体。所述载体并不受特定限制，并通常被添加以便于配制更易于操作的喷雾干燥粉末。不含载体时，喷雾干燥粉末会非常精细，这导致低收率和高度扬尘(dusting)。在优选的实施方式中，载体也起到稳定剂作用，以使水性悬浮液中纳米颗粒的絮凝作用最小化，特别是当稳定剂是例如改性淀粉、纤维素衍生物、阿拉伯树胶和乳蛋白时。一般地，载体选自一种或多种碳水化合物，一种或多种蛋白质，或碳水化合物和蛋白质的混合物。优选的碳水化合物是改性淀粉、山梨糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、阿拉伯树胶、果胶、藻酸盐、瓜尔胶、黄原胶、纤维素衍生物(诸如羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)，及其混合物。最优选的是改性淀粉和包含改性淀粉的混合物，该改性淀粉优选是被疏水改性的淀粉，结果其能够作为表面活性剂。这类疏水改性淀粉的实例是辛烯基琥珀酸酯钠淀粉，其例如可从National Starch and Co.New Jersey，USA以商品名“Capsul”购买。
如果载体包含蛋白质，则所述蛋白质优选地选自明胶、乳蛋白、大豆蛋白及其混合物。另外，如果适当的话，可以使用上文定义的一种或多种碳水化合物与上文定义的一种或多种蛋白质的混合物。
可包含在本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物中的优选载体是下述载体，所述载体还具有稳定染料木黄酮水性悬浮液的能力。这类载体通常含有疏水部分和亲水部分，例如疏水改性淀粉、纤维素衍生物(诸如羟丙基甲基纤维素)、阿拉伯树胶和乳蛋白。这些载体/稳定剂是本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物的优选组分。
然而，应当理解，载体还具有对染料木黄酮悬浮液的稳定作用对本发明而言并非必需。本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物优选地被用于局部用、药物或化妆品组合物中，所述组合物可能已经含有悬浮稳定剂(或单独的配制过程足以再次悬浮染料木黄酮纳米颗粒)，因此在本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物中，悬浮稳定剂的存在并非绝对必需的。然而，如果本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物已经含有载体，且所述载体还具有悬浮稳定活性，则可以减少局部用化妆品或药物组合物中悬浮稳定剂的用量，其中，所述局部用化妆品或药物组合物采用本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物来制备。
本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物通常被制备为含有染料木黄酮、可选的载体和水的水性悬浮液。可选地，将所述水性悬浮液随后进行合适的干燥(例如喷雾干燥或冻干)，以去除大部分或所有水，并得到颗粒状或粉末状的产物。根据本发明，两种组合物均为优选的：含有染料木黄酮、水和可选载体的水性悬浮液，以及含有染料木黄酮和可选载体的干燥组合物。因此，在优选的实施方式中，本发明的组合物由染料木黄酮、可选载体和可选水组成。应当理解，本文使用的术语“载体”包括上文定义的数种不同载体的混合物。
如果本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物是粉末组合物或颗粒状组合物，则它们优选包含至少1wt.％的染料木黄酮，优选20wt.％或更多，更优选50wt.％的染料木黄酮或更多，且90wt.％的染料木黄酮或更多也是优选的。染料木黄酮纳米颗粒组合物的其余部分为可选载体，和取决于干燥过程，未从染料木黄酮纳米颗粒组合物中去除的残余水。因此优选地，染料木黄酮纳米颗粒组合物含有99wt.％或更少的载体和残余水(如果适用的话)，优选80wt.％或更少，更优选50wt.％或更少的载体和残余水(如果适用的话)，且10wt.％或更少的载体和残余水(如果适用的话)也是优选的。优选地，本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物含有至少1wt.％的载体和残余水(如果适用的话)，优选地，本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物含有5wt.％或更多的载体和残余水(如果适用的话)。优选的颗粒状或粉末状染料木黄酮纳米颗粒组合物含有1wt.％到99wt.％、15wt.％到95wt.％、30wt.％到95wt.％、50wt.％到95wt.％、70wt.％到95wt.％、70wt.％到90wt.％、90wt.％到99wt.％、90wt.％到95wt.％含量的染料木黄酮，其余部分为载体和残余水(如果适用的话)。当然，不含有载体，仅含有染料木黄酮和残余水(如果适用的话)的组合物也是优选的。粉末形式的染料木黄酮纳米颗粒组合物可通过常规的喷雾干燥工艺或冻干工艺由下述的水性悬浮液制备。
如果本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物是含有染料木黄酮、可选载体和水的水性悬浮液的形式，则水的含量不被特别限制，但是通常这些水性组合物会含有0.5％或更多，优选3％或更多，优选5％或更多的染料木黄酮和可选载体，更优选10％或更多，更优选20％或更多，30％或更多，40％或更多或50％或更多的染料木黄酮和可选载体，其余部分为水，其中染料木黄酮和载体的相对量如上文或下文定义。存在于水性悬浮液中的水的最小量是形成悬浮液必需的量。本发明的水性悬浮液可直接得自生产工艺，在这种情况下悬浮液中固体颗粒的量取决于用于制备悬浮液的设备，由此悬浮液中水的量也取决于用于制备悬浮液的设备。如果应当提供较高的固体含量，可以根据需要优选在恒定的温度下，从水性悬浮液中去除水(例如通过蒸发)。通过高压匀化或通过搅动球磨(湿磨)染料木黄酮和可选载体而直接获得的水性悬浮液是优选的，且这类悬浮液通常含有40％或更多的水。含有50％或更多水，其余部分为具有以上所定义相对量的染料木黄酮和可选载体的水性悬浮液也是优选的。
还优选下述组合物，所述组合物含有10wt.％到50wt.％含量的染料木黄酮，且载体含量使得染料木黄酮与载体比值在10∶1到1∶10，优选在10∶1到1∶1，或在1∶1到1∶5(例如约1∶2)范围内，组合物的其余部分为水，例如含有25％染料木黄酮、5％载体和70％水的组合物。还优选含有10％到30％染料木黄酮(优选15％到25％的染料木黄酮，特别是约20％的染料木黄酮)，15％到40％的载体(优选20％到30％的载体，特别是约25％的载体)，其余部分为水的组合物。
本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物的一个重要特征在于，染料木黄酮的颗粒尺寸为3μm或更小，优选1μm或更小，例如约0.5μm。本发明染料木黄酮纳米颗粒组合物中的染料木黄酮的平均颗粒尺寸优选的范围是0.05μm到3μm，更优选0.05μm到1μm，还更优选0.05μm到0.5μm。另外，0.3μm到1.0μm的颗粒尺寸是优选的。对于平均颗粒尺寸，具有0.1而非0.05下限的上述范围也是优选的。上述所有颗粒尺寸都是平均颗粒尺寸D[4，3]，即体积平均直径或De Brouckere平均直径。优选地，根据D[3，2]的染料木黄酮颗粒的颗粒尺寸在0.05到0.5，优选0.1到0.2的范围内，其中D[3，2]是表面平均直径或Sauter平均直径。本说明书中涉及的所有颗粒尺寸的测量均使用Malvern Instruments Ltd.UK的“Matersizer2000”通过激光衍射技术进行，上述颗粒尺寸D[4，3]和D[3，2]的更多信息可参见例如“Basic principles of particle size analytics”，Dr.Alan Rawle，Malvern Instruments Limited，Engima Business Part，Grovewood Road，Malvern，Worcestershire，WR14 1XZ，UK和“Manual of Malvern particle sizeanalyzer”。
申请人不希望受任何理论束缚，且并不知道本发明的含载体染料木黄酮纳米颗粒组合物中的颗粒是含有染料木黄酮和载体的混合物(这是指染料木黄酮和载体存在于同一颗粒中)，还是染料木黄酮颗粒和载体颗粒独立地存在于染料木黄酮纳米颗粒组合物中。染料木黄酮纳米颗粒组合物含有仅由染料木黄酮组成的颗粒、含有染料木黄酮和载体二者的颗粒，以及含有仅由载体组成的颗粒也是可以的。所有这些可能性均包含在本发明中，且如果本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物包括含有染料木黄酮和载体二者的颗粒，则上述颗粒尺寸是指包括染料木黄酮和载体二者的颗粒本身。
如果没有其他说明，则在该申请中，份数和百分比按重量计，并基于组合物的重量。
本发明提供了局部用组合物，特别是局部用化妆品和药物组合物，其中局部用化妆品组合物是优选的。
本申请中使用的术语“化妆品制剂”或“化妆品组合物”是指RmppLexikon Chemie，10th edition 1997，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York.中标题为″Kosmetika″所定义的化妆品组合物。
本发明的化妆品或药物组合物含有本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物，以及化妆品或药物可接受的赋形剂或稀释剂。如果没有另外的说明，下文提到的赋形剂、添加剂、稀释剂等既适用于药物组合物，也适用于化妆品组合物。
优选地，本发明的化妆品或药物组合物是局部用组合物，例如液体或固态水包油乳液、油包水乳液、复合型乳液、微乳液、PET-乳液、皮考林(bickering)乳液、水凝胶、醇凝胶、脂凝胶(lipogel)、单相或多相溶液、泡沫、软膏、糊、悬浮液、香波、粉末、乳霜、清洁剂、肥皂和其他常见组合物，它们也可以通过笔、作为面膜或作为喷雾涂敷。水性悬浮液是最优选的。
本发明的化妆品或药物组合物也可含有常见的化妆品或药物佐剂和添加剂，例如防腐剂/抗氧化剂、脂肪物质/油、水、有机溶剂、硅酮、增稠剂、软化剂、乳化剂、遮光剂、消泡剂、湿润剂、香料、表面活性剂、填充剂、螯合剂、阴离子、阳离子、非离子或两亲性聚合物或其混合物、挥发剂、酸化或碱化剂、染料、着色剂、颜料或纳米颜料(例如适用于通过物理阻挡紫外辐射而提供光防护效果的那些)，或通常配制到化妆品或药物中的任何其他成分。
额外用量的抗氧化剂/防腐剂一般是优选的。根据本发明，可以使用通常配制到化妆品或药物中的任何已知抗氧化剂。特别优选选自由以下物质组成的组的抗氧化剂：氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如尿刊酸)和衍生物，肽(例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽)和衍生物(例如鹅肌肽)，类胡萝卜素，胡萝卜烯(例如α-胡萝卜烯、β-胡萝卜烯、番茄红素)和衍生物，氯原酸和衍生物，硫辛酸和衍生物(例如二氢硫辛酸)，金硫代葡萄糖，丙基硫脲嘧啶和其他巯基(例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖酯、N-乙酰酯、甲酯、乙酯、丙酯、戊酯、丁酯、月桂酯、棕榈酯、油酯、y-亚油酯、胆固醇酯和甘油酯)及其盐，硫代二丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二硬脂酯，硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷及盐)以及非常低剂量(例如pmol/kg到mmol/kg)的亚砜胺(sulfoximine)化合物(例如，丁硫氨酸亚砜胺(buthioninsulfoximine)、高半胱氨酸亚砜胺、丁硫氨酸砜(buthioninsulfone)、五、六、七硫堇亚砜胺)，其它的(金属)螯合剂(例如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、肌醇六磷酸、乳铁蛋白)，β-羟酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)，腐殖酸(huminic acid)，没食子酸，没食子提取物，胆红素，胆绿素，EDTA，EGTA及其衍生物，不饱和脂肪酸及其衍生物(例如γ-亚油酸、亚油酸、油酸)，叶酸及其衍生物，泛醌和泛醌醇及其衍生物，维生素C和衍生物(例如棕榈酸抗坏血酸酯和四异棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸乙酸酯)，生育酚和衍生物(例如维生素-E-乙酸酯)，天然维生素E、维生素A和衍生物的混合物(维生素-A-棕榈酸酯和乙酸酯)以及苯甲酸松柏基酯(coniferylbenzoate)，芸香亭酸和衍生物，α-糖基芸香苷，阿魏酸，亚糠基葡萄糖醇，肌肽，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，三羟基丁酰苯，脲及其衍生物，甘露糖和衍生物，锌和衍生物(例如ZnO、ZnSO4)，硒和衍生物(例如硒代蛋氨酸)，芪和衍生物(例如芪氧化物、反式芪氧化物)和所述活性成分的合适的衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂质)。一种或多种防腐剂/抗氧化剂可以以占本发明组合物总重的约0.01wt.％到约10wt.％的量存在。优选地，一种或多种防腐剂/抗氧化剂以约0.1wt.％到约1wt.％的量存在。
典型地，局部用化妆或药物配制品还含有表面活性成分，如乳化剂、增溶剂等等。乳化剂使两种或更多种不可混溶的成分均匀地组合。另外，乳化剂起稳定组合物的作用。可用于本发明从而形成O/W、W/O、O/W/O或W/O/W乳液/微乳液的乳化剂包括失水山梨糖醇油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇异硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、聚甘油-3-二异硬脂酸酯、油酸/异硬脂酸的聚甘油酯、聚甘油-6-六蓖麻醇酸酯、聚甘油-4-油酸酯、聚甘油-4-油酸酯/PEG-8丙二醇椰油酸酯、油酰胺DEA、TEA肉豆蔻酸酯、TEA硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钠、月桂酸钾、蓖麻醇酸钾、椰油酸钠、牛油酸钠、海狸香酸钾(potassium castorate)、油酸钠及其混合物。其他合适的乳化剂为磷酸酯及其盐，例如磷酸十六烷基酯(AmphisolA)、磷酸二乙醇胺十六烷基酯(Amphisol)、十六烷基磷酸钾(AmphisolK)、油酸甘油酯磷酸钠、氢化植物甘油磷酸酯及其混合物。另外，一种或多种合成聚合物可以被用作乳化剂。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物、丙烯酸酯/steareth-20甲基丙烯酸酯共聚物、PEG-22/十二烷基二醇共聚物、PEG-45/十二烷基二醇共聚物及其混合物。优选的乳化剂是磷酸十六烷基酯(AmphisolA)、磷酸二乙醇胺十六烷基酯(Amphisol)、十六烷基磷酸钾(AmphisolK)、PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物、PEG-20失水山梨糖异硬脂酸酯、失水山梨糖异硬脂酸酯及其混合物。所述一种或多种乳化剂以占本发明化妆品或药物局部用组合物总重量约0.01wt.％到约20wt.％的总量存在。优选地，使用约0.1wt.％到约10wt.％的乳化剂。
局部用化妆品或药物组合物的脂质相可有利地选自：
矿物油和矿物蜡；
油例如癸酸甘油三酯或辛酸甘油三酯，和蓖麻油；
油或蜡和其他天然或合成的油，在优选的实施方式中，为脂肪酸与醇(例如异丙醇、丙二醇、丙三醇)的酯或脂肪醇与羧酸或脂肪酸的酯；
苯甲酸烷基酯；和/或
硅油，例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷、环甲基硅酮
及其混合物。
可以掺入本发明化妆品和药物组合物的乳液、微乳液、油凝胶、水分散体或脂分散体的油相中的示例性脂肪物质有利地选自具有3到30个碳原子的饱和和/或不饱和的、线性或支化的烷基羧酸和具有3到30个碳原子的饱和和/或不饱和的、线性或支化醇的酯，以及芳香族羧酸与具有3到30个碳原子的饱和和/或不饱和的、线性或支化醇的酯。这种酯可有利地选自棕榈酸辛酯、椰油酸辛酯、异硬脂酸辛酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、异壬酸十六烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己基酯、月桂酸2-乙基己基酯、硬脂酸2-己基癸基酯、棕榈酸2-辛基十二烷基酯、庚酸硬脂基酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢儿菜基酯、瓢儿菜酸瓢儿菜基酯、硬脂酸十三烷酯、偏苯三酸三癸基酯，以及这些酯的合成、半合成或天然的混合物，例如霍霍巴油。
其他适于在本发明局部用化妆品或药物组合物中使用的脂肪成分包括极性油，例如卵磷脂和脂肪酸甘油三酯，即具有8到24个碳原子(优选12到18个碳原子)的饱和和/或不饱和的、直链或支化的羧酸的甘油三酯，其中脂肪酸甘油三酯优选地选自合成、半合成或天然的油(例如椰油酸甘油酯、橄榄油、葵花子油、大豆油、花生油、油菜籽油、甜杏仁油、棕榈油、椰子油、蓖麻油、氢化蓖麻油、小麦油、葡萄籽油、澳洲坚果油和其它)；非极性油，例如线性的和/或支化的烃和蜡，例如矿物油、凡士林(矿脂)；石蜡、角鲨烷和角鲨烯、聚烯烃、氢化聚异丁烯和异十六烷，优选的聚烯烃为聚癸烯；二烷基醚，例如二辛醚；线性或环状的硅油，例如优选环甲基硅酮(八甲基环四硅氧烷)；十六烷基二甲基硅氧烷、六甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)及其混合物。
其他可有利地掺入本发明局部用化妆或药物组合物中的脂肪成分为异二十烷；新戊二醇二庚酸酯；丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；辛酸/癸酸/二甘油基琥珀酸酯；丁二醇辛酸酯/癸酸酯；乳酸C12-13-烷基酯；酒石酸二-C12-13烷基酯；三异硬脂精；二季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯；丙二醇单异硬脂酸酯；三辛精；二甲基异山梨糖醇酯。特别有益的是使用苯甲酸C12-15-烷基酯和异硬脂酸2-乙基己基酯的混合物，苯甲酸C12-15-烷基酯和异壬酸异十三烷基酯的混合物，以及苯甲酸C12-15-烷基酯、异硬脂酸2-乙基己基酯和异壬酸异十三烷基酯的混合物。
本发明化妆品或药物组合物的油相也可含有天然的植物蜡或动物蜡，例如蜂蜡、中国蜡、熊蜂蜡和其他昆虫蜡，以及牛油树脂和可可脂。
可向本发明的局部用化妆品或药物组合物中掺入湿润剂以保持皮肤水分或补水。通过提供防护层而阻止水分从皮肤蒸发的湿润剂称为柔润剂(emollient)。另外，柔润剂对皮肤表面提供软化或舒缓的效果，并通常被认为对局部使用是安全的。优选的柔润剂包括矿物油，羊毛脂，矿脂，癸酸/辛酸三甘油醛，胆固醇，硅酮(例如二甲基硅酮、环甲基硅酮)，杏仁油，霍霍巴油，鳄梨油，蓖麻油，芝麻油，葵花子油，椰子油和葡萄籽油，可可脂，橄榄油，芦荟提取物，脂肪酸(例如油酸和硬脂酸)，脂肪醇(例如鲸蜡醇和十六烷基醇ENJAY)，己二酸二异丙基酯，羟基苯甲酸酯，C9-15-醇的苯甲酸酯，异壬酸异壬基酯，醚(例如聚氧化丙烯丁基醚和聚氧化丙烯十六烷基醚)，和苯甲酸C12-15-烷基酯及其混合物。最优选的柔润剂是羟基苯甲酸酯、芦荟、苯甲酸C12-15-烷基酯及其混合物。柔润剂以占局部用化妆品或药物组合物总重量约1wt.％到约20wt.％的量存在。优选的柔润剂量为约2wt.％到约15wt.％，最优选约4wt.％到约10wt.％。
结合水从而将水留在皮肤表面的湿润剂称为致湿剂(humectant)。合适的致湿剂可以掺入本发明的局部用化妆品或药物组合物中，例如丙三醇、聚丙二醇、聚乙二醇、乳酸、吡咯烷酮羧酸、脲、磷脂、胶原、弹性蛋白、神经酰胺、卵磷脂山梨糖醇、PEG-4及其混合物。其他合适的湿润剂为下类可水溶和/或可溶胀和/或水凝胶多糖类的聚合湿润剂，例如透明质酸、壳聚糖和/或富含岩藻糖的多糖，所述富含岩藻糖的多糖可例如得自SOLABIA S产的Fucogel1000(CAS-Nr.178463-23-5)。一种或多种致湿剂以约0.5wt.％到约8wt.％，优选约1wt.％到约5wt.％可选存在于本发明的化妆品或药物局部用组合物中。
优选的本发明局部用化妆品或药物组合物的水相可含有常见的化妆品或药物添加剂，例如醇(特别是低级醇，优选乙醇和/或异丙醇)，低级二醇或多元醇及其醚(优选丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单乙基或单丁基醚、丙二醇单甲基或单乙基或单丁基醚、二乙二醇单甲基或单乙基醚)和类似产品，聚合物，稳泡剂，电解质和特别是一种或多种增稠剂。然而，本发明的化妆品或药物组合物优选不含有乙醇，更优选不含有醇，最优选不含有有机溶剂，因为这些化合物会对皮肤造成刺激。
可用于本发明化妆品或药物局部用配制品中以便利于获得合适产品稠度的增稠剂包括卡波姆(carbomer)、二氧化硅、硅酸镁和/或硅酸铝、蜂蜡、硬脂酸、硬脂醇多糖及其衍生物(例如黄原胶)、羟丙纤维素、聚丙烯酰胺、丙烯酸酯交联共聚物，优选卡波姆，例如单独的980、981、1382、2984、5984型carbopole或其混合物。
可包含在本发明局部用化妆品或药物组合物中以中和例如乳化剂或增泡剂/稳泡剂成分的合适中和剂包括，但不限于，碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；有机碱，例如二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、氨甲基丙醇及其混合物；氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸，和任何前述物质的任何组合。中和剂可以以约0.01wt.％到约8wt.％，优选1wt.％到约5wt.％的量存在于本发明的化妆品或药物局部用组合物中。
可能需要向本发明的化妆品或药物局部用组合物中添加电解质以改变疏水乳化剂的行为。因此，本发明的乳液/微乳液可优选地含有一种或数种包含如下阴离子盐的电解质，例如氯离子、硫酸根、碳酸根、硼酸根和铝酸根，但不仅限于此。其他合适的电解质可以基于如下有机阴离子，所述有机阴离子例如，但不限于，乳酸根、乙酸根、苯甲酸根、丙酸根、酒石酸根和柠檬酸根。阳离子优选选择铵离子、烷基铵离子、碱金属离子或碱土金属离子、镁离子、铁离子或锌离子。特别优选的盐是氯化钾和氯化钠、硫酸镁、硫酸锌及其混合物。电解质可以以约0.01wt.％到约8wt.％的量存在于本发明的化妆品或药物局部用组合物中。
本发明的局部用组合物可优选地以乳液、增稠乳液、凝胶、乳霜、乳、软膏、粉末或固体管棒的形式提供，并可选包装为气溶胶，以摩丝、泡沫或喷雾的形式提供。根据本发明的化妆品或药物局部用组合物也可以是在溶剂(特别是水)或脂肪物质中的悬浮液或分散液的形式，或者是乳液或微乳液(特别是O/W或W/O型，O/W/O或W/O/W型)的形式，例如乳霜或乳、微泡分散液；以及以软膏、凝胶、固体管棒或气溶胶摩丝的形式。乳液也可含有阴离子的、非离子的、阳离子的或两亲性的表面活性剂。
优选一日至少一次，例如，一日两次或三次局部涂敷本发明的化妆品或药物局部用组合物。
涂敷到皮肤上的局部用化妆品或药物配制品的量依赖于组合物中染料木黄酮和可选其它活性成分的浓度和所希望的化妆或药物效果。例如，可以进行涂敷以将乳霜涂敷到皮肤上。通常，乳霜的涂敷量为2mg乳霜/cm2皮肤。然而，涂敷到皮肤上的化妆品或药物局部用组合物的量并不重要，如果采用一定量的被涂敷化妆品或药物局部用组合物，没有达到所希望的效果，则可以使用更高浓度的染料木黄酮，例如，通过涂敷更多的化妆品或药物组合物，或通过涂敷包含更多染料木黄酮的化妆品或药物组合物。
另外，本发明的化妆品或药物局部用组合物可含有UV-A和UV-B滤光剂。与本发明化合物组合时，优选的UV-B或广谱遮蔽剂(即在约290nm至340nm间具有最大吸收的物质)的实例是以下的有机和无机化合物：
丙烯酸酯，例如2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(氰双苯丙烯酸辛酯(octocrylene)，PARSOL340)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等等；
-樟脑衍生物，例如4-甲基亚苄基樟脑(PARSOL5000)、3-亚苄基樟脑、甲基硫酸樟脑苯甲烷铵(camphor benzalkonium methosulfate)、聚内烯酰胺基甲基亚苄基樟脑、磺基亚苄基樟脑、磺基甲基亚苄基樟脑、对苯二亚甲基二樟脑酰胺磺酸等等；
-肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸辛酯(PARSOLMCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙基酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(PARSOLHydro)、甲氧基肉桂酸异戊酯等等，以及键合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物；
-对氨基苯甲酸衍生物，例如对氨基苯甲酸、对二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯、N-氧丙烯化的对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸甘油酯；
-二苯甲酮，例如二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2，2′，4，4′-四羟基-二苯甲酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮等等；
-亚苄基丙二酸酯，例如4-甲氧基亚苄基丙二酸二-(2-乙基己基)酯；
-2-(4-乙氧基-苯胺亚甲基)丙二酸酯，例如欧洲专利公开EP 0895 776中所述的2-(4-乙氧基-苯胺亚甲基)丙二酸二乙酯；
-如欧洲专利公开EP 0358584B1、EP 0538431B1和EP 0709080A1中所述的含有苯丙二酸基的有机硅氧烷化合物，特别是Parsol SLX；
-甲酚曲唑三硅氧烷(Drometrizole trisiloxane(Mexoryl XL))；
-颜料，例如微粒化的TiO2等等。术语“微粒化的”是指从约5 nm到约200nm，特别是从约15nm到约100nm的颗粒尺寸。TiO2颗粒也可用金属氧化物(例如氧化铝或氧化锆)或有机涂层(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸铝、烷基甲硅烷)包覆。这类涂层为本领域熟知。
-咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其盐(PARSOLHS)。2-苯基苯并咪唑磺酸的盐为例如碱金属盐(如钠盐或钾盐)、铵盐、吗啉盐、伯、仲和叔胺盐(例如单乙醇胺盐、二乙醇胺盐)等等。
-水杨酸酯衍生物，例如水杨酸异丙基苄酯、水杨酸苄酯、水杨酸丁酯、水杨酸辛酯(NEO HELIOPAN OS)、水杨酸异辛酯或水杨酸高薄荷酯(homosalate，HELIOPAN)等等。
-三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORB HEB)、二乙氧基苯酚甲氧苯基三嗪(Tinosorb S)等等。
与本发明化合物组合时，优选的广谱的或UV A遮光剂(即在约320nm到400nm之间有最大吸收的物质)的实例是以下的有机和无机化合物：
-二苯甲酰甲烷衍生物，例如4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷(PARSOL1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、异丙基二苯甲酰甲烷等等；
-苯并三唑衍生物，例如2，2′-亚甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)-苯酚)(TINOSORB M)等等；
-亚苯基-1，4-二-苯并咪唑磺酸或盐，例如2，2-(1，4-亚苯基)二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(Neoheliopan AP)；
-经氨基取代的羟基二苯甲酮，例如如欧洲专利公开EP 1046391中所述的2-(4-二乙氨基-2-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸己酯；
-颜料，例如微粒化的ZnO或TiO2等等。术语“微粒化的”是指从约5nm到约200nm，特别是从约15m到约100nm的颗粒尺寸。颗粒也可用其它金属氧化物(例如氧化铝或氧化锆)或有机涂层(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸铝、烷基甲硅烷)包覆。这类涂层为本领域熟知。
因为二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光稳定性，所以其可以适当地光稳定这些UV-A遮光剂。因此，术语“常规的UV-A遮光剂”也指被以下物质稳定的二苯甲酰甲烷衍生物(例如PARSOL1789)：
-如欧洲专利公开EP-A 0514491和EP-A 0780119中描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；
-如US专利No.5,605,680中描述的亚苄基樟脑衍生物；
-如欧洲专利公开EP-A 0358584、EP-A 0538431和EP-A 0709080中描述的含苯丙二酸酯基的有机硅氧烷，特别是Parsol SLX。
在DE-A 10327432中也很好地综述了可添加到本发明组合物中的UV-A和UV-B滤光剂。该文献中公开的所有UV过滤化合物也可用作本发明组合物的组分，并通过引用包含在本文中。
本发明的局部用化妆品和药物组合物优选地包含多于0.01％、优选0.1％或更多、更优选0.2％或更多的染料木黄酮纳米颗粒，和可选载体。然而，通过将染料木黄酮纳米颗粒组合物掺入局部用化妆品和药物组合物中达到的效果在药物和化妆品组合物中含有0.3％或更多染料木黄酮最为显著，因为在这种高浓度下，本发明的局部用药物组合物和化妆品组合物中的染料木黄酮纳米颗粒的颗粒尺寸在储存时增长特别小(有时甚至存在降低)。在这种高浓度下的效果比低于0.3％的较低浓度的效果显著得多，这一点特别惊人和有利，因为它允许提供具有非常高浓度染料木黄酮的化妆品和药物组合物，而这种化妆品和药物组合物使用现有技术的染料木黄酮组合物不能获得。因此，本发明的化妆品和药物组合物包括含有染料木黄酮和可选载体的纳米颗粒，其浓度优选地为0.3％或更多，更优选地为0.5％或更多。以下范围的染料木黄酮和可选载体的纳米颗粒也是优选的：0.3％到3％，0.3％到2％，0.3％到1％，和下限为0.4％或0.5％而非0.3％的上述范围。
关于局部用化妆品和药物组合物的种类，和局部用化妆品和药物制剂的制备方法以及其它合适的添加剂，可以参考相关文献，例如Novak G.A.Die kosmetischen Prparate-Band 2，Die kosmetischen Prparate-Rezeptur，Rohstoffe，wissenschaftliche Grundlagen(Verlag für Chem.Industrie H.Ziolkowski KG，Augsburg)。
组合物还可包含一种或多种其它的药物或化妆品活性成分，特别是预防或减少痤疮、皱纹、细纹、萎缩、炎症的成分，以及局部麻醉剂，人工着色剂和促进剂，抗微生物剂和抗真菌剂与遮光剂。
实例为肽(例如MatrixylTM[五肽衍生物])、甘油、脲、胍(例如氨基胍)；维生素及其衍生物，例如抗坏血酸、维生素A(例如类视黄醇衍生物，如棕榈酸视黄基酯或丙酸视黄基酯)、维生素E(例如乙酸生育酚酯)、维生素B3(例如烟酰胺)和维生素B5(例如泛酰醇)等等及其混合物；蜡基合成肽(例如棕榈酸辛酯和三山嵛精和失水山梨聚糖异硬脂酸酯和棕榈酰寡聚肽)；祛痘药剂(间苯二酚、水杨酸等等)；抗氧化剂(例如植物甾醇、硫辛酸)；类黄酮(例如异黄酮、植物雌激素)；皮肤舒缓和愈合剂(如芦荟提取物、尿囊素等等)；螯合剂和多价螯合剂；和适用于美容目的的试剂，如精油、香料、皮肤感受剂(skin sensates)、遮光剂、芳香化合物(例如丁香油、薄荷醇、樟脑、桉树油和丁香酚)、去角质活性剂(desquamatory active)、祛痘活性剂、维生素B3化合物、抗氧化剂、肽、羟基酸、自由基清除剂、螯合剂、金合欢醇、消炎剂、局部麻醉剂、着色活性剂、皮肤增亮剂(skin-lightening agent)、抗蜂窝组织试剂、类黄酮、抗微生物活性剂和抗真菌活性剂(特别是甜没药萜醇)、烷基二醇(如1，2-戊二醇、己二醇或1，2-辛二醇)、维生素、泛酰醇、植醇、植烷醇、神经酰胺和假神经酰胺、氨基酸和生物活性肽、蛋白质水解产物、AHA酸、多不饱和脂肪酸、植物提取物、DNA或RNA及其分裂产物或碳水化合物、生物素、共轭脂肪酸、肉碱、维生素E、A、C、B3、B6、B12、寡聚肽、肌肽、生物醌(biochinonen)、六氢番茄红素(phytofluen))、八氢番茄红素、叶酸、及其相应的衍生物。
优选地，通过在高压匀化器中粉碎染料木黄酮晶体和可选载体获得本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物。更优选地，通过在搅动球磨机中研磨染料木黄酮(特别是染料木黄酮晶体)和可选载体获得本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物。粉碎和研磨通常采用水性悬浮液进行。
合适的匀化器为现有技术中已知的并可商购，例如其可以为B.E.E.International Ltd.Migdal Haemek，Israel的DeBEE 2000高压匀化器。匀化器优选在500bar到4000bar下的压力下操作，更优选地在500bar到3000bar的压力下操作，最优选地在500bar到2000bar的压力下操作。优选地，如EP-A 1008380中所公开的，匀化器装有喷嘴系统。
优选地，染料木黄酮和载体在高压匀化器中循环经过1到200次，更优选5到100次，例如5到30次。所需的循环次数可由一些常规实验容易地确定。
在特别优选的实施方案中，首先将无载体的染料木黄酮在高压匀化器中匀化例如5到100次(如5到30次)，然后加入载体溶液，并继续匀化例如1到50次(如1到10次)。需要时可提高循环次数。
据称，在匀化中，染料木黄酮晶体主要通过高压工艺中产生的气穴现象和剪切作用被粉碎，被加工的水性纳米悬浮液可以具有高达50％或甚至更高的固体含量。水性纳米悬浮液可被原样用于制备本发明的药物或化妆品组合物，或该水性纳米悬浮液可以首先进行干燥步骤，以获得粉末或颗粒组合物，所述组合物基本上由染料木黄酮、可选载体和通过干燥步骤未去除的最终残余水组成。干燥可通过常用方法如喷雾干燥或冻干完成。
本发明的染料木黄酮纳米颗粒组合物最优选通过在搅动球磨机中通过湿磨工艺粉碎来获得。合适的湿磨机为现有技术已知并可商购，例如其可为NETZSCH-Feinmahltechnik GmbH，Sedanstraβe 70，95100 Selb，Germany的Netzsch LMZ 4湿磨机。优选地，染料木黄酮和可选载体循环通过搅动球磨机1-50次，更优选3-40次，更优选5-30次，最优选8-25次。
研磨介质基本上可由例如Al2O3、Si3N4、TiO2、WC(碳化钨)或ZrO2，或这些化合物的组合组成。最优选使用ZrO2类的研磨介质，例如用Y2O3稳定的ZrO2。
所加工的水性纳米悬浮液可以具有高达25％或甚至更高的固体含量。
在本发明优选的实施方式中，通过选择合适的干燥条件尽可能多地去除水，水含量低于例如10％。
以下的实施例仅用于说明，而不旨在限制本发明的范围。
实施例1
通过将从National Starch and Chemical Company，New Jersey，US以产品名Capsul获得的具有8％水分含量的辛烯基琥珀酸酯钠淀粉(490g)溶解于80℃的去离子水(490g)中来制备辛烯基琥珀酸酯钠淀粉溶液(46％)。
将染料木黄酮粉末(20g)与辛烯基琥珀酸酯钠淀粉溶液(391.4g)和去离子水(390g)混合并通过装配有130微米喷嘴的高压匀化器DeBEE 2000，B.E.E.International Ltd.Israel，其管线中具有约200g水，匀化压力为1500bar。匀化时背压(back pressure)被设定为120bar。经喷嘴后的染料木黄酮悬浮液用热交换器冷却至约20℃到30℃。固体含量为约20％的悬浮液循环经过匀化器42次，直到达到所需的颗粒尺寸。通过激光衍射技术(Mastersizer 2000，Malvern Instruments Ltd.UK)测定染料木黄酮颗粒尺寸，且以1.469的折射率为基础的计算结果在下面示于表I中。
表I：染料木黄酮颗粒尺寸测量
匀化前的染料木黄酮颗粒尺寸 匀化(42次)后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 17.1微 米 0.07微米
D(v，0.5) 41.9微米 0.17微米
D(v，0.9) 91.0微米 3.65微米
平均颗粒尺寸D[4，3]： 48.5微米 0.97微米
平均颗粒尺寸D[3，2]： 23.1微米 0.15微米
用Niro喷雾干燥器(GEA Niro A/S，Denmark)采用4bar的喷嘴压力干燥经匀化的染料木黄酮悬浮液。入口温度为约200℃，出口温度为约80℃。喷干的粉末含有约9.4％的染料木黄酮，水分含量为约5.87％。通过将喷雾干燥的粉末再次悬浮于水中并由激光衍射技术测量来测定染料木黄酮的颗粒尺寸，结果示于表II中。
表II：经喷雾干燥的染料木黄酮形式的颗粒尺寸测量
匀化(42次)且喷雾干燥后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 0.07微米
D(v，0.5) 0.16微米
D(v，0.9) 2.86微米
平均颗粒尺寸D[4，3] 0.83微米
平均颗粒尺寸D[3，2] 0.14微米
实施例2
将染料木黄酮粉末(30g)与去离子水(370g)混合并通过高压匀化器(装配有130微米的喷嘴；DeBEE 2000，B.E.E.International，Israel)，其管线中具有约200g水，匀化压力为1500bar。匀化时背压被设定为120bar。经喷嘴后的染料木黄酮悬浮液用热交换器冷却至约20℃到30℃。固体含量为约5％的悬浮液循环经过匀化器40次，直到达到所需的颗粒尺寸。通过激光衍射技术(Mastersizer 2000，Malvern Instruments Ltd.UK)测定染料木黄酮颗粒尺寸，且以1.469的折射率为基础的计算结果在下面示于表III中。
表III：染料木黄酮的颗粒尺寸测量
匀化前的染料木黄酮颗粒尺寸 匀化(40次)后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 17.1微米 0.07微米
D(v，0.5) 41.9微米 0.16微米
D(v，0.9) 91.0微米 2.42微米
平均颗粒尺寸D[4，3] 48.5微米 0.76微米
平均颗粒尺寸D[3，2] 23.1微米 0.14微米
通过将具有8％水分含量的辛烯基琥珀酸酯钠淀粉(490g)溶解于80℃的去离子水(490g)中来制备辛烯基琥珀酸酯钠淀粉溶液(46％)。在第40次结束时将一部分辛烯基琥珀酸酯钠淀粉溶液(65g)加入进料斗中经匀化的染料木黄酮悬浮液中，且不停止匀化过程，并将混合物(约9％的固体)通过高压匀化器两次。通过激光衍射技术(Mastersizer 2000，Malvetn Instruments Ltd.UK)测定染料木黄酮的颗粒尺寸，结果示于下文表IV中。
表IV：染料木黄酮颗粒尺寸测量
匀化(42次)后染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 0.07微米
D(v，0.5) 0.16微米
D(v，0.9) 0.93微米
平均颗粒尺寸D[4，3] 0.41微米
平均颗粒尺寸D[3，2] 0.14微米
用Niro喷雾干燥器(GEA Niro A/S，Denmark)采用4bar的喷嘴压力干燥经匀化的染料木黄酮悬浮液。入口温度为约200℃，出口温度为约80℃。喷干的粉末含有约48.5％的染料木黄酮，水分含量为约3.24％。通过将喷雾干燥的粉末再次悬浮于水中并由激光衍射技术测量来测定染料木黄酮的颗粒尺寸。结果示于表V中。
表V：经喷雾干燥的染料木黄酮形式的颗粒尺寸测量
匀化(42次)且喷雾干燥后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 0.07微米
D(v，0.5) 0.15微米
D(v，0.9) 1.14微米
平均颗粒尺寸D[4，3] 0.55微米
平均颗粒尺寸D[3，2] 0.14微米
实施例3
将染料木黄酮粉末(36g)与去离子水(364g)混合并通过高压匀化器(装配有130微米的喷嘴；DeBEE 2000，B.E.E.International，Israel)，其管线中具有约200g水，匀化压力为1500bar。匀化时背压被设定为120bar。经喷嘴后的染料木黄酮悬浮液用热交换器冷却至约20℃到30℃。固体含量为约6％的悬浮液循环经过匀化器40次，直到达到所需的颗粒尺寸。通过激光衍射技术(Mastersizer 2000，Malvern Instruments Ltd.UK)测定染料木黄酮颗粒尺寸，且以1.469的折射率为基础的计算结果在下面示于表VI中。
表VI：染料木黄酮颗粒尺寸测量
匀化前的染料木黄酮颗粒尺寸 匀化(40次)后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 17.1微米 0.07微米
D(v，0.5) 41.9微米 0.16微米
D(v，0.9) 91.0微米 2.00微米
平均颗粒尺寸D[4，3] 48.5微米 0.76微米
平均颗粒尺寸D[3，2] 23.1微米 0.14微米
通过将具有8％水分含量的辛烯基琥珀酸酯钠淀粉(490g)溶解于80℃的去离子水(490g)中来制备辛烯基琥珀酸酯钠淀粉溶液(46％)。在第40次结束时将一部分辛烯基琥珀酸酯钠淀粉溶液(19.5g)加入进料斗中经匀化的染料木黄酮悬浮液中，且不停止匀化过程，并将混合物(约7.3％的固体)通过高压匀化器两次。通过激光衍射技术(Mastersizer 2000，Malvern Instruments Ltd.UK)测定染料木黄酮的颗粒尺寸，结果示于下文表VII中。
表VII：染料木黄酮颗粒尺寸测量
匀化(42次)后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 0.07微米
D(v，0.5) 0.16微米
D(v，0.9) 0.91微米
平均颗粒尺寸D[4，3] 0.40微米
平均颗粒尺寸D[3，2] 0.14微米
用Niro喷雾干燥器(GEA Niro A/S，Denmark)采用4 bar的喷嘴压力于燥经匀化的染料木黄酮悬浮液。入口温度为约200℃，出口温度为约80℃。喷干的粉末含有约78.2％的染料木黄酮，水分含量为约2.31％。通过将喷雾干燥的粉末再次悬浮于水中并由激光衍射技术测量来测定染料木黄酮的颗粒尺寸。结果示于下文表VIII中。
表VIII：经喷雾干燥的染料木黄酮形式的颗粒尺寸测量
匀化(42次)且喷雾干燥后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 0.07微米
D(v，0.5) 0.16微米
D(v，0.9) 0.97微米
平均颗粒尺寸D[4，3] 0.43微米
平均颗粒尺寸D[2，3] 0.14微米
实施例4
将染料木黄酮粉末(120g)与去离子水(280g)混合并通过高压匀化器(装配有180微米的喷嘴；DeBEE 2000，B.E.E.International，Israel)，其管线中具有约200g水，匀化压力为700bar。匀化时背压被设定为120bar。经喷嘴后的染料木黄酮悬浮液用热交换器冷却至约20℃到30℃。固体含量为约20％的悬浮液循环经过匀化器20次，直到达到所需的颗粒尺寸。通过激光衍射技术(Mastersizer 2000，Malvern InstrumentsLtd.UK)测定染料木黄酮颗粒尺寸，并以1.469的折射率为基础的计算结果在下面示于表IX中。
表IX：染料木黄酮颗粒尺寸测量
匀化前的染料木黄酮颗粒尺寸 匀化(20次)后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1)  17.1微米 0.07微米
D(v，0.5)  41.9微米 0.15微米
D(v，0.9)  91.0微米 2.62微米
平均颗粒尺寸D[4，3]  48.5微米 0.83微米
平均颗粒尺寸D[3，2]  23.1微米 0.13微米
实施例5
将染料木黄酮粉末(36g)与去离子水(364g)混合并通过高压匀化器(装配有130微米的喷嘴；DeBEE 2000，B.E.E.International，Israel)，其管线中具有约200g水，匀化压力为1500bar。匀化时背压被设定为120bar。经喷嘴后的染料木黄酮悬浮液用热交换器冷却至约20℃到30℃。固体含量为约6％的悬浮液循环经过匀化器40次，直到达到所需的颗粒尺寸。通过激光衍射技术(Mastersizer 2000，Malvern Instruments Ltd.UK)测定染料木黄酮颗粒尺寸，并以1.469的折射率为基础的计算结果在下面示于表X中。
表X：染料木黄酮颗粒尺寸测量
匀化前的染料木黄酮颗粒尺寸 匀化(20次)后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 17.8微米 0.07微米
D(v，0.5) 41.4微米 0.16微米
D(v，0.9) 90.2微米 0.92微米
平均颗粒尺寸D[4，3] 48.5微米 0.42微米
平均颗粒尺寸D[2，3] 23.1微米 0.14微米
通过将具有6.18％水分含量的麦芽糖糊精(25g)溶解于去离子水(27g)中来制备麦芽糖糊精溶液(45％；52g)。在第40次结束时将一部分麦芽糖糊精溶液(19.5g)加入进料斗中经匀化的染料木黄酮悬浮液中，且不停止匀化过程，并将混合物(约7.3％的固体)再通过高压匀化器两次。通过激光衍射技术(Mastersizer 2000，Malvern Instruments Ltd.UK)测定染料木黄酮的颗粒尺寸，结果示于下文表XI中。
表XI：喷雾干燥的染料木黄酮形式的颗粒尺寸测量
匀化(42次)和喷雾干燥后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 0.07微米
D(v，0.5) 0.16微米
D(v，0.9) 0.93微米
平均颗粒尺寸D[4，3] 0.41微米
平均颗粒尺寸D[3，2] 0.14微米
用Niro喷雾干燥器(GEA Niro A/S，Denmark)采用4bar的喷嘴压力干燥经匀化的染料木黄酮悬浮液。入口温度为约200℃，出口温度为约80℃。喷干的粉末含有约78.2％的染料木黄酮。通过将喷雾干燥的粉末再次悬浮于水中并由激光衍射技术测量来测定染料木黄酮的颗粒尺寸。结果示于下文表XII中。
表XII：喷雾干燥的染料木黄酮形式的颗粒尺寸测量
匀化(42次)且喷雾干燥后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 0.07微米
D(v，0.5) 0.15微米
D(v，0.9) 0.93微米
平均颗粒尺寸D[4，3] 0.41微米
平均颗粒尺寸D[3，2] 0.13微米
实施例6
通过将具有8％水分含量的Capsul(2.8kg；National Starch andChemical Company，New Jersey，US)溶解于70℃的去离子水(5.7kg)中来制备辛烯基琥珀酸酯钠淀粉溶液(30％)。
将染料木黄酮粉末(3.0kg)与辛烯基琥珀酸酯钠淀粉溶液(8.5kg)和去离子水(9.0kg)混合并通过采用1150Upm旋转、使用0.4mm ZrO2型研磨介质的搅动球磨机(Netzsch type LMZ 4；Netzsch GmbH&Co.Holding KG，Selb，Germany)，所述研磨介质由采用Y2O3稳定的ZrO2组成。经搅动球磨机后的染料木黄酮悬浮液用热交换器冷却至约40℃到45℃。固体含量为约27％的悬浮液循环经过搅动球磨机2小时(在球磨机中进行11个循环)直到达到所需的颗粒尺寸。
通过激光衍射技术(Mastersizer 2000，Malvern Instruments Ltd.UK)测定染料木黄酮颗粒尺寸，并以1.469的折射率为基础的计算结果在下面示于表XIII中。
表XIII：染料木黄酮颗粒尺寸测量
匀化前的染料木黄酮颗粒尺寸 匀化(11次)后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 17.8微米 0.07微米
D(v，0.5) 41.4微米 0.16微米
D(v，0.9) 90.2微米 0.45微米
平均颗粒尺寸D[4，3]： 48.5微米 0.23微米
经匀化的染料木黄酮悬浮液可以是用于目标应用领域的喷雾，或可以使用实施例2中所述的步骤喷雾干燥。
实施例7
在喷气磨机中通过干磨过程粉碎染料木黄酮粉末(6kg)。合适的磨机为Hosokawa Alpine公司的Alpine 100 AFG，使用5.0bar的喷气压和20,000 Upm的筛轮速度。该染料木黄酮在图7所示的“摆动”测试中用于比较。
通过将具有8％水分含量的辛烯基琥珀酸酯钠淀粉(6.0kg；NationalStarch and Chemical Company，New Jersey，US)溶于70℃去离子水(6.1kg)中制备辛烯基琥珀酸酯钠淀粉溶液(48％)。
将粉碎的染料木黄酮粉末(6.0kg)与辛烯基琥珀酸酯钠淀粉溶液(12.1kg)和去离子水(24kg)混合，在700bar的匀化压力下通过高压匀化器，所述高压匀化器装配有如EP 1008380A2中所述的混合装置。经喷嘴后的染料木黄酮悬浮液用热交换器冷却至约20到30℃。将固体含量约20％的悬浮液循环经过匀化器12次，直到达到所需的颗粒尺寸(最终染料木黄酮)。如图8所示的，通过激光衍射技术(Mastersizer 2000，Malvern Instruments Ltd.UK)测定染料木黄酮颗粒尺寸，并以1.469的折射率为基础的计算结果在下面示于表XIV中。
表XIV：染料木黄酮颗粒尺寸测量
研磨和匀化前的染料木黄酮颗粒尺寸 研磨和匀化后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 17.8微米 0.07微米
D(v，0.5) 41.4微米 0.18微米
D(v，0.9) 90.2微米 1.38微米
平均颗粒尺寸D[4，3]： 48.5微米 0.53微米
匀化后的染料木黄酮也在“摆动”测试中使用，结果示于图8中。
用具有约40bar的喷嘴压力的多级喷雾干燥器(Multi Stage Spraydryer)喷雾干燥经匀化的分散液。入口温度为约160℃，出口温度为约80℃，内部流化床的入口空气温度为约50℃。通过激光衍射技术(Mastersizer 2000，Malvern Instruments Ltd.UK)测定染料木黄酮颗粒尺寸，并以1.469的折射率为基础的计算结果在下面示于表XV中。
表XV：染料木黄酮颗粒尺寸测量
研磨和匀化前的染料木黄酮颗粒尺寸 研磨、匀化和喷雾干燥后的染料木黄酮颗粒尺寸
D(v，0.1) 17.8微米 0.08微米
D(v，0.5) 41.4微米 0.19微米
D(v，0.9) 90.2微米 1.84微米
平均颗粒尺寸D(4，3]： 48.5微米 0.65微米
实施例8
不同染料木黄酮形式的O/W乳液
#1     #2
成分 ％(w/w)     ％(w/w)
肉豆蔻酸甘油酯 5.00     4.00
鲸蜡醇 2.00     2.00
Steareth-2 2.00     2.00
Steareth-21 2.00     2.00
肉豆蔻酸异丙酯 10.00     5.00
辛酸/癸酸甘油三酯     8.00
BHT 0.05     0.05
二甲基硅酮 -     2.00
苯氧乙醇&对羟基苯甲酸甲酯&对羟基苯甲酸乙酯&对羟基苯甲酸丁酯&对羟基苯甲酸丙酯&对羟基苯甲酸异丁酯 0.80     0.80
染料木黄酮纳米颗粒的水性悬浮液(含5.5％染料木黄酮，约0.4微米) 5.00     -
染料木黄酮(晶体，约12微米) -     0.10
水 Ad.100     Ad.100
聚山梨酯20     1.00
丙二醇 5.00     4.00
乙氧基二甘醇 8.00     10.00
聚丙烯酰胺&C13-14异石蜡&Laureth-7 2.00     1.00
三乙醇胺(10％) 0.33     0.29
EDETA二钠 0.10     0.10
在典型化妆品配制品中使用由纳米颗粒组成的染料木黄酮形式与常规结晶形式相比的优点由图1和图2所述。在不同温度下储存含活性成分的化妆品配制品时，其在室温下应当至少在一年内是稳定的。稳定性观察中所监测的一个重要参数是显微镜下化妆品配制品的外观。含有难以溶解的活性成分的化妆品配制品在储存时会经常(有时仅在少许天内)产生结晶。观察在5℃下储存的配制品时，该现象甚至更显著。如图2所示(其中图2显示在室温下储存6个月后对含有常规晶体染料木黄酮的配制品#2的显微镜检验)产生这样大结晶的配制品存在许多缺点，例如活性成分对皮肤的生物可利用度降低了，且出现在涂敷到皮肤上时化妆品消费者感受到上述晶体的风险。如图1所示(其中该图1显示在室温下储存6个月后，对含有稳定染料木黄酮纳米颗粒的配制品#1的显微镜检验)，含有稳定的染料木黄酮纳米颗粒的相同化妆品制剂，甚至在室温下储存6个月后仍然完全稳定。
实施例9
不同染料木黄酮形式的O/W乳液
#3     #4
成分 ％(w/w)     ％(w/w)
肉豆蔻酸甘油酯 4.00     4.00
鲸蜡醇 2.00     2.00
Steareth-2 2.00     2.00
Steareth-21 2.00     2.00
肉豆蔻酸异丙酯 5.00     5.00
辛酸/癸酸甘油三酯 8.00     8.00
BHT 0.05     0.05
二甲基硅酮 2.00     2.00
苯氧乙醇&对羟基苯甲酸甲酯&对羟基苯甲酸乙酯&对羟基苯甲酸丁酯&对羟基苯甲酸丙酯&对羟基苯甲酸异丁酯 0.80     0.80
染料木黄酮纳米颗粒的水性悬浮液(含5.5％染料木黄酮，约0.4微米) 5.45     -
染料木黄酮(晶体，约12微米) -     0.30
水 Ad.100     Ad.100
丙二醇 4.00     4.00
聚丙烯酰胺&C13-14异石蜡&Laureth-7 1.00     1.00
氢氧化钾(10％) 0.15     0.15
EDETA二钠 0.10     0.10
为了进一步阐明用染料木黄酮纳米颗粒与常规晶体染料木黄酮相比获得的益处，使上述化妆品配制品(#3和#4)进行非常具有挑战性的稳定性测试：将配制品在每24小时从5℃变化至43℃的温度下储存3周。在显微镜下观察配制品的外观，并示于图3(其中图3示出了在5℃/43℃(各个温度24小时循环一次)下储存19天后，对含有稳定的染料木黄酮纳米颗粒的配制品#3的显微镜检验)，和图4中(其中图4示出了在5℃/43℃(各个温度24小时循环一次)下储存19天后，对含有常规晶体染料木黄酮的配制品#4的显微镜检验)。
如图3所示的，染料木黄酮纳米颗粒仍然非常精细地分散在化妆品制剂中，相反地，图4示出了相同制剂中的常规晶体染料木黄酮已形成大的晶体。
实施例10
为了在分散体系中促进结晶，使用下述测试，所述测试中，温度在自定义的时间范围内以自定义的过程改变。该测试称为“摆动”测试(变温测试)。该测试的目的是在较高温度溶解小颗粒和在较低温度促进重结晶。但是这也是显示配制品是否稳定的严格测试。以下的配制品被用于“摆动”测试：
Pos. 成分     含量
    o 辛酸/癸酸甘油三酯     8.00％
    o 肉豆蔻酸异丙酯     5.00％
    o 肉豆蔻酸甘油酯     4.00％
    o 鲸蜡醇     2.00％
    o 二甲基硅酮     2.00％
    o Steareth-2     2.00％
    o Steareth-21     2.00％
    o 苯氧乙醇&对羟基苯甲酸甲酯&对羟苯甲酸乙酯&对羟基苯甲酸丁酯     0.80％
    o BHT     0.05％
    w 水dem.     ad 100％
    w 丙二醇     4.00％
    w Edeta BD     0.10％
    t 聚丙烯酰胺&C13-14异石蜡&Laureth-7     1.00％
    g 染料木黄酮     0.1％-1.0％
    b 10％氢氧化钾溶液     0.15％
制造说明：
将油相和水相(o+w)分别加热至70℃(±5℃)，并添加到一起。在适度搅动下加入增稠剂(t)。借助于Ultra-Turrax T25匀化器将混合物在24′000 RPM匀化30秒。在适度搅拌(马蹄搅拌器，120 RPM)下将乳液缓慢冷却至45℃±5℃。在该温度下通过添加碱(b)将pH值调节至pH6.5-7.0。向仍然是流体的乳液中添加染料木黄酮(g)，并借助于Ultra-Turrax T25匀化器通过在24′000 RPM下再次匀化30秒进行掺合。在适度搅拌(马蹄搅拌器，120 RPM)下将配制品缓慢冷却至25℃±5℃。
标准稳定性评估：
作为标准稳定性测试，使用以下条件：将配好的化妆品样品储存于5℃±2℃、环境温度(例如20-25℃)和43℃±2℃，检查点为2周、6周、3个月、6个月和12个月后。3个月后少量样品显示晶体生长，这意味着不能作出长期形态稳定性的评述。
通过“摆动”测试对稳定性进行评估：
为了促进结晶，使用“摆动”测试并将最低和最高温度选择为5℃和43℃。每个温度保持24小时。该测试的持续时间首先设定为20天，这意味着样品经历冷却/加热过程(＝1个过程)10次。
图5到7显示“摆动”测试的结果。含染料木黄酮的乳液如上所述使用以下所述的染料木黄酮纳米颗粒组合物来制备。使用以下的染料木黄酮样品和浓度，制备后即刻对乳液进行测量，并使样品进行“摆动”测试的十个过程后对乳液进行测量：
图5(a)：0.3％浓度的实施例3的组合物
图5(b)：0.5％浓度的实施例3的组合物
图5(c)：1.0％浓度的实施例3的组合物
图6(a)：0.3％浓度的实施例6的组合物
图6(b)：0.5％浓度的实施例6的组合物
图6(c)：1.0％浓度的实施例6的组合物
图7(a)：0.3％浓度的在喷气磨机中干磨之后的实施例7的组合物
图7(b)：0.5％浓度的在喷气磨机中干磨之后的实施例7的组合物
图7(c)：1.0％浓度的在喷气磨机中干磨之后的实施例7的组合物
图8(a)：0.3％浓度的如实施例7中所述的实施例7最终产物的组合物
图8(a)：0.5％浓度的如实施例7中所述的实施例7最终产物的组合物
图8(a)：1.0％浓度的如实施例7中所述的实施例7最终产物的组合物
所有图中放大倍数是相同的，并在图5(a)中指出了距离为500μm。
可以看到，即使在“摆动”测试的严格条件下，本发明的局部用化妆品组合物也不显示任何颗粒尺寸增长，甚至在0.3％到1.0％非常高的浓度下。事实上，“摆动”测试对颗粒尺寸或颗粒分布没有影响。
与之相反，在图7(其中使用在研磨或匀化之前的染料木黄酮)中，“摆动”测试过程中颗粒尺寸显著改变。形成了巨大的晶体，十个过程后可观察到晶簇。

Claims (26)

1.局部用组合物，所述局部用组合物包括异黄酮纳米颗粒组合物，其特征在于所述异黄酮纳米颗粒组合物中的所述异黄酮具有小于3μm的平均颗粒尺寸D[4，3]，所述平均颗粒尺寸D[4，3]通过激光衍射技术测定。
2.如权利要求1所述的局部用组合物，其中，所述异黄酮纳米颗粒组合物还包括至少一种载体。
3.如权利要求1或2所述的局部用组合物，其特征在于，所述异黄酮具有1微米或更小的平均颗粒尺寸D[4，3]，所述平均颗粒尺寸D[4，3]通过激光衍射技术测定。
4.如权利要求3所述的局部用组合物，其特征在于，所述异黄酮具有0.5微米或更小的平均颗粒尺寸D[4，3]，所述平均颗粒尺寸D[4，3]通过激光衍射技术测定。
5.如权利要求3或4的局部用组合物，其特征在于，所述异黄酮具有0.05微米或更大的平均颗粒尺寸D[4，3]，所述平均颗粒尺寸D[4，3]通过激光衍射技术测定。
6.如权利要求2至5中任意一项所述的局部用组合物，其中所述载体选自碳水化合物、蛋白质及其混合物。
7.如权利要求6所述的局部用组合物，其中所述碳水化合物选自改性淀粉、山梨糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、阿拉伯树胶、果胶、藻酸盐、瓜尔胶、黄原胶、纤维素衍生物及其混合物。
8.如权利要求6所述的局部用组合物，其中所述蛋白质选自明胶、乳蛋白、大豆蛋白及其混合物。
9.如权利要求1至8中任一项所述的局部用组合物，其中所述组合物是局部用药物或化妆品组合物。
10.如权利要求9所述的局部用组合物，其中所述组合物是化妆品组合物。
11.如权利要求1至10所述的局部用组合物，其中所述组合物含有的异黄酮浓度，基于所述组合物的重量，为0.01wt％或更大。
12.如权利要求11所述的局部用组合物，其中所述组合物含有的异黄酮的浓度，基于所述组合物的重量，为0.3wt％或更大。
13.如权利要求1至12中任意一项所述的局部用组合物，其中，所述异黄酮为染料木黄酮。
14.如权利要求1至13中任意一项所述的局部用组合物，其中，所述组合物不含乙醇。
15.如权利要求1至8中任意一项所定义的异黄酮纳米颗粒组合物用于制备局部用组合物的用途。
16.如权利要求14所述的用途，其中，所述异黄酮是染料木黄酮。
17.如权利要求15或16所述的用途，其中，所述局部用组合物是局部用化妆品组合物或局部用药物组合物。
18.如权利要求17所述的用途，其中，所述局部用化妆品或局部用药物组合物用于实现对人体皮肤的美化疗效，用于抗衰老疗效或抗皱纹疗效，用于皮肤增亮，用于对UV辐射损害提供保护或用于修复受损皮肤。
19.如权利要求17所述的用途，其中，所述局部用化妆品或局部用药物组合物用于实现增强或延长美化人体皮肤的疗效，用于抗衰老疗效或抗皱纹疗效，用于实现皮肤增亮，用于包括免受UV辐射损害或用于修复受损皮肤。
20.如权利要求18或19所述的用途，其中，所述局部用化妆品组合物或局部用药物组合物用于治疗或预防皮肤老化。
21.如权利要求15或16所述的用途，其中，所述局部用组合物用于提供抗菌活性。
22.异黄酮纳米颗粒组合物，所述组合物基本上由异黄酮、载体和水组成，其中，所述载体是疏水改性的淀粉，所述纳米颗粒组合物的纳米颗粒具有小于3μm的平均颗粒尺寸D[4，3]，所述平均颗粒尺寸D[4，3]通过激光衍射测定。
23.如权利要求22所述的异黄酮纳米颗粒组合物，其中，所述异黄酮是染料木黄酮。
24.如权利要求22或23所述的异黄酮纳米颗粒组合物，所述组合物含有10至30％的异黄酮，15至40％的所述载体，其余部分是水。
25.用于制备权利要求22至24中任意一项所定义的异黄酮纳米颗粒组合物的方法，其中，将所述异黄酮和所述载体的水性悬浮液在搅动球磨机中通过湿磨进行粉碎。
26.如权利要求25所述的方法，其中，使用ZrO2型研磨介质。
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CN107427434A (zh) * 2014-11-28 2017-12-01 株式会社爱茉莉太平洋 用于诱导促进细胞复壮的包含染料木黄酮或表没食子儿茶素没食子酸酯的组合物

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