CN104039301A - 丹涅酮及其衍生物在皮肤护理中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含丹涅酮及其衍生物的新型组合物、以及所述组合物在皮肤增亮中的用途。更具体地，本发明涉及丹涅酮及其衍生物，其在局部外用组合物中用于使肤色不规则处变得平滑、减少人皮肤中的黑色素形成、用于使人皮肤增亮/发亮和/或用于色素沉着病症的治疗，包括向需要这种美化剂或治疗的人的适当皮肤区域局部地施用有效量的丹涅酮及其衍生物。

Description

丹涅酮及其衍生物在皮肤护理中的用途

本发明涉及包含丹涅酮及其衍生物的新型组合物、以及所述组合物在皮肤增亮中的用途。更具体地，本发明涉及丹涅酮及其衍生物，其在局部外用组合物中用于使肤色不规则处变得平滑、减少人皮肤中的黑色素形成、用于使人皮肤增亮/发亮和/或用于色素沉着病症的治疗，包括向需要这种美化剂或治疗的人的适当皮肤区域局部地施用有效量的丹涅酮。

在行业中，对稳定、安全和具有成本效益的皮肤增亮产品一直存在不断增长的需要和不断增长的市场需求。然而，常用的皮肤增亮/美白剂通常缺乏效力、会引起稳定和安全问题和/或使用时价格昂贵。例如抗坏血酸很容易被氧化并且在常规的化妆品中相当不稳定。

白藜芦醇(3，4’，5-三羟基芪；CAS：501-36-0)具有由通过烯基桥连接的两个芳环构成的结构骨架。1989年出版的JP01038009公开了含羟基芪的皮肤增亮化妆品。然而，白藜芦醇仅展现出中等的活性，并且由于其在传统化妆油中的低溶解度，其仅能够以低的浓度(＜1重量％)使用。

合成的皮肤增亮剂诸如氢醌或曲酸可能引起皮肤刺激或急性皮炎。

抗坏血酸衍生物诸如抗坏血酸磷酸酯/盐或抗坏血酸-2-葡糖苷(2-O-α-D-吡喃型葡萄糖基-L-抗坏血酸；CAS：129499-78-1)仅展现出中等体外/体内效力，并且需要以非常高的浓度水平(＞2重量％)来使用。

因此，一直需要克服现有技术缺点的高效皮肤增亮产品。

令人惊奇的是，本发明的发明人发现，下面的式(1)的Danielone(丹涅酮)及其衍生物强烈地抑制总黑色素生成，并且以高浓度溶解于化妆品局部外用组合物中，因此能够用来制备用于化妆品皮肤增亮目的的局部外用组合物。所述组合物还可用于治疗色素沉着病症和/或治疗人皮肤的不期望的色素沉着的药学应用中。

如上所述的术语“化妆品皮肤增亮”指的是使肤色不规则处变得平滑、使皮肤增亮/发亮、防止晒黑和/或防止再次色素沉着、日光防护或防止UV-引起的皮肤变黑以及降低皮肤黑色素水平、增强皮肤变白作用和/或对瑕疵的作用。

因此，本发明的第一个目的是包含式(1)化合物的局部外用组合物，

其中，

n是1至5的整数，

R₁是H或1至5个碳原子的脂族直链或支链的碳链，

R₂和R₃均独立地为1至6个碳原子的脂族直链或支链的碳链。

获得优异的美白活性的关键是同时存在基团OR₂和OR₃二者，因为当OR₁或OR₂基团中的一个被氢替代时，美白活性大大降低。

对于本发明的所有实施方式来说，式(1)化合物优选地为具有如下特征的化合物，其中n＝1，R₁是H或1至5个碳原子的脂族直链或支链的碳链，R₂和R₃均独立地为1至3个碳原子的脂族直链或支链的碳链。

更优选地，n＝1，R₁＝H、或者1至3个碳原子的脂族直链或支链的碳链，R₂和R₃均独立地为1至3个碳原子的脂族直链或支链的碳链。甚至更优选地为具有如下特征的式(1)化合物，其中n＝1，R₁是H或1至3个碳原子的脂族直链或支链的碳链，R₂和R₃均为甲基。根据本发明的最优选的化合物是具有如下特征的式(1)化合物，其中n＝1，R₁是H，R₂和R₃均为甲基，对应于2-羟基-1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酮或称作Danielone(CAS号：90426-22-5)。

可以根据本领域中已知的方法合成式(1)化合物(例如J.G.Luis等Chem.Reearc1999和F.Echeverri等Molecules2000，5，1287-1290)。而且，如Echeverri等1997，Phytochemistry44，255-256中所描述，可以从番木瓜果实中提取丹涅酮。

因此，本发明的另一个目的是，提供包含番木瓜果实提取物的局部外用组合物，其中番木瓜果实提取物包含至少1重量％、更优选地至少10重量％的式(1)化合物、甚至更优选地至少10重量％的丹涅酮。

优选地，局部外用组合物是化妆品组合物或药物组合物。最优选地，其为化妆品组合物。

在另一个实施方式中，根据本发明的局部外用组合物特征在于，其包含基于组合物的总重量的0.0001至1重量％的式(1)化合物。优选地，根据本发明的组合物包含基于组合物的总重量的0.0001至0.5重量％的式(1)化合物。更优选地，根据本发明的组合物包含基于组合物的总重量的0.0001至0.1重量％的式(1)化合物。

在另一个实施方式中，根据本发明的局部外用组合物特征在于，其包含至少一种额外的皮肤增亮剂和/或UV遮蔽剂和传统的载剂。可存在于本发明的局部外用化妆品组合物或药物组合物中的额外的其他皮肤增亮剂的实例尤其是WO 2004/062635、WO 2004/037213和DE 102 38 449中所公开的那些。

可以向本发明的组合物中添加安全有效量的脱屑活性物质，更优选地约0.1重量％至约10重量％、甚至更优选地约0.2重量％至约5重量％的组合物。脱屑活性物质增强本发明的皮肤外观益处。适合用于本文中的一种脱屑体系包含巯基化合物和两性离子表面活性剂，并且描述于美国专利No.5681852中。适合用于本文中的另一种脱屑体系包含水杨酸和两性离子表面活性剂，并且描述于美国专利No.5652228中。两性离子表面活性剂诸如这些申请中所描述的那些，也可用作本文中的脱屑剂，尤其优选的是十六烷基甜菜碱。

根据本发明，式(1)化合物可以以其本身原样来使用，或者以封装的形式使用，例如以脂质体的形式使用。脂质体优选地由卵磷脂形成，加或者不加甾醇或植物甾醇。活性成分可以单独封装或者与其他活性成分一起封装。其他实施方式包括固体或半固体的胶囊，用于保护式(1)化合物以防降解、或者用于控制递送。合适的封装技术例如描述于WO 0180823、WO9903450、WO 9317784或Fragrance Journal(2001)，29(2)，83-90中。

另外，本发明的化妆品和药物局部外用组合物可以含有UV遮蔽剂。额外的UV遮蔽剂有利地选自IR、UV-A、UV-B、UV-C和/或广谱滤光剂。UV-B或广谱遮蔽剂(即在约290 nm和340 nm之间具有吸光度最大值的物质)的例子可以是有机或无机的化合物。有机UV-B或广谱遮蔽剂是例如丙烯酸酯，如2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(octocrylene，340)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙基酯等等；樟脑衍生物，如4-甲基亚苄基樟脑(5000)、3-亚苄基樟脑、樟脑苯扎铵甲基硫酸盐(camphor benzalkonium methosulfate)、聚丙烯酰胺亚苄基樟脑、磺基亚苄基樟脑、磺基甲基亚苄基樟脑、对苯二亚甲基二樟脑磺酸(therephthalidene dicamphor sulfonic acid)等等；肉桂酸酯衍生物，如甲氧肉桂酸乙基己酯(MCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺(Hydro)、甲氧基肉桂酸异戊基酯等等，以及与硅氧烷结合的肉桂酸衍生物；对-氨基苯甲酸衍生物，例如对-氨基苯甲酸、对-二甲氨基苯甲酸2-乙基己酯、N-氧丙烯化的对-氨基苯甲酸乙酯、对-氨基苯甲酸甘油酯；二苯甲酮，例如二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2，2′，4，4′-四羟基-二苯甲酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮等等；亚苄基丙二酸的酯，例如4-甲氧基亚苄基丙二酸二(2-乙基己基)酯；2-(4-乙氧基-苯胺基亚甲基)-丙二酸的酯，例如欧洲专利公开EP 0895 776中描述的2-(4-乙氧基-苯胺基亚甲基)-丙二酸二乙酯；如欧洲专利公开EP 0358584 B1、EP 0538431 B1和EP 0709080 A1中描述的含亚苄基丙二酸酯(benzmalonate)基团的有机硅氧烷化合物，如SLX；甲酚曲唑三硅氧烷(Mexoryl XL)；咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其盐(HS)。2-苯基苯并咪唑磺酸的盐为，例如钠盐或钾盐的碱金属盐，铵盐，吗啉盐，伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐如单乙醇胺盐、二乙醇胺盐等等；水杨酸酯衍生物，例如水杨酸异丙基苄酯、水杨酸苄酯、水杨酸丁酯、水杨酸乙基己酯(EHS，NeoHeliopan OS)、水杨酸异辛酯或水杨酸高孟酯(胡莫柳酯，HMS，Neo Heliopan HMS)等等；三嗪衍生物，例如乙基己基三嗪酮(Uvinul T-150)、二乙基己基丁酰胺三嗪酮(Uvasorb HEB)等等。封装的UV滤光剂例如封装的甲氧基肉桂酸乙基己酯(Eusolex UV-pearls)或载有UV滤光剂的微囊例如公开于EP1471995中的，等等。

广谱或UV A遮蔽剂(即在约320nm和400nm之间具有吸光度最大值的物质)的例子可以是有机或无机的化合物。有机的广谱或UV A遮蔽剂包括例如二苯甲酰甲烷衍生物，例如4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰基-甲烷(1789)、二甲氧基二苯酰甲烷、异丙基二苯酰甲烷等等；苯并三唑衍生物，例如2，2′-亚甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)-苯酚(Tinosorb M)等等；二乙基己基氧苯酚甲氧基苯基三嗪(Tinosorb S)等等；亚苯基-1，4-二-苯并咪唑磺酸或盐，例如2，2-(1，4-亚苯基)-二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(Neoheliopan AP)；氨基取代的羟基二苯甲酮，例如如欧洲专利公开EP1046391中所描述的2-(4-二乙氨基-2-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸己酯(Uvinul A plus)；国际专利公开WO2005080341A1中所描述的离子型UV-A滤光剂。由于二苯酰甲烷衍生物具有有限的光稳定性，所以使这些UV-A遮蔽剂光稳定是所期望的。因此，术语“常规的UV-A遮蔽剂”也指用例如3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物(如欧洲专利公开EP 0514491B1和EP 0780119A1中所描述的)来稳定的二苯酰甲烷衍生物(例如1789)；亚苄基樟脑衍生物(如US专利No.5605680中描述的)；含有亚苄基丙二酸酯基团的有机硅氧烷(如欧洲专利公开EP 0358584B1、EP 053843B1和EP 0709080A1中描述的)。

可添加到本发明组合物中的UV-A和UV-B遮蔽剂的一个很好的综述也可见于DE-A 103 27 432中。该文件中公开的所有UV-滤光剂化合物也适用作本发明组合物的成分，并通过引用并入本文。

使用安全有效量的UV-遮蔽剂，典型地约1重量％至约20重量％，更典型地约2重量％至约10重量％。

可以掺入本发明化妆品或药物局部外用组合物中的其它合适的UV-遮蔽剂是无机颜料，例如微粒化的金属氧化物(例如TX)。这种化合物的例子包括例如具有约15nm至约100nm的平均原始(primary)颗粒尺寸的二氧化钛，具有从约15nm到约150nm的平均原始颗粒尺寸的氧化锌，具有从约15nm到约150nm的平均原始颗粒尺寸的氧化锆，具有从约15nm到约500nm的平均原始颗粒尺寸的氧化铁，及其混合物。也可以用金属氧化物(例如氧化铝或氧化锆)或用有机涂料(例如多元醇、甲基硅氧烷(methicone)、硬脂酸铝、烷基硅烷)来涂布金属氧化物颗粒。这类涂料是本领域公知的。在本文中使用时，无机遮光剂以约0.1重量％至约20重量％、优选地约0.5重量％至约10重量％、更优选地约l重量％至约5重量％的量存在。

在另一个实施方式中，根据本发明的局部外用组合物的特征在于，其为应用于人皮肤上的药物组合物。

传统的载剂包括常用于局部外用组合物中的赋形剂或稀释剂。如果没有其他说明的话，在下文中所提到的赋形剂、添加剂、稀释剂等适用于药物组合物和化妆品组合物二者。化妆品和皮肤病学的佐剂和添加剂的必需量可以由本领域技术人员根据所期望的产品来容易地确定。

关于局部外用化妆品组合物与药物组合物的种类和局部外用化妆品组合物与药物组合物的制备以及其它合适添加剂，可以参考相关文献，例如参考Novak G.A.，Die kosmetischen-Band2，Die kosmetischen-Rezeptur，Rohstoffe，wissenschaftliche Grundlagen(Verlag fürChem.1ndustrie H.Ziolkowski KG，Augsburg)。

优选地，本发明的局部外用化妆品或药物组合物是溶剂或脂脂物质中悬浮液或分散体的形式，或者是乳液或微乳液(特别是O/W或W/O类型、O/W/O或W/O/W类型的)、PET-乳液、复合型乳液(multiple emulsion)、皮克林乳液(bickering emulsion)、水凝胶、醇凝胶、脂凝胶、单相或多相溶液或小泡分散体系的形式和还可以由笔提供、作为面膜或作为喷雾来提供的其他常用组合物。乳液还可以含有阴离子的、非离子的、阳离子的或两性的表面活性剂。

根据本发明的优选的局部外用化妆品或药物组合物是护肤(面)制剂、装饰性制剂(decorative preparation)、遮光制剂和功能性制剂。

护肤制剂的例子具体地为面霜、身体油、身体洗液(lotion)、身体凝胶、修护霜、护肤软膏、剃须制剂(如剃须泡沫或凝胶)、保湿凝胶、保湿喷雾、活肤身体喷雾、橘皮组织凝胶、面部和/或身体增湿剂、面部和/或身体清洁剂、面膜、抗痤疮制剂和/或去死皮制剂。最优选的是面部护理产品。

根据本发明的优选的局部外用化妆品或药物组合物是护肤制剂或功能性制剂。

装饰性制剂的实例具体地为唇膏、眼影、睫毛膏、干和湿的彩妆配制品、胭脂、粉和/或防晒洗液。

功能性制剂的实例为包含其他活性成分的化妆品组合物，活性成分诸如激素、维生素、蔬菜和/或水果提取物、抗老化成分和/或抗微生物(微菌或抗真菌)成分，但不限于此。

根据本发明的化妆品组合物可以以液体、洗液、增稠的洗液、凝胶、霜、乳、软膏、糊剂、粉末、彩妆(make-up)或固体管棒的形式提供，可任选地被包装为气溶胶，可以以摩丝(如气溶胶摩丝)、泡沫或喷雾泡沫、喷雾、棒、凝胶、硬膏剂、粉末、清洁剂、肥皂或气溶胶或纸巾(wipe)的形式提供。优选的局部外用组合物包含霜、凝胶、软膏、洗液、酊剂、喷雾、摩丝、清洗组合物或泡沫。

本发明的局部外用化妆品或药物组合物还可以包含常见的化妆品或药物佐剂和添加剂，例如防腐剂/抗氧化剂，脂肪物质/油，水，有机溶剂，硅酮，增稠剂，软化剂，乳化剂，遮光剂，消泡剂，增湿剂，香料，表面活性剂，填充剂，遮蔽剂，阴离子的、阳离子的、非离子的或两性的聚合物或其混合物，推进剂，酸化或碱化剂，染料，着色剂，颜料或纳米颜料(例如适用于通过物理阻隔紫外辐射来提供光保护效果的那些)，或通常配制到化妆品或药物组合物中的任何其它成分。根据所期望的产品，化妆品和皮肤病学的佐剂和添加剂的必需量能够由本领域技术人员容易地选择，并且将在实施例中说明，但不局限于此。常见的化妆品佐剂和添加剂(诸如乳化剂、增稠剂、表面活性剂和成膜剂)能够显示出协同作用，这可以由本领域技术人员采用对局部外用化妆品或药物组合物的配制进行常规试验或常规考虑来确定。

通常优选额外量的抗氧化剂/防腐剂。根据本发明，能够使用通常被配制到化妆品或药物组合物中的所有已知的抗氧化剂。特别优选的是选自由以下物质组成的组的抗氧化剂：氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如尿刊酸(urocanic acid))及衍生物，肽例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽和衍生物(例如鹅肌肽)，类胡萝卜素，胡萝卜素(例如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)，绿原酸和衍生物，硫辛酸(1ipoic acid)和衍生物(例如二氢硫辛酸)，金硫葡萄糖(aurothioglucose)，丙基硫氧嘧啶和其它巯基化合物(例如硫氧还蛋白(thioredoxine)、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺(cystamine)及其糖基-、N-乙酰基-、甲基-、乙基-、丙基-、戊基-、丁基-和月桂基-、棕榈酰-；油基-、γ-亚油基-、胆固醇基-(cholesteryl-)和甘油酯)及其盐，硫代二丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二硬脂酰酯，硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂、核苷酸、核苷和盐)以及非常低的相容剂量(例如pmol至μmol/kg)的亚砜亚胺(sulfoximine)化合物(例如丁硫氨酸亚砜亚胺，高半胱氨酸亚砜亚胺，丁硫氨酸砜，戊、己、庚硫氨酸亚砜亚胺)，额外的(金属)螯合剂(例如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、肌醇六磷酸、乳铁蛋白)，β-羟酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)，腐殖酸(huminic acid)，没食子酸，没食子提取物，胆红素，胆绿素，EDTA，EGTA及其衍生物，不饱和脂肪酸及其衍生物(例如γ-亚油酸、亚油酸、油酸)，叶酸及其衍生物，泛醌和泛醇及其衍生物，维生素C和衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸四异棕榈酸酯(ascorbyltetraisopalmitate)、抗坏血酸磷酸镁(Mg-ascorbylphosphate)、抗坏血酸磷酸钠、醋酸抗坏乙酸钠)，生育酚和衍生物(例如维生素E乙酸酯)，天然维生素E的混合物，维生素A和衍生物(维生素A棕榈酸酯和维生素A乙酸酯)以及松柏醇苯甲酸酯(coniferylbenzoate)，芸香亭酸(rutinic acid)和衍生物，α-糖基芦丁(α-glycosylrutin)，阿魏酸，亚糠基葡萄糖醇(furfurylideneglucitol)，肌肽，丁基羟甲苯，丁基羟基茴香醚，三羟基苯丁酮，尿素及其衍生物，甘露糖和衍生物，锌和衍生物(例如ZnO；ZnSO₄)，硒和衍生物(例如硒代蛋氨酸)，芪和衍生物(例如氧化芪，反式氧化芪)以及所列出的活性成分的合适的衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂)。一种或多种防腐剂/抗氧化剂可以以本发明的局部外用化妆品或药物组合物总重的约0.01重量％至约10重量％的量存在。优选地，一种或多种防腐剂/抗氧化剂以约0.1重量％至约1重量％的量存在。

通常，局部外用化妆品或药物组合物还包含表面活性成分，例如，乳化剂、增溶剂等。乳化剂能使两种或更多种不混溶的组分均匀组合。而且，乳化剂用于稳定组合物。可以用在本发明中的增溶剂包括但不限于PEG/PPG-18/18二甲基硅氧烷、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-20硬脂酸酯、PEG-30甘油硬脂酸酯和PEG-7椰油酸甘油酯。可以用在本发明中以形成O/W、W/O、O/W/O或W/O/W乳液/微乳液的乳化剂包括山梨醇酐油酸脂、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐异硬脂酸酯、山梨醇酐三油酸酯、聚甘油基-3-二异硬脂酸酯、油酸/异硬脂酸的聚甘油酯、聚甘油基-6六蓖麻醇酸酯、聚甘油基-4-油酸酯、聚甘油基-4-油酸酯/PEG-8丙二醇椰油酸酯、油酰胺DEA、TEA肉豆蔻酸酯、TEA硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬质酸钠、月桂酸钾、蓖麻醇酸钾、椰油酸钠、牛脂酸钠(sodium tallowate)、蓖麻油酸酸钾(potassium castorate)、油酸钠及其混合物。此外，一种或多种合成的聚合物也可以用作乳化剂，例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C_10-30烷基酯交联聚合物、丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸酯共聚物(acrylates/steareth methacrylate copolymer)、PEG-22/十二烷基二醇共聚物、PEG-45/十二烷基二醇共聚物及其混合物。优选的乳化剂是PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C_10-30烷基酯交联聚合物、PEG-20山梨醇酐异硬脂酸酯、山梨醇酐异硬脂酸酯及其混合物。一种或多种乳化剂以本发明的局部外用化妆品或药物局部外用组合物总重的约0.01重量％至约20重量％的总量存在。优选使用约0.1重量％到约10重量％的乳化剂。

局部外用化妆品或药物组合物的脂质相可以有利地选自：矿物油和矿物蜡；油，例如癸酸或辛酸的甘油三酯以及蓖麻油；油或蜡及其它天然或合成油，在一个优选的实施方式中为脂肪酸与醇(例如异丙醇、丙二醇或丙三醇)的酯，或者脂肪醇与羧酸或脂肪酸的酯；苯甲酸烷基酯；和/或硅油，例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷、环甲基硅酮及其混合物。

可被掺入本发明的局部外用化妆品或药物组合物的乳液、微乳液、油凝胶、水分散液或脂分散液的油相中的示例性脂肪物质有利地选自：具有3至30个碳原子的、饱和的和/或不饱和的、直链或支链的烷基羧酸与具有3至30个碳原子的、饱和的和/或不饱和的、直链和/或支链的醇的酯；以及芳族羧酸的酯，和具有3-30个碳原子的、饱和和/或未饱和的、直链或支链的醇的酯。这类酯可以有利的选自棕榈酸辛酯、椰油酸辛酯、异硬脂酸辛酯、辛基十二醇肉豆蔻酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、2-乙基己基棕榈酸酯(2-ethyl hexylpalmitate)、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基十二烷基酯、庚酸十八烷基酯、油酸油基酯(oleyloleate)、芥酸油基酯(oleylemcate)、油酸瓢儿菜酯(erucyloleate)、瓢儿菜酸瓢儿菜基酯(erucylerucate)、十三烷醇硬脂酸酯、十三烷醇偏苯三酸酯(tridecyltrimellitate)，以及来自这些酯的合成的、半合成的或天然的混合物，例如荷荷巴油(ioioba oil)。

适合在本发明的局部外用化妆品或药物组合物中使用的其它脂肪组分包括，极性油(polar oil)，例如卵磷脂和脂肪酸甘油三酯，即具有8至24个碳原子、优选地12至18个碳原子的饱和和/或不饱和的、直链或支链的羧酸的甘油三酯，而脂肪酸甘油三酯优选地选自合成、半合成或天然的油(例如，椰油基甘油酯(cocoglyceride)、橄榄油、向日葵油、大豆油、花生油、菜籽油、甜杏仁油、棕榈油、椰子油、蓖麻油、氢化蓖麻油、小麦油、葡萄籽油、马卡达姆坚果油(macadamia nut oil)和其他油)；非极性油，例如直链和/或支链的烃和蜡，例如，矿物油、凡士林(矿脂)；石蜡、角鲨烷和角鲨烯(squalene)、聚烯烃、氢化聚异丁烯及异十六烷，较好的聚烯烃是聚癸烯；二烷基醚，例如，二辛基醚(dicaprylyl ether)；直链或环状的硅油，例如优选地，环甲基硅氧烷(八甲基环四硅氧烷)、鲸蜡基二甲基硅氧烷、六甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)及其混合物。

能有利地被掺入本发明的局部外用化妆品或药物组合物中的其它脂肪组分有，异二十碳烷(isoeikosane)、新戊二醇二庚酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、琥珀酸辛酸酯/癸酸酯/二甘油酯、丁二醇辛酸酯/癸酸酯、C_12-13-烷基乳酸酯、二-C_12-13-烷基酒石酸酯、三异硬脂酸甘油酯、二季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯、丙二醇单异硬脂酸酯、三辛精、二甲基异山梨醇(dimethylisosorbid)。特别有益的是使用C_12-15-烷基苯甲酸酯和2-乙基己基异硬脂酸酯的混合物，C_12-15-烷基苯甲酸酯和异十三烷基异壬酸酯的混合物，以及C_12-15-烷基苯甲酸酯、2-乙基己基异硬脂酸酯和异十三烷基异壬酸酯的混合物。

本发明的局部外用化妆品或药物组合物的油相还可含有天然的植物或动物蜡，例如，蜂蜡、白蜡(china wax)、大黄蜂蜡和来自昆虫的其它蜡，以及牛油树脂和可可脂。

保湿剂(moisturizing agent)可被掺入本发明的局部外用化妆品或药物组合物中，以保持皮肤的水合作用或对皮肤补充水分。通过提供保护涂层以防止水从皮肤上蒸发的保湿剂被称为润肤剂(emollient)。此外，润肤剂在皮肤上提供软化或使其光滑的作用，其对局部使用来说通常被认为是安全的。优选的润肤剂包括矿物油、羊毛脂、矿脂、癸酸或辛酸三甘油醛、胆固醇、硅酮(例如，二甲基硅酮、环甲基硅酮)、杏仁油、荷荷巴油、鳄梨油、蓖麻油、芝麻油、向日葵油、椰子油和葡萄籽油、可可脂、橄榄油、芦荟提取物、脂肪酸(例如，油酸和硬脂酸)、脂肪醇(例如，鲸蜡基醇和十六烷基醇ENJAY)、己二酸二异丙酯、羟基苯甲酸酯、C_9-15醇的苯甲酸酯、异壬酸异壬酯、醚(例如，聚氧丙烯丁基醚和聚氧丙烯鲸蜡基醚)、C_12-15烷基苯甲酸酯，及其混合物。最优选的润肤剂是羟基苯甲酸酯、芦荟(aloe vera)、C_12-15烷基苯甲酸酯，及其混合物。润肤剂以局部外用化妆品或药物组合物总重的大约1重量％至大约20重量％的量存在。优选的润肤剂的量为大约2重量％至大约15重量％、最优选地大约4重量％至大约10重量％。

与水结合并由此将其保持在皮肤表面上的保湿剂被称为润湿剂(humectant)。合适的润湿剂可被掺入本发明的局部外用化妆品或药物组合物中，例如，甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、乳酸、吡咯烷酮羧酸、脲、磷脂、胶原、弹性蛋白、神经酰胺、卵磷脂山梨糖醇、PEG-4及其混合物。其它合适的保湿剂有，水溶性的和/或水可溶胀的和/或可水凝胶化的多糖家族的聚合保湿剂，例如，透明质酸、壳聚糖和/或富含岩藻糖的多糖，其例如可通过SOLABIA S以1000(CAS-Nr.178463-23-5)来获得。可选地，一种或多种润湿剂以大约0.5重量％至大约8重量％、优选地大约1重量％至大约5重量％的量存在于本发明的局部外用化妆品或药物组合物中。

本发明的优选的局部外用化妆品或药物组合物的水相可以包含常见的化妆品或药物添加剂，例如醇，尤其是低级醇，优选地乙醇和/或异丙醇，低级二醇或多元醇及它们的醚，优选地丙二醇，甘油，乙二醇，乙二醇单乙基醚或单丁基醚，丙二醇单甲基醚或单乙基醚或单丁基醚，二乙二醇单甲基醚或单乙基醚及类似产品，聚合物，泡沫稳定剂；电解质以及特别地一种或多种增稠剂。然而，优选地本发明的局部外用化妆品或药物组合物不含乙醇、更优选地不含醇，并且最优选地它们不含有机溶剂，因为这类化合物会引起皮肤刺激。

可用于局部外用化妆品或药物组合物中以促使产品稠度合适的增稠剂包括，卡波姆(carbomer)、二氧化硅、硅酸镁和/或硅酸铝、蜂蜡、硬脂酸、硬脂醇多糖及其衍生物，例如黄原胶、羟丙基纤维素、聚丙烯酰胺、丙烯酸酯交联聚合物，优选地卡波姆，例如980、981、1382、2984、5984型的单独物或其混合物。

可被包含入本发明局部外用化妆品或药物组合物中以中和各组分(例如乳化剂或泡沫促进剂/稳定剂)的合适的中和试剂包括但不限于，碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；有机碱，例如，二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、氨甲基丙醇和它们的混合物；氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸，以及上述任何物质的任意组合。中和试剂可以以大约0.01重量％至大约8重量％、优选地1重量％至大约5重量％的量存在于本发明的局部外用化妆品或药物组合物中。

将电解质加入到本发明的局部外用化妆品或药物组合物中，对于改变疏水性乳化剂的性能来说可能是必要的。因此，本发明的乳液/微乳液可以优选地包含一种或多种盐的电解质，其包括阴离子，例如氯离子、硫酸根、碳酸根、硼酸根和铝酸根，但其并不限于此。其它合适的电解质可以基于有机阴离子，其例如但不限于，乳酸根、乙酸根、苯甲酸根、丙酸根、酒石酸根和柠檬酸根。作为阳离子，优选地选择铵离子、烷基铵离子、碱金属或碱土金属离子、镁离子、铁离子或锌离子。尤其优选的盐是氯化钾和氯化钠、硫酸镁、硫酸锌及其混合物。电解质可以以大约0.01重量％至大约8重量％的量存在于本发明的局部外用化妆品或药物组合物中。

优选地将本发明的局部外用化妆品或药物组合物施用每天至少一次，例如，一天两或三次。

本发明的组合物也可包含一种或多种额外的药物或化妆品活性成分，特别是用于皮肤增亮、防止晒黑、治疗色素沉着过度、预防或减少痤疮、皱纹、纹理、萎缩、炎症的活性成分，以及局部麻醉剂、抗微生物剂和抗真菌剂、螯合剂和多价螯合剂；抗脂肪团剂和遮蔽剂。这类成分的实例是肽(例如Matrixyl^TM -Coil)、寡肽、基于蜡的合成肽(例如棕榈酸辛酯和三山嵛精(tribehenin)和山梨醇酐异硬脂酸酯和棕榈酰基寡肽)、甘油、脲、胍(例如氨基胍)；维生素及其衍生物，例如维生素C(抗坏血酸)、维生素A(例如类视黄醇衍生物，如棕榈酸视黄酯或丙酸视黄酯)、维生素E(例如生育酚乙酸酯)、维生素B₃(例如烟酰胺)和维生素B₅(例如泛醇)、维生素B₆和维生素B₁₂、生物素、叶酸；抗痤疮活性物质或药物(例如间苯二酚、水杨酸等等)；抗氧化剂(例如植物甾醇、硫辛酸)；黄酮类(例如异黄酮、植物雌激素)；皮肤舒缓和愈合剂，例如芦荟提取物、尿囊素等等；适用于美容目的的试剂，例如精油，香料，皮肤增感剂(sensates)，遮光剂，芳香化合物(例如丁香油、薄荷醇、樟脑、桉树油和丁香酚)，脱屑活性物质，羟酸例如AHA酸，自由基清除剂，法尼醇，抗真菌活性物质(特别是没药醇)，烷基二醇如1，2-戊二醇、己二醇或1，2-辛二醇、植醇，多元醇如植烷三醇，神经酰胺和假神经酰胺，氨基酸，蛋白质水解产物，多不饱和脂肪酸，植物提取物如激动素，DNA或RNA及其片段产物，碳水化合物，共轭的脂肪酸，肉碱，肌肽，biochinonen，六氢番茄红素，八氢番茄红素，及其相应的衍生物。

本发明的另一个目的是提供(具有与式(1)化合物相关的定义和优选特征的)式(1)化合物和如上所述组合物用于防止人皮肤晒黑、使人肤色不规则处平滑、皮肤增亮/发亮、和/或减少人皮肤中的黑色素形成的用途。

最优选地，本发明提供包含丹涅酮或者丹涅酮的甲基酯、乙基酯或丙基酯或其混合物的局部外用组合物用于防止人皮肤晒黑、使人肤色不规则处平滑、皮肤增亮/发亮、和/或减少人皮肤中的黑色素形成的用途。

此外，本发明的另一个目的是提供(具有与式(1)化合物相关的定义和优选特征的)式(1)化合物和如上所述组合物，其在用于治疗和预防皮肤色素沉着病症的局部外用药物组合物中使用。皮肤色素沉着病症包括(i)原发性色素沉着过度病症，其包括痣样的、先天的或后天的那些，诸如局部色素沉着过度病症，包括痣、雀斑(青少年雀斑，遗传特征；老人斑；和咖啡牛乳色斑(café-au-lait spots))和着色斑(晒斑、老年斑、老年雀斑、肝色斑)；和(ii)继发性色素沉着过度病症，其包括在独立的皮肤病(separatedermatologic condition)后发生的那些，包括痤疮；这类病症最常见于深肤色个体中并被称作炎症后色素沉着过度。

其它色素沉着过度病症包括砷剂黑变病和与爱迪生氏病(Addison′sdisease)相关的疾病；由神经纤维瘤病产生的雀斑或咖啡牛乳色斑；由黑色素细胞机能亢进引起的区域性或模式性色素沉着过度，例如在妊娠期间发生的特发性黄褐斑或由雌激素孕酮避孕引起的继发性黄褐斑。

根据本发明可以通过局部应用根据本发明的式(1)化合物来治疗或预防的疾病的其它实例包括：身体创伤后的色素沉着、湿疹样皮疹为红斑狼疮，和皮肤病如玫瑰糠疹、银屑病、疱疹样皮炎、固定性药疹、光照性皮炎和慢性单纯性苔癣、花斑癣(在酵母型皮肤真菌的特异环境条件下，存在于正常皮肤上)和黑棘皮病(Acanthosis nigricans)；可由擦伤、烧伤、创伤、昆虫叮咬、皮炎和其它类似的小型固定色素性损伤引起的炎症后色素沉着过度；Berloque色素沉着过度，其由来自酸橙(lime)和其它柑橘属水果外皮中的化学品的光毒性所引起，或由芹菜引起；和意外性(accidental)色素沉着过度，其可由损伤后光敏作用和疤痕形成而引起。

色素沉着病症的其它例子包括由一些药物(包括氯喹、氯丙嗪、米诺环素和胺碘酮)引起的那些。过氧化苯甲酰、氟尿嘧啶和维甲酸可引起色素沉着过度；固定性药疹可由轻泻剂、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、非甾体抗炎药物(NSAIDs)和四环素中的酚酞引起。

在某些形式的白斑病(如白癜风)中，如果受损的皮肤不能被再着色，则正常皮肤的残余区域被脱色而使整个皮肤呈现均匀的白色。在所有这些疾病中，可以考虑按照本发明来治疗。

本发明还涉及使人皮肤增亮的方法，其包括向需要这种化妆品益处的人的适当皮肤区域局部地施用有效量的式(1)化合物或式(2)化合物

其中，

n是1至5的整数，

R₁是H或1至5个碳原子的脂族直链或支链的碳链，

R₂和R₃均独立地为1至6个碳原子的脂族直链或支链的碳链。

此外，还涉及治疗或预防色素沉着病症的方法，其包括向需要这种治疗的人的适当皮肤区域局部地施用有效量的式(1)化合物

其中，

n是1至5的整数，

R₁是H或1至5个碳原子的脂族直链或支链的碳链，

R₂和R₃均独立地为1至6个碳原子的脂族直链或支链的碳链。

术语“有效量”是指获得生理效应所必需的用量。生理效应可以通过一次应用给药或通过重复应用获得。施用的剂量当然可以根据已知的因素变化并由本领域技术人员调节，所述已知因素为例如特定组合物(其包含具有上文所给定义和优选特征的脂肪酸或盐、酯或酰胺，任选地与类视黄醇组合)的生理学特征及其施用模式和途径；受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；和预期的效果。

优选地，本发明还涉及如上所述的方法，其中每天对每平方厘米皮肤应用从约0.2μg到约200μg的式(1)化合物。

本发明还涉及如上所述的方法，其中额外地施用至少一种额外的皮肤增亮剂和/或UV遮蔽剂。

皮肤增亮剂用于预防晒黑、用于使天然肤色增亮或使色素沉着过度的皮肤区域发亮的有用性可以通过本领域己知方法测定，参阅例如Greatens，A.等，Effective inhibition of melanosome transfer to keratinocytes by lectins andniacinamide is reversible.Experimental Dermatology，2005.14(7)：第498-508页；Hakozaki，T.等，The effect of niacinamide on reducing cutaneouspigmentation and suppression of melanosome transfer.British journal ofdermatology FIELD出版日期：2002年七月，2002.147(1)：第20-31页；Griffiths，C.E.等，Topical tretinoin(retinoic acid)improves melasma.A vehicle-controlled，clinical trial.British journal of dermatology FIELD出版日期：1993年十月，1993.129(4)：第415-21页；以及Hayakawa，R.等，Biochemical and clinical study of calcium pantetheine-S-sulfonate.Actavitaminologica et enzymologica FIELD出版日期：1985年，1985.7(1-2)：第109-14页。

按照上述Greatens等和Hakozaki等特别提到的临床研究设计，完成O/W皮肤增亮霜(例如实施例3中提到的)，其包含在从0.1％至10％范围内或甚至更优选从1％到5％范围内的不同浓度下待测试的成分。简言之，以双盲的、随机的、运载体受控的、半脸(split-face)的设计，采用每组至少30人来进行人临床研究。在至少4周内、更优选8周内、特别优选12周内每天两次以剂量受控的方式进行应用。增亮效果的定量可以用若干种方法进行，例如自我评估(Hakozaki等，参见上文)、视觉评估(Greatens等，参见上文)、通过图像分析评估或通过比色计评估(Hakozaki等，参见上文)。简言之，为了鉴定有效的皮肤增亮剂，自我评估应该得到超过50％的治疗组实现至少轻微的发亮。对于视觉评估而言，至少8个人的评论者以1到4的分级进行评估，并应当得到均值的显著差异，p-值＜0.05。如下进行通过图像分析的评估：使用CCD照相机系统并通过对视频图像进行计算机分析来定量基底(basal)皮肤颜色(L*，a*，b*)和色素沉着过度的面积(mm²)。基底皮肤颜色可以被定量为ΔL*a*b*或定量为ITA°(取决于L*和b*，仅对于棕色色素沉着)。只有当p值＜0.05时数据才有效。通过比色计的评估是以与图像分析所述相同的方式进行的，使用L*a*b*值和/或ITA°值来定量。

以下实施例是阐述性的而非限制本发明。

实施例

实施例1：丹涅酮在黑素细胞培养中的效果

测试化合物

在DMSO溶剂中，制备1％浓度的化合物。

测定

细胞毒性：

使用MTT测定法(Roche)来测量细胞毒性。简言之：将中度色素沉着的正常人黑素细胞(HEMn-MP)预培养24小时，然后用化合物孵育三天。然后，我们向每个孔中添加MTT(Roche)标记试剂10μl(最终浓度0.5mg/ml)，并在37℃且5％CO₂下孵育微量滴定板4小时。向每个孔中添加100μl增溶溶液后，使板在孵育箱(37℃且5％CO₂)中静置过夜。在吸光度板读取器(absorbance plate reader)(ELX800BIO-TEKInstrument)中测定吸光度OD550nm，并且数据示于表1中。

表1：不同丹涅酮浓度下细胞毒性的结果

化合物：	浓度[％]：	存活率[％]：	标准偏差[％]：
				丹涅酮	0	100	5
	0.025	51	1
					0.0025	113	1
	0.00025	112	5

细胞培养中黑色素合成的定量：

将中度色素沉着的正常人黑素细胞(HEMn-MP)接种于96孔细胞培养板(每个孔中20000个细胞)中，并在M2-培养基(Clonetics)和Promocell-培养基的1∶2混合物(一起称为“培养基”)中生长至亚融合状态(sub-confluence)三天。用含化合物的培养基替换培养基，并在37℃的温度且5％CO₂气氛下在孵育箱中再进行三天黑色素生成(melanogenesis progressed)。使用1.7M KOH，并采用300rpm在室温下振荡约1小时，来提取包括细胞层和培养基上清液的总黑色素。我们在吸光度板读取器中在405nm处测定黑色素含量。该实验至少进行一式三份，并且这些份的平均值示于表2中。我们以0.0152％(1mM)的浓度使用苯硫脲(PTU)作为阳性对照。PTU是一种酪氨酸酶抑制剂(Poma1999)，并且通常用作在细胞色素沉着测定中的参考(参见例如Le Pape2008)。

表2细胞培养中的黑色素定量

化合物：	浓度[％]：	总黑色素[％]：	标准偏差[％]
				基线		100	3
				PTU	0.0152	58	5
				丹涅酮	0.0025	66	16
	0.00125	75	7
					0.000625	104	7

Cell-Pellet去色素沉着测定：

以2×10E5细胞/毫升的细胞密度，将中度色素沉着的正常人黑素细胞(HEMn-MP)接种于6-孔培养板中，并在37℃的温度且5％CO₂气氛下在培养箱中在M2-(Clonetics)和Promocell-培养基的1∶2混合物(一起称为“培养基”)中预培养三天。用含化合物的培养基替换培养基，并在如上描述相同的孵育条件下在孵育箱中再进行三天黑色素生成。一式两份进行化合物稀释。在胰蛋白酶消化后收集细胞，并将其倒入eppendorf管中离心并除去上清液。对剩余的细胞团块(cell pellet)进行拍摄并目视检查美白效果。将这些团块对它们的黑度以1至5的分级(5对应黑色对照细胞团块)来进行评分，并且1对应非常浅的棕色细胞团块。结果总结于表3中。

表3：细胞去色素沉着效果：

化合物	细胞团块的黑色水平
		对照	5
PTU0.0152％	1
		丹涅酮0.0025％	2

实施例2：皮肤增亮霜(O/W)

该实例和下面的实例关注的是可通过本领域已知的过程来制备的局部外用组合物。

成分	％(重量/重量)
		EstoI3650(肉豆蔻酸甘油酯)	5.00
Lanette16(十六烷醇)	2.00
		Tegosoft M(肉豆蔻酸异丙酯)	10.00
维生素E乙酸酯(生育酚乙酸酯)	0.50
		杏仁油	2.00
BHT	0.05
		Phenonip(苯氧乙醇和羟苯甲酯和羟苯乙酯和羟苯丙酯和羟苯丁酯和羟苯异丙酯)	0.60
Tris(氨基丁三醇)	0.90
		EDETA BD(EDTA二钠)	0.10
丙二醇	5.00
		丹涅酮	0.01
Sepigel305(聚丙烯酰胺和C13-14异链烷烃和月桂醇聚醚-7)	2.00
		三乙醇胺	适量
去离子水	添加至100

实施例3：皮肤增亮霜(O/W)

成分	％(重量/重量)
		Estol3650(肉豆蔻酸甘油酯)	5.00
Lanette16(十六烷醇)	2.00
		Brij72(硬脂醇聚醚-2)	2.00
Brij721(硬脂醇聚醚-21)	2.00
		Tegosoft M(肉豆蔻酸异丙酯)	10.00
没药醇	0.20
		维生素E乙酸酯(生育酚乙酸酯)	1.00
杏仁油	2.00
		BHT	0.05
Phenonip(苯氧乙醇和羟苯甲酯和羟苯乙酯和羟苯丙酯和羟苯丁酯和羟苯异丙酯)	0.60
		EDETA BD(EDTA二钠)	0.10
丙二醇	10.00
		抗坏血酸磷酸钠	0.1
熊果苷	1.00
		D-泛醇	0.50
烟酰胺	0.20
		水杨酸	0.50
丹涅酮	0.01
		Sepigel305(聚丙烯酰胺和C13-14异链烷烃和月桂醇聚醚-7)	2.00
三乙醇胺	适量
		去离子水	添加至100

实施例4：具UV防护功能的皮肤增亮霜(SPF指标：8，O/W)

成分	％(重量/重量)
		Estol3650(肉豆蔻酸甘油酯)	5.00
Lanette16(十六烷醇)	2.00
		Brij72(硬脂醇聚醚-2)	2.00
Brij721(硬脂醇聚醚-21)	2.00
		Tegosoft M(肉豆蔻酸异丙酯)	10.00
BHT	0.05

抗坏血酸棕榈酸酯	0.50
		Parsol1789(丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷)	1.00
Parsol MCX(甲氧基肉桂酸乙基己酯)	2.00
		Eusolex OS(水杨酸辛酯)	2.00
Phenonip(苯氧乙醇和羟苯甲酯和羟苯乙酯和羟苯丙酯和羟苯丁酯和羟苯异丙酯)	0.60
		EDETA BD(EDTA二钠)	0.10
丹涅酮	0.5
		丙二醇	8.00
Sepigel	2.00
		三乙醇胺	适量
去离子水	添加至100

实施例5：皮肤增亮霜(W/O)

成分	％(重量/重量)
		Cremophor WO7(PEG-7氢化蓖麻油)	6.00
Elfacos ST9(PEG-45/十二烷基二醇共聚物)	2.00
		Myritol318(辛酸/癸酸甘油三酯)	5.00
Lunacera M(微晶蜡)	2.00
		石蜡油	10.00
丹涅酮	0.1
		植烷三醇	0.10
维生素E乙酸酯(生育酚乙酸酯)	1.00
		荷荷巴油	5.00
BHT	0.05
		Phenonip(苯氧乙醇和羟苯甲酯和羟苯乙酯和羟苯丙酯和羟苯丁酯和羟苯异丙酯)	0.60
EDETA BD(EDTA二钠)	0.10
		D-泛醇	0.50
丙二醇	5.00
		曲酸	1.00
去离子水	添加至100

实施例6：皮肤增亮凝胶

成分	％(重量/重量)
		Pemulen TR-1(丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物)	0.80
生物素	0.01
		EDETA BD(EDTA二钠)	0.10
D-泛醇	0.20
		Hyasol BT(透明质酸钠)	1.00
Euxyl K400(甲基二溴戊二腈和苯氧乙醇)	0.20
		NaOH(30％)	1.00
丙二醇	5.00
		表没食子儿茶素没食子酸酯	0.50
金雀黄素	0.10
		烟酰胺	0.50
Emblica(余甘果提取物)	0.50
		对苯二酚	0.20
丹涅酮	0.005
		柠檬酸(10％)	适量
去离子水	添加至100

实施例7：皮肤增亮洗液

成分	％(重量/重量)
		丙二醇	5.00
丹涅酮	0.005
		D-泛醇	0.50
PCA钠	0.25
		乙醇	10.00
柠檬酸(10％)	适量
		去离子水	添加至100

实施例8：具UV防护功能的皮肤增亮霜(SPF指标：8，O/W)

成分	％(重量/重量)
		PARSOL SLX(聚二甲基硅氧烷二乙基亚苄基丙二酸酯)	8.00
Uvinul二氧化钛(二氧化钛)	2.00
		Tegosoft TN(苯甲酸C12-15烷基酯)	5.00
Silicone2503化妆品蜡(硬脂聚二甲基硅氧烷)	2.00
		十六醇	1.00
丁基化的羟基甲苯(BHT)	0.05
		Estol GMM3650(肉豆蔻酸甘油酯)	4.00
Edeta BD(EDTA二钠)	0.10
		Phenonip(苯氧乙醇和羟苯甲酯和羟苯乙酯和羟苯丙酯和羟苯丁酯)	0.60
Carbopol980(卡波姆)	10.00
		丹涅酮	0.002
丙二醇	5.00
		KOH溶液10％	0.50
去离子水	添加至100

实施例9：皮肤增亮凝胶

成分	％(重量/重量)
		Pemulen TR-1(丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物)	0.80
Edeta BD(EDTA二钠)	0.10
		D-泛醇	0.10
Hyasol BT(透明质酸钠)	1.00
		Euxyl K400(甲基二溴戊二腈和苯氧乙醇)	0.20
NaOH(30％)	1.00
		丙二醇	5.00
Melawhite(水和白细胞提取物)	1.00
		曲酸	0.10
烟酰胺	0.10
		丹涅酮	0.002
柠檬酸(10％)	适量
		去离子水	添加至100

实施例10：皮肤增亮凝胶

成分	％(重量/重量)
		Pemulen TR-1(丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物)	0.80
生物素	0.01
		Edeta BD(EDTA二钠)	0.10
D-泛醇	0.10
		Hyasol BT(透明质酸钠)	1.00
Euxyl K400(甲基二溴戊二腈和苯氧乙醇)	0.20
		NaOH(30％)	1.00
丙二醇	5.00
		Melfade(水和甘油和熊果提取物)	1.00
曲酸	0.10
		丹涅酮	0.01
柠檬酸(10％)	适量
		去离子水	添加至100

实施例11：皮肤增亮凝胶

成分	％(重量/重量)
		Pemulen TR-1(丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物)	0.80
Edeta BD(EDTA二钠)	0.10
		D-泛醇	0.10
Hyasol BT(透明质酸钠)	1.00
		Euxyl K400(甲基二溴戊二腈和苯氧乙醇)	0.20
NaOH(30％)	1.00
		丙二醇	10.00
甘草提取物	0.50
		桑树提取物	0.50
曲酸	0.50
		烟酰胺	0.50
丹涅酮	0.05
		柠檬酸(10％)	适量
去离子水	添加至100

实施例12：皮肤增亮凝胶

成分	％(重量/重量)
		Carbopol ETD2020(卡波姆)	0.80
泛醇	0.50
		烟酰胺	0.10
NaOH(30％)	0.50
		乙醇	35.00
丙二醇	8.00
		丹涅酮	0.01
去离子水	添加至100

实施例13：具UV防护功能的皮肤增亮霜(SPF指示：8，O/W)

成分	％(重量/重量)
		Parsol1789(丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷)	1.50
Uvinul二氧化钛(二氧化钛)	3.00
		Parsol MCX(甲氧基肉桂酸乙基己酯)	4.00
Tegosoft TN(苯甲酸C12-15烷基酯)	8.00
		Silicone2503化妆品蜡(硬脂聚二甲基硅氧烷)	2.00
十六醇	1.00
		丁基化的羟基甲苯(BHT)	0.05
Estol GMM3650(肉豆蔻酸甘油酯)	4.00
		Edeta BD(EDTA二钠)	0.10
Phenonip(苯氧乙醇和羟苯甲酯和羟苯乙酯和羟苯丙酯和羟苯丁酯)	0.60
		Carbopol980(卡波姆)	10.00
丹涅酮	0.01
		丙二醇	5.00
KOH溶液10％	0.50
		去离子水	添加至100

实施例14：具UV防护功能的皮肤增亮霜(SPF指示：10，O/W)

成分	％(重量/重量)
		PARSOL SLX(聚硅氧烷15)	6.00
Parsol1789(丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷)	2.00
		Parsol MCX(甲氧基肉桂酸乙基己酯)	4.00
Softisan100(氢化椰油甘油酯)	2.00
		肉豆蔻酸甘油酯	4.00
Myritol318(辛酸/癸酸甘油三酯)	7.00
		Cosmacol ESI(水杨酸十三烷基酯)	8.00
维生素E乙酸酯(生育酚乙酸酯)	0.50
		Phenonip(苯氧乙醇和羟苯甲酯和羟苯乙酯和羟苯丙酯和羟苯丁酯)	0.80
1，2-丙二醇(丙二醇)	5.00
		Carbopol ETD2020(丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物)	0.30
Edeta BD(EDTA二钠)	0.10
		KOH10％溶液(氢氧化钾)	1.60
STAY-C50(抗坏血酸磷酸钠)	0.1
		丹涅酮	0.01
棕榈酸视黄酯	0.50
		维生素E(生育酚)	0.10
去离子水	添加至100

实施例15：皮肤增亮液体皂

成分	％(重量/重量)
		Texapon NSO(月桂基硫酸钠)	40.00
Tego Betain L7(椰油酰胺丙基甜菜碱)	10.00
		Lamepon S(椰油酸钾水解胶原蛋白)	5.00
Plantaren1200(月桂基葡糖苷)	5.00
		Cetiol HE(PEG-7甘油椰油酸酯)	3.00
防腐剂	适量
		聚合物JR400(聚季铵盐-10)	0.20
泛醇75L(泛醇)	0.40
		丹涅酮	0.005
EDETA BD(EDTA二钠)	0.10
		维生素E醋酸酯(生育酚乙酸酯)	0.30
Cremophor RH40(PEG-40氢化蓖麻油)	2.00
		氯化钠	1.00
去离子水	添加至100

实例16：对黑色素生成的影响：对比例？

细胞培养中黑色素合成的定量：

将中度色素沉着的正常人黑素细胞(HEMn-MP)接种于96孔细胞培养板(每个孔中20000个细胞)中，并在M2-培养基(Clonetics)和Promocell-培养基的1∶2混合物(一起称为“培养基”)中生长至亚融合状态(sub-confluence)三天。用含化合物的培养基替换培养基，并在37℃的温度且5％CO₂气氛下再进行三天黑色素生成(melanogenesisprogressed)。使用1.7M KOH，并采用300rpm在室温下振荡约1小时，来提取包括细胞层和培养基上清液的总黑色素。我们在吸光度板读取器中在405nm处测定黑色素含量。该实验进行一式三份。我们使用PTU作为阳性对照。

丹涅酮的皮肤美白活性：将式(1)化合物(其中n＝1，R₁、R₂和R₃＝甲基)与β-羟基丙酸香草精(β-hydroxypropiovanillon，相当于其中n＝2，R₁和R₂＝甲基，且其中OR₃被H替代的式(1)化合物)作比较。

下表中示出了，在所有三个测试浓度下，丹涅酮均非常有效，而其中OR₃被H替代的化合物没有活性。

Claims (13)

1.局部外用组合物，其包含式(1)化合物

其中，

n是1至5的整数，

R₁是H或1至5个碳原子的脂族直链或支链的碳链，

R₂和R₃均独立地为1至6个碳原子的脂族直链或支链的碳链。

2.如权利要求1所述的局部外用组合物，其中

n＝1，

R₁是H或1至3个碳原子的脂族直链或支链的碳链，

R₂和R₃均独立地为1至3个碳原子的脂族直链或支链的碳链。

3.如权利要求1或2所述的局部外用组合物，其中

n＝1，

R₁是H或1至3个碳原子的脂族直链或支链的碳链，

R₂和R₃均为甲基。

4.如权利要求1-3中任意一项所述的局部外用组合物，其特征在于其包含基于所述组合物的总重量的0.0001至1重量％的式(1)化合物。

5.如权利要求1-4中任意一项所述的局部外用组合物，其特征在于其包含至少一种额外的皮肤增亮剂和/或UV遮蔽剂和传统的载剂。

6.如权利要求1-5中任意一项所述的局部外用组合物，其特征在于其是药物组合物。

7.如权利要求1-6中任意一项所述的局部外用组合物，其特征在于其是霜、凝胶、软膏、洗液、酊剂、喷雾、摩丝、清洗组合物或泡沫。

8.如权利要求1-7中任意一项所述的组合物用于非治疗性防止人皮肤晒黑、使人肤色不规则处平滑、皮肤增亮/发亮、和/或减少人皮肤中的黑色素形成的用途。

9.如权利要求1-7中任意一项所述的组合物，其用于治疗和预防皮肤色素沉着病症。

10.使人皮肤增亮的方法，其包括向需要这种化妆品益处的人的适当皮肤区域局部地施用有效量的式(1)化合物

其中，

n是1至5的整数，

R₁是H或1至5个碳原子的脂族直链或支链的碳链，

R₂和R₃均独立地为1至6个碳原子的脂族直链或支链的碳链。

11.治疗或预防色素沉着病症的方法，其包括向需要这种治疗的人的适当皮肤区域局部地施用有效量的式(1)化合物

其中，

n是1至5的整数，

R₁是H或1至5个碳原子的脂族直链或支链的碳链，

R₂和R₃均独立地为1至6个碳原子的脂族直链或支链的碳链。

12.如权利要求11或12所述的方法，其中每天对每平方厘米皮肤应用从约0.2μg到约200μg的式(1)化合物或式(2)化合物。

13.如权利要求11-13中任意一项所述的方法，其中额外地施用至少一种额外的皮肤增亮剂和/或UV遮蔽剂。