ES2260834T3 - Uso de retinoides a altas dosis para el tratamiento de piel fotodañada. - Google Patents
Uso de retinoides a altas dosis para el tratamiento de piel fotodañada.Info
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Abstract
Diversas infecciones cutáneas, salvo el acne, pueden ser tratadas por una aplicación tópica, sobre la piel, de una composición retinoide que contiene un retinoide en un excipiente dermatológicamente aceptable, favoreciendo la concentración de dicho retinoide en esta composición la descamación de la piel, u así el tratamiento de dichas infecciones cutáneas. Estas composiciones contienen preferentemente más de 0,1% en peso de tretinoina, y de manera ideal al menos 0,2% en peso de tretinoina. El excipiente es preferentemente un solvente para dicho retinoide, por ejemplo, un excipiente alcohol/glico o acuoso a base de alcohol, pero también es posible aplicar dicho retinoide en un excipiente no solvente, en particular para una puesta en emulsión o en suspensión de este retinoide en una crema, un apresto, un gel, un ungüento o un polímero líquido, con o sin activadores de penetración. Este tratamiento permite una mejora rápida de los trastornos cutáneos como las lesiones provocadas por el sol, la hiperpigmentación, el acné rosácea, los estados precancerosos y en particular la queratosis senil, las arrugas, la cicatrización superficial, al atrofia y la atipia epidérmicas y la queratosis pilaris simple, gracias a una composición diaria durante uno a dos meses. Se puede a continuación reducir estas aplicaciones de alta resistencia, y la piel tratada puede mantenerse mediante composiciones tradicionales, con concentraciones inferiores.
Description
Uso de retinoides a altas dosis para el
tratamiento de piel fotodañada.
La invención se refiere al tratamiento de piel
fotodañada con tretinoína de alta concentración (también conocida
como vitamina A ácida o ácido
todo-trans-retinoico). Más
particularmente la invención se refiere al tratamiento de piel
fotodañada; especialmente de piel facial humana, con cantidades de
retinoides suficientes para mejorar el trastorno.
Las personas de raza blanca que han tenido una
gran cantidad de exposición al sol en la infancia mostrarán las
siguientes alteraciones cutáneas macroscópicas en la vida adulta:
arrugas, tacto similar al cuero, amarilleo, falta de rigidez,
aspereza, sequedad, manchas (hiperpigmentación) y diversos
crecimientos premalignos (a menudo subclínicos). Estos cambios son
más destacados en personas de piel clara que se queman fácilmente y
se broncean escasamente. Los efectos funestos de la luz del sol son
acumulativos, aumentando con el tiempo y a menudo se denominan como
"fotoenvejecimiento". Aunque esta degradación anatómica de la
piel es más avanzada en los ancianos, los efectos destructores de
la exposición excesiva al sol son ya evidentes en la segunda década.
Graves alteraciones microscópicas de la dermis y la epidermis se
producen décadas antes de que se vuelvan clínicamente visibles. Las
arrugas, el amarilleo, el tacto similar al cuero, la pérdida de
elasticidad son cambios muy tardíos.
Los retinoides (por ejemplo, vitamina A y sus
derivados) son sustancias que se sabe que tienen un amplio espectro
de actividad biológica. Más específicamente, estas sustancias
afectan al crecimiento, diferenciación y proliferación celular. Los
retinoides afectan a la diferenciación, mantenimiento y
proliferación de muchos tipos de células, ya sean de origen
ectodérmico, endodérmico o mesodérmico; ya sean epiteliales,
fibroblásticas o mesenquimatosas; o ya sean neoplásicas,
preneoplásicas o no neoplásicas. Los retinoides han encontrado
utilidad clínica en el tratamiento del acné quístico grave,
psoriasis y otros trastornos de la queratinización. Se están
explorando posibles usos de los retinoides en la profilaxis y el
tratamiento del cáncer. Para una revisión reciente de desarrollos
en los usos de los retinoides, véase Orfanos et al.,
"Current Use and Future Potential Role of Retinoids in
Dermatology", Drugs 53:358-384 (marzo de
1997).
Otras revisiones más antiguas de los usos de los
retinoides en investigación y medicina clínica pueden encontrarse
en la publicación de un simposio celebrado en Génova: J. H. Saurat,
editor, "Retinoids: New Trends in Research and Therapy",
Karger Publishing Co. (1985); Pawson, B. A. et al.,
"Retinoids at the Threshold: Their Biological Significance and
Therapeutic Potential", Journal of Medicinal Chemistry 25:
1269-1277 (1982); y Thomas, J. R., et al.,
"The Therapeutic Uses of Topical Tretinoin", Journal of
American Academy of Dermatology 4:505-516
(1981).
Se sabe cómo utilizar tretinoína tópicamente
para el tratamiento del acné tal como se expone en la patente de
los EE.UU. número 3.729.568 de A. M. Kligman. La patente describe el
tratamiento del acné con tretinoína en vehículos de alcohol /
glicol a concentraciones suficientes para producir irritación
incluyendo inflamación y exfoliación, oscilando tales
concentraciones hasta el 0,5 por ciento en peso, preferiblemente del
0,05 al 0,25 por ciento en peso.
Las patentes de los EE.UU. números 4.603.146;
4.877.805 y 4.888.342 de A. M. Kligman describen métodos a largo
plazo para tratar la piel humana dañada por el sol tópicamente con
concentraciones bajas de tretinoína y otros retinoides en un
vehículo emoliente, siendo tales cantidades de retinoides
esencialmente no irritantes para la piel. Este tratamiento requiere
aplicaciones periódicas durante varios meses antes de que se consiga
una mejoría, y este factor a menudo conduce a que el individuo
tratado interrumpa el tratamiento antes de que se obtengan
resultados positivos.
En Vademecum Internacional, 1993, se describe el
producto DERMOJUVENTUS® que utiliza tretinoína al 0,4% para el
tratamiento de diversos trastornos. En "efectos secundarios" se
establece que al principio del tratamiento se produce
frecuentemente la aparición de una reacción descamante ligeramente
exfoliativa, que generalmente desaparece por sí misma en unos
cuantos días sin suspender el tratamiento.
Según el uso de la presente invención, la piel
fotodañada, se trata mediante aplicación tópica a la piel afectada
de una composición de retinoides que comprende un retinoide en un
vehículo dermatológicamente aceptable, en la que la concentración
del retinoide en la composición y la aplicación tópica son eficaces
para inducir la descamación de la piel para mejorar el trastorno.
La concentración del retinoide preferido, tretinoína, en la
composición es superior al 0,1 por ciento en peso, más
preferiblemente de al menos el 0,2 por ciento en peso de tretinoína,
y no más del 0,3 por ciento en peso.
El vehículo puede ser un disolvente para el
retinoide, tal como etanol, isopropanol, acetona, dietil éter,
propilenglicol, polietilenglicol y disolventes hidroalcohólicos,
prefiriéndose mezclas de etanol y polietilenglicol. También es
posible emulsionar o suspender el retinoide en vehículos no
disolventes, tales como cremas, apósitos, geles, pomadas y
polímeros líquidos. La composición también puede contener un agente
de potenciación de la penetración.
La composición que contiene el retinoide puede
aplicarse a la piel facial, antebrazos, manos, parte superior del
pecho, parte superior de la espalda, cuello y cuero cabelludo, en
particular, o en cualquier lugar en que sea externamente visible el
trastorno cutáneo y de preocupación para el paciente que se está
tratando. La composición se aplica inicialmente a la piel en un
promedio de desde aproximadamente cada día hasta aproximadamente un
mes a cada dos días durante aproximadamente hasta dos meses. Tras el
régimen de aplicación inicial, el tratamiento puede disminuirse
progresivamente hasta una composición de concentración inferior que
contiene un retinoide para el mantenimiento de la piel tratada.
Los cambios de la piel fotoenvejecida (daño por
el sol) se vuelven evidentes clínicamente por primera vez en los
adultos jóvenes a de mediana edad y son más evidentes en las partes
expuestas del cuerpo, particularmente en la piel facial. Ciertas
alteraciones anatómicas asociadas con el fotoenvejecimiento pueden
tratarse en un tiempo relativamente corto utilizando esta invención,
dando como resultado la mejora en el aspecto de la piel. Tales
anomalías cutáneas se corrigen y modifican hasta el punto que la
estructura y función de la piel adquieren las características de la
piel más joven (no dañada). Esta invención es particularmente útil
para proporcionar una rápida mejoría en la piel tratada, y tal
mejoría puede mantenerse posteriormente a través de programas
convencionales de tratamiento cutáneo.
Se utiliza un retinoide como el principio activo
en esta invención. Un retinoide preferido es la tretinoína, también
conocida como vitamina A ácida o ácido
todo-trans-retinoico.
Los retinoides se han definido de manera
restringida como comprendiendo simplemente vitamina A (retinol) y
sus derivados, tales como aldehído de vitamina A (retinal), vitamina
A ácida (ácido retinoico), que comprenden los denominados
retinoides naturales. Sin embargo, la investigación posterior ha
dado como resultado una clase mucho mayor de compuestos químicos
que se denominan retinoides debido a su similitud biológica a la
vitamina A y sus derivados. Por tanto, existen ahora varios de los
denominados retinoides específicos del receptor de ácido retinoico
(RAR) que se ha encontrado que reaccionan con receptores de
retinoides a pesar de que tienen estructuras bastante diferentes a
la de la vitamina A.
Los compuestos útiles en la presente invención
incluyen todos los análogos naturales y/o sintéticos de la vitamina
A o compuestos similares al retinol, así como retinoides específicos
de RAR, que tienen la actividad biológica de la vitamina A en la
piel, tal como el control de la diferenciación en células
epiteliales de los queratinocitos en la epidermis y/o la
estimulación de la fibroplasia o la nueva síntesis de colágeno en
la dermis entre otros efectos. En consecuencia, tal como se utiliza
en el presente documento para los fines de la presente invención,
el término "retinoide" se entenderá que incluye cualquier de
los compuestos anteriores. Ejemplos de retinoides adecuados para su
uso en la presente invención que actualmente están disponibles
comercialmente o en ensayos clínicos incluyen: ácido
13-cis-retinoico (isotretinoína),
ácido 9-cis-retinoico, tazaroteno
(un retinoide específico de RAR o acetilínico de Allergan, Inc.) y
adapaleno (un derivado de ácido naftoico de Galderma Laboratories,
Inc.)
Preferiblemente no hay otros principios activos
en las composiciones de retinoides utilizadas en esta invención,
particularmente ningún otro principio activo o componente con
actividad conocida en el tratamiento de trastornos cutáneos
mediante exfoliación química de la piel, por ejemplo,
alfa-hidroxiácidos, ácido salicílico, ácido
tricloroacético, resorcinol y similares. Sin embargo, pueden
utilizarse concurrentemente esteroides u otros fármacos para
contrarrestar los efectos secundarios, cuando estén presentes o sea
apropiado.
El retinoide utilizado en la presente invención
se aplica a la piel que se está tratando en una composición o
formulación adecuada para la aplicación tópica, es decir,
directamente mediante toques o extendiéndola sobre la epidermis. La
composición de retinoide incluye un excipiente o vehículo,
preferiblemente un vehículo líquido que es un disolvente para el
retinoide y es dermatológicamente aceptable. El término
"dermatológicamente aceptable" significa adecuado para su uso
en contacto con el tejido cutáneo sin excesiva toxicidad,
incompatibilidad, inestabilidad o reacción adversa con la piel o el
principio activo, por ejemplo, tretinoína.
La tretinoína y otros retinoides son
sustancialmente insolubles en vehículos acuosos. Por tanto, se
prefieren vehículos de disolventes orgánicos como el excipiente
líquido. Se prefieren los vehículos alcohólicos tales como etanol e
isopropanol, siendo el etanol el más preferido. Otros vehículos
disolventes adecuados para formar una disolución de un retinoide
incluyen, por ejemplo, acetona, dietil éter, glicoles o derivados de
glicol líquidos y vehículos hidroalcohólicos.
El vehículo disolvente puede ser una mezcla de
tales componentes. Un excipiente de vehículo disolvente
particularmente adecuado para tretinoína comprende un alcohol
seleccionado del grupo que consiste en etanol e isopropanol y un
glicol o derivado de glicol líquido adecuado. Ejemplos de glicoles
adecuados son polietilenglicoles líquidos, tales como
polietilenglicol 400, propilenglicol y polipropilenglicoles
líquidos. De éstos, se prefieren los polietilenglicoles y
propilenglicoles. Ejemplos de derivados de glicol líquidos adecuados
incluyen éteres de etilenglicol, tales como monometil éteres de
mono, di y trietilenglicol y monoetil éteres de mono, di y
trietilenglicol.
Un vehículo disolvente preferido para tretinoína
comprende desde aproximadamente el 20 hasta el 80% en peso de etanol
o isopropanol y siendo el resto un glicol líquido, preferiblemente
polietilenglicol.
En lugar de un excipiente disolvente, el
retinoide puede suspenderse o emulsionarse en un vehículo no
disolvente, tal como cualquiera de diversas formulaciones conocidas
o disponibles en la técnica, incluyendo cremas, apósitos, geles,
pomadas y polímeros líquidos. Cualquiera que sea el vehículo o
excipiente seleccionado para el retinoide, es importante que sea
uno que promueva un buen contacto con y la penetración en la piel,
no sólo en la epidermis, sino preferiblemente también en la dermis.
Por tanto, se prefieren vehículos que conducen la mayor
concentración posible a través del estrato córneo. Los vehículos
alcohólicos son particularmente útiles a este respecto, mientras
que no se prefieren los polímeros, esponjas y otros vehículos que
puede retrasar o secuestrar la liberación del principio activo.
Aunque la tretinoína, por ejemplo, es en sí misma un buen
potenciador de la penetración, pueden ser útiles agentes de
potenciación de la penetración adicionales en algunas
circunstancias, y tales agentes se conocen generalmente por los
expertos ordinarios en la técnica.
La concentración de retinoide en el vehículo es
tal que la aplicación tópica producirá la descamación de la piel,
incluyendo la exfoliación superficial y/o subclínica. En el caso de
la tretinoína, la concentración es superior al 0,1% en peso, por
ejemplo, de al menos aproximadamente el 0,12% en peso y más
preferiblemente de al menos aproximadamente el 0,2% en peso de
tretinoína en el vehículo. Las concentraciones superiores a
aproximadamente del 0,3 al 0,5% en peso son innecesarias y no se
prefieren. Una formulación particularmente preferida contiene
aproximadamente un 0,25% en peso de tretinoína en un excipiente
líquido que comprende etanol y polietilenglicol 400. Estas
concentraciones de tretinoína son en tanto por ciento en peso basado
en el peso total de la formulación. Tal concentración se denomina
en el presente documento como "alta concentración" a
diferencia de las concentraciones de nivel inferior, es decir de
hasta aproximadamente el 0,1% en peso, que para la mayoría de las
personas no producirá inflamación intensa y/o exfoliación. En el
caso de otros retinoides, la concentración suficiente para producir
descamación puede ser diferente de la de tretinoína, pero puede
determinarse por el experto en la técnica sin excesiva
experimentación.
Las formulaciones de retinoides tópicas de esta
invención son preferiblemente disoluciones en las que el retinoide
está completamente disuelto. Las formulaciones también pueden
contener otros adyuvantes dermatológicamente aceptables, tales como
antioxidantes u otros estabilizadores de la formulación que
proporcionan un aumento del término de caducidad, agentes
espesantes y otros aditivos de formulación de cuidado de la piel
convencionales, por ejemplo, filtros solares o pantallas
solares.
La composición de retinoide de esta invención se
aplica inicialmente a la piel que va a tratarse o bien diariamente,
o bien cada dos días o bien cada tres días, prefiriéndose
aplicaciones únicas cada día o cada dos días. Para el tratamiento
de la piel facial, la composición se aplica a la cara entera, es
decir, frente, mejillas, alrededor de las zonas de patas de gallo,
los párpados inferiores, la nariz, el labio superior y la barbilla.
Pueden tratarse otras zonas de la piel, tales como los antebrazos
dorsales, manos, parte superior del pecho, parte superior de la
espalda, cuello y cuero cabelludo, de la misma manera que la piel
facial. Preferiblemente, la composición se aplica por la noche
antes de que el individuo se vaya a dormir. La aplicación de la
composición de retinoide puede realizarse mediante medios
convencionales, por ejemplo, un aplicador con punta de algodón, una
almohadilla de gasa o similares. Tras cada aplicación de la
composición de retinoide, la composición se deja secar sobre la piel
mediante la evaporación al menos parcial del vehículo.
Durante las 1-2 semanas
iniciales de tratamiento, la alta concentración de retinoide
presente en la composición da como resultado una intensa
inflamación o irritación de la piel que está, no obstante,
generalmente en un nivel aceptable o tolerable para la mayoría de
los individuos, cuando se utiliza la tasa de aplicación preferida
de cada noche o cada dos noches. La irritación de la piel es
observable como un rubor o enrojecimiento difuso de la piel en la
que se aplica la formulación de retinoide. Para la mayoría de los
individuos, se desarrollan eritema y descamación (exfoliación) en
aproximadamente 7-10 días tras el inicio del
tratamiento y remiten en aproximadamente otros 7-10
días. Por tanto, en la mayoría de los casos, dependiendo del
individuo tratado y de la concentración y/o frecuencia de
aplicación, se realiza un pelado químico superficial de la piel, así
como una exfoliación subclínica, mediante el tratamiento de
retinoides de alta concentración. Tras la exfoliación inicial, la
piel del paciente se adapta a la alta dosis, probablemente debido a
la regulación por disminución de las células, de modo que el
tratamiento adicional se tolera más fácilmente.
Si se desea, puede utilizarse un hidratante
calmante durante el momento de la exfoliación, normalmente durante
las dos primeras semanas de tratamiento, que hacen más tolerables la
irritación y la exfoliación que se producen durante este periodo
para los individuos tratados. Para los individuos con más
sensibilidad a la sensación de irritación, la aplicación de la
composición del retinoide tretinoína puede realizarse cada tres días
en lugar de la aplicación preferida cada uno o dos días. Para los
individuos con fotodaño más extenso, particularmente individuos
ancianos que normalmente tienen una respuesta inflamatoria
disminuida, la composición de tretinoína puede aplicarse
diariamente, en lugar de cada dos días.
Tras las dos a tres semanas iniciales de
tratamiento, la composición de retinoide puede aplicarse diariamente
puesto que remite la respuesta de irritación para la mayoría de los
individuos tratados. El tratamiento se continúa durante un periodo
total de tiempo de aproximadamente 1-2 meses,
preferiblemente de aproximadamente 4-6 meses.
Generalmente, tras aproximadamente 3-4 semanas, los
individuos tratados notifican una mejoría significativa en la piel
tratada tal como alisamiento, más flexibilidad y suavidad de la
piel, disminución de las líneas finas, disminución del color
cetrino (color amarillo) y más vascularidad tal como evidencia un
brillo más sonrosado de la piel. Estos resultados pueden
corroborarse mediante análisis fotográfico del individuo tratado
tanto antes como después del tratamiento. Los individuos tratados
normalmente encuentran que el maquillaje (base) es más fácil de
aplicar puesto que se ha eliminado la superficie seca de la piel
fotodañada y sustituido por un aumento de la hidratación de la piel,
por ejemplo, medido mediante la conductancia utilizando un
Novameter.
El examen de muestras de biopsia cutánea
mediante histología confirma que la inversión del fotodaño se
observa pronto en el transcurso del tratamiento de esta invención.
Tal mejoría de la piel incluye la normalización de la atipia
epidérmica, afinamiento del estrato córneo, acantosis del estrato
germinativo, aumento de los patrones de crestas interpapilares,
dispersión de gránulos de pigmento, aumento de la síntesis de fibras
de colágeno en la dermis papilar y aumento de la vascularidad, así
como mejora de la elasticidad de la piel y aumento de la hidratación
de la piel.
Tras la finalización del tratamiento del
fotoenvejecimiento según el método de esta invención, la mejoría en
el estado y el aspecto de la piel puede mantenerse mediante el uso
de protocolos de tratamiento cutáneo convencionales, por ejemplo,
tratamiento con cremas emolientes de tretinoína de baja
concentración (0,05%) u otras composiciones de retinoides, tales
como formulaciones de retinol o isotretinoína.
El tratamiento con retinoides de esta invención
se tolera sorprendentemente bien por los individuos que se están
tratando y da como resultado una rápida mejoría del estado y el
aspecto de la piel. Se reducen las líneas finas y las arrugas, se
disminuyen las manchas, y se sustituye la escamación áspera por una
superficie lisa de la piel. El aumento de la firmeza de la piel es
evidente por palpación, y esto puede confirmarse mediante
mediciones físicas de la elasticidad. El aumento del alisamiento y
la mejora de la textura de la piel que resultan puede confirmarse
mediante reproducciones de Silflo. El aumento de la higroscopicidad
y la capacidad de retención de agua en el estrato córneo de la piel
tratada pueden confirmarse mediante mediciones de la impedancia
utilizando un Novameter. Los beneficios cosméticos que resultan del
método de tratamiento de esta invención son notables para los
individuos tratados cuya piel muestra inicialmente arrugas de línea
fina, hiperpigmentación con manchas, aspereza de la piel y otros
síntomas asociados con el fotoenvejecimiento y el fotodaño.
La invención se ilustrará ahora en más detalle
mediante referencia a los siguientes ejemplos específicos, no
limitantes:
Ejemplos 1 y
2
Se realizaron dos estudios en grupos de mujeres
que oscilaban en edad desde aproximadamente 35 hasta 60 años, que
mostraban signos de fotodaño. Se seleccionaron las mujeres por
dermatólogos y se incluyeron en el estudio siempre que cumplieran
los criterios aceptados comúnmente para el fotoenvejecimiento. Se
enseñó a los sujetos cómo aplicarse una disolución de tretinoína al
0,25% (tretinoína) en una mezcla 50:50 de vehículo de etanol al
95%/polietilenglicol 400, a la piel. Estas aplicaciones se
realizaron por los sujetos en casa siguiendo una demostración en el
laboratorio. La aplicación se realizó utilizando aplicadores con
punta de algodón desde los que se aplicó la disolución a la cara
completa. La disolución se aplicó por la noche tras limpiarse la
cara con un limpiador suave.
Se estudiaron dos grupos de mujeres, en los que
el primero consistió en 16 mujeres y el segundo grupo consistió en
24 mujeres. Varias mujeres no pudieron realizar todas las visitas
programadas y, por tanto, no se incluyeron en los datos presentados
en el presente documento. Ninguna de las mujeres abandonó el estudio
debido a irritación, y de hecho el régimen se toleró bien.
Inicialmente, la disolución se aplicó cada dos noches. La frecuencia
de aplicación se aumentó posteriormente a cada noche según se
aclimataron a la disolución, normalmente en aproximadamente dos
semanas tras iniciarse el tratamiento. Hay un retraso de varios días
antes de que empiecen la exfoliación y el eritema, y esto continúa
durante aproximadamente de 10 a 14 días, tras lo cual, en la
mayoría de los sujetos se detiene la exfoliación. Se continuó el
tratamiento durante un total de 4 a 6 semanas para las mujeres en
cada grupo.
En la tabla 1 se proporciona una evaluación de
dos dermatólogos de las fotografías tomadas de 33 de los sujetos
tanto antes como después del tratamiento. La impresión clínica
global (mejoría global) tiene en cuenta una variedad de parámetros
cutáneos del fotoenvejecimiento incluyendo, arrugas finas, arrugas
gruesas, aspereza, color cetrino (que se refiere al color amarillo
debido a la elastosis solar), falta de rigidez y pigmento.
Aproximadamente el 85% de los sujetos tratados tuvo una mejoría
global. La mejoría de las líneas finas se observó en
aproximadamente el 75% de los sujetos tratados; y se observó una
disminución de la hiperpigmentación en aproximadamente el 15% de
los sujetos (algunos de los sujetos del estudio no mostraba
hiperpigmentación significativa cuando se incluyeron en el estudio,
y esto proporciona una explicación de por qué se cree que esta cifra
en la tabla 1 es artificialmente baja).
| Mejoría de la piel facial tras 1 mes | ||
| Número de sujetos: 33 | ||
| 1^{er} dermatólogo | 2º dermatólogo | |
| Mejoría global | 28/33 | 28/33 |
| Mejoría de líneas finas | 23/33 | 26/33 |
| Disminución de la hiperpigmentación | 5/33* | 5/33* |
| * sólo 5 sujetos tenían hiperpigmentación significativa al comienzo |
Se obtuvieron evaluaciones subjetivas
(autoevaluación por los sujetos del estudio) y demostraron que la
mayoría de los sujetos estaban satisfechos y casi todos los sujetos
sentían que su piel era más lisa y más suave, en comparación con
ausencia de tratamiento. Sólo 1 de 40 sujetos no notificó cambio en
su piel facial tras el tratamiento. En cada uno de los sujetos, se
observó un brillo sonrosado tras el tratamiento, en comparación con
un aspecto amarillo cetrino de la piel antes del tratamiento. La
piel tras el tratamiento de los sujetos también mostró más
turgencia al tacto y por tanto, estaba menos floja que antes del
tratamiento. La piel después del tratamiento parecía más brillante
y esto era atribuible al alisamiento de la superficie mejorado que
aumenta la reflectancia de la luz.
Se obtuvieron biopsias por punción de la mejilla
de varios sujetos y se procesaron para histología con
hematoxilina-eosina y tinciones especiales.
Comparado con las biopsias anteriores al tratamiento, las biopsias
mostraron cambios típicos, tal como sigue.
En la epidermis, esto incluye: un engrosamiento
del espesor epidérmico global debido a acantosis del estrato
germinativo; afinamiento del estrato córneo; un aumento del patrón
de crestas interpapilares y dispersión de los gránulos de pigmento
de la capa basal; y se normalizó la atipia y se corrigieron la
atrofia y displasia.
En la dermis esto incluye: estimulación de la
proliferación y metabolismo de fibroblastos con un aumento
resultante de la síntesis de colágeno y una zona de Grenz dérmica
papilar encontrada de manera epidérmica; nueva formación de vasos
sanguíneos con células adventicias bien desarrolladas; y tinciones
especiales revelan que la elastosis solar es menos grave tras el
tratamiento, volviéndose algunas fibras elásticas claramente
detectables en lugar de un patrón amorfo.
Los cambios histológicos observados se consiguen
en la presente invención en un plazo de tiempo relativamente corto,
unas cuantas semanas, tras el inicio del tratamiento, a diferencia
de los regímenes con Retin-A de baja concentración
en los que tales cambios se observan sólo tras muchos meses de
tratamiento.
La tabla 2 comprende los datos primarios
obtenidos de los sujetos que se analizaron mediante análisis de
reproducciones de Silflo para determinar las líneas finas y las
arrugas antes y después del tratamiento con tretinoína al 0,25%,
tal como se describió anteriormente. El análisis informático revela
una reducción estadísticamente significativa en la longitud total
de las líneas en todos los sujetos. Esto se correlaciona con las
evaluaciones clínicas y las evaluaciones fotográficas de los
sujetos del estudio. Las mediciones de hidratación de la piel
obtenidas a partir de 9 sujetos, basándose en lecturas con Novameter
antes y después del tratamiento, se presentan en la tabla 3 a
continuación. Estas mediciones revelan un aumento estadísticamente
significativo en la hidratación de la piel después del tratamiento.
La tabla 4 de a continuación presenta las mediciones de
extensibilidad y elasticidad de la piel de nueve sujetos, obtenidas
utilizando un Cutometer. Estas mediciones revelan un aumento
estadísticamente significativo tanto en la extensibilidad como en la
elasticidad.
| Elasticidad mediante cutometer | |||||||
| Inic. | ID Nº | Distensibilidad | Elasticidad | Función | |||
| Suj. | R0 | macroscópica R2 | elástica R5 | ||||
| Antes | Después | Antes | Después | Antes | Después | ||
| AS | 1 | 0,440 | 0,540 | 0,568 | 0,556 | 0,548 | 0,475 |
| AS | 1 | 0,460 | 0,470 | 0,630 | 0,638 | 0,531 | 0,576 |
| ED | 2 | 0,330 | 0,380 | 0,636 | 0,579 | 0,478 | 0,519 |
| ED | 2 | 0,330 | 0,450 | 0,485 | 0,622 | 0,417 | 0,429 |
| MM | 3 | 0,460 | 0,360 | 0,674 | 0,694 | 0,472 | 0,640 |
| MM | 3 | 0,330 | 0,430 | 0,697 | 0,767 | 0,696 | 0,529 |
| DH | 4 | 0,320 | 0,370 | 0,844 | 0,757 | 0,720 | 0,500 |
| DH | 4 | 0,340 | 0,360 | 0,676 | 0,806 | 0,538 | 0,567 |
| JD | 5 | 0,300 | 0,360 | 0,467 | 0,583 | 0,250 | 0,423 |
| JD | 5 | 0,280 | 0,480 | 0,464 | 0,604 | 0,450 | 0,562 |
| Inic. | ID Nº | Distensibilidad | Elasticidad | Función | |||
| Suj. | R0 | macroscópica R2 | elástica R5 | ||||
| Antes | Después | Antes | Después | Antes | Después | ||
| HG | 6 | 0,210 | 0,230 | 0,571 | 0,478 | 0,533 | 0,600 |
| HG | 6 | 0,230 | 0,340 | 0,478 | 0,647 | 0,533 | 0,462 |
| RY | 7 | 0,300 | 0,320 | 0,600 | 0,594 | 0,565 | 0,609 |
| RY | 7 | 0,380 | 0,430 | 0,579 | 0,651 | 0,481 | 0,529 |
| SK | 8 | 0,240 | 0,280 | 0,583 | 0,786 | 0,389 | 0,652 |
| SK | 8 | 0,270 | 0,320 | 0,593 | 0,844 | 0,450 | 0,640 |
| AP | 9 | 0,600 | 0,610 | 0,450 | 0,672 | 0,186 | 0,574 |
| AP | 9 | 0,480 | 0,510 | 0,458 | 0,510 | 0,273 | 0,500 |
| Media > | 0,350 | 0,402 | 0,581 | 0,655 | 0,473 | 0,544 | |
| DE > | 0,102 | 0,096 | 0,104 | 0,103 | 0,138 | 0,071 | |
| varianza > | 0,0104 | 0,0092 | 0,0109 | 0,0107 | 0,0190 | 0,0050 | |
| Observaciones > | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | |
| Correlación de | 0,807 | 0,496 | 0,060 | ||||
| Pearson > | |||||||
| df > | 17 | 17 | 17 | ||||
| t estad. > | -3,586 | -3,019 | -1,992 | ||||
| P (T<=t) una | 0,001 | 0,004 | 0,031 | ||||
| cola > | |||||||
| t crítica una | 1,740 | 1,740 | 1,740 | ||||
| cola > | |||||||
| P (T<=t) dos | 0,002 | 0,008 | 0,063 | ||||
| colas > | |||||||
| t crítica dos | 2,110 | 2,110 | 2,110 | ||||
| colas > |
| Hidratación de la piel antes y después del tratamiento | |||
| Inic. | ID Nº | Hidratación (DPM) | |
| Suj. | Antes del | Después del | |
| tratamiento | tratamiento | ||
| AS | 1 | 140 | 172 |
| ED | 2 | 119 | 139 |
| MM | 3 | 99 | 137 |
| DH | 4 | 111 | 111 |
| JD | 5 | 101 | 120 |
| HG | 6 | 115 | 167 |
| RY | 7 | 125 | 144 |
| SK | 8 | 104 | 126 |
| AP | 9 | 102 | 122 |
| Media > | 113 | 138 | |
| DE > | 14 | 21 | |
| varianza > | 182 | 436 | |
| Observaciones > | 9 | 9 | |
| Correlación de Pearson > | 0,719 | ||
| df > | 8 | ||
| t estad. > | -5,0734 | ||
| P (T<=t) una cola > | 0,0005 | ||
| t crítica una cola > | 1,8595 | ||
| P (T<=t) dos colas > | 0,0010 | ||
| t crítica dos colas > | 2,3060 |
| Análisis de líneas por reproducciones | RAHU596 | ||||||
| Inic. | ID Nº | Número de | Longitud media | Longitud total | |||
| Suj. | Líneas | de las líneas | |||||
| antes | después | antes | después | antes | después | ||
| tratamiento | tratamiento | tratamiento | |||||
| AS | 1 | 308 | 277 | 0,553 | 0,531 | 170 | 147 |
| ED | 2 | 489 | 426 | 0,669 | 0,675 | 327 | 288 |
| MM | 3 | 402 | 384 | 0,895 | 0,741 | 360 | 284 |
| DH | 4 | 387 | 299 | 0,819 | 0,871 | 317 | 260 |
| JD | 5 | 387 | 414 | 0,927 | 0,863 | 359 | 357 |
| HG | 6 | 243 | 130 | 0,634 | 0,457 | 154 | 59 |
| RY | 7 | 411 | 234 | 0,713 | 0,535 | 293 | 125 |
| SK | 8 | 320 | 372 | 0,813 | 0,492 | 259 | 183 |
| Media > | 368 | 317 | 0,753 | 0,646 | 280 | 213 | |
| DE > | 75 | 102 | 0,131 | 0,166 | 80 | 100 | |
| varianza > | 5699 | 103692 | 0,017 | 0,027 | 6401 | 10047 | |
| Observaciones > | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | |
| Correlación de | 0,679 | 0,6876 | 0,863 | ||||
| Pearson > | |||||||
| df > | 7 | 7 | 7 | ||||
| t estad. > | 1,937 | 2,486 | 3,717 | ||||
| P (T<=t) una | 0,047 | 0,021 | 0,004 | ||||
| cola > | |||||||
| t crítica una | 18950 | 1,895 | 1,895 | ||||
| cola > | |||||||
| P (T<=t) dos | 0,094 | 0,042 | 0,007 | ||||
| colas > | |||||||
| t crítica dos | 2,365 | 2,365 | 2,365 | ||||
| colas > |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3 y
4
(Ejemplos de
referencia)
Dos dermatólogos conocidos que tienen amplia
experiencia en el tratamiento de queratosis actínicas realizaron
pruebas clínicas utilizando la presente invención. Ambos
dermatólogos viven en zonas extremadamente soleadas, en las que la
prevalencia de queratosis no es solamente elevada, sino grave y
extensa, con múltiples lesiones en todas las fases de desarrollo.
Estas formas diseminadas responden sólo parcial o escasamente a los
tratamientos convencionales, tales como
5-fluorouracilo. Además, la conversión del cáncer de
células escamosas es mucho mayor que en otras zonas, con un
potencial para diseminación metastásica.
Se solicitó a ambos dermatólogos que escogieran
casos extensos, graves de queratosis actínica que sean resistentes
a otro tratamiento. Cada dermatólogo siguió el régimen prescrito de
tener al paciente aplicándose la disolución que contiene tretinoína
a la cara entera cada dos días durante dos semanas, aumentando a
aplicaciones diarias durante un periodo total de un mes. La
composición aplicada fue una disolución al 0,25 por ciento en peso
de tretinoína en una mezcla 50:50 de etanol al 95%/ polietilenglicol
400.
Ambos dermatólogos notificaron resultados
impresionantes. Tras la inflamación intensa durante el periodo de
tratamiento, las queratosis visibles habían desaparecido enormemente
en un plazo de dos semanas tras el último tratamiento. Hasta ahora,
el periodo de seguimiento es demasiado corto para estimar la tasa de
recurrencia. Sin embargo, ambos dermatólogos hicieron hincapié en
que los efectos beneficiosos de la tretinoína en la eliminación de
queratosis actínicas era bastante superior que lo que podría
conseguirse mediante dos aplicaciones diarias de
5-fluorouracilo durante un mes.
Estos resultados sugieren que la tretinoína en
alta concentración también puede ser eficaz en el tratamiento de
múltiples tumores de células basales y escamosas que se desarrollan
sobre los antebrazos fotodañados de pacientes inmunosuprimidos que
han recibido trasplantes renales. También se desarrollan en estos
pacientes innumerables verrugas. Uno de tales pacientes se ha
tratado durante cinco semanas con una eliminación sorprendente de
crecimientos neoplásicos.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
podrían realizarse cambios a las realizaciones descritas
anteriormente sin apartarse del amplio concepto inventivo de la
misma. Por tanto, se entiende que esta invención no está limitada a
las realizaciones particulares descritas, sino que pretende cubrir
modificaciones dentro del alcance de la presente invención.
Claims (9)
1. Uso de una composición que contiene retinoide
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de piel
fotodañada mediante su aplicación tópica a la piel que va a
tratarse, en el que la composición que contiene retinoide comprende
un retinoide en un vehículo dermatológicamente aceptable, siendo
eficaces la concentración de retinoide en la composición y la
frecuencia de la aplicación tópica para inducir la exfoliación de
la piel tratada durante aproximadamente las dos primeras semanas de
tratamiento y la mejoría del trastorno en el plazo de
aproximadamente uno a dos meses, en el que la concentración del
retinoide es superior al 0,1 por ciento en peso y de no más del 0,3
por ciento en peso en el caso en el que el retinoide es la
tretinoína.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
composición contiene al menos aproximadamente un 0,2 por ciento en
peso de tretinoína.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que la
composición es una disolución de retinoide en un vehículo
seleccionado del grupo que consiste en etanol, isopropanol, acetona,
dietil éter, propilenglicol, polietilenglicol y disolventes
hidroalcohólicos.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que el
vehículo comprende una mezcla de etanol y polietilenglicol.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que la
composición comprende además un agente para potenciar la penetración
del retinoide en la piel que va a tratarse.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que la
composición comprende un vehículo que permite que la composición
aplicada se seque sobre la piel mediante la evaporación al menos
parcial del vehículo.
7. Uso según la reivindicación 1, en el que la
piel que va a tratarse es piel humana seleccionada del grupo que
consiste en piel facial, antebrazos, manos, parte superior del
pecho, parte superior de la espalda, cuello y cuero cabelludo.
8. Uso según la reivindicación 1, en el que la
composición se diseña para la aplicación inicial a la piel en
promedio de desde aproximadamente cada día durante aproximadamente
hasta un mes, hasta cada dos días durante aproximadamente hasta dos
meses.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que la
concentración de retinoide de la composición se reduce tras la
aplicación inicial, para el tratamiento de mantenimiento de la piel
tratada.
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