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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Dermatologie. Im Besonderen
betrifft die Erfindung die Verwendung von Dapson zur Herstellung
einer dermatologischen Mischung, primär zur Behandlung von nicht
inflammatorischer Akne oder geschlossener Mitesser durch topische
Verabreichung.
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Hintergrund
der Erfindung
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Talgdrüsen sind
mit Haarfollikeln assoziiert und sondern eine ölige Substanz, den so genannten
Talg, in den Oberteil der Follikel ab. Diese Drüsen befinden sich überall auf
der menschlichen Haut, mit Ausnahme der Sohlen und des Rückens des
Fußes
und der Handflächen.
In jeder Drüse
wird ein gemeinsamer Ausscheidungskanal durch kleinere Kanäle, die
in den Acini der Drüse
entspringen, versorgt. Während
die Talgzellen sich in Richtung der Mitte der Drüse bewegen, setzt sich die
Fettsynthese innerhalb der Zellen fort, bis eine 100- bis 150-fache
Zunahme des Zellvolumens vorliegt. Die Zellen reißen dann
auf und Fett wird in den Ausscheidungskanal der Drüse, den
follikulären
Kanal durchlaufend, in das obere Drittel des Haarfollikels ausgestoßen. Auf
der Gesichtshaut sind die Talgdrüsen
der vorherrschende Teil der Follikel und werden Talgfollikel genannt.
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Der
follikuläre
Kanal enthält
keratinisches Material, d.h. tote Hautzellen aus der Wand des Kanals,
Talg aus den Talgdrüsen
und Bakterien, vorwiegend Propionibacterium acnes.
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Im
follikulären
Kanal der Patienten mit Akne, klumpen diese toten Hautzellen zu
einem Keratinstopfen zusammen. Dieses veränderte Muster der Keratinisierung
ist die primäre
Strukturveränderung
im follikulären Kanal,
welche zu einer Akneläsion
führt.
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Wenn
der follikuläre
Kanal blockiert wird, wird ein Mitesser gebildet. Die primäre Erscheinungsform
der Akne ist der geschlossene Mitesser, welche kleine, begrenzte,
erhabene Läsionen
der Follikel sind, die häufig ohne
sichtbaren zentrierten Verschluss sind. Geschlossene Mitesser (weiße Eiterpfropfen)
sind nicht inflammatorische Akneläsionen. Offene Mitesser (schwarze
Eiterpfropfen) bestehen aus kleinen follikulären Läsionen, welche einen zentralen,
dunklen Keratinstopfen als Ergebnis der Oxidation des Melaninpigments
haben. Offene Mitesser entwickeln sich aus geschlossenen Mitessern,
wenn sich die Ausflussöffnung
erweitert. Der offene Mitesser ist keine inflammatorische Läsion, sofern
er nicht durch den Patienten traumatisiert, d.h. aufgekratzt ist.
Mitesser, entweder offen oder geschlossen, sind nicht inflammatorisch.
Während
der Mitesser die primäre Läsion der
Akne ist, sind Mitesser nicht spezifisch für Akne, da sie unter anderen
Umständen
als senile Mitesser oder trophische Haut, durch Röntgentherapie
verursacht, angesehen werden können.
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Geschlossene
Mitesser sind mögliche
Vorläufer
für große inflammatorische
Läsionen.
Die toten Hautzellen der Mitesser sind mit Fett und P. acnes durchdrungen,
und da sich die Follikel durch zunehmende Masse aus Keratin und
Fett dehnen, entwickelt sich die Entzündung entlang der follikulären Wand.
Dies kann zu einer follikulären
Wandruptur führen,
welche den gesamten Inhalt des Mitessers in die Haut ausstößt und eine
größere inflammatorische
Reaktion hervorruft. Inflammatorische Läsionen können kleine Papeln mit einer
einkreisenden inflammatorischen Region oder, abhängig von Lage und Ausmaß der Ruptur,
können
eine Pustel oder große
weiche Knötchen
ausbilden. Papeln, Pusteln und Knötchen sind die drei klinischen
Beschreibungen für inflammatorische
Akne.
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Wie
von Strauss (J.S. Strauss (1991) „Biology of the Sebaceous
Gland and Pathophysiology of Acne Vulgaris„, Kapitel 13 in Pathophysiology
of Dermatologic Diseases, Second Edition N.A. Sotor und H. Baden, Herausg.,
McGraw-Hill, New York: Seiten 195–210) zusammengefasst, gibt
es vier Prinzipien der Aknetherapie: 1) korrigiere das Muster der
veränderten
Keratinisierung innerhalb des Follikels; 2) reduziere die Talgdrüsenaktivität; 3) reduziere
die P. acnes Population und/oder reduziere die Bildung von inflammatorischen
Substanzen durch die bakterielle Population; und 4) stelle nicht-inflammatorische
Effekte her.
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Topische
Retinoide wie Tretinoin wirken primär durch korrigierende Wirkung
auf veränderte
Muster der Keratinisierung. Orales Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) wirkt
primär
durch eine Reduzierung der Talgdrüsenaktivität. Antibiotische Therapien,
wie orale Gabe von Minocyclin oder topisches Clindamycin, wirken
primär durch
Reduzierung der Anzahl oder der Aktivität von P. acnes. Darüber hinaus
können
Steroide in die Akneläsion
zur Erzeugung eines anti- inflammatorischen
Effekts gespritzt werden. Topisch applizierte Steroide gegen Akne
resultieren jedoch in einer Zunahme von Akneläsionen.
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Dapson
wurde erstmals 1908 synthetisiert und wird medizinisch als ein Antibiotikum
und ein Entzündungshemmer
verwendet. Dapson ist ein Bis(4-Aminophenyl)sulfon,
auch bekannt als 4',4'-Diaminodiphenylsufon,
4,4'-Sulfonyl-bis-benzolamin, 4,4'-Sulfonyldianilin
und Diaphenylsulfon. Dapson wird zur oralen Behandlung von Akne
verwendet worden (C.M. Ross, Br. J. Dermatol. 73:367, (1961)) und
es wurde gefunden, dass es eine minimale inhibitorische Konzentration
bezüglich
P. acnes von etwa einem Mikrogramm pro Milliliter (K. L. Godowski
et al., J. Invest. Dermatol. 114:862 (2000)) hat.
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Dapson-Analoga
und verwandte Verbindungen sind in den US Patenten 4.829.058 und
4.912.112 von Seydel at al. beschrieben worden. Das '058 Patent offenbart
substituierte Bis(4-Aminophenyl)sulfone, die zur Inhibierung des
Wachstums von Bakterien, Mykobakterien und Plasmodien verwendbar
sind. Einige dieser Verbindungen wurden auch gegen Dapson bezüglich Toxizität und anti-inflammatorischer
Aktivität
getestet (Coleman at al., Environmental Toxicology and Pharmacology,
2:389–395
(1996)). Im '112
Patent sind substituierte 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine beschrieben, welche
im Besonderen eine antimikrobielle Aktivität gegen Mykobakterien haben.
Einige dieser Verbindungen wurden auch gegen Dapson bezüglich der
Toxizität (Coleman
et al., J. Pharm. Pharmacol., 48:945–950 (1996)) und anti-inflammatorische
Aktivität
(Coleman et al. J. Pharm. Pharmacol. 49:53–57 (1997)) getestet. Die Lehre
dieser Literaturquellen, in Verbindung mit nachfolgenden Veröffentlichungen
zeigte, dass diese Analoga und verwandte Verbindungen eine ähnliche
Aktivität wie
Dapson haben und dass man erwarten könnte, dass sie eine ähnliche
Behandlungseffizienz haben.
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Topische
Dapson-Formulierungen sind im US-Patent 5.733.572 von Unger et al.
und den US-Patenten 6.056.954; 6.056.955; 6.254.866; 6.248.324;
und 6.277.399 von Fischetti et al. beschrieben worden. Diese Zusammensetzungen
wurden jedoch nicht zur Behandlung von Akneläsionen verwendet.
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Das
US-Patent 6.200.964 offenbart ein topisches Silikongel, welches
Salicylsäure
und optional eine dermatologisches Mittel wie Dapson beinhaltet.
In dieser Formulierung wird Salicylsäure als das Anti-Akne Mittel
beschrieben. Dapson ist in dieser Zusammensetzung nicht speziell
zur Behandlung von Akne mit aufgenommen.
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Während inflammatorische
Akneläsionen
gegenwärtig
auf verschiedenen Arten behandelt werden, mangelt es an einer effektiven
Behandlung für
nicht-inflammatorische
Akne. Daher werden neue Behandlungsmethoden für nicht inflammatorische Akne
benötigt.
Im Besonderen wird eine topische, Dapson enthaltende Zusammensetzung
zur Behandlung von nicht inflammatorischer Akne benötigt.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von nicht inflammatorischer
Akne durch eine topische Anwendung einer dermatologischen Zusammensetzung,
die Dapson beinhaltet. Die dermatologische Zusammensetzung beinhaltet
vorzugsweise eine Mischung aus gelöstem und mikropartikulärem Dapson.
Typischerweise wird Dapson unter Verwendung eines halbfesten wässrigen
Gels gegeben, aber andere pharmazeutische Träger wie Cremes, Lotionen, Lösungen,
Salben und Sprays können
auch verwendet werden. Die dermatologische Zusammensetzung, welche
topisch angewandt wird, kann auch Additive wie Konservierungsstoffe,
Antioxidantien, Duftstoffe, Farbstoffe oder Sonnenschutzmittel beinhalten.
Die dermatologische, Dapson enthaltende Zusammensetzung kann auch
topisch angewandt werden, um dem Fortschreiten von nicht inflammatorischen
Akneläsionen
zu inflammatorischen Akneläsionen
vorzubeugen.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Die
Erfindung behandelt nicht inflammatorische Akne durch die topische
Anwendung einer dermatologischen Zusammensetzung, welche Dapson
umfasst. Eine topische Zusammensetzung, welche Dapson zur Behandlung
von Akne beinhaltet, ist in den US-Patenten 5.863.560 und 6.060.085
von Osborne beschrieben worden. Die Zusammensetzung ist eine Kombination
aus mikropartikulärem
und gelöstem
Dapson, welche eine optimale Abgabe von Dapson zum oberen Follikel
und Penetration des Arzneimittels zum Ort der Entzündung erlaubt.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck „behandeln„, „Behandlung„ oder „behandelnd„ auf die
Reduktion der Anzahl und/oder Schwere der individuellen Akneläsionen,
Vorbeugung der Entwicklung von Akneläsionen oder allgemeinene Verbesserung
des Aussehens von Akneläsionen.
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Der
Ausdruck „topisch„, wie
er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Art der Verabreichung
einer dermatologischen Zusammensetzung, welche die direkte Applikation
auf den zu behandelnden Körperteil,
z.B. die Haut einbezieht. Beispiele der topischen Applikation umfassen
die Applikation von Gelen oder anderen halbfesten Materialien zum
Einreiben auf die Haut, Lösungen
zum Sprühen
oder Flüssigkeiten
zum Applizieren mittels eines Applikators. Spülungs-Applikationen mit Waschmitteln,
Reinigungsmitteln oder Shampoos sind ebenfalls Beispiele der topischen
Applikation. Geeignete Bereiche des Körpers zur Applikation von dermatologischen
Zusammensetzungen umfassen typischerweise die Haut des Gesichts,
des Halses, des Genicks, des Kopfes, der Brust, des Rückens, der
Ohren und andere Hautstellen, an denen Akneläsionen auftreten können.
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P.
acnes ist ein primärer
Faktor in der Bildung von Papeln, Pusteln und Knötchen, den inflammatorischen
Läsionen
der Akne. Die antimikrobiellen und anti-inflammatorischen Eigenschaften von
Dapson sind über
die nahezu 100 Jahre Verwendung des Arzneimittels gut beschrieben
worden, Dapson als einen günstigen
Arzneimittel-Kandidaten zur Behandlung von inflammatorischer Akne
einschließend.
Die Rolle von P. acnes, indes nicht vollständig verstanden, wird nicht
als primärer
Faktor in der Entwicklung von nicht inflammatorischen Läsionen betrachtet.
Daher wäre
es unerwartet, dass topisches Dapson die Anzahl der nicht inflammatorischen
Läsionen
signifikant reduzieren würde.
Unsere experimentellen Daten demonstrieren jedoch, dass die Anzahl
von nicht inflammatorischen Akneläsionen als Ergebnis der Behandlung
mit topischem Dapson reduziert sind.
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Topische Dapson-Zusammensetzungen
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Mit
der Verwendung des Ausdrucks „Dapson„ ist die
chemische Verbindung Dapson mit der chemischen Formel C12H12N2O2S
sowie Bis(4-Aminophenyl)sulfon, 4',4'-Diaminodiphenylsulfon
und dessen Hydrate, 4,4'-Sulfonyl-bis-benzolamin,
4,4'-Sulfonyldianilin
und Diphenylsulfon gemeint.
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Nicht
inflammatorische Akne wird durch topische Anwendung einer dermatologischen
Zusammensetzung, welche Dapson umfasst, behandelt. Vorzugsweise
ist die dermatologische Zusammensetzung ein Teil eines neuen pharmazeutischen
Trägersystems,
welches ein halbfestes wässriges
Gel ist, wobei die Zusammensetzung eine optimale Balance zwischen
gelöstem
Dapson, welches zur Durchquerung des Stratum corneum verfügbar ist,
um systemisch verfügbar
zu werden, und mikropartikulärem
Dapson, welches in oder auf dem Stratum corneum zurückbleibt,
um als Reservoir zu dienen oder um die Supracorneum-Zone mit Dapson zu
versorgen, aufweist. Das mikropartikuläre Dapson kann ein kristallines
Präzipitat
oder ein amorphes Präzipitat
umfassen.
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Topisches
Dapson-Gel
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Optimale
Balance wird mit einem halbfestem Gel-Trägersystem bewerkstelligt, in
welchem mikropartikuläre
Dapson-Präzipitate
in reproduzierbarem Verhältnis
in Bezug auf gelöstes
Dapson gebildet werden. Um einen breiten Anwendungsbereich der Zusammensetzung
zu haben, sollte das Verhältnis
von mikropartikulärem
zu gelöstem
Dapson bei therapeutischen Levels des angewandten aktiven Dapsons
vorzugsweise nicht größer als
fünf sein.
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Eine
Zusammensetzung mit einem Verhältnis
von mikropartikulärem
zu gelöstem
Dapson von weniger als zwei kann die größte Menge Arzneimittel bereitstellen,
die für
sofortige Verteilung aus dem Stratum corneum und in die funktionsfähige Epidermis
verfügbar
ist. Dies sollte ein minimales Vorratsvermögen bereitstellen, kann allerdings
keine anhaltende Versorgung aufrecht erhalten oder keine maximale
Aktivität
in der Supracorneum-Zone bereitstellen. Eine Zusammensetzung mit
einem Verhältnis
von mikropartikulärem
zu gelöstem Dapson
von zwei oder mehr, kann eine reduzierte Menge des Medikaments,
verfügbar
für sofortige
Verteilung aus dem Stratum corneum und in die funktionsfähige Epidermis
aufweisen. Dies stellt ein maximales Vorratsvermögen bereit und hält eine
anhaltende Versorgung, maximale Aktivität in der Supracorneum-Zone
bereitstellend, aufrecht. In einem Beispiel für eine dermatologische Zusammensetzung
nach diesem erfinderischen Verfahren, sollte das Verhältnis von
mikropartikulärem
zu gelöstem
Dapson nicht größer als
50, vorzugsweise nicht größer als
10 und besonders bevorzugt nicht größer als 5 sein. Die Wirkstofffreisetzung
aus der Formulierung des mikropartikulären/gelösten Dapsons kann optimiert
werden, um höhere
Niveaus an Wirkstoff für die
Supracorneum-Zone bereitzustellen, während der Grad der Werkstoffverteilung
aus dem Stratum corneum und in die funktionsfähige Epidermis, trotz 10-facher
Erhöhung
der aufgetragenen Menge des Arzneimittels auf die Haut aufrecht
erhalten wird.
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In
einer Ausführungsform
umfasst die dermatologischen Zusammensetzung, die angewendet wird, eine
halbfeste oder gelartige Trägersubstanz,
welche einen polymeren Verdicker, Wasser, Konservierungsmittel,
aktive Tenside oder Emulgatoren, Antioxidantien, Sonnenschutzmittel
und ein Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch
enthalten kann. Das Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch
ist für
die Bildung des Verhältnisses
aus mikropartikulärem
zu gelöstem
Dapson wichtig. Die Bildung der Mikropartikel sollte jedoch nicht
die Fähigkeit
des polymeren Verdickers oder des Konservierungsmittelsystems, ihre
Funktionen zu erfüllen,
beeinträchtigen.
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Polymere
Verdicker, die verwendet werden können, beinhalten die dem Fachmann
bekannten Verdicker, wie hydrophile und hydroalkoholische Geliermittel,
welche häufig
in der kosmetischen und pharmazeutischen Industrie benutzt werden.
Vorzugsweise umfassen die hydrophilen oder hydroalkoholischen Geliermittel „CARBOPOL®„ (B.F.
Goodrich, Cleveland, OH), „HYPAN®„ (Kingston
Technologies, Dayton, NJ), „NATROSOL®„ (Aqualon,
Wilmington, DE), „KLUCEL®„ (Aqualon,
Wilmington, DE) oder „STABILEZE®„ (ISP
Technologies, Wayne, NJ). Vorzugsweise umfasst das Geliermittel
zwischen etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 4 Gewichts-% der Zusammensetzung.
Im Besonderen liegt der bevorzugte Gewichtsprozent-Bereich für die Zusammensetzung
für „CARBOPOL®„ zwischen
etwa 0,5 % bis etwa 2 %, während
der bevorzugte Gewichtsprozent-Bereich für „NATROSOL®„ und „KLUCEL®„ zwischen
etwa 0,5 % und 4 % liegt. Der bevorzugte Gewichtsprozent-Bereich
für die
Zusammensetzung für „HYPAN®„ und „STABILEZE®„ liegt
für beide
zwischen etwa 0,5 % bis etwa 4 %.
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„CARBOPOL®„ ist eines
der zahlreichen quervernetzten Acrylsäure-Polymere, welchen der allgemein angenommene
Name Carbomer gegeben wurde. Diese Polymere sind in Wasser löslich und
bilden, nach Neutralisation mit einem alkalischen Stoff, wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Triethanolamin oder anderen basichen Aminen, ein
klares oder leicht trübes
Gel. „KLUCEL®„ ist eine
polymere Cellulose, die in Wasser dispergiert ist und nach vollständiger Hydratation
ein einheitliches Gel bildet. Andere bevorzugte gelbildende Polymere
schließen
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Cellulosegummi, MVA/MA-Coplymere, MVE/MA-Decadien-Kreuzpolymer,
PVM/MA-Copolymer oder eine Kombination daraus ein. Konservierungsmittel
können
ebenfalls in der dermatologischen Zusammensetzung verwendet werden
und umfassen vorzugsweise etwa 0,05 Gewichts-% bis 0,5 Gewichts-%
der gesamten Zusammensetzung. Die Verwendung von Konservierungsmitteln
stellt sicher, dass die Formulierung, wenn das Produkt mikrobiologisch
kontaminiert ist, das Wachstum von Mikroorganismen verhindern oder
vermindern wird. Einige Konservierungsmittel, die in dieser Erfindung
verwendbar sind, schließen
Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Chloroxylenol, Natriumbenzoat,
DMDM Hydantoin, 3-Iod-2-propylbutyl-carbamat,
Kaliumsorbat, Chlorhexidindigluconat oder eine Kombination daraus
ein.
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Titandioxid
kann als Sonnenschutzmittel verwendet werden, um als Prophylaxe
gegen Photosensilbilsierung zu dienen. Alternative Sonnenschutzmittel
schließen
Methylcinnamat ein. Darüber
hinaus kann BHA als Anitoxidant verwendet werden, ebenso um Ethoxydiglykol
und/oder Dapson vor Verfärbung
aufgrund von Oxidation, zu schützen.
Ein alternatives Antioxidans ist BHT.
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In
einer Ausführungsform
enthält
die dermatologische Zusammensetzung, die angewendet wird, 0,5 %
bis 4,0 % Carbomer und 0,5 % bis 10 % Daspon, welches sowohl in
einem gelöstem
Zustand als auch einem mikropartikulärem Zustand vorliegt. In einer
anderen Ausführungsform
umfasst die dermatologische Zusammensetzung 1 % Carbomer, 80–90 % Wasser,
10 % Ethoxydiglykol, 0,2 % Methylparaben und 0,3 % bis 3,0 % Dapson,
welches sowohl mikropartikuläres
Dapson als auch gelöstes
Dapson beinhaltet, und 2 % alkalischen Stoff. Im Besonderen kann
das Carbomer „CARBOPOL®980„ enthalten
und der alkalische Stoff Natriumhydroxid-Lösung enthalten.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung Dapson und Ethoxydiglykol, welches ein
optimiertes Verhältnis
von mikropartikulärem
Wirkstoff zu gelöstem
Wirkstoff ermöglicht.
Dieses Verhältnis
bestimmt die abgegebene Menge an Wirkstoff, verglichen mit der Menge
an Wirkstoff, welche in oder auf dem Stratum corneum zurückgehalten
wird, um in der Supracorneum-Domäne
zu wirken. Das System aus Dapson und Ethoxydiglykol kann gereinigtes
Wasser, kombiniert mit „CARBOPOL®„ gelbildendem
Polymer, Methylparaben, Propylparaben, Titandioxid, BHA und einen
alkalischen Stoff zum Neutralisieren von „CARBOPOL®„ enthalten.
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Topisches Dapson Creme
oder Lotion
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In
einer anderen Ausführungsform
kann Dapson als topische Creme oder Lotion angewendet werden, in
welcher Dapson gelöst
oder dispergiert oder sowohl teilweise gelöst als auch teilweise dispergiert
ist. Topische Cremes oder Lotionen können entweder Öl-in-Wasser
Emulsionen oder Wasser-in-Öl
Emulsionen sein. Die Öl-Phase
kann, jedoch nicht beschränkend,
Fettalkohole, -säuren
oder -ester, wie Cetylpalmitat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Stearinsäure, Isopropylstearat,
Glycerolstearat, Mineralöl,
Vaseline oder andere Öle
für sich
allein oder in Kombination enthalten.
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Emulgatoren,
die der Zusammensetzung zugegeben werden können, beinhalten, jedoch nicht
beschränkend,
Steareth 20, Ceteth 20, Sorbitansesquioleat, Sorbitanmonooleat,
Propylenglykolstearat, Natriumlauroylsarcosinat, Polysorbat 60 oder
in Kombination. Konservierungsmittel, Antioxidantien, Duftstoffe,
Farbstoffe, Sonnenschutzmittel, Verdicker und andere Additive, die
erforderlich sind, um ein pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptables
oder bevorzugtes Produkt zu erzielen, können ebenfalls enthalten sein.
Topische Cremes und Lotionen sind jedoch nicht auf diese Komponenten
beschränkt,
da dem Fachmann zusätzliche Komponenten,
die zur Formulierung von topischen Cremes und Lotionen nützlich sind,
bewusst sein werden.
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Topische Dapson-Lösung oder
-Suspension
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In
einer anderen Ausführungsform
kann Dapson als eine Lösung
oder Suspension angewendet werden. Dies sind flüssige Lösungsmittel- oder Lösungsmittelgemischsysteme,
welche Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerol, Polyethylenglykol,
Ethylacetat, Propylencarbonat, n-Methylpyrrolidon, Triethanolamin, 1,4-Butandiol,
Triacetin, Diacetin, Dimethylisosorbid allein oder in Kombination
beinhalten. Konservierungsmittel, Antioxidantien, Duftstoffe, Farbstoffe,
Sonnenschutzmittel, Verdicker, Suspendiermittel, Verstärker und
andere Additive die erforderlich sind, um ein pharmazeutisch oder
kosmetisch akzeptables oder bevorzugtes Produkt zu erzielen, können ebenfalls
enthalten sein. Wiederum sind jedoch topische Lösungen oder Suspensionen nicht
auf diese Komponenten beschränkt,
da dem Fachmann zusätzliche
Komponenten bewusst sein werden, die nützlich für die Formulierung von topischen
Lösungen
oder Suspensionen sind.
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Andere topische Dapson
Formulierungen
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Dapson
kann auch unter Verwendung einer pharmazeutischen oder kosmetischen
Trägerform,
wie einer Salbe, Roller- oder Stift-Produkt, Mikroemulsion, Puder,
einem Aerosol-Spray oder -Schaum, einem Pumpspray oder -schaum oder
Badezusatzmittel angewendet werden. Beispiele für Salben beinhalten im wesentlichen
nichtwässrige
Mischungen aus Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykol, pflanzliche
oder tierische Öle,
entweder hydriert oder anderweitig chemisch modifiziert. Eine Salbe
kann auch ein Lösungsmittel,
in welchem Dapson entweder vollständig oder teilweise gelöst ist,
enthalten. Weitere pharmazeutische Träger werden dem Fachmann bekannt
sein.
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Verfahren zur Herstellung
der dermatologischen Dapson Zusammensetzung
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch Verfahren zur Herstellung der
oben beschriebenen dermatologischen Zusammensetzung. In einer allgemeinen
Form umfasst das Verfahren zur Herstellung einer dermatologischen
Gel-Zusammensetzung
mit gelöstem
Dapson und mikropartikulären
Dapson-Präzipitaten,
die Schritte des vollständigen
Auflösens
von Dapson in einem Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch;
die Zugabe und die adäquate
Dispersion eines polymeren Verdickers in Wasser; und das Vereinigen
des gelösten Dapsons
mit dem dispergierten polymeren Verdicker. Alternativ kann Wasser
langsam zum gelösten
Dapson zugegeben werden, gefolgt von der Zugabe eines polymeren
Verdickers. Ethoxydiglykol und 1-Methyl-2-pyrrolidon sind bevorzugte
Lösungsmittel für die Verwendung
der topisch angewendeten dermatologischen Zusammensetzung.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst das Verfahren zur Herstellung einer topisch angewendeten
dermatologischen Zusammensetzung mit gelöstem und mikropartikulärem Dapson,
die Schritte der Bildung einer homogenen Dispersion, durch Rühren von
gereinigtem Wasser, energisch genug, um eine Verwirbelung zu bilden,
und Siebung von Gelpolymer in die gebildete Verwirbelung im Wasser,
während
das Rühren fortgesetzt
wird; Bildung einer pharmazeutischen Komponente durch Lösen von
Methylparaben und Propylparaben in Ethoxydiglykol durch Mischen,
zur Ausbildung einer Lösung,
und Mischen von Dapson mit der Lösung,
bis das Arzneimittel gelöst
ist; Mischen der pharmazeutischen Komponente mit der homogenen Dispersion,
zur Bildung einer mikropartikulären
Dapson-Dispersion;
und Zugabe eines basischen Stoffes.
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Die
Reihenfolge, in welcher die Reagentien vereinigt werden, kann, abhängig von
den jeweiligen Reagentien, die für
die angestrebte Mischung erforderlich sind, wichtig sein. Zum Beispiel
kann, nachdem ein Arzneimittel wie Dapson in einem Lösungsmittel
wie Ethoxydiglykol gelöst
ist, Wasser langsam zu dem Dapson in der Ethoxydiglykol-Lösung zugegeben
werden, oder das Dapson in Ethoxydiglykol-Lösung
kann unter Mischen zum Wasser gegeben werden. Die Zugabe des Dapson
in Ethoxydiglykol-Lösung
zu Wasser kann zu einer geringeren Polydispersität in der Größe der Mikropartikel führen, als
die Zugabe von Wasser zu dem Dapson in Ethoxydiglykol-Lösungen.
Das Carbomer wird üblicherweise
in der Wasser-Komponente
der Formulierung dispergiert, während
die verbleibenden Inhaltsstoffe in jener der beiden Komponenten
gelöst
oder dispergiert sein werden, welche jeweils am Besten zur Lösung oder
Dispergierung des Inhaltsstoffes ist. Zum Beispiel wird vorgeschlagen,
Methylparaben, Propylparaben und BHA in Ethoxydiglykol, zu lösen. Nachdem die
Ethoxydiglykol-Komponente und die Wasser-Komponente vereinigt sind, wird Neutralisierungsmittel
zur Formulierung des Gels zugegeben.
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Spezielle Anwendungen
von topischem Dapson
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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von Dapson zur Herstellung einer
dermatologischen Zusammensetzung, um die Anzahl von nicht inflammatorischen
Akneläsionen
durch topische Verabreichung zu reduzieren. Des weiteren, in einer
anderen Ausführungsform,
wird eine Verwendung zur topischen Applikation einer dermatologischen
Zusammensetzung mit Dapson bereitgestellt, um die Entstehung von
entzündeten
Papeln, Pusteln oder Knötchen
aus geschlossenen Mitessern (nicht inflammatorische Akne) zu verhindern.
Wenn jedoch der follikuläre
Kanal zerreißt,
würde Dapson
auch helfen, die resultierende Entzündung zu reduzieren. Die dermatologische
Zusammensetzung mit Dapson wird typischerweise einmal täglich angewandt,
aber kann, wenn gewünscht,
häufiger
angewandt werden.
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Beispiele
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Die
folgenden Beispiele werden angeführt,
um zu zeigen, dass topisch angewandtes Dapson unerwarteten therapeutischen
Nutzen in der Behandlung von nicht inflammatorischen Akneläsionen hat.
Es wurde erwartet, dass Dapson den Grad der Entzündung und die Anzahl inflammatorischer
Läsionen
reduziert. Die bekannten Mechanismen der Dapson-Aktivität ließen keine
Verbesserung der Anzahl nicht inflmmatorischer Läsionen erwarten.
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Beispiel 1
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Eine
20-jährige
weiße,
männliche
Person wandte 1 % topisches Dapson-Gel einmal täglich, als Teil einer „open label„ pharmakokinetischen
klinischen Studie an. Dieser Patient hatte 115 nicht inflammatorische Läsionen (geschlossene
Mitesser) als Grundlinie. Die Anzahl der nicht inflammatorischen
Läsionen
nahm nach sieben Tagen der Behandlung auf 103, nach 24 Tagen auf
31 nicht inflammatorische Läsionen
und nach 21 Tagen der Behandlung mit 1 % topischem Dapson-Gel, einmal
täglich
angewandt, auf 13 nicht inflammatorische Läsionen ab.
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Beispiel 2
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Eine
vierwöchige, „open label„, Dosis-erstreckende
Studie wurde an 18–39-jährigen Patienten mit milder
bis moderater Akne zu Ende geführt.
Die Anzahl der Pusteln, Papeln, Mitesser und Knötchen eines jeden Patienten
wurden zu Beginn als Grundlinie und nach 28 Tagen der topischen
Therapie mit Dapson gezählt.
Die Anzahl der Papeln, Pusteln und Knötchen wurde zusammengefasst,
um die Gesamtzahl inflammatorischer Läsionen zu erhalten, während die
Anzahl der Mitesser die Gesamtzahl der nicht inflammatorischen Läsionen lieferte.
Vier männliche
und sieben weibliche Personen wandten 1 % topisches Dapson-Gel einmal
täglich
an; fünf
männliche
und sieben weibliche Personen wandten 1 % topisches Dapson-Gel zweimal
täglich
an; sieben männliche
und sechs weibliche Personen wandten 5 % topisches Dapson-Gel einmal
täglich
an; und vier männliche
und acht weibliche Personen wandten 5 % topisches Dapson-Gel zweimal
täglich
an. Die durchschnittliche prozentuale Reduktion der Läsionen nach
28 Tagen der Behandlung ist für
jede der vier Dosis-Gruppen in Tabelle 1 dargestellt. Diese Ergebnisse
können
mit einer 0,1 % Tretinoin Creme verglichen werden (FOI Services,
Inc., Gaithersburg, MD, veröffentlichbare
Dokumente für
ANDA 75-213). Dieses maximal starke topische Retinoid bewirkte nach
vier Wochen der Behandlung eine Reduktion der nicht inflammatorischen
Läsionen
um 26 % (Test Artikel) bis 27 % (Referenz Artikel).
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Beispiel 3
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Tabelle
2 zeigt das Ergebnis einer multizentrischen, randomisierten Doppelblind-Parallel-Studie,
in der die Patienten randomisiert entweder 3 % topisches Dapson-Gel,
5 % topisches Dapson-Gel oder eine Trägersubstanz-Kontrolle einmal täglich für 12 Wochen erhielten. Die
Zählung
inflammatorischer Läsionen
beinhaltet Daten der klinischen Testorte aus Portland, Cheery Creek,
Orange County und Denver-Zentrum, mit einer Patientenanzahl von
20, 15 und 18 für
die respektiven Gruppen der 5 % Dapson-, der 3 % Dapson- und der
Trägersubstanz-Kontrolle.
Die Patienten waren männliche
oder weibliche, 13-jährige
oder ältere
Personen. Dies war die erste Studie, in der eine Trägersubstanz- Kontrolle verwendet
wurde. Daher beruht jede Reduktion nicht inflammatorischer Läsionen über etwa
13 % hinaus auf der Wirkung von topischem Dapson.
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