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Die
vorliegende Anmeldung bezieht sich auf die Verwendung von Phytantriol
in einer kosmetischen Zusammensetzung oder zur Herstellung einer
dermatologischen Zusammensetzung als Mittel zur Verhinderung oder
Verminderung des Anhaftens von Mikroorganismen an der Oberfläche der
Haut und/oder der Schleimhäute.
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Die
menschliche Haut ist dauerhaft von einer Vielzahl unterschiedlicher
Mikroorganismen (Bakterien, Hefen und Pilze) besiedelt. Die kommensalen
Mikroorganismen, die auf oder in der Haut leben, können Teil einer
Mikroflora sein, die entweder resident (normal) oder vorübergehend
ist. Die residente Mikrobenflora, die für eine gute Gesundheit der
Haut unerlässlich
ist, besteht hauptsächlich
aus Staphylokokken (Staphylococcus epidermidis und Staphylococcus
hominis), Corynebakterien, Gram+-Propionibakterien,
wie Propionibacterium acnes, sowie aus einer Pilzflora, die hauptsächlich aus
Phytosporum ovale zusammengesetzt ist. Ihr Vorliegen entspricht
wohldefinierten Verteilungsprofilen. Die vorübergehenden Mikroorganismen
binden sich nicht fest an die Haut; sie sind nicht in der Lage,
sich zu vermehren, und sterben normalerweise nach einigen Stunden ab.
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Die
Anatomie und Physiologie der Haut variieren von einer Stelle des
Körpers
zu einer anderen, und die residente Mikroflora reflektiert diese
Variationen.
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Die
Bakterien der Haut liegen in der Mehrzahl auf der oberflächlichen,
abschuppenden Epidermis vor und besiedeln abgestorbene Zellen und
Zellen in enger Nachbarschaft der Talgdrüsen und Schweißdrüsen. Die
Ausscheidungen dieser Drüsen
liefern Wasser, Aminosäuren,
Harnstoff, Elektrolyte und spezielle Fettsäuren, die in der Hauptsache
als Nahrungselemente für
Staphylococcus epidermidis und aerobische Corynebakterien dienen.
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Hautinfektionen
sind am häufigsten
durch Störung
des ökologischen
Gleichgewichts der residenten Flora infolge einer Besiedlung der
Haut durch exogene, pathogene Keime oder durch anomale Vermehrung eines
endogenen Stamms bedingt. Die bekanntesten pathogenen Stämme sind
Pseudomonas aeruginosa (Gram-), der für das Auftreten kleiner Bläschen, von
Folliculitiden, Hautrötungen
und Pruritus verantwortlich ist, Candida albicans, die Entzündungen
in den Mundwinkeln, Hautcandidosen, Pruritus, Folliculitiden und Aphten
hervorrufen kann, Staphylococcus aureus, der Eiterbläschen, Folliculitiden,
Impetigo und Furunkel hervorrufen kann, sowie Streptococcus Gruppe
A, der für
Impetigo verantwortlich ist.
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Zur
Bekämpfung
dieser Mikroorganismen ist es üblich,
Antibiotika oder bakterizide Mittel zu verwenden. Die Verwendung
dieser Verbindungen führt
allerdings zu dem Problem der Nichtspezifität der Wirkung, die ohne Unterschied
die pathogene Flora und die residente Flora betrifft, dem Problem
des Risikos, dass resistente Bakterien auftreten, sowie zu Problemen
der Hauttoleranz (Reizungen, Allergien).
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Es
ist ferner bekannt, die Besiedlung von Oberflächen wie beispielsweise der
Zähne,
der Haut und/oder der Schleimhäute
durch pathogene Keime dadurch zu verringern oder zu verhindern,
dass ihre Fixierung auf diesen Trägern verhindert wird. Die als
antiadhäsive
Mittel verwendeten Verbindungen, die im Stand der Technik beschrieben
sind, sind entweder Silicone (WO 99/62475) oder Kohlenhydrate und
Derivate von Kohlenhydraten, wie sie in der Patentanmeldung WO 96/23479
beschrieben sind, oder Pflanzenöle,
wie in der Patentanmeldung
EP
1 133 979 beschrieben ist.
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Die
meisten Kohlenhydrate stellen allerdings eine Kohlenstoffquelle
für Bakterien
und Pilze dar. Ihr Vorliegen in kosmetischen Zusammensetzungen begünstigt demzufolge
die Mikrobenvermehrung und erfordert die Erhöhung der Konzentration an Konservierungsmitteln
(bakteriziden oder bakteriostatischen Mitteln). Dieser Nachteil
macht somit den Vorteil des Ansatzes zunichte, der darin besteht,
antibiotische oder bakterizide Verbindungen durch Verbindungen zu
ersetzen, welche die Anhaftung von Mikroben verringern.
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Die
Anmelderin hat nun in überraschender
Weise nachgewiesen, das Phytantriol erlaubt, das Anhaften von Mikroorganismen
auf der Oberfläche
der Haut und/oder der Schleimhäute
in signifikanter Weise zu verringern und so die Vermehrung potentiell
pathogener Keime in Abwesenheit von antibiotischen, bakteriziden oder
fungiziden Mitteln zu verhindern, und dies, ohne dass es erforderlich
wäre, eine
hohe Menge an Konservierungsmitteln einzusetzen.
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Phytantriol
oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1,2,3-hexadecantriol ist eine bekannte
Verbindung, die insbesondere unter der Bezeichnung „Phytantriol-63926" von der Firma Roche
im Handel ist. Phytantriol wurde in kosmetischen Zusammensetzungen
eingesetzt, insbesondere zusammen mit Farnesol und mindestens einem weiteren
Wirkstoff, um sichtbare oder taktile Diskontinuitäten der
Haut zu regulieren (WO 2000/062745). In der Anmeldung EP-A-1161938
ist Phytantriol ferner als Mittel beschrieben, das in der Lage ist,
das Eindringen von Schadstoffen in die Haut zu begrenzen und sie
so gegen schädliche
Wirkungen von Umweltschadstoffen zu schützen. Im Gegensatz zu den Kohlenhydraten,
die sich an die Rezeptoren der Mikroorganismen binden, um ihre Bindung
an Glycolipide der Corneocyten zu verhindern, wirkt Phytantriol
auf die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Oberfläche der
Haut und/oder der Schleimhäute
ein, wobei diese physikalisch-chemischen Eigenschaften auf elektrodynamischen
Wechselwirkungen aufgrund von Van-der-Waals-Kräften, Lewis-Säure-Base-Wechselwirkungen
und elektrostatischen Wechselwirkungen beruhen.
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Die
Erfindung hat entsprechend die kosmetische, nichttherapeutische
Verwendung von Phytantriol in einer Zusammensetzung als Mittel zur
Verhinderung oder Verminderung des Anhaftens von Mikroorganismen an
der Oberfläche
der Haut und/oder der Schleimhäute
zum Gegenstand.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Phytantriol zur Herstellung
einer dermatologischen Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Bekämpfung pathologischer
Zustände,
die mit dem Anhaften von Mikroorganismen an der Oberfläche der
Haut und/oder der Schleimhäute
in Verbindung stehen.
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Unter „Verhinderung
oder Verminderung des Anhaftens von Mikroorganismen" ist zu verstehen,
dass Phytantriol oder die Phytantriol enthaltende Zusammensetzung
sowohl wegen ihrer Fähigkeit
der vollständigen oder
teilweisen Verhinderung des Anhaftens von Mikroorganismen zur Vorbeugung
als auch wegen ihrer Fähigkeit
der Erleichterung der Ablösung
von Mikroorganismen zur Behandlung verwendet werden kann.
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Phytantriol
kann in der Zusammensetzung zur topischen Anwendung in einer Menge
vorliegen, die zum Beispiel im Bereich von 0,001 bis 20 Gew.-% und
bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-% liegen kann, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Zusammensetzung.
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Das
gemäß der Erfindung
verwendete Phytantriol kann insbesondere in Zusammensetzungen eingebracht
werden, die besonders in Form von Öl-in-Wasser(O/W)-Emulsionen
oder Wasser-in-Öl(W/O)-Emulsionen
oder in Form von Partikeln eines kubischen Gels vorliegen können, wobei
letztere allein oder eingebracht in eine Emulsion verwendet werden
können.
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Der
Ausdruck kubisches Gel bezeichnet transparente, im polarisierten
Licht isotrope Gele, die in Form einer kubischen Flüssigkristallphase
vorliegen. Die kubischen Phasen sind in einer bipolaren Weise in
engem Kontakt in voneinander deutlich verschiedenen hydrophilen
und lipophilen Domänen
organisiert und bilden ein thermodynamisch stabiles dreidimensionales Netzwerk.
Eine solche Organisation wurde insbesondere in Luzzati (1968), "Biological Mebranes" (Hrsg.: Chapman,
D.), Band 1, 71–123,
in Mariani et al. (1988), J. Mol. Biol. 204, 165–189, sowie in "La Recherche" (1992), Band 23,
306–315,
beschrieben. Je nach der Anordnung der hydrophilen und lipophilen
Domänen
wird die kubische Phase als kubische Phase vom Normaltyp oder vom inversen
Typ bezeichnet. Der Ausdruck kubisches Gel, der gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet wird, umfasst selbstverständlich die Gele der verschiedenen
Typen von kubischen Phasen.
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Wenn
das kubische Gel in einem wässerigen
Medium dispergiert wird, werden Partikel des kubischen Gels in Dispersion
erhalten, wobei die Partikel die gleiche Struktur wie das nicht
dispergierte kubische Gel aufweisen.
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Die
Partikel des kubischen Gels, die Phytantriol enthalten, können in
der Zusammensetzung zur topischen Anwendung in einer Menge vorliegen,
die zum Beispiel im Bereich 0,1 bis 20 Gew.-% und bevorzugt im Bereich
von 0,1 bis 10 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
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Die
Partikel des kubischen Gels, die das Phytantriol enthalten, liegen
vorteilhafterweise in der Zusammensetzung in wässeriger Dispersion vor. Sie
können
insbesondere nach der unten beschriebenen, bevorzugten Herstellungsweise
erhalten werden.
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Nach
dieser Ausführungsform
befinden sich die Partikel in wässeriger
Dispersion und werden gebildet durch ein Gemisch, das enthält: (i)
0,1 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
3,7,11,15-Tetramethyl-1,2,3-hexadecantriol oder Phytantriol, gegebenenfalls
in Kombination mit einem N-2-Alkoxycarbonyl-Derivat
von N-Methylglucamin und/oder einem Monoglycerid einer ungesättigten
Fettsäure,
und (ii) 0,5 bis 3 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, mindestens eines
Dispergier- und Stabilisierungsmittels, das unter bei Umgebungstemperatur
wasserlöslichen
grenzflächenaktiven Mitteln
ausgewählt
ist, die eine gesättigte
oder ungesättigte,
geradkettige oder verzweigte Fettkette mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen
enthalten. Die Prozentangaben sind hier bezogen auf die Gesamtmenge
der Zusammensetzung ausgedrückt,
welche die Partikel des kubischen Gels auf der Basis von Phytantriol
enthält.
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Nach
dieser Ausführungsweise
der Partikel des kubischen Gels, die gemäß der Erfindung verwendet werden,
kann das relative Gewichtsverhältnis
des Gewichts von Phytantriol, bezogen auf das Gewicht des Dispergier-
und Stabilisierungsmittels (ii), beispielsweise im Bereich von 2
bis 200 liegen und beträgt
vorzugsweise weniger als oder gleich 50 (und liegt insbesondere
im Bereich von 2 bis 50).
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Von
den N-2-Alkoxycarbonyl-Derivaten von N-Methylglucamin sind insbesondere
die Derivate der nachstehenden Formel (I) zu nennen:
in der R eine verzweigte
Alkylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
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Von
diesen Verbindungen sind insbesondere zu erwähnen N-2-Hexyldecyloxycarbonyl-N-methylglucamin,
N-2-Ethylhexyloxycarbonyl-N-methylglucamin und N-2-Butyloctyloxycarbonyl-N-methylglucamin
sowie Gemische dieser Verbindungen.
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Die
Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, sind in dem Dokument
EP-A-711 540 beschrieben und können
nach dem in diesem Dokument beschriebenen Verfahren hergestellt
werden. Dieses Verfahren umfasst insbesondere folgende Stufen:
- (a) Lösen
von N-Methylglucamin in einem Gemisch von Wasser und einem organischen
Lösungsmittel,
das zum Beispiel Tetrahydrofuran sein kann,
- (b) Dispergieren von Natriumhydrogencarbonat in dem zuvor erhaltenen
Gemisch in einer geeigneten Menge, die etwa dem vierfachen Molanteil
N-Methylglucamin entspricht,
- (c) anschließendes
Einbringen eines Alkylchlorformiats mit einer C6-C18-Alkylgruppe in geeigneter Menge in das
erhaltene Reaktionsgemisch, wobei die Menge allgemein, bezogen auf
die Menge des N-Methylglucamins, äquimolar ist, worauf das Gemisch
anschließend
reagieren gelassen wird, und
- (d) Filtrieren des nach Stufe (c) erhaltenen Reaktionsgemischs
unter Gewinnung des durch Filtration erhaltenen, pastosen Rückstands
und anschließendes
Lösen zur
Kristallisation bei einer Temperatur von größenordnungsmäßig 5 °C. Nach dem
Filtrieren werden die Kristalle des gebildeten N-2-Alkoxycarbonyl-Derivats
von N-Methylglucamin abgenutscht und im Vakuum getrocknet.
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Im
Fall der Verwendung des Phytantriols im Gemisch mit einer oder mehreren
Verbindung der Formel (I) enthält
dieses Gemisch eine Menge an Phytantriol im Bereich von 1 bis 40
Gew.-% und noch günstiger
von 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Gemischs, sowie
eine Menge des N-2-Alkoxycarbonyl-Derivats von N-Methylglucamin
der Formel (I) von 60 bis 99 Gew.-% und noch günstiger von 70 bis 90 Gew.-%, bezogen
auf das Gewicht des Gemisches.
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Die
Monoglyceride von ungesättigten
Fettsäuren,
die im Gemisch mit Phytantriol zur Herstellung von Partikeln eines
kubischen Gels verwendet werden können, sind bevorzugt Verbindungen
mit einer ungesättigten
Fettkette mit 16 bis 22 Kohlenstoffatomen. Hiervon sind insbesondere
Glycerylmonooleat, oder Monoolein, sowie Glycerylmonolinoleat, oder
Monolinolein, genannt werden. Selbstverständlich kann zur Herstellung
der Dispersionen von Partikeln des kubischen Gels ein Gemisch von
Monoglyceriden, wie sie oben definiert wurden, sowie ein Gemisch
von Monoglyceriden von ungesättigten
Fettsäuren
und Monoglyceriden von gesättigten
Fettsäuren
verwendet werden, wobei der Mengenanteil an Monoglyceriden von gesättigten
Fettsäuren
jedoch vorzugsweise kleiner ist als der Mengenanteil an Monoglyceriden
von ungesättigten
Fettsäuren.
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Bei
Verwendung des Phytantriols im Gemisch mit Monoglyceriden von ungesättigten
Fettsäuren
enthält
dieses Gemisch bevorzugt eine Menge an Phytantriol im Bereich von
1 bis 50 Gew.-% und günstiger
von 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches,
und eine Menge an Monoglyceriden von ungesättigten Fettsäuren im
Bereich von 50 bis 99 Gew.-% und noch günstiger von 70 bis 90 Gew.-%,
bezogen auf das Gewicht des Gemisches.
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Das
Dispergier- und Stabilisierungsmittel (ii) für die Partikel des kubischen
Gels wird bevorzugt ausgewählt
unter
- (1) Alkyl- oder Alkenylethern oder -estern
von Polyolen,
- (2) N-acylierten Aminosäuren
und deren Derivaten und N-acylierten Peptiden, die mit einer Alkylgruppe oder
Alkenylgruppe acyliert sind, sowie ihren Salzen,
- (3) Alkyl- oder Alkenylethersulfaten oder Alkyl- oder Alkenylestersulfaten,
ihren Derivaten und ihren Salzen,
- (4) Alkyl- oder Alkenylethern mit Fettkette, die polyoxyethyleniert
sind,
- (5) Polyoxyethylenierten Alkyl- oder Alkenylcarbonsäuren und
ihren Salzen,
- (6) N-Alkyl- oder N-Alkenylbetainen,
- (7) Alkyl- oder Alkenyltrimethylammonium-Verbindungen und ihren
Salzen sowie
- (8) den Gemischen dieser Verbindungen.
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Bei
den oben aufgelisteten Verbindungen besitzen die Alkyl- und Alkenyl-Gruppen
vorzugsweise 8 bis 22 Kohlenstoffatome und können in Form von Gemischen
vorliegen.
- (1) Als Alkyl- oder Alkenylether
oder -ester von Polyolen sind insbesondere zu nennen:
(a) Polyoxyethylenierte
Sorbitan-Alkylester oder Sorbitan-Alkenylester mit mindestens 20 Ethylenoxid-Einheiten,
wie Sorbitanpalmitat 20 EO oder Polysorbate 40, das unter der Bezeichnung "Montanox 40 DF" von der Firma Seppic
im Handel ist, sowie das Sorbitanlaurat 20 EO oder Polysorbate 20,
das unter der Bezeichnung „Tween
20" von der Firma
ICI im Handel ist.
(b) Polyglycerin-alkylestern oder Polyglycerin-alkenylestern
mit mindestens 10 von Glycerin abgeleiteten Einheiten, die gegebenenfalls
oxyethyleniert sind, wie Polyglyceryl-10-laurat, das unter der Bezeichnung „Decaglyn
1-L" von der Firma
Nikko Chemicals im Handel ist.
(c) Polyglycerin-alkylether
oder Polyglycerin-alkenylether, wie Polyglyceryl-3-hydroxylaurylether,
der unter der Bezeichnung „Chimexane
NF" von der Firma
Chimex im Handel ist, und (d) Alkylether oder Alkenylether oder
Alkyl- oder Alkenylester von Monosacchariden oder Polysacchariden,
die z. B. von Glucose, Fructose, Galactose, Maltose oder Lactose
abgeleitet sind, und insbesondere die 1-Monoester und 6-Monoester
von D-Fructose, Decylglucose und Decylpolyglucose.
- (2) Als N-acylierte Aminosäuren
und ihre Derivate sowie als N-acylierte Peptide, die mit einer Alkylgruppe oder
Alkenylgruppe N-acyliert sind, und ihre Salze werden bevorzugt solche
Verbindungen verwendet, bei denen die Alkylgruppe oder Alkenylgruppe
mindestens 12 Kohlenstoffatome aufweist.
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Unter
Aminosäuren
werden gemäß der Erfindung
die α-, β- oder γ-Aminosäuren verstanden.
Als Salze von N-acylierten Aminosäuren sind zum Beispiel die
Salze von N-Acylglutamaten, wie Mononatriumcocoylglutamat, Mononatriumlauroylglutamat,
Dinatrium-C13-C20-alkylglutamat
(wobei sich die C14-C20- Alkylgruppen von hydriertem
Talg ableiten), die unter den Bezeichnungen "Acylglutamate CS-11", "Alcylglutamate
LS-11" bzw. "Acylglutamate HS-21" von der Firma Ajinomoto
im Handel sind, zu nehmen. Ferner sind N-acylierte Lysine wie Lauroyllysin
zu nennen, das unter der Bezeichnung "Amihope LL" von der Firma Ajinomoto im Handel ist. Die
N-acylierten Derivate von Aminosäuren
und ihre Salze sind bevorzugt N-acylierte Sarcosinate, wie Natriumlauroylsarcosinat,
das unter der Bezeichnung „Oramix
L30" von der Firma
Seppic im Handel ist, Natriummyristoylsarcosinat und Natriumpalmitoylsarcosinat,
die unter der Bezeichnung "Nikkol
Sarcosinate MN" bzw. "Nikkol Sarcosinate
PN" von der Firma
Nikko Chemicals vertrieben werden.
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Von
den N-acylierten Peptiden können
die Verbindungen genannt werden, die sich vollständig oder zum Teil von Collagen
oder Keratin ableiten, wie Natriumlauroylcollagen und Palmitoylkeratin,
die unter der Bezeichnung „Proteol
B 30" und der Bezeichnung „Lipacide
PK" von der Firma
Seppic im Handel sind.
- (3) Von den Alkyl- oder
Alkenylethersulfaten oder Alkyl- oder Alkenylestersulfaten, ihren
Derivaten und ihren Salzen werden bevorzugt die Verbindungen verwendet,
bei denen die Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mindestens 12 Kohlenstoffatome
aufweist.
Von den Alkylethersulfaten oder Alkenylethersulfaten
werden bevorzugt die Salze von Alkylethersulfaten und insbesondere
Natriumlaurylethersulfat verwendet. Von den Alkylestersulfaten oder
Alkenylestersulfaten sind beispielsweise die Ester von Isethionsäure sowie
ihre Salze und insbesondere Natriumcocoylisethionat zu nennen, das
unter der Bezeichnung "Geropon
AC 78" von der Firma
Rhône
Poulenc im Handel ist.
- (4) Von den Alkyl- oder Alkenylethern mit Fettkette oder den
Alkyl- oder Alkenylestern
mit Fettkette, die polyoxyethyleniert sind, werden bevorzugt solche
Verbindungen verwendet, bei denen die Alkylgruppe oder Alkenylgruppe
mindestens 12 Kohlenstoffatome aufweist. Die besonders bevorzugten
Verbindungen weisen mindestens 20 Ethylenoxid-Einheiten auf, wie
z. B. PEG-20 Stearate, Laureth-23, Oleth-20 und PEG-25 Phytosterin.
- (5) Von den polyoxyethylenierten Alkyl- oder Alkenylcarbonsäuren und
ihren Salzen werden bevorzugt die Verbindungen verwendet, die mindestens
10 Ethylenoxid-Einheiten aufweisen, wie z. B. Laureth-10-Carbonsäure und
Oleth-10-Carbonsäure.
- (6) Von den N-Alkylbetainen oder N-Alkenylbetainen werden bevorzugt
diejenigen Verbindungen verwendet, bei denen die Alkylgruppe oder
Alkenylgruppe mindestens 12 Kohlenstoffatome aufweist, wie z. B.
Laurylamidopropylbetain und Oleylamidopropylbetain.
- (7) Von den Alkyl- oder Alkenyltrimethylammonium-Verbindungen
und ihren Salzen werden bevorzugt die Verbindungen verwendet, bei
denen die Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mindestens 12 Kohlenstoffatome aufweist.
Als Salze werden bevorzugt die Bromide und Chloride verwendet, z.
B. Cocoyltrimethylammoniumchlorid und Cetyltrimethylammoniumbromid.
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Nach
einer besonderen Ausführungsweise
der Erfindung kann der wässerigen
Dispersion, welche die Partikel des kubischen Gels enthält, ein
nicht wasserlösliches
ionisches amphiphiles Lipid zugegeben werden, bevorzugt in einer
Menge von 0,0005 bis 5 Gew.-% und noch besser in einer Menge von
0,001 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion.
Von den nicht wasserlöslichen
ionischen amphiphilen Lipiden sind insbesondere zu nennen:
- (i) Phospholipide, wie z. B. natürliche Phospholipide,
wie Sojalecithin oder Eilecithin, chemisch oder enzymatisch modifizierte
Phospholipide, wie hydriertes Lecithin oder das Natriumsalz von
Phosphatidinsäure, sowie
synthetische Phospholipide, wie Dipalmitoylphosphatidylcholin,
- (ii) Phosphorsäureester
von Fettsäuren
und ihre Salze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, wie Monocetylphosphat,
das unter der Bezeichnung "Monafax
160/" von der Firma
Mona im Handel ist, sowie Dimyristylphosphat, das unter der Bezeichnung "Mexoryl SY" von der Firma Chimex
vertrieben wird,
- (iii) N-Acylierte Derivate von Glutaminsäure und ihre Salze, wie Mononatriumstearoylglutamat,
das unter der Bezeichnung "Acylglutamate
HS 11" von der Firma
Ajinomoto im Handel ist, sowie das Gemisch Mononatrium-Cocoyl-C14-C20-alkylglutamat,
wobei sich die C14-C20-alkylgruppe
von hydriertem Talg ableitet, das unter der Bezeichnung „Acylglutamate
GS 11" von der Firma
Ajinomoto vertrieben wird.
- (iv) Natriumcetylsulfat, das unter der Bezeichnung "Nikkol SCS" von der Firma Nikko
Chemicals im Handel ist,
- (v) Natriumcocoylmonoglycerid-sulfat, das unter der Bezeichnung "Nikkol SGC 80 N" von der Firma Nikko Chemicals
im Handel ist, und
- (vi) nicht wasserlösliche
quaternäre
Ammoniumderivate, wie
Behenyltrimethylammoniumchlorid,
Dilauryldimethylammoniumchlorid,
Distearyldimethylammoniumchlorid,
4,5-Dihydro-1-methyl-2-C14-C20-alkyl-1(2-C14-C20-alkylaminoethyl)-imidiazoliummethylsulfat,
wobei die C14-C20-Alkylgruppen
von hydriertem Talg abgeleitet sind, das unter der Bezeichnung "Rewoquat W75H" von der Firma Rewo
Chemische im Handel ist,
Dialkylhydroxyethylmethylammoniummethylsulfat,
dessen Alkylgruppen von gegebenenfalls hydriertem Talg abgeleitet
sind, das unter der Bezeichnung "Stepanquat
VP 85" von der Firma
Stepan im Handel ist, sowie "Quaternium-82", das von der Firma
Seppic unter der Bezeichnung „Amonyl
DM" vertrieben wird.
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Das
Einbringen dieser nicht wasserlöslichen
ionischen amphiphilen Lipide verleiht den Partikeln des kubischen
Gels eine Oberflächenladung,
die eine gegenseitige elektrostatische Abstoßung der Partikel hervorruft.
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Die
Partikel des kubischen Gels, wie sie oben definiert wurden, besitzen
eine Größe, die
durch die Art und die Konzentration der Verbindungen, aus denen
sie aufgebaut sind, moduliert werden kann. Diese Partikel besitzen
allgemein ein Zahlenmittel ihrer Größe von etwa 0,05 bis etwa 1 μm und bevorzugt
von 0,5 μm
oder weniger, gemessen mit einem Laser-Granulometer BI 90 der Firma
Brookhaven Instruments Corporation.
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Es
ist ferner auch möglich,
verschiedene Arten von Wirkstoffen in die Partikel des kubischen
Gels einzubringen. Diese Partikel können insbesondere einen hydrophilen
oder lipophilen Wirkstoff enthalten. Aufgrund der besonderen Struktur
der Partikel des kubischen Gels ist es selbstverständlich auch
möglich,
gleichzeitig hydrophile und lipophile Wirkstoffe in die Partikel
einzubringen, selbst wenn diese eine gewisse Unverträglichkeit
besitzen.
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Die
gemäß der Erfindung
verwendeten Zusammensetzungen können
insbesondere kosmetische und dermatologische Zusammensetzungen darstellen.
Für eine
solche Anwendung enthalten sie ein physiologisch akzeptables Medium.
Unter einem "physiologisch
akzeptablen Medium" wird
hier ein Medium verstanden, das mit der Haut und gegebenenfalls
mit den Lippen, der Kopfhaut, den Wimpern, den Augen und/oder den
Haaren verträglich
ist. Dieses physiologisch akzeptable Medium kann noch spezieller
aus Wasser und gegebenenfalls einem physiologisch akzeptablen organischen
Lösungsmittel
bestehen, das zum Beispiel. ausgewählt ist unter den niederen
Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Ethanol, Isopropanol,
Propanol, Butanol; Polyethylenglycolen mit 6 bis 80 Ethylenoxid-Einheiten;
Polyolen wie Propylenglycol, Isoprenglycol, Butylenglycol, Glycerin,
Sorbitol. Das physiologisch akzeptable Medium der Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
besitzt einen mit der Haut verträglichen
pH-Wert, der bevorzugt im Bereich von 3 bis 8 und noch günstiger
im Bereich von 5 bis 7 liegt.
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Nach
einer bevorzugten Ausführungsform
weisen die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Zusammensetzungen
ferner eine Ölphase
auf, die insbesondere Komfort und Milde beim Aufbringen auf die
Haut ergibt. Die Menge der Ölphase
kann beispielsweise im Bereich von 2 bis 40 Gew.-% und bevorzugt im
Bereich von 5 bis 25 Gew.-% liegen, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Zusammensetzung, wobei der Rest der Zusammensetzung aus der
wässerigen
Phase, die das Phytantriol enthält,
oder aus Partikeln aus kubischem Gel, die das Phytantriol enthalten,
oder einer wässerigen
Dispersion von Partikeln des kubischen Gels besteht, die das Phytantriol
enthalten. Wenn das Phytantriol in Partikeln eines kubischen Gels
vorliegt, liegt das Verhältnis
des Gewichts der amphiphilen Verbindungen, welche die Partikel der
kubischen Phase bilden, zum Gewicht der Ölphase bevorzugt im Bereich
von 0,02/1 bis 1/1 und noch günstiger
im Bereich von 0,05/1 bis 0,5/1.
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Als
im Rahmen der Erfindung verwendbare Öle sind zu nennen:
Mineralöle (Vaselinöl), Pflanzenöle (flüssige Fraktion
von Karite-Butter,
Sonnenblumenöl,
Aprikosenkernöl), tierische Öle (Perhydrosqualen),
synthetische Öle
(hydriertes Polyisobuten, Isostearylneopentanoat, Isopropylmyristat),
nichtflüchtige
oder flüchtige
Siliconöle
(Cyclomethicone, wie Cyclopentasiloxan und Cyclohexasiloxan), sowie
fluorierte Öle
(Perfluorpolyether). Ferner können
als Fettstoffe auch Fettalkohole, Fettsäuren und Wachse Verwendung
finden. Die Ölphase
der Emulsion kann ferner auch Kautschuke wie Siliconkautschuke, Harze
und Wachse enthalten.
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Die
Zusammensetzung, die eine Ölphase
enthält,
kann in Form einer Wasser-in-Öl(W/O)-Emulsion oder
einer Öl-in-Wasser(O/W)-Emulsion vorliegen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform
liegt die Zusammensetzung in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion vor.
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Die
Zusammensetzungen der Erfindung können ferner in an sich bekannter
Weise auf dem Gebiet der Kosmetik oder der Dermatologie übliche Hilfsstoffe
enthalten, wie z. B. hydrophile oder lipophile Gelbildner, hydrophile
oder lipophile Wirkstoffe, Konservierungsmittel, Antioxidantien,
Lösungsmittel,
Parfums, Füllstoffe, Filter,
Bakterizide, Geruchsabsorber, Färbemittel
und, Salze. Die Mengen dieser verschiedenen Hilfsstoffe sind so,
wie sie herkömmlicherweise
auf dem betrachteten Gebiet eingesetzt werden, und betragen zum
Beispiel 0,01 bis 20 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und
bevorzugt 0,01 bis 10 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
Diese Hilfsstoffe können
je nach ihrer Art in die Fettphase, die Wasserphase und/oder in
Lipidkügelchen
eingebracht werden.
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Als
Wirkstoffe kann die Zusammensetzung Wirkstoffe enthalten, wie sie
herkömmlicherweise
in der Kosmetik verwendet werden, wie zum Beispiel Mittel, die das
Anhaften von Bakterien an der Hautoberfläche verhindern, Desquamationsmittel,
Hydratisierungsmittel, antiseborrhoische Mittel, Depigmentierungsmittel oder
die Pigmentierung fördernde
Mittel, Antiglycationsmittel, Inhibitoren von NO-Synthasen, Inhibitoren
von 5α-Reductasen,
Inhibitoren von Lysylhydroxylase und/oder Prolylhydroxylase, Mittel,
welche die Synthese von Makromolekülen in der Haut oder der Epidermis
stimulieren und/oder ihren Abbau verhindern, Mittel, welche die
Proliferation von Fibroblasten oder Keratinocyten und/oder die Differenzierung
von Keratinocyten stimulieren, myorelaxierende Mittel, Straffungsmittel,
Mittel gegen Umwelteinflüsse
oder gegen freie Radikale, beruhigende Mittel, lipolytische Wirkstoffe
oder Wirkstoffe mit einer direkten oder indirekten günstigen
Wirkung auf die Verringerung von adipösem Gewebe, Mittel, die auf
die Mikrozirkulation einwirken, und Mittel, die auf den Energiemetabolismus
der Zellen wirken.
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Die
Zusammensetzung kann vorteilhafterweise neben dem Phytantriol andere
Mittel enthalten, die das Anhaften von Bakterien an der Oberfläche der
Haut verhindern, wie z. B. Öle
und Fettstoffe, die in der Patentanmeldung
EP 1 313 086 beschrieben sind, oder
alkoxylierte Pflanzenöle,
die in der Patentanmeldung
FR
2 832 057 beschrieben sind. Sie kann ferner in vorteilhafter
Weise auch andere Wirkstoffe enthalten, die unter Desquamationsmitteln,
Hydratisierungsmitteln, antiseborrhoischen Mitteln sowie Gemischen
dieser Mittel ausgewählt
sind.
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Nach
einer weiteren Ausführungsweise
der Erfindung können
die verwendeten Zusammensetzungen ferner mindestens ein organisches
Lichtschutzmittel und/oder mindestens ein anorganisches Lichtschutzmittel,
das im UV-A und/oder im UV-B wirksam ist (Absorber), enthalten,
wobei die Lichtschutzmittel wasserlöslich oder öllöslich oder in üblicherweise
verwendeten kosmetischen Lösungsmitteln
unlöslich
sind.
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Die
bevorzugten organischen Lichtschutzmittel werden ausgewählt unter
Ethylhexylsalicylat, Ethylhexylmethoxycinmamat, Octocrylene, Phenylbenzimidazolsulfonsäure, Benzophenon-3,
Benzophenon-4, Benzophenon-5, 4-Methylbenzylidencampher, Terephthalylidendicamphersulfonsäure, Dinatriumphenyldibenzimidazoltetrasulfonat,
2,4,6-Tris-(4'-aminobenzalmalonsäurediisobutylester)-s-triazin,
Anisotriazin, Ethylhexyltriazone, Diethylhexylbutamidotriazone,
Methylen-bis-benzotriazolyl-tetramethylbutylphenol
und Drometrizole Trisiloxane, sowie Gemischen dieser Verbindungen.
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Die
anorganischen Lichtschutzmittel werden ausgewählt unter Pigmenten oder auch
Nanopigmenten (mittlere Teilchengröße der Primärpartikel: allgemein im Bereich
von 5 bis 100 nm und bevorzugt im Bereich von 10 bis 50 nm) von
Metalloxiden, die gegebenenfalls ummantelt sind, wie z. B. Nanopigmente
von Titanoxid (amorph oder kristallin in Form von Rutil oder Anatas),
Eisenoxid, Zinkoxid, Zirkoniumoxid oder Ceroxid, die sämtlich UV-Lichtschutzmittel
darstellen, die per se gut bekannt sind. Herkömmliche Ummantelungsmittel
sind ferner Aluminiumoxid und/oder Aluminiumstearat. Solche Nanopigmente
von Metalloxiden, die gegebenenfalls ummantelt sind, sind insbesondere
in den Patentanmeldungen
EP 518
772 und
EP 518 773 beschrieben.
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Die
Lichtschutzmittel liegen in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
allgemein in Mengenanteilen von 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und bevorzugt in Mengenanteilen
von 0,2 bis 15 Gew.-% vor, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
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Als
Gelbildner können
zum Beispiel genannt werden:
Cellulosederivate wie Hydroxyethylcellulose
und Alkylhydroxyethylcellulosen wie Cetylhydroxyethylcellulose; Derivate
von Algen, wie Satiagum; natürliche
Gummen wie Tragacanthgummi oder Guargummi; synthetische Polymere
wie Carboxyvinyl-Polymere oder Carboxyvinyl-Copolymere und insbesondere
Polymere, die unter den Bezeichnungen Carbopol® von
der Firma Goodrich oder unter der Bezeichnung Synthalen® von
der Firma 3V SA im Handel sind. Der Mengenanteil an Gelbildner liegt
bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 2 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
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Die
gemäß der Erfindung
verwendeten Zusammensetzungen können
mehr oder weniger fließfähig sein
und das Aussehen einer weißen
oder gefärbten
Creme, einer Pomade, einer Milch, einer Lotion, eines Serums, einer
Paste oder eines Schaums besitzen. Sie können gegebenenfalls in Form
eines Aerosols auf die Haut aufgebracht werden. Sie können auch
in fester Form, z. B. in Form eines Stifts, vorliegen.
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Die
gemäß der Erfindung
verwendeten Zusammensetzungen werden bevorzugt nach einem Herstellungsverfahren
erhalten, das mindestens zwei Stufen umfasst. Die erste Stufe besteht
allgemein in der Herstellung einer wässerigen Dispersion von Partikeln
eines kubischen Gels, wie sie oben definiert wurde, durch Zerkleinerung
von Verbindungen wie oben definiert, mit Wasser, gegebenenfalls
in Gegenwart von nicht wasserlöslichen
ionischen amphiphilen Lipiden und/oder hydrophilen und/oder lipophilen
Wirkstoffen und/oder eines Dispergier- und Stabilisierungsmittels,
wie oben definiert, mit Hilfe eines Homogenisators. Der Homogenisator
kann vom Rotor-Stator-Typ mit einem hohen Schergradienten sein,
etwa das Gerät
Virtis® oder
Heidolph Diax 600® oder ein Hochdruck- Homogenisator, der
im Bereich von etwa 200 bis 1800 bar (20 bis 180 MPa) arbeitet.
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Es
ist selbstverständlich
auch möglich,
in diesem Stadium der Herstellung der wässerigen Dispersion der Partikel
des kubischen Gels verschiedene Additive und/oder Wirkstoffe in
die wässerige
Phase einzubringen. Nach der Erzeugung der Partikel des kubischen
Gels befindet sich das Dispergier- und Stabilisierungsmittel allgemein
außerhalb
dieser Partikel.
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Die
zweite Stufe besteht allgemein anschließend darin, zu der erhaltenen
Dispersion eine Ölphase hinzuzufügen, die
gegebenenfalls bestimmte Additive und/oder lipophile Wirkstoffe
enthält,
und das Gemisch einem starken mechanischen Rühren zu unterziehen, das insbesondere
mit einem Homogenisator der Typen, wie sie oben definiert wurden,
durchgeführt
werden kann.
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Ferner
können
verschiedene Additive und/oder Wirkstoffe auch in diesem Stadium
der Herstellung eingeführt
werden. Wenn eine Dispersion im Gelzustand hergestellt werden soll,
wird ferner in einer dritten Stufe eine wässerige Lösung, die einen Gelbildner
enthält,
allgemein zu dem nach der zweiten Stufe erhaltenen Gemisch zugegeben.
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Die
erfindungsgemäße Verwendung
von Phytantriol findet noch spezieller Anwendung auf dem Gebiet der
Kosmetik oder der Dermatologie. Die Phytantriol enthaltenden Zusammensetzungen
können
insbesondere zur Reinigung und/oder zum Abschminken und/oder zur
Pflege der Haut Verwendung finden. Das Phytantriol kann ferner auch
im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Sonnenschutzprodukten, Schminkprodukten wie
Make-Up, Lippenstiften, Mascaras, Lidschatten und/oder Deodorantien
verwendet werden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein kosmetisches Verfahren
zur Vorbeugung und/oder zur Bekämpfung
von mit dem Anhaften von Mikroorganismen in Verbindung stehenden
Störungen,
das die Anwendung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung, die Phytantriol
in einem physiologisch akzeptablen Medium enthält, auf die Haut und/oder die
Schleimhäute
umfasst.
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Die
Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur nichttherapeutischen
kosmetischen Behandlung von fetter Haut, das die topische Anwendung
einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung
umfasst, die Phytantriol in einem physiologisch akzeptablen Medium
enthält.
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Ein
besonderer Aspekt der Erfindung betrifft die nichttherapeutische
Verwendung von Phytantriol als Mittel zur Verhinderung oder Verminderung
des Anhaftens von Mikroorganismen an der Oberfläche der Haut und/oder der Schleimhäute in einer
Zusammensetzung zum Abschminken der Haut.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein nichttherapeutisches
kosmetisches Verfahren zur Reinigung und/oder zum Abschminken der
Haut, das die topische Anwendung einer Zusammensetzung umfasst,
die gemäß der Erfindung
Phytantriol in einem physiologisch akzeptablen Medium enthält.
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Da
die Mikrobenflora der Hautoberfläche
für eine
große
Zahl von Störungen
verantwortlich ist, die von einer einfachen Unannehmlichkeit (Geruch,
Bläschen)
bis zu schwereren Erkrankungen gehen können, betrifft die vorliegende
Erfindung auch die kosmetische Verwendung von Phytantriol als Mittel
zur Verminderung von schlechtem Körpergeruch und/oder zur hygienischen
Körperpflege.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung betrifft entsprechend ein nichttherapeutisches
kosmetisches Verfahren zur Verringerung von schlechtem Körpergeruch,
das die topische Anwendung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung
umfasst, die Phytantriol in einem physiologisch akzeptablen Medium
enthält.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Phytantriol
zur Herstellung einer dermatologischen Zusammensetzung zur Vorbeugung
und/oder zur Bekämpfung
von Akne, insbesondere von juveniler Akne. Die Zusammensetzung enthält insbesondere
kein anderes Antiaknemittel als Phytantriol.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Phytantriol
zur Herstellung einer dermatologischen Zusammensetzung zur Vorbeugung
und/oder zur Bekämpfung
von Mykosen. Die Zusammensetzung enthält insbesondere kein anderes
antimykotisches Mittel als Phytantriol.
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Als
Substanz "zur hygienischen
Körperpflege" wird eine Substanz
verstanden, die dazu vorgesehen ist, mit verschiedenen Oberflächenbereichen
des menschlichen Körpers
und/oder mit den Schleimhäuten und/oder
mit den Zähnen
in Kontakt gebracht zu werden, um diese zu reinigen, zu schützen, sie
in einem guten Zustand zu halten, ihr Aussehen zu modifizieren,
sie zu parfümieren
oder ihren Geruch zu korrigieren.
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Die
nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne
dass sie einschränkenden Charakter
besitzen. Die Verbindungen werden je nach dem konkreten Fall mit
ihren chemischen Bezeichnungen oder den Bezeichnungen nach CTFA
(International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook) bezeichnet.
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Arbeitsweise:
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Das
Gemisch der Phasen A und B wird bis zur Homogenisierung bei 60 bis
70 °C gerührt und
dann auf 25 °C
abgekühlt.
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Die
Phase C wird dann auf etwa 50 °C
erwärmt
und mit einem Magnetrührer
homogenisiert und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt.
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Die
Phase C wird dann zu dem Gemisch von A und B bei Umgebungstemperatur
unter Rühren
während
15 min zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird dann zweimal durch
einen Hochdruckhomogenisator durchgeleitet (600 bar bei Umgebungstemperatur).
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Die
erhaltene Präparation
wird dann mit Hilfe des Gemisches der Phase D (die zuvor in einem
Rayneri-Gerät
bei Umgebungstemperatur gequollen wurde) in Gelform übergeführt.
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Man
erhält
so eine homogene Creme, die nach dem Aufbringen auf die Haut das
Anhaften von Bakterien auf der Hautoberfläche verhindert. Diese Creme
eignet sich zur Behandlung von Mykosen und/oder von Akne.
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Beispiel 2: Test der Wirkung
gegen Anhaften von Mikroben:
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Protokoll:
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Die
Wirksamkeit des Phytantriols wurde auf rekonstruierter Epidermis
nachgewiesen.
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Vor
dem Anhaftenlassen der Bakterien wird die rekonstruierte Epidermis
2 Stunden mit der Zusammensetzung von Beispiel 1 bei 37 °C in Kontakt
gebracht. Dann wird 1 ml einer Bakteriensuspension von Staphylococcus
aureus einer Konzentration von 107 Keimen/ml
in Salz-Tryptone zugegeben. Nach 24 Stunden Inkubieren bei 37 °C wird die
Bakteriensuspension entnommen und 5 Mal mit 1 ml sterilem destilliertem
Wasser gespült.
Die von ihrem Träger
abgezogene rekonstruierte Epidermis wird dann mit Hilfe eines Mixers
in 18 ml Salz-Tryptone zerkleinert. Diese Suspension wird in Salz-Tryptone
10fach verdünnt,
worauf 1 ml der verdünnten
Suspension in 15 ml Trypticase-Soja-gelose beimpft und 24 Stunden
bei 37 °C
inkubiert wird. Anschließend
werden die haftenden und lebensfähigen
Zellen gezählt.
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Dieser
Test der Wirkung gegen Anhaften erlaubt die Bewertung der Wirksamkeit
der Moleküle
allein oder der Endprodukte.
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Vor
dem Test der Wirkung gegen Anhaften wird folgender Lebensfähigkeitstest
durchgeführt:
Ein
Gemisch von Bakterien und dem zu testenden Produkt im gleichen Mengenverhältnis wie
beim Test der Wirkung gegen Anhaften wird 24 Stunden bei 37 °C in Kontakt
gebracht. Die Zählung
der Keime wird durch 10fache Verdünnung in Salz-Tryptone und Beimpfen
mit 100 μl
mit einem Rechenplater auf Trypticase-Soja-Gelose durchgeführt. Die
Zählung
der Kolonien erfolgt nach 24 Stunden Inkubation bei 37 °C.
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Der
vor dem Test der Wirkung gegen Anhaften durchgeführte Lebensfähigkeitstest
erlaubt es, jede bakterizide Komponente von den getesteten Molekülen oder
Endprodukten fernzuhalten und lediglich die Antihaftwirkung nachzuweisen.
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Ergebnisse:
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Die
erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:
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Die
quantitativen Ergebnisse entsprechen einer Verringerung des dekadischen
Logarithmus der mittleren Anzahl an lebensfähigem Staphylococcus aureus,
der nach Behandlung mit der getesteten Zusammensetzung oder dem
getesteten Molekül
an der rekonstruierten Epidermis anhaftet, bezogen auf den dekadischen
Logarithmus der mittleren Anzahl an lebensfähigem Staphylococcus aureus,
der nach Behandlung mit Wasser unter den gleichen Bedingungen an
der rekonstruierten Epidermis anhaftet. Die Ergebnisse werden als
signifikant betrachtet, wenn die Differenz größer als 0,5 log ist.
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Die
für die
Zusammensetzung und für
das reine Phytantriol erhaltenen qualitativen Ergebnisse sind durch
einen Begriff ausgedrückt,
der von den Werten der logarithmischen Verringerung des Anhaftens
der Keime nach 24 Stunden im Vergleich zum gleichen Test unter Verwendung
von Wasser abhängt:
• bessere
Ergebnisse, als mit Wasser erhalten wurden | anhaftungsfördernd, |
• gleiche
Ergebnisse, wie mit Wasser erhalten | wirkungslos, |
• zwischen
0,5 und 1 log Verringerung, bezogen auf Wasser | schwach, |
• zwischen
1 und 1,5 log Verringerung, bezogen auf Wasser | mittel, |
• zwischen
1,5 und 2 log Verringerung, bezogen auf Wasser | gut, |
• 2 log Verringerung
und darüber,
bezogen auf Wasser | ausgezeichnet. |