DE69627988T3

DE69627988T3 - Inhibitoren der no-synthase

Info

Publication number: DE69627988T3
Application number: DE69627988T
Authority: DE
Inventors: Paolo Giacomoni
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1995-02-27
Filing date: 1996-02-26
Publication date: 2009-09-10
Anticipated expiration: 2016-02-27
Also published as: FI115606B; EP0812184B2; FI973492A0; EP0812184B1; FR2730930A1; FI973492A; JPH10503217A; DE69627988D1; NO973900L; JP2975431B2; AU4883096A; CA2212101A1; ATE239444T1; DE69627988T2; US7083799B1; ES2198476T3; FR2730930B1; NO973900D0; WO1996026711A1; NO311067B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors der NO-Synthase zur Herstellung einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei der Inhibitor oder die pharmazeutische Zusammensetzung die irritierende Wirkung von in der Kosmetik oder Pharmazie topisch angewendeten Produkten auf die Haut vermindern sollen.
Sie betrifft ferner eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung für die topische Anwendung, die eine wirksame Menge mindestens eines Inhibitors der NO-Synthase enthält, und ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung unter Verwendung der erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzung.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet eine irritierende Wirkung auf die Haut eine Reaktion der Haut, die meist in einer Rötung, in Schmerzen oder in einem Prickeln zum Ausdruck kommt, wobei die Reaktion durch chemische Produkte natürlichen oder synthetischen Ursprungs hervorgerufen wird, die topisch auf die Haut angewendet werden. Die Irritation geht mit einer Veränderung der Epithelfunktion und/oder der Epithelstruktur einher, die in direktem Zusammenhang mit der Wirkung des irritierenden Produkts steht.
Die Störungen, die durch ein Produkt mit irritierender Wirkung ausgelost werden, führen zu einer mehr oder weniger starken Hautreaktion, deren Ziel es ist, das gestörte homöostatische Gleichgewicht wieder herzustellen oder die hervorgerufenen Schäden zu beheben. Die Reaktion kann infraklinisch sein, das heißt sie kann ablaufen, ohne dass es zu einer mit bloßem Auge erkennbaren Entzündungsreaktion kommt. Die häufigste und für den Benutzer eines Produkts mit irri tierender Wirkung unangenehmste Reaktion auf ein irritierendes Produkt, die mehr oder weniger stark ausgeprägt sein kann, bleibt jedoch die Gewebereaktion.
Wenn das Produkt mit irritierender Wirkung mit der Haut in Kontakt kommt, kann es mit verschiedenen in den Zellen und Geweben vorliegenden Substanzen reagieren und/oder intracelluläre Substanzen freisetzen. Die freigesetzten Substanzen können ihrerseits auf andere Ziele im Epithel oder in der Dermis wirken. Es kommt eine Reaktionskaskade in Gang, die durch Anlocken von Blutzellen und durch die Substanzen, die sie freisetzen, die Reizung auslöst, die im Wesentlichen durch eine Irritation der Haut gekennzeichnet ist. Die Reizung kommt in unterschiedlichem Ausmaß, das im wesentlichen von der Qualität und/oder von der Menge des aufgebrachten Produkts und/oder vom Benutzer des Produkts abhangt, insbesondere in dysästhetischen Empfindungen (Hitzegefühl, Brennen, Jucken oder Juckreiz, Prickeln, Ziehen...), in einer Rötung und/oder in einem Ödem zum Ausdruck.
Die Produkte mit irritierender Wirkung können in kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen und insbesondere in dermatologischen Zusammensetzungen verwendet werden, wobei sie selbstverständlich aufgrund anderer Wirkungen eingesetzt werden. Sie werden im Allgemeinen als Wirkstoffe, grenzflächenaktive Stoffe, Konservierungsmittel, Parfums, Lösemittel oder Treibmittel der Zusammensetzungen verwendet.
Diesbezüglich kann die Patentanmeldung GB-A-2263111 angegeben werden, worin Salicylsäure oder ihre Derivate in Kombination mit einer zu Arginin analogen Verbindung verwendet werden, um die letale Wirkung des Argininanalogons zu verlangsamen, wenn es einer Person injiziert wird.
Aufgrund ihrer irritierenden Wirkung werden diese Produkte gewöhnlich in sehr geringer Dosis eingesetzt. Die Verwendung dieser Produkte in geringer Menge kann sich im Vergleich zur Verwendung anderer weniger wirksamer, jedoch weniger oder nicht irritierend wirkender und deshalb in größerer Menge eingesetzter Produkte als wenig vorteilhaft erweisen.
Es besteht daher in der Kosmetik und Pharmazie ein Bedürfnis danach, eine Möglichkeit zu finden, diese Produkte einzusetzen, ohne dass sie eine irritierende Wirkung aufweisen, die vom Verbraucher beklagt werden kann.
Die Anmelderin hat nun festgestellt, dass mit den Inhibitoren der NO-Synthase die irritierende Wirkung dieser Produkte vermindert oder sogar beseitigt werden kann.
Die vorliegende Erfindung hat daher die Verwendung einer wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors der NO-Synthase zur Herstellung einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung zum Gegenstand, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung die irritierende Wirkung von in der Kosmetik oder Pharmazie topisch angewendeten Produkten auf die Haut vermindern soll.
Die kosmetische oder pharmazeutische, topische Zusammensetzung, die den Inhibitor der NO-Synthase enthalt, kann gegebenenfalls das Produkt enthalten, das eine Hautirritation hervorrufen kann.
Far den Fall, dass die Verbindungen in der gleichen Zusammensetzung vorliegen, betrifft die vorliegende Erfindung ferner eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie in einem kosmetisch oder pharma zeutisch akzeptablen Medium eine wirksame Menge mindestens eines Inhibitors der NO-Synthase und mindestens ein Produkt enthält, das eine Hautirritation hervorrufen kann.
Bei der pharmazeutischen Zusammensetzung handelt es sich vorzugsweise um eine dermatologische Zusammensetzung.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung zum Einsatz kommt.
Die erfindungsgemäße wirksame Menge mindestens eines Inhibitors der NO-Synthase ist eine Menge mindestens eines Inhibitors der NO-Synthase, die dafür ausreicht, dass die irritierende Wirkung auf die Haut vermindert oder sogar behoben wird. Diese Menge ist in Abhängigkeit von der Menge und der Art des applizierten Produkts mit irritierender Wirkung unterschiedlich groß. Zur Erläuterung kann jedoch angegeben werden, dass eine erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens einen Inhibitor der NO-Synthase in einer Gewichtskonzentration im Bereich von 10^–6 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise von 10^–4 bis 1% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung enthalten kann.
Die Menge des Produkts, das eine Hautirritation hervorrufen kann, kann in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung der Menge entsprechen, die ausreicht, um eine Hautirritation hervorzurufen, wenn das Produkt alleine (ohne Inhibitor der NO-Synthase) verwendet würde.
Zahlreiche topisch angewendete Produkte weisen eine irritierende Wirkung auf, insbesondere bei Personen (Verbrauchern) mit leicht reizbarer Haut.
Es können sogar Produkte, die in einer kosmetischen oder pharmazeutischen und insbesondere in einer dermatologischen Zusammensetzung als inert angesehen werden, wie insbesondere Konservierungsstoffe, grenzflachenaktive Stoffe, Parfums, Lösemittel oder Treibmittel, eine irritierende Wirkung aufweisen, wenn sie auf die Haut, die Kopfhaut, die Nagel oder die Schleimhäute aufgebracht werden.
Es können auch Produkte, die in kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen als Wirkstoffe verwendet werden, wie insbesondere verschiedene Sonnenschutzfilter, α-Hydroxysäuren (Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Mandelsäure), β-Hydroxysäuren (Salicylsäure und ihre Derivate), α-Ketosäuren, β-Ketosäuren, Retinoide (Retinol und seine Ester, Retinal, Retinsäure und ihre Derivate, Retinoide und insbesondere die in den Druckschriften FR-A-2 570 377 , EP-A-199 636 , EP-A-325 540 , EP-A-402 072 beschriebenen Verbindungen), Anthraline (Dioxyanthranol), Anthranoide (beispielsweise die in der Druckschrift EP-A-319028 beschriebenen Verbindungen), Peroxide (insbesondere Benzoylperoxid), Minoxidil und seine Derivate, Lithiumsalze, Cytostatika, wie 5-Fluorouracil oder Methotrexat, verschiedene Vitamine, wie Vitamin D und seine Derivate, Vitamin B9 und seine Derivate, Haarfärbemittel oder Haarfarbstoffe (p-Phenylendiamin und seine Derivate, Aminophenole), parfümierende alkoholische Lösungen (Parfums, Eaux de toilette, Produkte zur Anwendung nach der Rasur, Deodorants), Antitranspirantien (bestimmte Aluminiumsalze), Haarentfernungsmittel oder Mittel für die Dauerwelle (Thiole), depigmentierende Wirkstoffe (Hydrochinon), Capsaicin, Wirkstoffe gegen Läuse (Pyrethrin), ionische und nichtionische reinigende Mittel und selbstbräunende Wirkstoffe (Dihydroxyaceton, Psoralene und Methylangelicine), eine irritierende Wirkung aufweisen, wenn sie auf die Haut, die Kopfhaut, die Nägel oder die Schleimhäute aufgebracht werden, wobei von einer irritierenden Nebenwirkung gesprochen werden kann.
Von den Produkten mit irritierender Nebenwirkung betrifft die Erfindung insbesondere die Retinoide.
Von den Retinoiden können insbesondere all-trans-Retinsäure, 13-cis-Retinsäure, 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]thiophen-carbonsäure, 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoesäure, die unter der Bezeichnung Adapalen^TM von der Firma Galderma im Handel ist, und Tazaroten^TM, das von der Firma Allergan im Handel ist, angegeben werden.
Von Vitamin D und seinen Derivaten können insbesondere Vitamin D3, Vitamin D2, 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol), Calcipotriol, 1,24-Dihydroxyvitamin D3 (wie Tacalcitol), 24,25-Dihydroxyvitamin D3, 1-Hydroxyvitamin D2 und 1,24-Dihydroxyvitamin D2 genannt werden.
Von den Salicylsäurederivaten können insbesondere 5-(n-Octanoyl)-salicylsäure und 5-(n-Dodecanoyl)-salicylsäure oder die Ester dieser Verbindungen angegeben werden.
Stickstoffmonoxid (NO) entsteht enzymatisch aus L-Arginin, wobei das Enzym als NO-Synthase bezeichnet wird.
Die Inhibitoren der NO-Synthase sind erfindungsgemäß Produkte, durch die die Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) in situ beim Menschen teilweise oder sogar vollständig inhibiert werden kann.
Das Enzym kommt in zwei Formen vor, der konstitutiven Form und der induzierbaren Form (Medecine/Sciences, 1992, 8, Seiten 843– 845). Von den Inhibitoren werden vorzugsweise die Inhibitoren der konstitutiven NO-Synthase verwendet, d. h. die Inhibitoren, die die konstitutive NO-Synthase genauso wie die induzierbare NO-Synthase oder noch stärker hemmen. Die Tests zur Ermittlung der Inhibitoren der konstitutiven oder induzierbaren NO-Synthase sind insbesondere in dem Patent US 5132453 beschrieben.
Von diesen Inhibitoren der konstitutiven NO-Synthase werden die Inhibitoren der endothelialen NO-Synthase bevorzugt.
Die in der vorliegenden Erfindung beobachtete Abschwächung der Irritation scheint nämlich im Wesentlichen auf die Inhibierung der konstitutiven NO-Synthasen und insbesondere auf die Inhibierung der NO-Synthase der Endothelzellen zurückzuführen zu sein, ohne sich auf diese Erklärung festlegen zu wollen.
Von den Inhibitoren der konstitutiven NO-Synthase können insbesondere N^G-Monomethyl-L-arginin (NMMA), der Methylester von N^G-Nitro-L-arginin (NAME), N^G-Nitro-L-arginin (NNA), N^G-Amino-L-arginin (NAA) und N^G,N^G-Dimethylarginin (asymmetrisches Dimethylarginin, das als ADMA bezeichnet wird) angegeben werden.
Es werden vorzugsweise NMMA, NAME, NNA und ADMA verwendet.
Die Inhibitoren der NO-Synthase können allein oder im Gemisch verwendet werden.
Die Inhibitoren der NO-Synthase können sowohl zur Vorbeugung als auch zur Heilung eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung weist insbesondere den Vorteil auf, dass zur Verbesserung der Wirksamkeit von Wirkstoffen mit irritierender Wir kung deren Menge in kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen im Vergleich zu der üblicherweise verwendeten Menge erhöht werden kann. Es können daher Hydroxysäuren in einem Mengenanteil von bis zu 50% des Gewichts der Zusammensetzung oder Retinoide in einem Mengenanteil von bis zu 5% eingesetzt werden, ohne dass beim Verbraucher unangenehme Empfindungen auftreten.
Der oder die Inhibitoren der NO-Synthase können auf topischem Wege verwendet werden.
Bei der topischen Verwendung wird die direkte Applikation auf die Haut, die Kopfhaut, die Nägel oder die Schleimhäute bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in beliebigen galenischen Formen vorliegen. Die Zusammensetzungen werden nach den gebräuchlichen Verfahren hergestellt.
Ein kosmetisch oder dermatologisch akzeptables Medium entspricht im Allgemeinen einem Medium, das mit der Haut, der Kopfhaut, den Nägeln oder den Schleimhäuten kompatibel ist. Die Zusammensetzung, die den Inhibitor der NO-Synthase enthält, kann auf das Gesicht, den Hals, die Haare und die Nägel oder einen beliebigen anderen Hautbereich des Körpers (Achselbereich, unter der Brust, Ellenbeuge und dergleichen) aufgebracht werden.
Für die topische Anwendung liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen insbesondere als wässerige, wässerig-alkoholische oder ölige Lösung, als Dispersion vom Typ einer Lotion oder eines Serums, als wasserfreies oder lipophiles Gel, als Emulsion von flüssiger oder halbflüssiger Konsistenz vom Typ einer Milch, die durch Dispersion einer Fettphase in einer wässerigen Phase (O/W) oder umgekehrt (W/O) erhalten wird, oder als Suspension oder Emulsion von weicher, halbfester oder fester Konsistenz vom Typ einer Creme oder eines Gels oder auch in Form von Mikroemulsionen, Mikrokapseln, Mikropartikeln oder Vesikeldispersionen vom ionischen und/oder nichtionischen Typ vor. Die Zusammensetzungen werden nach den gebräuchlichen Verfahren hergestellt.
Sie können ferner in Form von wässerigen, alkoholischen oder wässerig-alkoholischen Lösungen oder in Form von Cremes, Gelen, Emulsionen, Schäumen oder auch in Form von Aerosolzusammensetzungen, die außerdem ein Treibmittel unter Druck enthalten, für die Kopfhaut verwendet werden.
Die Mengenanteile der verschiedenen Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen entsprechen den üblicherweise auf dem jeweiligen Gebiet verwendeten Mengenanteilen.
Bei den Zusammensetzungen handelt es sich insbesondere um Rasierschäume, Cremes zur Reinigung, zum Schutz, zur Behandlung oder zur Pflege des Gesichts, der Hände, der Füße, der großen anatomischen Falten oder des Körpers (beispielsweise Tagescremes, Nachtcremes, Abschminkcremes, Make-up in Cremeform, Sonnenschutzcremes), um fluides Make-up, Milche zum Abschminken, Körpermilche zum Schutz oder zur Pflege, Sonnenschutzmilche oder besser Milche zur Anwendung nach dem Sonnenbad, Lotionen, Gele oder Schäume zur Pflege der Haut, wie Reinigungslotionen oder desinfizierende Lotionen, Sonnenschutzlotionen, Lotionen zur künstlichen Bräunung, Zusammensetzungen für das Bad, desodorisierende Zusammensetzungen, die ein bakterizides Mittel enthalten, Gele oder Lotionen, die nach der Rasur aufgetragen werden, Haarentfernungscremes, Zusammensetzungen gegen Insektenstiche, schmerzstillende Zusammensetzungen oder Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedener Krankheiten der Haut, wie die oben genannten Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner als feste Präparate vorliegen, die Seifen oder Reinigungsseifen darstellen.
Die Zusammensetzungen können auch in Form von Aerosolzusammensetzungen konfektioniert sein, die außerdem ein Treibmittel unter Druck enthalten.
Die Inhibitoren der NO-Synthase können auch in verschiedene Zusammensetzungen zur Haarpflege oder zur Haarbehandlung eingearbeitet werden, insbesondere in gegebenenfalls antiparasitäre Haarwaschmittel, Lotionen für Wasserwellen, Behandlungslotionen, Frisiercremes oder Frisiergele, Färbemittelzusammensetzungen (insbesondere zum oxidativen Färben), gegebenenfalls in Form von färbenden Haarwaschmitteln, restrukturierende Haarlotionen, Zusammensetzungen zur permanenten Verformung (insbesondere Zusammensetzungen für den ersten Schritt einer Dauerwelle), Lotionen oder Gele gegen Haarausfall und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner im Mund-Zahnbereich verwendet werden, beispielsweise als Zahnpasta oder als Mundspülung. In diesem Fall können die Zusammensetzungen Zusätze und Hilfsstoffe enthalten, die für Zusammensetzungen zur Verwendung im Mund üblich sind, insbesondere grenzflächenaktive Stoffe, Verdickungsmittel, Feuchthaltemittel, Poliermittel, wie Kieselsäure, verschiedene Wirkstoffe, wie Fluoride und insbesondere Natriumfluorid, und gegebenenfalls Süßstoffe, wie Natriumsaccharinat.
Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Emulsion vorliegt, kann der Anteil der Fettphase im Bereich von 5 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise im Bereich von 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen. Die Öle, Emulgatoren und Coemulgatoren, die in der in Form einer Emulsion vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden, sind unter den herkömmlich in der Kosmetik und Pharmazie verwendeten Ölen, Emulgatoren und Coemulgatoren ausgewählt. Der Emulgator und der Coemulgator liegen in der Zusammensetzung in einem Mengenanteil im Bereich von 0,3 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 30 Gew.-% oder besser noch im Bereich von 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor. Die Emulsion kann ferner Lipidvesikel enthalten.
Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine ölige Lösung oder ein öliges Gel ist, kann die Fettphase mehr als 90% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmachen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann selbstverständlich auch in der Kosmetik oder Pharmazie übliche Zusatzstoffe enthalten, wie beispielsweise hydrophile oder lipophile Gelbildner, hydrophile oder lipophile Wirkstoffe, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Lösemittel, Parfums, Füllstoffe, Filter, Bakterizide, Geruchsabsorber und Farbmittel. Die Mengenanteile der verschiedenen Zusätze entsprechen den herkömmlich in der Kosmetik oder Pharmazie verwendeten Mengenanteilen und liegen beispielsweise im Bereich von 0,01 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Die Zusatzstoffe können in Abhängigkeit von ihrer Art in die Fettphase, in die wässerige Phase und/oder in Lipidkügelchen eingearbeitet werden.
Von den in der Erfindung verwendbaren Ölen können Mineralöle (Vaselineöl), pflanzliche Öle (flüssige Fraktion von Sheabutter, Sonnenblumenöl), tierische Öle (Perhydrosqualen), synthetische Öle (Purcellinöl), Siliconöle (Cyclometicon) und fluorierte Öle (Perfluorpolyether) genannt werden. Es können ferner Fettalkohole, Fettsäuren (Stearinsäure) und Wachse (Paraffin, Carnaubawachs, Bienenwachs) als Fettsub stanzen verwendet werden.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren Emulgatoren können beispielsweise Glycerinstearat, Polysorbat 60 und das Gemisch von PEG-6/PEG32/Glycolstearat genannt werden, das unter der Bezeichnung Tefose^R63 von der Firma Gattefosse im Handel ist.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren Lösemitteln können niedere Alkohole, insbesondere Ethanol und Isopropanol, und Propylenglycol angegeben werden.
Als hydrophile Gelbildner können Carboxyvinylpolymere (Carbomer), Acrylcopolymere, wie Acrylat/Alkylacrylat-Copolymere, Polyacrylamide, Polysaccharide, wie Hydroxypropylcellulose, natürliche Gummen und Tone genannt werden; lipophile Gelbildner sind etwa modifizierte Tone, wie Bentone, Metallsalze von Fettsäuren, wie Aluminiumstearate, hydrophobe Kieselsäure oder auch Ethylcellulose und Polyethylen.
Als hydrophile Wirkstoffe können Proteine oder Proteinhydrolysate, Aminosäuren, Polyole, Harnstoff, Allantoin, Zucker und Zuckerderivate, wasserlösliche Vitamine, Stärke und Pflanzenextrakte, insbesondere Extrakte von Aloe vera, eingesetzt werden.
Von den lipophilen Wirkstoffen können Retinol (Vitamin A) und seine Derivate, Tocopherol (Vitamin E) und seine Derivate, essentielle Fettsäuren, Ceramide und etherische Öle verwendet werden.
Die Inhibitoren der NO-Synthase können unter anderem auch mit Wirkstoffen kombiniert werden, die insbesondere zur Vorbeugung und/oder zur Behandlung von Hauterkrankungen dienen sollen. Von diesen Wirkstoffen können beispielsweise genannt werden:

– Mittel, die die Differenzierung und/oder Proliferation und/oder Pigmentierung der Haut modulieren, wie insbesondere Retinoide, Vitamin D und seine Derivate, Östrogene, wie Estradiol, Kojisäure oder Hydrochinon;
– antibakterielle Wirkstoffe, wie Clindamycinphosphat, Erythromycin oder Antibiotika aus der Gruppe der Tetracycline;
– antiparasitäre Wirkstoffe, insbesondere Metronidazol, Crotamiton oder die Pyrethrinoide;
– Antimykotika, insbesondere die Verbindungen aus der Gruppe der Imidazole, wie Econazol, Ketoconazol oder Miconazol oder deren Salze, Polyenverbindungen, wie Amphotericin B, Verbindungen aus der Gruppe der Allylamine, wie Terbinafin, oder auch Octopirox;
– steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe, wie Hydrocortison, Betamethasonvalerat oder Clobetasolpropionat, oder nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe, wie Ibuprofen und seine Salze, Diclofenac und seine Salze, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen oder Glycyrrhetinsäure;
– Anästhetika, wie das Hydrochlorid von Lidocain und seine Derivate;
– Wirkstoffe gegen Juckreiz, wie Thenaldin, Trimeprazin oder Cyproheptadin;
– antivirale Wirkstoffe, wie Aciclovir;
– Keratolytika, wie α- und β-Hydroxycarbonsäuren oder β-Ketocarbonsäuren, deren Salze, Amide oder Ester und insbesondere α-Hydroxysäuren, wie Glycolsäure, Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure und allgemein Fruchtsäuren, sowie β-Hydroxysäuren, wie Salicylsäure und ihre Derivate, insbesondere die alkoylierten Derivate, wie 5-(n-Octanoyl)-salicylsäure;
– Radikalfänger für freie Radikale, wie α-Tocopherol oder seine Ester, Superoxid-Dismutasen, verschiedene Chelatbildner für Metalle oder Ascorbinsäure und ihre Ester;
– Antiseborrhoeika, wie Progesteron;
– Antischuppenmittel, wie Octopirox oder Zinkpyrithion und
– Wirkstoffe gegen Akne, wie Retinsäure oder Benzoylperoxid.

Der Fachmann wird die gegebenenfalls in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorliegende(n) Verbindung(en) selbstverständlich so auswählen, dass die mit der vorliegenden Erfindung verbundenen Eigenschaften nicht oder nicht wesentlich verändert werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind besonders gut für die nachfolgenden Behandlungsgebiete geeignet, wobei es für die Behandlungen besonders günstig ist, wenn die Zusammensetzungen Retinoide enthalten:

1) Zur Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind und die Differenzierung und Proliferation betreffen, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Akne, Rosacea, nodulocystischer Akne, Acne conglobata, Acne senilis sowie sekundären Akneformen, wie Acne solaris, medikamentöser Akne oder Acne professionalis.
2) Zur Behandlung weiterer Arten von Verhornungsstörungen, insbesondere Ichthyosen, ichthyosiformen Zuständen, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakie und leukoplakiformen Zuständen sowie Lichen der Haut oder der Schleimhäute (bukkal).
3) Zur Behandlung weiterer Hautkrankheiten, die mit einer Verhornungsstörung mit einer entzündlichen und/oder immunallergischen Komponente verbunden sind, und insbesondere sämtlicher Formen der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, und sogar zur Behandlung von arthropathischer Psoriasis oder auch der Atopie der Haut, wie Ekzemen, Atopie der Atemwege oder Hypertrophie des Zahnfleischs; die Verbindungen können fer ner bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen verwendet werden, bei denen keine Verhornungsstörung vorliegt.
4) Zur Behandlung sämtlicher Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und die gegebenenfalls vitalen Ursprungs sein können, wie beispielsweise von Verrucae vulgares, Verrucae planae, Epidermodysplasia verruciformis, oralen oder floriden Papillomatosen sowie Proliferationen, die durch ultraviolette Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere im Fall von Epithelioma spinocellulare und basocellulare.
5) Zur Behandlung weiterer Hautstörungen, wie bullösen Dermatosen und Erkrankungen des Kollagens.
6) Zur Behandlung verschiedener ophthalmischer Störungen, insbesondere von Corneopathien.
7) Zur Behebung oder zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, oder zur Verminderung der Pigmentierung und von Lichtkeratosen oder beliebigen Krankheiten, die mit der altersbedingten oder aktinischen Alterung verbunden sind.
8) Zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Zeichen der durch lokale oder systemische Corticosteroide ausgelösten epidermalen und/oder dermalen Atrophie oder beliebiger weiterer Formen der Atrophie der Haut.
9) Zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Störungen der Wundheilung oder zur Vorbeugung oder Behebung von Hautstreifen.
10) Zur Bekämpfung von Störungen der Talgdrüsenfunktion, wie der übermäßigen Talgproduktion der Akne oder der einfachen Seborrhoe.
11) Bei der Behandlung oder Vorbeugung von kanzerösen oder präkanzerösen Zustanden.
12) Bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis.
13) Bei der Behandlung beliebiger Erkrankungen der Haut oder allge meiner Krankheiten viralen Ursprungs.
14) Bei der Vorbeugung oder Behandlung von Alopezie.
15) Bei der Behandlung von Hautkrankheiten mit immunologischer Komponente oder allgemeiner Krankheiten mit immunologischer Komponente.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung verwendet wird.
Das Verfahren zur kosmetischen Behandlung besteht vorzugsweise darin, eine wie oben beschriebene Zusammensetzung auf die Haut, die Kopfhaut und/oder die Schleimhäute aufzubringen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur kosmetischen Behandlung kann insbesondere durch Anwendung der wie oben definierten hygienischen oder kosmetischen Zusammensetzungen nach dem für diese Zusammensetzungen üblichen Anwendungsverfahren eingesetzt werden. Beispielsweise: Anwendung von Cremes, Gelen, Seren, Lotionen, Milchen zum Abschminken oder Zusammensetzungen zur Anwendung nach dem Sonnenbad auf die trockene Haut oder die trockenen Haare, Anwendung einer Lotion für die Haare auf das angefeuchtete Haar, Anwendung eines Haarwaschmittels oder auch Anwendung einer Zahnpasta auf das Zahnfleisch.
In der Kosmetik sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Abhängigkeit von den in der Zusammensetzung enthaltenen Wirkstoffen insbesondere für die Körperhygiene und die Haarhygiene und insbesondere zur Behandlung von Haut mit Tendenz zu Akne, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, zum Schutz gegenüber schädlichen Wirkungen der Sonne, zur Behandlung von physiologisch trockener Haut und zur Vorbeugung und/oder zur Bekämpfung der lichtinduzierten oder altersbedingten Alterung geeignet.
Im folgenden werden zur Erläuterung mehrere Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffverbindungen der Formel (I) und verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen angegeben, die nicht einschränkend sind.
BEISPIEL 1
Das Beispiel soll in vivo die reizhemmende Wirksamkeit des auf oralem Weg verabreichten Methylesters von N^G-Nitro-L-arginin bei dessen Verwendung als Heilmittel zeigen.
Bei dem zur Bestimmung der Wirksamkeit angewandten Test handelt es sich um einen Test, bei dem auf dem Ohr einer Maus (Stamm Balb/C) durch topische Applikation von 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]thiophen-carbonsäure in einer Konzentration von 0,01 Gew.-% ein Ödem induziert wird. Bei diesem Versuch kommt die Reaktion auf eine topische Applikation von 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]-thiophen-carbonsäure auf das Ohr dadurch zum Ausdruck, dass die Dicke des Ohrs zunimmt, wobei die maximale Dicke 5 Tage nach der Anwendung erreicht wird. Die Zunahme der Dicke des Ohrs der Maus scheint darauf zurückzuführen zu sein, dass die Dicke der Epidermis zunimmt und dass ein Hautödem entsteht. Die Reaktion kann leicht mit einem Gerät, wie einem Oditest, bestimmt werden.
Es wird folgendermaßen vorgegangen: Zunächst werden 10 Mäuse mit dem Wirkstoff mit irritierender Wirkung behandelt, wobei auf jeweils eines ihrer Ohren zum Zeitpunkt t = 0 20 μl einer Acetonlösung topisch appliziert werden, die 0,01 Gew.-% 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]thiophen-carbonsäure enthält. Dann wird 5 (= Gruppe 2) der 10 so behandelten Mäuse ausgehend vom Zeitpunkt t = 0 11 Tage lang einmal täglich auf oralem Weg der Methylester von N^G-Nitro-L-arginin in Trinkwasser verabreicht (Konzentration des Methylesters von N^G-Nitro-L-arginin 1 mg/ml, d. h. 170 ± 40 mg/kg pro Tag). Die 5 Mäuse, denen der Methylester von N^G-Nitro-L-arginin nicht verabreicht wird, bilden die Gruppe 1. Die ödematöse Reaktion wird durch Messen der Dicke des Ohrs quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse werden in % Zunahme der Dicke des Ohrs der Maus, bezogen auf die beobachtete Zunahme der Dicke des anderen Ohrs, das (unter den gleichen Bedingungen wie oben) nur mit einer Acetonlösung ohne Wirkstoff behandelt wurde (zum Vergleich oder als Referenz herangezogenes Ohr), ausgedrückt.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:
Nach 5-tägiger Behandlung erreicht die Zunahme der Dicke des Ohrs der Maus bei der Gruppe 1 ihr Maximum (100%) und liegt bei der Gruppe 2 bei 70%.
Die oben dargestellten Ergebnisse zeigen deutlich eine Inhibierung des Ödems am Ohr der Mäuse, die mit dem Inhibitor der NO-Synthase behandelt wurden, um 30%.
Außerdem ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Toxizität und es kam auch zu keiner Veränderung der Gewichtsentwicklung bei den mit dem Inhibitor behandelten Mäusen.
BEISPIEL 2
Das Beispiel soll in vivo die reizhemmende Wirksamkeit von N^G,N^G-Dimethylarginin bei topischer Anwendung zeigen, wenn die Verbindung zur Vorbeugung verabreicht wird.
Der zur Bestimmung der Wirksamkeit angewandte Test entspricht dem Test von Beispiel 1.
Es wird folgendermaßen vorgegangen: Zunächst werden 5 Mäuse mit einem Gel behandelt, das als einzigen Wirkstoff N^G,N^G-Dimethylarginin in einer Konzentration von 1 Gew.-% enthält, wobei das Gel 4 Tage lang einmal täglich auf jeweils eines ihrer Ohren appliziert wird. Bei den so behandelten Mäusen wird keine Zunahme der Dicke des Ohrs beobachtet. Dann werden diesen 5 zuvor mit N^G,N^G-Dimethylarginin behandelten Mäusen (= Gruppe A) und 5 nicht behandelten Mäusen (Gruppe B) zu einem Zeitpunkt t = 0 20 μl einer Acetonlösung topisch auf das Ohr appliziert, die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]thiophen-carbonsäure in einer Konzentration von 0,01 Gew.-% enthält. Die ödematöse Reaktion wird durch Messen der Dicke des Ohrs quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse werden in % Zunahme der Dicke des Ohrs der Maus, bezogen auf die beobachtete Zunahme der Dicke des anderen Ohrs, das (unter den gleichen Bedingungen wie oben) nur mit einer Acetonlösung ohne Wirkstoff behandelt wurde (zum Vergleich oder als Referenz herangezogenes Ohr und Ödem), ausgedrückt.
Der Vergleich der Gruppen A und B ergibt die folgenden Ergebnisse:
N^G,N^G-Dimethylarginin verringert, wenn es vor der Applikation des Produkts mit irritierender Wirkung (2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]thiophen-carbonsäure) 4 Tage lang einmal täglich topisch angewendet wird, die Amplitude der Kurve der durch das Produkt mit irritierender Wirkung ausgelösten Reaktion um 24% und den Flächeninhalt unter der Kurve um 50% (wobei die Kurve der Dicke des Ohrs in Abhängigkeit von den Ablesetagen entspricht).
BEISPIEL 3
Das Beispiel soll in vivo die reizhemmende Wirksamkeit von N^G-Monomethyl-L-arginin (L-NMMA) bei topischer Anwendung zeigen, wenn die Verbindung als Heilmittel verabreicht wird.
Der zur Bestimmung der Wirksamkeit angewandte Test entspricht dem Test von Beispiel 1.
Es wird folgendermaßen vorgegangen: Zunächst werden 10 Mäuse mit dem Wirkstoff mit irritierender Wirkung behandelt, wobei auf jeweils eines ihrer Ohren zum Zeitpunkt t = 0 20 μl einer Acetonlösung topisch appliziert werden, die 0,01 Gew.-% 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]thiophen-carbonsäure enthält. Dann wird 5 (= Gruppe 2) der 10 so behandelten Mäuse 6 Stunden nach der Applikation des Produkts mit irritierender Wirkung und von da an 5 Tage lang einmal täglich auf topischem Weg ein Gel verabreicht, das L-NMMA in einer Konzentration von 1 Gew.-% enthalt. Die 5 Mäuse, die nicht mit L-NMMA behandelt wurden, bilden die Gruppe 1. Die ödematöse Reaktion wird durch Messen der Dicke des Ohrs quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse werden in % Zunahme der Dicke des Ohrs der Maus, bezogen auf die beobachtete Zunahme der Dicke des anderen Ohrs, das (unter den gleichen Bedingungen wie oben) nur mit einer Acetonlösung ohne Wirkstoff behandelt wurde (zum Vergleich oder als Referenz herangezogenes Ohr), ausgedrückt.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:
Nach 5-tägiger Behandlung erreicht die Zunahme der Dicke des Ohrs bei der Gruppe 1 ihr Maximum (100%) und liegt bei der Gruppe 2 bei 72%. Die Ergebnisse zeigen eine Inhibierung des Ödems am Ohr der Mäuse, die mit dem Inhibitor der NO-Synthase behandelt wurden, um 28%.
L-NMMA verringert den Flächeninhalt unter der Kurve der durch das Produkt mit irritierender Wirkung ausgelösten Reaktion um 51% (wobei die Kurve der Dicke des Ohrs in Abhängigkeit von den Ablesetagen entspricht).
Wenn bei Anwendung der gleichen Behandlung anstelle von L-NMMA Betain in einer Konzentration von 1% oder von 5% oder N^G,N^G-Dimethyl-L-arginin in einer Konzentration von 1% (symmetrisches Dimethyl-L-arginin, das als SDMA bezeichnet wird) appliziert wird, wird bei Mäusen, die mit diesen Produkten, bei denen es sich nicht um Inhibitoren der NO-Synthase handelt (siehe insbesondere für SDMA: The Lancet, Band 339: 572–575), behandelt wurden, eine Inhibierung des Ödems am Ohr von 9, 16 bzw. 7% beobachtet. Ferner wird eine Verringerung des Flächeninhalts unter der Kurve der durch das Produkt mit irritierender Wirkung ausgelösten Reaktion um 24, 13 bzw. 27% festgestellt (wobei die Kurve der Dicke des Ohrs in Abhängigkeit von den Ablesetagen entspricht).
BEISPIEL 4

Nachfolgend werden erfindungsgemäße Zusammensetzungen angegeben, die in Form einer Lotion, eines Gels und einer Creme zur topischen Anwendung vorliegen.

LOTION
	Gew.-%
Dinatrium-EDTA	0,1
Poloxamer 182	0,2
Wasser	q.s.p. 100
Ethoxydiglycol	5
N^G,N^G-Dimethylarginin	1

GEL
	Gew.-%
Dinatrium-EDTA	0,1
Poloxamer 182	0,2
Wasser	q.s.p. 100
Sepigel 305, von Seppic im Handel	3
Ethoxydiglycol	5
N^G,N^G-Dimethylarginin	1

CREME
	Gew.-%
Dinatrium-EDTA	0,1
Poloxamer 182	0,2
Wasser	q.s.p. 100
Konservierungsstoffe	0,3
Sepigel 305, von Seppic im Handel	3
Aprikosenkernöl	10
Cyclomethicon	5
Ethoxydiglycol	5
Methylester von N^G-Nitro-L-arginin	1

CREME
Öl-in-Wasser-Emulsion
	Gew.-%
N^G-Monomethyl-L-arginin (NMMA)	10^–2
Glycerinstearat	2,00
Polysorbat 60 (Tween 60, von der Firma ICI im Handel)	1,00
Stearinsäure	1,40
Triethanolamin	0,70
Carbomer	0,40
Flüssige Fraktion von Sheabutter	12,00
Perhydrosqualen	12,00
Antioxidationsmittel	0,05
Parfum	0, 50
Konservierungsstoffe	0,30
Wasser	q.s.p. 100

LOTION
Adapalen^TM	0,010 g
N^G-Monomethyl-L-arginin (NMMA)	0,100 g
Polyethylenglycol (PEG 400)	69,890 g
Ethanol (95%)	30,000 g

Claims

Verwendung einer wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors der NO-Synthase zur Herstellung einer pharmazeutischen topischen Zusammensetzung, der die irritierende Wirkung von in der Pharmazie topisch angewendeten Produkten auf die Haut vermindern soll.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Inhibitor der NO-Synthase in einer Gewichtskonzentration von 10^–6 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise von 10^–4 bis 1% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung verwendet wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Produkt mit irritierender Wirkung, das auf topischem Wege auf die Haut, die Kopfhaut, die Nägel oder die Schleimhäute aufgebracht wird, um eine Verbindung handelt, die unter Konservierungsstoffen, grenzflächenaktiven Stoffen, Parfums, Lösemitteln oder Treibmitteln ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Produkt mit irritierender Wirkung, das auf topischem Wege auf die Haut, die Kopfhaut, die Nägel oder die Schleimhäute aufgebracht wird, um eine Verbindung handelt, die unter bestimmten Sonnenschutzfiltern, α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren, wie Salicylsäure und ihren Deriva ten, α-Ketosäuren, β-Ketosäuren, Retinoiden, Anthralinen, Anthranoiden, Peroxiden, Minoxidil und seinen Derivaten, Lithiumsalzen, Cytostatika, Vitamin D und seinen Derivaten, Vitamin B9 und seinen Derivaten, Färbemitteln oder Farbstoffen für das Haar, Capsaicin, parfümierenden alkoholischen Lösungen, Antitranspirantien, Haarentfernungsmitteln oder Mitteln für die permanente Verformung, depigmentierenden Wirkstoffen, Wirkstoffen gegen Läuse, reinigenden Mitteln und pigmentierungsfördernden Wirkstoffen ausgewählt ist.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt mit irritierender Wirkung unter den Retinoiden ausgewählt ist.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Retinoide unter all-trans-Retinsâure, 13-cis-Retinsäure, 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]thiophen-carbonsäure, 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoesäure und Tazaroten^TM ausgewählt sind.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet; dass das Vitamin D und seine Derivate unter Vitamin D3, Vitamin D2, 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol), Calcipotriol, 1,24-Dihydroxyvitamin D3 (wie Tacalcitol), 24,25-Dihydroxyvitamin D3, 1-Hydroxyvitamin D2 und 1,24-Dihydroxyvitamin D2 ausgewählt sind.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Salicylsäurederivate unter 5-(n-Octanoyl)-salicylsäure, 5-(n-Dodecanoyl)-salicylsäure oder den Ester dieser Verbindungen ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Inhibitoren der NO-Synthase um Inhibitoren der konstitutiven NO-Synthase handelt.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Inhibitoren der konstitutiven NO-Synthase um Inhibitoren der endothelialen NO-Synthase handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhibitoren der NO-Synthase unter N^G-Monomethyl-L-arginin (NMMA), dem Methylester von N^G-Nitro-L-arginin (NAME), N^G-Nitro-L-arginin (NNA), N^G-Amino-L-arginin (NAA) und N^G,N^G-Dimethylarginin (asymmetrisches Dimethylarginin, das als ADMA bezeichnet wird) ausgewählt sind.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhibitoren der NO-Synthase unter dem Methylester von N^G-Nitro-L-arginin, N^G,N^G-Dimethylarginin, N^G-Nitro-L-arginin und N^G-Monomethyl-L-arginin (NMMA) ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhibitoren der NO-Synthase allein oder im Gemisch verwendet werden.
Zusammensetzung zur topischen Anwendung, wobei es sich um eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung handelt, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Medium eine wirksame Menge min destens eines Inhibitors der NO-Synthase und mindestens ein Produkt enthält, das eine Hautirritation hervorrufen kann und das unter Konservierungsstoffen, grenzflächenaktiven Stoffen, Parfums, Lösemitteln, Treibmitteln, bestimmten Sonnenschutzfiltern, α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren, α-Ketosäuren, β-Ketosäuren, Retinoiden, Anthralinen, Anthranoiden, Peroxiden, Minoxidil und seinen Derivaten, Lithiumsalzen, Cytostatika, Vitamin D und seinen Derivaten, Vitamin B9 und seinen Derivaten, Färbemitteln oder Farbstoffen für das Haar, Capsaicin, parfümierenden alkoholischen Lösungen, Antitranspirantien, Haarentfernungsmitteln oder Mitteln für die dauerhafte Verformung, depigmentierenden Wirkstoffen, Wirkstoffen gegen Läuse, reinigenden Mitteln und pigmentierungsfördernden Wirkstoffen ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt, das eine Hautirritation hervorrufen kann, unter den Retinoiden ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Retinoide unter all-trans-Retinsäure, 13-cis-Retinsäure, 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]thiophen-carbonsäure, 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoesäure und Tazaroten^TM ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Vitamin D und seine Derivate unter Vitamin D3, Vitamin D2, 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol), Calcipotriol, 1,24-Dihydroxyvitamin D3, wie Tacalcitol, 24,25-Dihydroxyvitamin D3, 1-Hydroxyvitamin D2 und 1,24-Dihydroxyvitamin D2 ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Inhibitoren der NO-Synthase um Inhibitoren der konstitutiven NO-Synthase handelt.
Zusammensetzung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Inhibitoren der konstitutiven NO-Synthase um Inhibitoren der endothelialen NO-Synthase handelt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhibitoren der NO-Synthase unter N^G-Monomethyl-L-arginin (NMMA), dem Methylester von N^G-Nitro-L-arginin (NAME), N^G-Nitro-L-arginin (NNA), N^G-Amino-L-arginin (NAA) und N^G,N^G-Dimethylarginin (asymmetrisches Dimethylarginin, das als ADMA bezeichnet wird) ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhibitoren der NO-Synthase unter dem Methylester von N^G-Nitro-L-arginin, N^G,N^G-Dimethylarginin, N^G-Nitro-L-arginin und N^G-Monomethyl-L-arginin (NMMA) ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhibitoren der NO-Synthase allein oder im Gemisch verwendet werden.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen Inhibitor der NO-Synthase in einer Gewichtskonzentration von 10^–6 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise von 10^–4 bis 1% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie so formuliert ist, dass sie auf die Haut, die Kopfhaut und/oder die Schleimhäute aufgebracht werden kann.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung eine dermatologische Zusammensetzung ist.
Verfahren zur kosmetischen Behandlung, dadurch gekennzeichnet, dass die kosmetische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 24 verwendet wird.