NO311067B1 - Anvendelse av NO-syntase inhibitor for å redusere den kutane irriterende effekt av produkter som anvendes topisk - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av IO"6 til10vekt% av minst en NO-syntase inhibitor i et kosmetisk preparat eller for fremstilling av et farmasøytisk preparat, idet denne inhibitor eller det farmasøytiske preparat er bestemt til å redusere den kutane irriterende effekt av produkter som anvendes topisk innen det kosmetiske eller farmasøytiske område.

Innenfor rammen for oppfinnelsen er den kutane" irriterende effekt en hudrespons som oftest manifesteres ved flekker, smerte eller prikking, idet denne respons dannes ved de kje-miske produkter av naturlig eller syntetisk opprinnelse som er påført topisk på huden. Denne irritasjon følges av en endring av epitelstrukturen og/eller dens funksjon som er direkte forbundet med effekten av produktet med en irriterende karakter.

Således er de forstyrrelser som er indusert ved hjelp av et produkt med en irriterende karakter etterfulgt av en respons

i huden som er intens i en større eller mindre grad og som har til formål å gjenopprette den homøostatiske likevekt som er forstyrret, eller å reparere de medførte skader. Denne respons kan være infra-klinisk, dvs. uten at en åpenbar inflammatorisk reaksjon kan sees med det nakne øye. Reaksjo-nen som er intens i større eller mindre grad forblir imid-lertid den mest vanlige vevsrespons overfor angrep forårsaket av et irriterende produkt og er den mest forstyrrende for brukeren av dette produkt med irriterende karakter.

Når produktet med irriterende karakter når huden, kan det reagere med visse pre-eksisterende substanser i cellene og vevene og/eller frigi intracellulære substanser. Disse fri-gitte substanser kan i sin tur bli aktive overfor andre mål i epitelet eller i dermis. Således begynner kaskaden av reak-sjoner som, gjennom tilgangen av blodlegemer og de substanser som de frigir, hører til den irriterende prosess som hovedsakelig er kjennetegnet ved hudirritasjon. Denne prosess fremtrer spesielt i varierende grad, hovedsakelig avhengig av kvaliteten og/eller kvantiteten til det påførte produkt og/ eller av brukeren av dette produkt, ved dysestetiske fornem-melser (inflammasjon, brennende følelser, sviing eller prur-itus, følelser av prikking, av trekning og lignende) , ved flekker/skjolder og/eller ved et ødem.

Disse produkter med en irriterende karakter kan være anvendt i kosmetiske eller farmasøytiske preparater og mere spesielt i dermatologiske preparater for klart andre effekter. De anvendes således generelt som aktive midler, surfaktanter, preserveringsmidler, parfymer, løsningsmidler eller drivmidler for de nevnte preparater.

På grunn av deres irriterende karakter er disse produkter generelt anvendt i svært lave doser. Bruk av disse produkter i små mengder kan vise seg å være lite fordelaktig sammenlignet med bruk av andre produkter som er mindre aktive men som er mindre eller ikke-irriterende og som derfor kan anvendes i en større mengde.

Der er følgelig et behov innen det kosmetiske og farmasøy-tiske område for å finne et middel som tillater at disse produkter kan anvendes uten at de sistnevnte utviser en irriterende karakter som kan klandres av brukeren.

Man har nå funnet at NO-syntase inhibitorer gjør det mulig å begrense eller til og med undertrykke den irriterende karakter til disse produkter.

Formålet med den foreliggende oppfinnelse er følgelig anvendelsen avIO"<6>til 10 vekt% av minst en NO-syntase inhibitor i et kosmetisk preparat eller for fremstillingen av et -farma-søytisk preparat, idet denne inhibitor eller det farmasøy-tiske preparat er bestemt til å redusere den kutane irriterende effekt av produkter som anvendes topisk innen det kosmetiske eller farmasøytiske område.

Det kosmetiske eller farmasøytiske preparat som omfatter NO-syntase inhibitoren kan eventuelt omfatte produktet i stand til å fremkalle en kutan irritasjon.

Det farmasøytiske preparat er foretrukket et dermatologisk preparat.

Den effektive mengde av minst en NO-syntase inhibitor anvendt i henhold til oppfinnelsen er en tilstrekkelig mengde av minst en NO-syntase inhibitor slik at den kutane irriterende effekt avtar eller til og med forsvinner. Denne mengde er således variabel og avhenger av mengden og beskaffenheten av produktet med irriterende karakter som anvendes. Som nevnt anvendes minst en NO-syntase inhibitor i en konsentrasjon fra10"<6>% til10% på vektbasis av preparatet, foretrukket fra10"<4>% til1% på vektbasis av preparatet.

I preparatet kan mengden av produktet som er i stand til å fremkalle en kutan irritasjon derfor svare til en mengde som er tilstrekkelig til å fremkalle en kutan irritasjon dersom det anvendes alene (uten NO-syntase inhibitor).

En rekke topiske anvendte produkter utviser en irriterende karakter, særlig for mennesker (brukere) med lett irriterbar hud.

Selv produktene som betraktes til å være inerte i et kosmetisk eller farmasøytisk preparat, mere spesielt i et dermatologisk preparat, kan utvise en irriterende karakter når de påføres på huden, til hodebunnen, til neglene eller til slimhinnene, slik som spesielt preserveringsmidler, surfaktanter, parfymer, løsningsmidler eller drivmidler.

Produkter som betraktes som aktive midler i kosmetiske eller farmasøytiske preparater kan utvise en irriterende karakter når påført på huden, til hodebunnen, til neglene eller til slimhinnene, og det er derfor mulig å snakke om en sekundær irriterende effekt; spesielt enkelte solbeskyttende midler, cc-hydroksysyrer, (glykolsyre, melkesyre, maleinsyre, sitronsyre, vinsyre, mandelsyre) , p-hydroksysyrer (salicylsyre og dens derivater), a-ketosyrer, p-ketosyrer, retinoider (retinol og dens estere, retinal, retinsyre og dens derivater, retinoider, særlig dem beskrevet i dokumentene FR-A-2,570,377, EP-A-199,636, EP-A-325,540, EP-A-402,072), antraliner (dioksyantranol), antranoider (for eksempel dem beskrevet i EP-A-319,028), peroksyder (særlig benzoylperoksyd), minoksidil og dens derivater, litiumsalter, anti-proliferasjonsmidler som 5-fluoruracyl eller metotrexat, enkelte vitaminer som vitamin D og dets derivater, vitaminB9og dets derivater, hårfargemidler eller hårtonemidler (para-fenylendiamin og dets derivater, aminofenoler), alkoholiske parfymeoppløsninger (parfymer, "eau de toiletté", etterbar-beringsvann, deodoranter), antiperspirasjonsmidler (enkelte aluminiumsalter), de aktive midler for hårfjerning eller permanentkrølling (tioler), depigmenteringsmidler (hydrokinon), kapsaicin, aktive midler mot lus (pyretrin), ioniske og ikke-ioniske detergenter og propigmenteringsmidler (dihy-droksyaceton, psoralener og metylangeciliner).

Blant disse produkter med en sekundær irriterende effekt, viser den foreliggende oppfinnelse mer spesielt til retinoider .

Blant retinoidene skal man mer spesielt nevne all-trans-retinsyre, 13-cis-retinsyre, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-6-benzo[b] tiofenkarboksylsyre, 6-[3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl]-2-naftansyre som selges under handelsnavnet Adapaléne av selskapet Galderma, og Tazaroténe av selskapet Allergan.

Blant vitamin D og dets derivater skal man mere spesielt nevne vitamin D3, vitamin D2, 1,25-diOH vitamin D3(calcitriol), calcipotriol, 1,24-diOH vitamin D3(som tacalcitol), 24,25-diOH vitamin D3, 1-OH vitamin D2, 1,24-diOH vitamin D2.

Blant salicylsyrederivatene skal man mere spesielt nevne 5-n-oktanoylsalicylsyre og 5-n-dodekanoylsalicylsyre eller deres estere.

Nitrogenmonoksydet (NO) er dannet enzymatisk ved hjelp av L-arginin, idet enzymet betegnes NO-syntase.

NO-syntase inhibitorene er, i henhold til oppfinnelsen produkter som gjør det mulig, in situ i mennesker, å inhibere syntesen av nitrogenmonoksyd (NO) delvis eller til og med fullstendig.

Dette enzym eksisterer i to former, den konstitutive form og den induserbare form (Medicine/Sciences, 1992, 8, side 843-845). Blant inhibitorene er anvendelsen av inhibitorene av konstitutiv NO-syntase foretrukket, dvs. inhibitorene som inhiberer den konstitutive NO-syntase i like stor grad eller i større grad sammenlignet med den induserbare NO-syntase. Forsøkene for å identifisere inhibitorer av konstitutiv eller induserbar NO-syntase er spesielt beskrevet i US patent 5132453 .

Blant disse inhibitorer av konstitutiv NO-syntase, er inhibitorene av endotel NO-syntase foretrukne.

Uten at man ønsker å bli bundet av noen teori i forbindelse med oppfinnelsen, synes det som om reduksjonen i den obser-verte irritasjon i forbindelse med oppfinnelsen hovedsakelig skyldes inhiberingen av de konstitutive NO-syntaser, og mere spesielt inhiberingen av endotelcelle NO-syntasen.

Blant disse inhibitorer av den konstitutive NO-syntase skal man således mer spesielt nevne NG<->monometyl-L-arginin (NMMA), metylesteren av NG<->nitro-L-arginin (NAME) , NG<->nitro-L-arginin (NNA) , NG-amino-L-arginin (NAA) , N<G>,N<G->dimetylarginin (asymmetrisk dimetylarginin, betegnet ADMA).

NMMA, NAME, NNA og ADMA anvendes foretrukket.

Inhibitorene av NO-syntase kan anvendes alene eller som en blanding.

Inhibitorene av NO-syntase kan anvendes for både forebyggende og helbredende formål.

I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse har man spesielt den fordel at man kan øke mengden av aktive midler med en irriterende karakter i kosmetiske eller farmasøytiske preparater sammenlignet med den mengde som normalt anvendes, for en økt effektivitet av de nevnte aktive midler. Hydroksy-syrene kan således anvendes i opp til 50% på vektbasis av preparatet eller retinoidene i opp til 5% på vektbasis av preparatet, uten noe ubehag for brukeren.

Den eller de NO-syntase inhibitorer kan anvendes ved hjelp av den enterale, parenterale eller topiske rute.

Ved den topiske rute er en direkte påføring på huden, til hodebunnen, på neglene eller på slimhinnene foretrukket.

Preparatene kan tilveiebringes i enhver galenisk form. Disse preparater fremstilles i henhold til vanlig anvendte metoder.

Et kosmetisk eller dermatologisk tålbart medium svarer generelt til et medium som er forenelig med huden, med hodebunnen, med neglene eller med slimhinnene. Preparatet som omfatter NO-syntase inhibitoren kan derfor påføres på ansiktet, til halsen, til håret og til neglene, eller til ethvert annet hudområde på kroppen (til de aksillaere områder eller sub-mammaeområder, i albueleddområdet og lignende).

For den topiske rute tilveiebringes preparatene særlig i form av vandige, vandig-alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger, i form av dispersjoner av typen lotion eller serum, i form av vannfrie eller lipofile geler, i form emulsjoner med flytende eller halvflytende konsistens av typen melk, oppnådd"ved dispersjon av en fettholdig fase i en vannfase (O/W) eller omvendt (W/0), eller er tilveiebragt i form av suspensjoner eller emulsjoner av myk, halv-fast eller fast konsistens av krem- eller geltypen, eller i form av mikroemulsjoner, mikrokapsler, mikropartikler eller vesikkeldispersjoner av den ioniske og/eller ikke-ioniske type. Disse preparater fremstilles i henhold til vanlig anvendte metoder.

For den enterale rute kan preparatene være tilveiebragt i form av tabletter, gelatinkapsler, sukkerbelagte tabletter, siruper, suspensjoner, oppløsninger, pulvere, granuler, emulsjoner, mikrokuler eller nanokuler eller lipidvesikler eller polymervesikler som tillater en styrt frigivelse.

For den parenterale rute kan preparatene være i form av opp-løsninger eller suspensjoner for infusjon eller injeksjon.

De kan også anvendes på hodebunnen i form av vandige, alkoholiske eller vandig-alkoholisk oppløsninger, eller i form av kremer, geler, emulsjoner, skum eller i form av preparater for en aerosol som også inneholder et drivmiddel under trykk.

Mengden av de forskjellige bestanddeler i preparatene er dem som vanligvis anvendes innen de områder som vurderes.

Disse preparater utgjør spesielt barberskum, rensende, beskyttende, behandlende eller pleiende kremer for ansiktet, for hendene, for føttene, for store anatomiske folder eller for kroppen (for eksempel dagkremer, nattkremer, kremer for fjerning av make-up, underlagskremer, solbeskyttende kremer), fluide underlagskremer, melk for fjerning av make-up, beskyttende eller pleiende kroppsmelker, solbeskyttende melk eller after-sun melk, hudpleie-lotioner, -geler eller -skum, som lotioner for rensing eller desinfisering, solbeskyttende lotioner, lotioner for kunstig bruning, badepreparater, deo-dorantpreparater som inneholder et baktericid middel, etter-barberingsgeler eller -lotioner, hårfjerningskremer, preparater mot insektbitt, preparater mot smerter eller preparater for å behandle visse hudsykdommer som dem nevnt i det foregående .

Preparatene kan også utgjøres av faste preparater som rense-såper eller renseblokker.

Preparatene kan også være emballert i form av et aerosolpre-parat som også inneholder et drivmiddel under trykk. NO-syntase inhibitorene kan også være innlemmet i forskjellige preparater for hårpleie eller hårbehandlinger, særlig sjampoer som eventuelt er antiparasittiske, lotioner for hårlegging, behandlingslotioner, hår-stylingkremer eller geler, fargepreparater (særlig oksydasjonsfarging) eventuelt i form av fargesjampoer, restruktureringslotioner for hår, permanentkrøllepreparater (særlig preparater for det første trinn av en permanentkrølling), lotioner eller geler mot hårtap og lignende.

Preparatene kan også være for dental-bukkal bruk, for eksempel en tannpasta eller et munnskyllemiddel. I dette til-felle kan preparatene inneholde vanlige adjuvanser og tilset-ningsstoffer for preparater for bukkal bruk og særlig surfaktanter, tykningsmidler, fuktemidler, slipemidler som silika, forskjellige aktive bestanddeler som fluorider, særlig natriumfluorid, og eventuelt søtningsstoffer som natriumsakkarinat.

Når preparatet er en emulsjon kan andelen fettfase strekke seg fra 5 til 80 vekt%, og foretrukket fra 5 til 50 vekt%, basert på totalvekten av preparatet. Oljer, emulgeringsmidler og ko-emulgeringsmidler anvendt i preparatet i form av en emulsjon velges fra dem som vanligvis anvendes innen de kosmetiske og farmasøytiske områder. Emulgeringsmiddelet og ko-emulgeringsmiddelet er til stede i preparatet i en mengd-eandel som strekker seg fra 0,3 til 3 0 vekt%, foretrukket fra 0,5 til 30 vekt% eller ytterligere foretrukket fra 0,5 til 20 vekt%, basert på totalvekten av preparatet. Emulsjonen kan i tillegg inneholde lipidvesikler.

Når preparatet er en oljeaktig gel eller en oljeaktig oppløs-ning kan fettfasen representere mere enn 90% av totalvekten av preparatet.

Preparatet kan også på kjent måte inneholde adjuvanser som er vanlige innen det kosmetiske eller farmasøytiske område, som hydrofile eller lipofile geleringsmidler, hydrofile eller lipofile aktive midler, konserveringsmidler, antioksydanter, løsningsmidler, parfymer, fyllstoffer, screening-midler, baktericider, odør-absorpsjonsmidler og fargesubstans. Mengdene av disse forskjellige adjuvanser er dem som vanligvis anvendes innen det kosmetiske eller farmasøytiske område, og utgjør for eksempel fra 0,01 til 10% av den totale vekt av preparatet. Disse adjuvanser, avhengig av deres natur, kan innføres i fettfasen, i den vandige fase og/eller inn i lipid-kulene.

Som oljer som kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen skal man nevne mineraloljer (vaselin), vegetabilske oljer (flytende fraksjon av bassiasmør, solsikkeolje), animalske oljer (perhydrosqualen), syntetiske oljer (Purcellinolje) , silikonoljer (cyklometikon) og fluorerte oljer (perfluor-polyetere.) . Som f ett substanser kan det også anvendes fett-alkoholer, fettsyrer (stearinsyre), vokser (paraffin, kar-nauba, bivoks).

Som emulgeringsmidler som kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen skal man for eksempel nevne glyserolstearat, poly-sorbate 60 og PEG-6/PEG-32/glykolstearat-blandingen som selges under handelsnavnet Tefose 63 av selskapet Gattefosse.

Som løsningsmidler som kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen skal man nevne de lavere alkoholer, særlig etanol og isopropanol, og propylenglykol.

Som hydrofile geleringsmidler skal man nevne karbovinylpoly-merene (karbomer) , akrylkopolymerene som akrylat/alkylakrylat-kopolymerer, polyakrylamider, polysakkarider som hydroksyp-ropylcellulose, naturlige gummier og leirer, og, som"lipofile geleringsmidler, skal man nevne modifiserte leirer som bentonitter, metallsalter av fettsyrer som aluminiumstea-ratene og hydrofob silika, eller etylcellulose, polyetylen.

Som hydrofile aktive midler kan det anvendes proteiner eller proteinhydrolysater, aminosyrer, polyoler, urea, allantoin, sukkere og sukkerderivater, vannoppløselige vitaminer, stiv-else og planteekstrakter, særlig dem av Aloe Vera.

Som lipofile aktive midler kan det anvendes retinol (vitamin A) og dets derivater, tokoferol (vitamin E) og dets derivater, essensielle fettsyrer, ceramider, eteriske oljer.

NO-syntase inhibitorene kan blant annet kombineres med aktive midler som særlig er bestemt for forbygging og/eller behandling av hudlidelser. Blant disse aktive midler kan man for eksempel nevne: - midler som modulerer huddifferensiering og/eiler polifera-sjon og/eller pigmentering som særlig retinoider, vitamin D og dets derivater, østrogener som østradiol, kojinsyre eller hydrokinon, - antibakterielle midler som klindamycinfosfat, erytromycin eller antibiotika av tetracyklinklassen, - antiparasittmidler, særlig metronidazol, krotamiton eller pyretrinoidene, - antisoppmidler, særlig forbindelsene som tilhører imidazol-klassen som ekonazol, ketokonazol eller mikonazol eller deres salter, polyenforbindelsene som amfotericin B, forbindelsene fra allylaminfamilien som terbinafin, eller oktopirox, - steroide antiinflammatoriske midler som hydrokortison, betametasonvalerat eller klobetasolpropionat, eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler som ibuprofen og salter derav, diklorfenac og dens salter, acetylsalicylsyre, acet-aminofen eller glycyrrhetinsyre, - anestesimidler som lidokainhydroklorid og derivatene derav, - anti-prurigomidler som tenaldin, trimeprazin eller cypro-heptadin,

- anti-virusmidler som acyklovir,

- keratolytiske midler som alfa- og beta-hydroksykarboksyl-syrer eller beta-ketokarboksylsyrer, deres salter, amider eller estere og mere spesielt alfa-hydroksysyrer som glykolsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre og generelt fruktsyrer og beta-hydroksysyrer som salicylsyre og derivatene derav, særlig alkylerte derivater, som 5-n-oktanoylsalicylsyre, - anti-fri radikalmidler som alfa-tokoferol og esterene derav, superoksyddismutaser, visse metallchelatorer eller askorbinsyre og dens estere,

- anti-seboreiske midler som progesteron,

- anti-flassmidler som oktopirox eller sinkpyrition,

- anti-aknemidler som retinolsyre eller benzoylperoksyd.

Fagkyndige på området vil selvfølgelig velge med omhu den eller de eventuelle forbindelser som kan være til stede i preparatet slik at de egenskaper som er naturlig forbundet med oppfinnelsen ikke endres overhode eller i vesentlig grad.

De farmasøytiske preparater er særlig egnet i forbindelse med de følgende behandlingsområder, idet disse behandlinger særlig er passende når disse preparater omfatter retinoider: 1) for behandling av dermatologiske tilstander som er forbundet med en keratiniseringslidelse relatert til differensi-ering og proliferasjon, særlig for å behandle acne vulgaris, komedon-type akne, polymorf akne, rosacea, nodulocystisk akne, acne conglobata, senil akne, sekundær akne som sol-relatert akne, acne medicamentosa eller yrkesrelatert akne, 2) for behandling av andre typer keratiniseringslidelser, særlig ichthyosis, ichthyosiform tilstander, Dariers sykdom, keratose palmaris og plantaris, leukoplakier og leukoplaki-formtUstander, kutan eller mukøs (bukkal) lichen,

3) for behandling av andre dermatologiske tilstander som er forbundet med en keratiniseringslidelse med en inflammatorisk og/eller immunallergisk komponent, og særlig alle former av psoriasis, enten kutan, mukøs eller ungual, og selv psori-atisk reumatisme, eller kutan atopi, som eksem eller respira-torisk atopi eller gingival hypertrofi, idet forbindelsene også kan anvendes ved bestemte inflammatoriske tilstander som ikke gir keratiniseringslidelse, 4) for behandling av hvilke som helst dermale eller epider-male proliferasjoner, enten benigne eller maligne, enten av viral opprinnelse eller ikke, som verruca vulgaris, verruca plana og epidermodysplasia verruciformis, orale eller floride papillomatoser og proliferasjoner som kan være indusert ved UV stråling, særlig i tilfellet av baso- og spinocellulær epiteliom, 5) for å behandle andre dermatologiske lidelser som bulløse dermatoser og kollagensykdommer, 6) for behandling av visse oftalmologiske lidelser, særlig korneopatier,7) for å reparere eller bekjempe hudaldring, enten induserte ved lysstråler eller aldersrelatert, eller for å redusere pigmenteringer og aktiniske keratoser, eller hvilke som helst patologier forbundet med kronologisk aldring eller aktinisk aldring, 8) for å forebygge eller helbrede stigma av epidermal og/eller dermal atrofi indusert ved lokale eller systemiske kortikosteroider, eller enhver annen form av kutan atrofi,9) for å forebygge eller behandle arrdannelseslidelser eller for å forebygge eller behandle strekkmerker, 10) for å bekjempe forstyrrelser i talgfunksjonen, som seboreisk akne eller simpel seboré,11) for behandling eller forebygging av cancertilstander eller pre-cancertilstander,12) for behandling av inflammatoriske lidelser som artritt, 13) for behandling av enhver lidelse av viral opprinnelse i forbindelse med hud eller generelt,

14) for å forebygge eller behandle alopesi,

15) for behandling av dermatologiske eller generelle tilstander med en immunologisk komponent, 16) for å behandle tilstander i det kardiovaskulære system, som arteriosklerose.

For kosmetisk behandling er det foretrukket av at det til huden, hodebunnen og/eller til slimhinnene tilføres et preparat som beskrevet i det foregående.

Den kosmetiske behandling kan spesielt gjennomføres ved å tilføre de kosmetiske preparater eller hygieneprepara"ter som definert i det foregående i overensstemmelse med den teknikk som vanligvis anvendes for disse preparater. For eksempel: tilføring av kremer, geler, sera, lotioner, make-up fjernende melk eller after-sun preparater til huden eller til tørt hår, tilføring av hårlotion til vått hår, tilføring av sjampo eller tilføring av tannpasta til gommene.

Innen det kosmetiske område er preparatene, avhengig av de aktive midler som er inneholdt i dette preparatet, spesielt egnet innen kroppshygiene og hårhygiene og særlig for behandling av hud som har en tendens til akne, for fornyet hårvekst, mot hårtap, for å bekjempe det fettaktige utseende av hud eller hår, for å beskytte mot de skadelige aspekter ved solen eller for å behandle fysiologisk tørr hud, for å forebygge og/eller bekjempe lys-indusert aldring eller kronologisk aldring.

En rekke eksempler er angitt i det etterfølgende.

Eksempel 1

Formålet med dette eksempel er å demonstrere den orale anti-irriterende aktivitet in vivo av metylesteren av NG<->nitro-L-arginin anvendt for helbredende formål.

Testen som anvendes for å evaluere denne aktivitet er den som omfatter museøreødem (Balb/C mus) indusert ved topisk påfør-ing av 0,01 vekt% 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-6-benzo[b]tiofenkarboksylsyre. I henhold til denne modell vil responsen på en topisk påføring av 2-(5,6, 7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-6-benzo[b]tiofen-karboksylsyre til øret resultere i en økning i ørets tykkelse som er maksimal 5 døgn etter tilførselen. Denne økning i tykkelsen til museøret vil skyldes en økning i tykkelsen av epidermis og forekomsten av et dermalt ødem. Denne respons kan derfor lett måles ved hjelp av et apparat, slik som oditesten.

Den nøyaktige operasjonsprosedyre er som følger: 10 mus behandles først med det aktive produkt som har en irriterende karakter, ved topisk tilførsel til ett av musenes ører og på tiden t=0, av 20 fil av en acetonoppløsning som inneholder 0,01 vekt%2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-6-benzo[b]tiofenkarboksylsyre. 5 (=gruppe 2) av de 10 mus som er behandlet på denne måte inntar deretter oralt NG<->nitro-L-argininmetylester i drikkevannet fra t=0 og en gang pr. dag i 11døgn (NG<->nitro-L-argininmetylesterkonsen- trasjon på 1 mg/ml, dvs. 17 0 + 4 0 mg/kg pr. dag). De 5 mus som ikke inntok NG<->nitro-L-argininmetylesteren utgjør gruppe1. Den ødematøse respons kvantifiseres ved å måle tykkelsen til øret. Resultatene uttrykkes deretter som % økning i tykkelsen av museøret sammenlignet med økningen i tykkelsen som observeres på det andre øret som, for sin del, ble behandlet (under de samme betingelser som over) med kun en acetonoppløsning uten aktivt middel (kontroll eller referanseøre).

Resultatene som oppnås er følgende:

Etter 5 dagers behandling er økningen i tykkelsen av museøret på sitt maksimale (100%) for gruppe 1 og er 70% for gruppe 2.

De ovennevnte resultater viser klart en 3 0% inhibering av øreødemet for musene som er behandlet med denne NO-syntase inhibitor.

Videre, ble det ikke observert noe tegn på toksisitet og vekt-forandringen ble ikke modifisert i musene behandlet med denne inhibitor.

Eksempel 2

Formålet med dette eksempel er å demonstrere den topiske anti-irriterende aktivitet in vivo av N<G>,N<G->dimetylarginin administrert for forebyggende formål.

Testen som anvendes for å evaluere denne aktivitet er den samme som den anvendt i eksempel 1.

Den eksakte prosedyre for gjennomføring av testen er "som følger: 5 mus behandles først med en gel som omfatter, som eneste aktive middel, 1 vekt% N<G>,N<G->dimetylarginin ved en topisk tilføring pr. dag til ett av musenes ører i 4 dager. Det observeres ingen økning i tykkelsen til øret hos de mus som behandles på denne måte. Deretter påføres det topisk til øret hos disse 5 mus som først er behandlet medN<G>,N<G->dimetylarginin (gruppe A) og til øret hos 5 ubehandlede mus (gruppe B) , på tiden t=0, 20 fil av en acetonoppløsning som omfatter 0,01 vekt% 2-(5 , 6, 7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-6-benzo[b] tiofenkarboksylsyre. Den ødematøse respons kvantifiseres ved å måle ørets tykkelse. Resultatene uttrykkes deretter som % økning i tykkelsen av museøret sammenlignet med økningen i tykkelsen observert for det andre øret som, for sin del, ble behandlet (under de samme betingelser som over) med kun en acetonoppløsning uten aktivt middel (kontroll eller referanseøre og ødem).

Ved å sammenligne gruppe A og B er de oppnådde resultater som følger:N<G>,N<G->dimetylarginin påført topisk en gang pr. dag i 4 dager før påføringen av produktet med en irriterende karakter (2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-6-benzo-[b]tiofenkarboksylsyre) reduserer omfanget av responsen med 24% og reduserer arealet under kurven for responsen med 50% som indusert ved produkt med en irriterende karakter (kurven svarende til tykkelsen av øret som en funksjon av dagene for avlesing).

Eksempel 3

Formålet med dette eksempel er å vise den topiske anti-irriterende aktivitet, in vivo, for NG<->monometyl-L-arginin (L-NMMA)anvendt for helbredende formål.

Testen som anvendes for å evaluere denne aktivitet er den samme som den anvendt i eksempel 1.

Den nøyaktige prosedyre for gjennomføring av testen er som

følger:10 mus behandles først med det aktive produkt med en irriterende karakter ved topisk påføring, til ett av "musenes ører ved tiden t=0, av 2 0 fil av en acetonoppløsning som inneholder 0,01 vekt% 2-(5, 6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-6-benzo[b]tiofenkarboksylsyre. En gel som omfatter 1 vekt% L-NMMA påføres topisk til 5 (=gruppe 2) av de 10 mus

som således er behandlet 6 timer etter påføringen av produktet som har en irriterende karakter, en gang pr. dag i 5 dager. De 5 musene som ikke ble behandlet med L-NMMA utgjør gruppe 1. Den ødematøse respons kvantifiseres ved å måle

ørets tykkelse. Resultatene uttrykkes deretter som % økning i tykkelsen av museøret sammenlignet med økningen i tykkelsen som observert på det andre øret som, for sin del, kun ble behandlet (under de samme betingelser som over) med en ace-tonoppløsning uten aktivt middel (kontroll eller refeanse-øre) .

De oppnådde resultater er som følger:

Etter 5 dagers behandling er økningen i tykkelsen av museøret på sitt maksimale (100%) for gruppe 1 og er 72% for gruppe 2.

Resultatene viser klart en 28% inhibering av øreødemet for musene som er behandlet med denne NO-syntase inhibitor. L-NMMA reduserer, med 51%, arealet under kurven av responsen indusert ved produktet med en irriterende karakter (kurven svarende til tykkelsen av øret som en funksjon av dagene for avlesing).

Dersom den samme behandling gjennomføres ved å påføre, i stedet for L-NMMA, 1% eller 5% betain eller 1% N<G>,N<G->dimetyl-L-arginin (symmetrisk dimetyl-L-arginin, betegnet SDMA), observeres en 9, 16 og 7% inhibering av øreødemet, for mus behandlet med disse produkter som ikke er NO-syntase inhibitorer (se særlig for SDMA: The Lancet, Vol. 339: 572-575). En 24, 13 og 27% reduksjon i arealet under kurven for responsen indusert ved produktet med en irriterende karakter observeres også henholdsvis (kurven svarende til tykkelsen av øret som en funksjon av dagene for avlesing).

Eksempel 4

Preparater tilveiebragt i form av en lotion, en gel og en krem for topisk anvendelse, er illustrert i det etterfølgende.

Claims (14)

1. Anvendelse av10<6>til 10 vekt% av minst en NO-syntase inhibitor i et kosmetisk preparat eller for fremstill-ing av et farmasøytisk preparat, idet denne inhibitor eller det farmasøytiske preparat er bestemt til å redusere den kutane irriterende effekt av produkter som anvendes topisk innen det kosmetiske eller farmasøytiske område.

2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor minst en NO-syntase inhibitor anvendes i en konsentrasjon fra10~<4>% til 1% på vektbasis av preparatet.

3. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvor produktet med en irriterende karakter som er påført topisk til huden, til hodebunnen, til neglene eller til slimhinnene er en forbindelse valgt fra preserveringsmidler, surfaktanter, parfymer, løsningsmidler eller drivmidler.

4. Anvendelse som angitt i krav 1 eller 2, hvor produktet med en irriterende karakter som er påført topisk til huden, til hodebunnen, til neglene eller til slimhinnene er en forbindelse valgt fra enkelte solbeskyttelsesmidler, a-hydroksysyrer, p-hydroksysyrer som salicylsyre og dens derivater, cc-ketosyrer, p-ketosyrer, retinoider, antraliner, antranoider, peroksyder, minoksidil og derivatene derav, litiumsalter, antiproliferative midler, vitamin D og dets derivater, vitamin B9 og dets derivater, hårfargemidler eller hårtonemidler, kapsaicin, alkoholiske oppløsninger for par-fymering, antiperspirasjonsmidler, aktive midler for hårfjerning eller permanentkrølling, depigmenteringsmidler, aktive midler mot lus, detergenter og propigmenteringsmidler.

5. Anvendelse som angitt i det foregående krav, hvor produktet med en irriterende karakter er valgt fra retinoider.

6. Anvendelse som angitt i det foregående krav, hvor retinoidene er valgt fra all-trans-retinsyre, 13-cis-retinsyre, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-6-benzo-[b]tiofenkarboksylsyre, 6-[3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl]-2-naftansyre, Tazaroténe.

7. Anvendelse som angitt i krav 4, hvor vitamin D og dets derivater er valgt fra vitamin D3, vitamin D2, 1,25-diOH vitamin D3(calcitriol) •, calcipotriol, 1,24-diOH vitamin D3(som tacalcitol), 24,25-diOH vitamin D3, 1-OH vitamin D2, 1,24-diOH vitamin D2.

8. Anvendelse som angitt i krav 4, hvor salicylsyrederivatene er valgt fra 5-n-oktanoylsalicylsyre og 5-n-dodekanoylsalicylsyre eller deres estere.

9. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvor NO-syntase inhibitorene er inhibitorer av konstitutiv NO-syntase.

10. Anvendelse som angitt i det foregående krav, hvor inhibitorene av konstitutiv NO-syntase er inhibitorer av endotel NO-syntase.

11. Anvendelse som angitt i krav 9 eller 10, hvor NO-syntase inhibitorene er valgt fra NG<->monometyl-L-arginin (NMMA) , metylesteren av NG<->nitro-L-arginin (NAME) , NG<->nitro-L-arginin (NNA), NG<->amino-L-arginin (NAA),N<G>,N<G->dimetylarginin (asymmetrisk dimetylarginin, betegnet ADMA).

12. Anvendelse som angitt i det foregående krav, hvor NO-syntase inhibitorene er valgt fra metylesteren av NG<->nitro-L-arginin,NG,N<G->dimetylarginin, NG<->nitro-L-arginin og NG<->monometyl-L-arginin (NMMA).

13 . Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvor NO-syntase inhibitorene anvendes alene eller som en blanding.

14. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvor NO-syntase inhibitorene anvendes ved hjelp av den topiske rute.