RU2169552C2

RU2169552C2 - ПРИМЕНЕНИЕ ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДНОГО β-АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО АГОНИСТА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТА ВЕЩЕСТВА Р

Info

Publication number: RU2169552C2
Application number: RU97121883/14A
Authority: RU
Inventors: Лионель Бретон; ЛАШАРЬЕР Оливье ДЕ; Жак ЛЕКЛЭР
Original assignee: Л'Ореаль
Priority date: 1995-10-23
Filing date: 1996-10-01
Publication date: 2001-06-27
Also published as: CA2222311A1; DE69603681D1; JP3636473B2; HUP9900511A2; MX9710475A; BR9611302A; AR004052A1; EP0769293A2; HUP9900511A3; CA2222311C; DK0769293T3; WO1997015281A1; US5958432A; PL324924A1; NO312273B1; JP2000503628A; PL186366B1; EP0769293B1; EP0769293A3; FR2740040B1

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к дерматологии, и касается применения по меньшей мере одного β-адренергического агониста в косметической композиции в качестве антагониста вещества Р для лечения заболеваний, связанных с избыточным синтезом и/или выделением вещества Р. Изобретение позволяет значительно снизить или устранить раздражающее действие соединений, которые обычно используют в косметологии или фармацевтике. 5 с. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного β-адренергического агониста в косметической композиции в качестве антагониста вещества P или для получения фармацевтической композиции, более конкретно дерматологической композиции, предназначенной для лечения заболеваний, связанных с избыточным синтезом и/или выделением вещества P.

Изобретение также относится к косметической или фармацевтической композиции для местного применения, содержащей по меньшей мере один β-адренергический агонист.

Наконец, изобретение относится к способу косметического лечения для уменьшения боли, связанной с избыточным синтезом и/или выделением вещества P, или для снижения раздражающего действия соединения, заключающемуся в том, что композицию, содержащую β-адренергический агонист, наносят на кожу, на волосы и/или на слизистые оболочки.

Организм млекопитающих включает полипептиды, принадлежащие к семейству тахикининов, которые индуцируют быстрые сокращения в отношении волокон гладких мышц. Из числа соединений данного семейства можно упомянуть нейрокинин β, нейрокинин α и вещество P.

Вещество Р является полипептидным (ундекапептидным) химическим компонентом, который вырабатывается и выделяется нервным окончанием. Локализация вещества P специфична для нейронов как в центральной нервной системе, так и в органах на периферии. Таким образом, большое количество органов или тканей принимают нейронные афференты, содержащие вещество P, в частности слюнные железы, желудок, поджелудочная железа, кишки (в последнем случае распределение вещества P накладывается на внутренние нервные сплетения Мейсснера и Ауэрбаха), сердечно-сосудистая система, щитовидная железа, кожа, радужная оболочка и ресничные тела, мочевой пузырь и, совершенно очевидно, периферийная и центральная нервная система.

Вследствие повсеместного распределения вещества P, очень многие заболевания связаны с избыточным синтезом и/или выделением вещества P.

В частности, вещество P участвует в передаче боли и в болезнях центральной нервной системы (например, тревожность, психозы, невропатии, нейродегенеративные расстройства типа старческого слабоумия по Альцгеймеру, слабоумие, связанное со СПИДом, болезнь Паркинсона, синдром Дауна, синдром Корсакова, рассеянный склероз или шизофрения), в заболеваниях органах дыхания (например, бронхопневмония), и воспалительных заболеваниях (например, типа ревматоидного полиартрита), в аллергических синдромах (например, таких как астма, аллергический ринит, аллергический фарингит, крапивница или экземные дерматиты), в желудочно-кишечных заболеваниях (например, таких, как язвы, колиты или болезнь Крона), при кожных заболеваниях (например, таких как псориаз, расстройства, вызывающие зуд, герпес, фотодерматоз, диффузные нейродермиты, контактные дерматиты, лишаи, почесуха, зуды, эритемы, в частности солнечный ожог, или укусы насекомых), при фиброзах и других расстройствах созревания коллагенов (например, таких как склеродермия), при сердечно-сосудистых заболеваниях, при вазоспастических расстройствах (например, таких как мигрени или болезнь Рейно), при иммунологических расстройствах, расстройствах мочевых путей (например, таких как недержание мочи или цистит), при ревматических заболеваниях, при определенных дерматологических заболеваниях и при офтальмологических состояниях (например, таких как конъюнктивиты, увеиты, глазные зуды, глазные боли или раздражения).

Применение антагониста вещества P является одной из эффективных терапевтических альтернатив во всех вышеупомянутых состояниях.

Понимается, что антагонист вещества P означает любое соединение, которое способно частично или полностью подавлять биологическое действие вещества P. В частности, для признания вещества в качестве антагониста вещества P оно должно вызывать когерентный фармакологический ответ (включая или не включая его связывание с рецептором вещества P), в частности, в одном из следующих испытаний:
- вещество-антагонист должно снижать выделение плазмы через стенки сосудов, индуцированное капсаицином или антидромным нервным стимулированием, или, в альтернативном случае,
- вещество-антагонист должно вызывать ингибирование сокращения гладких мышц, индуцированного введением вещества P.

В настоящее время антагонисты вещества P используют для лечения вышеуказанных заболеваний.

Обнаружено, что β-адренергические агонисты отвечают критериям для антагонистов вещества P.

Таким образом, изобретение относится к применению по меньшей мере одного β -адренергического агониста в качестве антагониста вещества P в косметической композиции.

Изобретение также относится к применению по меньшей мере одного β-адренергического агониста при получении фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний, связанных с избыточным синтезом и/или выделением вещества P. В фармацевтической композиции β-адренергический. агонист предпочтительно используется в качестве антагониста вещества P.

Композиции по изобретению предпочтительно предназначены для местного применения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу косметического лечения, заключающемуся в том, что в нем используют косметическую композицию, определенную в соответствии с изобретением.

β-Адренергические агонисты представляют собой симпатомиметические молекулы, которые воспроизводят эффекты стимулирования симпатических нервов.

Симпатомиметические средства воздействуют на волокна гладких мышечных тканей. Их прототипом является адреналин. Различают рецепторы различной природы α или β и симпатомиметические средства, которые более активны по отношению к определенным рецепторам, чем по отношению к другим. Так обстоит дело в случае β-адренергических агонистов, которые специфичны по отношению к β-адренергическим рецепторам (которые сами по себе подразделяются на два основных подтипа, а именно B₁ и B₂).

Описаны композиции, содержащие β-адренергический агонист, для лечения ожирения человека (EP-A-120,165), или для лечения псориаза (US 4,038,417), или же, в альтернативном случае, в качестве средства, которое можно использовать в ванных для придания коже ощущения свежести и для придания телу ощущения тепла (JP-A-07258067). Однако из уровня техники не известно участие вещества Р при недомоганиях, против которых предполагается использовать описанные композиции, и еще в меньшей степени это касается какого-либо отношения между веществом P и β-адренергическими агонистами. Никогда не описывалось применение β-адренергических агонистов в качестве антагонистов вещества P.

Из числа β-адренергических агонистов, которые можно использовать в соответствии с изобретением, можно упомянуть салбутамол, изопротеренол, CGP12177, нилидрин, салметерол, фенотерол, тербуталин или пирбутерол.

В соответствии с изобретением предпочтительно использовать салбутамол.

Количество β-адренергического агониста, которое можно использовать в соответствии с изобретением, конечно, зависит от желаемого эффекта и от природы используемого агониста. Для иллюстрации в соответствии с изобретением агонист можно использовать в количестве от 10^-8 до 10 мас.% от суммарной массы композиции и предпочтительно - в количестве от 10 до 4 мас.% от суммарной массы композиции.

Примеры кожных заболеваний, связанных с избыточным синтезом и/или выделением вещества P, приведены ранее в тексте.

Таким образом, более конкретной задачей изобретения является применение по меньшей мере одного β-адренергического агониста в косметической композиции или для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения кожных заболеваний, например, таких как псориаз, расстройства, вызывающие зуд, крапивница, атопические дерматиты, контактные дерматиты, фиброзы, нарушения созревания коллагена и, как правило, вызывающие зуд и/или эритемальные дерматозы.

Более того, в области кожных заболеваний известно, что определенные типы кожи более чувствительны, чем другие. Такие явления, как кожные раздражения, и/или язвы, и/или эритемы, и/или неэстетичные ощущения, и/или ощущения жжения, и/или зуд кожи и/или слизистых оболочек часто связаны с этой повышенной чувствительностью.

Однако до сих пор симптомы чувствительных кож были плохо охарактеризованы, и по этой причине, эта проблема была плохо определена. Однако точно не известно, какие процессы участвуют в чувствительности кожи. Предполагали, чувствительной кожей является кожа, которая реагирует на косметические продукты, другие же полагали, что это было связано с кожей, которая реагировала на некоторые внешние факторы, необязательно связанные с косметическими продуктами. Чувствительные кожи также классифицировали как аллергические кожи.

Были разработаны тесты для определения чувствительных кож, например тесты с молочной кислотой и ДМСО, которые, как известно, являются раздражающими веществами: см., например, статью K. Lammintausta и др., в Dermatoses, 1988, 36, стр. 45-49 и статью T. Agner и J. Serup в Clinical and Experimental Dermatology, 1989, 14, стр. 214-217.

Из-за пренебрежения характеристиками чувствительных кож до сих пор было очень трудно, на самом деле невозможно, лечить их. На самом деле их лечили косвенно, например, путем ограничения использования в косметических или дерматологических композициях продуктов раздражающей природы, таких как поверхностно-активные вещества, консерванты или отдушки, а также применения определенных косметических или дерматологических активных компонентов.

После многочисленных клинических испытаний появилась возможность определить симптомы, связанные с чувствительными кожами. Эти симптомы заключаются в особых субъективных признаках, которыми по существу являются неэстетичные ощущения. Понимается, что под неэстетическими ощущениями подразумеваются более или менее болезненные ощущения в кожной зоне, такие как жжение, покалывание, чесотка или зуд, ощущение ожога, ощущения нагрева, дискомфорт, внезапные острые боли и т.п.

Кроме того, показано, что чувствительная кожа не являлась аллергической кожей. На самом деле аллергическая кожа является кожей, которая дает реакцию на внешнее вещество, аллерген, который запускает аллергическую реакцию. Это относится к иммунологическому процессу, который протекает только тогда, когда присутствует аллерген и который влияет только на субъекты с приданной чувствительностью. Напротив, существенной характеристикой чувствительной кожи, с точки зрения заявителя, является механизм отклика на внешние факторы, которые могут коснуться любого индивидуума, даже если индивидуумы с чувствительной кожей реагируют на них быстрее, чем другие индивидуумы. Данный механизм не является иммунологическим: он не специфичен.

Заявитель обнаружил, что чувствительные кожи могут быть разделены на две основные клинические формы: раздражимые и/или реактивные кожи и нетолерантные кожи.

Раздражимая и/или реактивная кожа представляет собой кожу, которая реагирует посредством зуда, то есть посредством чесотки или жжения, на различные факторы, такие как среда, эмоции, пища, ветер, трение, бритье, мыло, поверхностно-активные вещества, жесткая вода с высокой концентрацией кальция, изменения температуры или шерсть. Как правило, эти признаки связаны с сухой кожей, с язвами или без них, или с кожей, которая проявляет эритему.

Нетолерантная кожа представляет собой кожу, которая дает реакцию с ощущениями нагрева, внезапных острых болей, покалывания и/или с покраснением при различных факторах, таких как среда, эмоции, пища и определенные косметические продукты. Как правило, эти признаки связаны с гиперсеборрейной или угристой кожей, с язвами или без них и с эритемой.

"Чувствительные" скальпы имеют менее неоднозначную клиническую симптоматологию: ощущения зуда, и/или жжения, и/или нагрева по существу запускаются местными факторами, такими как трение, мыло, поверхностно-активные вещества, жесткая вода с высокой концентрацией кальция, шампуни или лосьоны. Эти ощущения иногда также вызываются такими факторами, как среда, эмоции и/или пища. С вышеуказанными признаками часто связаны эритема и гиперсеборрея скальпа, а также наличие перхоти.

Более того, в определенных анатомических зонах, таких как основные складки (паховые, генитальные, подмышечные, подколенные, анальные, подгрудные или изгибы локтевых зон) и ноги, чувствительная кожа отражается в зудных ощущениях и/или неэстетических ощущениях (нагрев и/или жжение), в частности, связанных с потом, трением, шерстью, поверхностно-активными веществами, определенными косметическими препаратами, с жесткой водой с высокой концентрацией кальция и/или с изменениями температуры.

Для того чтобы определить, является ли кожа чувствительной или нет, заявитель также разработал тест. На самом деле, после проведения большого числа испытаний с целью определения чувствительной кожи было обнаружено то, что существовала взаимосвязь между людьми с чувствительными кожами и людьми, которые проявляют реакцию на местное применение капсаицина.

Испытание с капсаицином заключается в нанесении на примерно 4 кв. см кожи 0.05 мл крема, содержащего 0.075% капсаицина, и в наблюдении за появлением субъективных признаков, вызванных данным нанесением, таких как ощущения жгучей боли, ожога и чесотки. У субъектов с чувствительной кожей такие признаки появляются через 3-20 минут после нанесения и за ними следует появление эритемы, которая начинается на периферии зоны нанесения.

По настоящее время капсаицин используют в качестве медикамента, в частности, для лечения боли от опоясывающего герпеса. Капсаицин вызывает выделение нейропептидов и, в частности, тахикининов, которые возникают из нервных окончаний в эпидермисе и собственно в коже. Заявитель обнаружил, что физиопатологическая схема, общая для всех состояний чувствительной кожи, имела отношение к высокой способности к выделению тахикининов и в особенности вещества P в коже. Неэстетичные проявления, которые вызваны их выделением, известны как "нейрогенные".

Никто не установил связь между веществом P и чувствительной кожей. Клинические признаки чувствительной кожи по существу являются субъективными: резкая боль, покалывание, зуд, прострелы или ощущение нагрева, и обычно их связывают с эритемами. Эти признаки обусловлены неспецифическими внешними факторами. Симптомы по существу локализуются на лице, на шее и на скальпе, а также могут появиться в любом месте на теле.

Таким образом, заявитель обнаружил, что одна из существенных характеристик чувствительных кож связана с выделением вещества P, и, следовательно, что применение антагонистов вещества P может дать возможность получить предохраняющий и/или лечебный эффект в отношении чувствительных кож.

Таким образом, заявитель предусматривает применение антагонистов вещества P для лечения чувствительных кож. На самом деле, было с удивлением обнаружено, что введение антагониста вещества P в композицию, предназначенную для местного применения, дает возможность предотвратить раздражение, и/или неэстетичные ощущения, и/или зуд кожи.

Следовательно, изобретение более конкретно относится к применению по меньшей мере одного β-адренергического агониста в косметической композиции или для получения фармацевтической композиции, причем эти композиции предназначены для лечения чувствительных кож.

Другим предметом настоящего изобретения, более конкретно, является применение по меньшей мере одного β-адренергического агониста в косметической композиции или для получения фармацевтической композиции, причем эти композиции предназначены для только, чтобы предотвратить и/или бороться с кожными раздражениями, и/или язвами, и/или эритемами, и/или с ощущением нагрева, и/или с неэстетичными ощущениями и/или с зудом кожи и/или слизистых оболочек.

β-Адренергический агонист можно использовать в композиции, которую следует принимать внутрь, или вводить в виде инъекции, или, предпочтительно, наносить на кожу (на любой кожный участок тела), волосы, ногти или слизистые оболочки (щечные, скуловые, десенные, генитальные, анальные или конъюнктивиальные). В зависимости от метода введения данная композиция может поставляться во всех обычно используемых фармацевтических дозировочных формах.

Композиция для инъекций может поставляться в форме водного лосьона, или масляной суспензии, или же в форме сыворотки. Для глаз она может поставляться в форме капель, для внутреннего приема она может поставляться в форме капсул, гранул, сиропов или таблеток.

Предпочтительным является применение β-адренергического агониста в композиции для местного применения.

Другим предметом изобретения является косметическая или фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая по меньшей мере один β-адренергический агонист.

Композиция для местного нанесения на кожу, в частности, может быть в форме водного раствора, или масляной суспензии, или дисперсии типа лосьона или сыворотки, в виде эмульсий с жидкой или полужидкой консистенцией типа молока, получаемых путем диспергирования жирной фазы в водной фазе (М/B) или наоборот (В/М), или же в виде суспензий или эмульсий с мягкой консистенцией типа крема или водного, или неводного геля, или, в альтернативном случае, в виде микрокапсул, или микрочастиц, или везикулярных дисперсий ионного и/или неионного типа. Эти композиции получают в соответствии с обычными методами.

Их также можно использовать для волос в форме водных, спиртовых или водно-спиртовых растворов, или в форме кремов, гелей, эмульсий или пен, или, в альтернативном случае, в форме аэрозольных композиций, также содержащих сжатый пропеллент.

Количества различных компонентов композиций по изобретению являются такими же, которые обычно используют в рассматриваемой области.

В частности, эти композиции образуют очищающие, защитные кремы, кремы для лечения или ухода за кожей лица, рук, ног, больших анатомических складок или для тела (например, дневные кремы, ночные кремы, кремы для удаления макияжа, кремы-основы или кремы против загара), жидкие основы, молочко для удаления макияжа, молочко для защиты или ухода за кожей, молочко против загара, лосьоны, гели или пены для ухода за телом, такие как очищающие лосьоны, лосьоны против загара или лосьоны для искусственного загара, композиции для ванн, дезодорирующие композиции, содержащие бактерицидное средство, гели или лосьоны после бритья, кремы для удаления волос, композиции против укусов насекомых, композиции против боли или композиции для лечения определенных заболеваний кожи, таких как экзема, розовые угри, псориаз, лишаи или сильный зуд.

Композиции также могут содержать твердые препараты, состоящие из очищающих мыл или мыл.

Кроме того, композиции могут быть упакованы в форме аэрозольной композиции, которая также содержит сжатый пропеллент.

β-Адренергический агонист, используемый в соответствии с изобретением, также может быть введен в различные композиции для ухода за волосами, в частности в шампуни, лосьоны для укладки волос, лечебные лосьоны, кремы и гели для укладки волос, красящие композиции (в частности, окислительные красители), необязательно в форме шампуней для усиления цвета, в лосьоны для восстановления структуры волос, в композиции для перманентной завивки (в частности, композиции для первой стадии перманентной завивки), в лосьоны или гели против выпадения волос, в шампуни для борьбы с паразитами и т. п.

Также возможны композиции для перорального применения, например зубная паста. В данном случае композиции могут содержать вспомогательные вещества и добавки, обычные для композиций защечного применения, в частности поверхностно-активные вещества, загустители, увлажнители, полирующие средства, такие как кремнезем, различные активные ингредиенты, такие как фториды, в особенности фторид натрия, и необязательно подсластители, такие как сахаринат натрия.

Когда композиция представляет собой эмульсию, доля жирной фазы может быть в интервале от 5 до 80 мас.% и предпочтительно от 5 до 50 мас.% по отношению к суммарной массе композиции. Масла, воски, эмульгаторы и соэмульгаторы, используемые в композиции в форме эмульсии, выбирают из числа тех, которые обычно используют в косметологии. Эмульгатор и соэмульгатор присутствуют в композиции в количестве от 0.3 до 30 мас.% и предпочтительно от 0.5 до 20 мас.% по отношению к суммарной массе композиции. Кроме того, эмульсия может содержать липидные везикулы.

Когда композиция представляет собой маслянистый гель или раствор, жирная фаза может составлять более 90% от общей массы композиции.

Известным образом, косметическая композиция может также содержать вспомогательные вещества, обычные в косметологии, такие как гидрофильные или липофильные желирующие агенты, гидрофильные или липофильные добавки, консерванты, антиоксиданты, растворители, отдушки, наполнители, защитные средства, поглотители запаха и окрашивающие материалы. Количества этих различных вспомогательных средств являются такими же, как обычно используют в косметологии, например, от 0.01% до 10% от суммарной массы композиции. Эти вспомогательные вещества, в зависимости от их природы, можно вводить в жирную фазу, вводную фазу и/или в липидные сферы.

Из числа масел или восков, которые можно использовать в изобретении, можно упомянуть минеральные масла (жидкий вазелин), растительные масла (жидкая фракция масла семян растения Butyrospermum Parkii, подсолнечное масло), животные масла (пергидросквален), синтетические масла (пурцеллиновое масло), силиконовые масла или воски (циклометикон) и фторированные масла (перфорированные простые полиэфиры), пчелиный воск, карнаубский воск или парафиновый воск. К этим маслам можно добавить спирты жирного ряда и жирные кислоты (стеариновая кислота).

Из числа эмульгаторов, которые можно использовать в изобретении, можно упомянуть, например, глицерилстеарат, полисорбат 60 и смесь ПЭГ-6/ПЭГ-32/гликоль стеарат, продаваемую под названием Tefose^R 63 компанией Gattefosse.

Из числа растворителей, которые можно использовать в изобретении, можно упомянуть низшие спирты, в частности этанол, изопропанол и пропиленгликоль.

Из числа гидрофильных желирующих агентов, которые можно использовать в изобретении, можно упомянуть карбоксивиниловые полимеры (карбомер), акриловые сополимеры, такие как акрилат/алкилакрилатные сополимеры, полиакриламиды, полисахариды, такие как гидроксипропилцеллюлоза, природные камеди и глины, а из числа липофильных желирующих агентов можно упомянуть модифицированные глины, такие как бентоны, соли жирных кислот с металлами, такие как стеараты алюминия, и гидрофобный кремнезем, этилцеллюлоза или полиэтилен.

Композиция может содержать другие гидрофильные активные компоненты, такие как белки или гидролизаты белков, аминокислоты, подполы, мочевина, аллантоин, сахара и производные сахаров, водорастворимые витамины, экстракты растений и оксикислоты.

В качестве липофильных активных компонентов можно использовать ретинол (витамин A) и его производные, токоферол (витамин E) и его производные, основные жирные кислоты, керамиды, эфирные масла или салициловую кислоту и ее производные.

Среди прочего, в соответствии с изобретением можно соединить по меньшей мере один β-адренергический агонист с другими активными средствами, предназначенными, в частности, для предотвращения и/или лечения кожных состояний. Из числа этих активных средств можно упомянуть, например,
- средства, которые модулируют кожную пигментацию, и/или пролиферацию, и/или дифференциацию, такие как ретиновая кислота и ее изомеры, ретинол и его сложные эфиры, витамин D и его производные, эстрагены, такие как эстрадиол, койевая кислота или гидрохинон;
- антибактериальные средства, такие как клиндамицинфосфат, эритромицин или антибиотики класса тетрациклина;
- средства борьбы с паразитами, в частности метронидазол, кротамитон или пиретроиды;
- противогрибковые средства, в частности соединения, принадлежащие к классу имидазола, такие как эконазол, кетоконазол или миконазол, или их соли, полиеновые соединения, такие как амфотерицин B, соединения семейства аллиламина, такие как тербинафин или, в альтернативном случае, октопирокс;
- антивирусные средства, такие как ацикловир;
- стероидные противовоспалительные средства, такие как гидрокортизон, бетаметазонвалерат или клобетазолпропионат, или же нестероидные противовоспалительные средства, такие как ибупрофен и его соли, диклофенак и его соли, ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен или глицирретиновая кислота;
анестезические средства, такие как гидрохлорид лидокаина и его производные;
- средства против зуда, такие как теналдин, тримепразин или ципрогептадин;
- кератолитические средства, такие как α и β-оксикарбоновые кислоты или β-кетокарбоновые кислоты, их соли, амиды или сложные эфиры, и более конкретно, оксикислоты, такие как гликолевая кислота, молочная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота и фруктовые кислоты в общем, а также 5- (н-октаноил) салициловая кислота;
- средства против свободных радикалов, такие как α-токоферол или его сложные эфиры, супероксиддисмутазы, хелатообразователи для некоторых металлов или аскорбиновая кислота и ее сложные эфиры;
- антисеборрейные средства, такие как прогестерон;
- противоперхотные средства такие как октопирокс или цинк-пиритион;
- средства против угрей, такие как ретиновая кислота или перекись бензоила.

Таким образом, в соответствии с конкретным вариантом изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере один β-адренергический агонист и по меньшей мере одно средство, выбранное из антибактериальных средств, средств для борьбы с паразитами, противогрибковых средств, антивирусных средств, противовоспалительных средств, средств против зуда, средств для наркоза, кератолитических средств, средств против свободных радикалов, антисеборрейных средств, противоперхотных средств, средств против угрей и/или средств, которые модулируют кожную пигментацию, и/или пролиферацию, и/или дифференциацию.

Предпочтительно, согласно настоящему изобретению по меньшей мере один адренергический агонист можно соединить с продуктами с раздражающим действием, которые обычно используют в косметологии или фармацевтике, с продуктами, которые иногда являются косметическими или фармацевтическими активными компонентами. Присутствие антагониста вещества P в форме по меньшей мере одного β-адренергического агониста в косметической или фармацевтической композиции, содержащей продукт с раздражающим действием, позволяет значительно уменьшить или на самом деле устранить это раздражающее действие. Это дополнительно позволяет увеличить количество активного компонента с раздражающим действием по отношению к количеству обычно используемого компонента с целью улучшения эффективности.

Таким образом, изобретение также относится к косметической или фармацевтической композиции, предпочтительно для местного применения, содержащей в косметически или фармацевтически приемлемой среде по меньшей мере один продукт с раздражающим действием, заключающейся в том, что она дополнительно содержит по меньшей мере один β-адренергический агонист.

Из числа продуктов с раздражающим действием можно упомянуть, например, поверхностно-активные вещества (ионогенные или неионогенные), консерванты, органические растворители или активные компоненты, такие как α-оксикислоты (лимонная, яблочная, гликолевая, винная, миндальная или молочная кислота), β-оксикислоты (салициловая кислота и ее производные), α-кетокислоты, β-кетокислоты, ретиноиды (ретинол, ретиналь или ретиновая кислота), антралины (диоксиантранол), антраноиды, перекиси (в частности, перекись бензоила), миноксидил, соли лития, антиметаболиты, витамин D и его производные, красители или краски для волос (парафенилендиамин и его производные или аминофенолы), ароматизирующие спиртовые растворы (отдушка, туалетная вода, средства после бритья или дезодоранты), средства от пота (определенные соли алюминия), активные компоненты для удаления волос или перманентной завивки (тиолы) или депигментирующие активные компоненты (гидрохинон).

Применение антагониста вещества P позволяет, в частности, увеличить в 2-10 раз количество активного компонента с раздражающим действием по отношению к таковому обычно используемому, чтобы не испытывалось какое-либо вышеупомянутое дискомфортное состояние. Возможно использовать оксикислоты до 50% от массы композиции или ретиноиды до 5%, значительно снизив при этом их раздражающую природу.

В данных композициях β-адренергический агонист можно предпочтительно использовать в количестве в интервале от 10^-8 до 10 мас.% по отношению к общей массе композиции и, в частности, в количестве в интервале от 10^-5 до 4 мас.% по отношению к общей массе композиции.

Совершенно очевидно, что композиции по изобретению, содержащие в косметически или фармацевтически приемлемой среде по меньшей мере один продукт с раздражающим действием и по меньшей мере один β-адренергический агонист, можно получить в любой известной фармацевтической дозировочной форме, в частности в таких, которые описаны выше в тексте.

Дополнительным предметом настоящего изобретения является способ косметического лечения с целью снижения раздражающего действия соединения, заключающийся в том, что композицию, содержащую по меньшей мере один β-адренергическии агонист, наносят на кожу, на волосы и/или на слизистые оболочки.

Другим предметом настоящего изобретения является способ косметического лечения с целью снижения боли, связанной с избыточным синтезом и/или выделением вещества P, заключающийся в том, что композицию, содержащую по меньшей мере один β-адренергический агонист, наносят на кожу, на волосы или на слизистые оболочки.

Данные способы косметического лечения по изобретению можно осуществить, в частности, путем нанесения определенных выше косметических композиций в соответствии с обычной методикой применения этих композиций. Например, нанесением композиций против загара или молочка для удаления макияжа, лосьонов, сывороток, гелей или кремов на кожу или на сухие волосы, нанесением лосьона для волос на влажные волосы или шампуней или, в альтернативном случае, нанесением средства ухода за зубами на десны.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивая его. Приведенные пропорции в композициях являются процентными содержаниями по массе, если не указано иное.

Пример 1: Фармакологическая активность β-адренергического агониста:
Функциональный тест in vivo в отношении модели нейрогенного воспаления
Функциональный тест in vivo осуществляют в отношении модели нейрогенного воспаления для того, чтобы продемонстрировать природу одного из β-адренергических агонистов как антагониста вещества P в соответствии с методом, описанным Xu X. J. и сотрудниками (Neurosciences, 1991, 42, 731-737).

Тест заключается в том, что вызывают нейрогенное воспаление путем антидромной стимуляции нерва подкожной вены ноги у животного под наркозом. Этот нерв возбуждает кожные участки задних лап. Стимуляция вызывает выделение вещества P из нервных окончаний, которая частично отвечает за нейрогенное воспаление. Нейрогенное воспаление количественно оценивают путем измерения проницаемости ткани с помощью синего Эванса, маркера для выведения плазменного альбумина в ткани, которое происходит во время воспаления. Эта эталонная модель используется в поиске антагонистов вещества P in vivo.

Результаты этого исследования обобщены в табл. 1.

Эти результаты представляют среднее из результатов 8 экспериментов.

Эти результаты демонстрируют то, что, какой бы ни была химическая структура различных соединений семейства β-адренергических агонистов, ее все эти молекулы проявляют активность типа антагониста вещества P всегда в относительно большой степени.

Пример 2.

Эффект дозы салбутамола (см. табл. 2) в модели антидромной стимуляции, представленной в примере 1.

Результаты демонстрируют то, что активность салбутамола по отношению к выделению вещества P зависит от дозы. Они также демонстрируют очень высокую активность, примерно в 30 раз большую, чем активность эталонной молекулы, спантида II.

Пример 3
Примеры композиций, иллюстрирующих изобретение. Эти композиции были получены простым смешением различных компонентов.

Композиция 1: Лосьон против зуда
Салбутамол - 0,10%
Антиоксидант - 0,05%
Изопропанол - 40,00%
Консервант - 0,30%
Вода - Сколько нужно до 100%
Композиция 2: Гель для лечения псориаза
Салбутамол - 0,10%
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel H, продается компанией Hercules) - 1,00%
Антиоксидант - 0,05%
Изопропанол - 40,00%
Консервант - 0,30%
Вода - Сколько нужно до 100%
Композиция 3: Крем для ухода за лицом (эмульсия масло-в-воде)
Изопротеренол - 0,50%
Глицерилстеарат - 2,00%
Полисорбат 60 (Tween 60, продается компанией ICI) - 1,00%
Стеариновая кислота - 1,40%
Триэтаноламин - 0,70%
Карбомер - 0,40%
Жидкая фракция масла семян растения Butyrospermum Parkii - 12,00%
Пергидросквален - 12,00%
Антиоксидант - 0,05%
Отдушка - 0,50%
Консервант - 0,30%
Вода - Сколько нужно до 100%
Композиция 4: Шампунь
Салбутамол - 0,05%
Этерифицированный лаурил-сульфат Na (ЭО 2.2) - 12,00%
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel H, продается компанией Hercules) - 1,00%
Отдушка - 0,50%
Консервант - 0,30%
Вода - Сколько нужно до 100%
Композиция 5: Обезболивающий гель
Салбутамол - 0,25%
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel H, продается компанией Hercules) - 1,00%
Антиоксидант - 0,05%
Гидрохлорид лидокаина - 2,00%
Изопропанол - 40,00%
Консервант - 0,30%
Вода - Сколько нужно до 100%
Композиция 6: Крем для лечения солнечных ожогов (эмульсия масло-в-воде)
Изопротеренол - 0,001%
Глицерилстеарат - 2,00%
Полисорбат 60 (Tween 60, Стеариновая кислота - 1,40%
продается компанией ICI) - 1,00%
Глицирретиновая кислота - 2,00%
Триэтаноламин - 0,70%
Карбомер - 0,40%
Жидкая фракция масла семян растения Butyrospermum Parkii - 12,00%
Подсолнечное масло - 10,00%
Антиоксидант - 0,05%
Отдушка - 0,50%
Консервант - 0,30%
Вода - Сколько нужно до 100%
Композиция 7: Эмульсия М/В, предназначенная для лечения кожи лица
Жирная фаза:
Масло из абрикосовых косточек (триглицериды олеиновой/линолевой кислот) - 14,50%
Жидкая фракция масла семян растения Butyrospermum Parkii (триглицериды пальмитиновой/стеариновой/олеиновой/линолевой кислот) - 7,00%
Пропил-пара-гидроксибензоат (консервант) - 0,10%
Смесь спиртов жирного ряда (стеариловый спирт, арахидиловый спирт, бегениловый спирт) - 1,00%
Сорбитам моностеарат (Span 60 от ICI) - 2,50%
Смесь цетилстеарил-2-этилгексаноата и изопропилмиристата (пурцеллиновое масло) - 2,00%
Водная фаза:
Консерванты - 0,50%
Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 2H₂O (комплексообразователи) - 0,05%
Нейтрализующий агент - 0,50%
Желирующий агент - 0,70%
Глицерин - 5,00%
Оксиэтилированный (ЭО 20) сорбитан моностеарат (Tween 60 от ICI) (поверхностно-активное вещество) - 2,50%
5-(н-октаноил) салициловая кислота - 1,00%
Салбутамол - 0,05%
Деминерализованная или деионизированная вода - Сколько нужно до 100%
Композиция 8: Эмульсия М/В, предназначенная для лечения кожи лица
Жирная фаза:
Масло из абрикосовых косточек (триглицериды олеиновой/линолевой кислот) - 14,50%
Жидкая фракция масла семян растения Butyrospermum Parkii (триглицериды пальмитиновой/стеариновой/олеиновой/линолевой кислот) - 7,00%
Пропил-пара-гидроксибензоат (консервант) - 0,10%
Смесь спиртов жирного ряда (стеариловый спирт, арахидиловый спирт, бегениловый спирт) - 1,00%
Сорбитан моностеарат (Span 60 от ICI) - 2,50%
Смесь цетилстеарил-2-этилгексаноата и изопропилмиристата (пурцеллиновое масло) - 2,00%
Водная фаза:
Консерванты - 0,50%
Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 2H₂O₃ (комплексообразователи) - 0,05%
Нейтрализующий агент - 0,50%
Желирующий агент - 0,70%
Глицерин - 5,00%
Оксиэтилированный (ЭО 20) сорбитан мономустеарат (Tween 60 от ICI) (поверхностно-активное вещество) - 2,50%
Ретиновая кислота, - 0,025%
Салбутамол - 0,05%
Деминерализованная или деионизированная вода - Сколько нужно до 100%я

Claims

1. Применение по меньшей мере одного β-адренергического агониста в качестве антагониста вещества Р при получении композиции, предназначенной для лечения заболеваний, связанных с излишним синтезом и/или выделением вещества Р, за исключением псориаза и атопического дерматита.

2. Применение по меньшей мере одного β-адренергического агониста в качестве антагониста вещества Р при получении композиции, предназначенной для лечения чувствительных кож.

3. Применение по любому одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что β-адренергический агонист используют в качестве антагониста вещества Р.

4. Применение по любому одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что композиция предназначена для местного применения.

5. Применение по любому одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что композиция предназначена для лечения кожных заболеваний, за исключением псориаза и атопического дерматита.

6. Применение по предыдущему пункту, отличающееся тем, что композиция предназначена для лечения заболеваний с зудом, крапивницы, контактных дерматитов, фиброзов, нарушений созревания коллагена и в общем дерматозов с зудом и/или эритемами.

7. Применение по любому одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что композиция предназначена для того, чтобы предотвращать кожные раздражения, и/или язвы, и/или эритемы, и/или неэстетичные ощущения, и/или ощущения нагрева, и/или зуда кожи, и/или слизистых мембран, и/или бороться с ними.

8. Применение по любому одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что β-адренергический агонист используют в количестве от 10^-8 до 10 мас.% в расчете на общую массу композиции.

9. Применение по предыдущему пункту, отличающееся тем, что β-адренергический агонист используют в количестве от 10^-5 до 4 мас.% в расчете на общую массу композиции.

10. Применение по любому одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что β-адренергический агонист выбран из сальбутамола, изопротеренола, CGP12177, нилидрина, салметерола, фенотерола, тербуталина или пирбутерола.

11. Применение по предыдущему пункту, отличающееся тем, что β-адренергический агонист является сальбутамолом.

12. Применение β-адренергического агониста в качестве антагониста вещества Р при получении композиции, предназначенной для нанесения на кожу, на волосы, и/или слизистые мембраны, с целью уменьшения боли, связанной с избыточным синтезом и/или выделением вещества Р.

13. Применение β-адренергического агониста в качестве антагониста вещества Р при получении композиции, содержащей активные компоненты с раздражающим действием, предназначенной для нанесения на кожу, на волосы и/или на слизистые мембраны.

14. Косметическая или фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием относительно вещества Р, содержащая в косметически или фармацевтически приемлемой среде по меньшей мере один активный компонент с раздражающим действием, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере один β-адренергический агонист.

15. Косметическая или фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что она предназначена для наружного нанесения.