JPH10503217A

JPH10503217A - Ｎｏ−シンターゼ抑制剤

Info

Publication number: JPH10503217A
Application number: JP8526058A
Authority: JP
Inventors: パオロジャコモニ，
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1995-02-27
Filing date: 1996-02-26
Publication date: 1998-03-24
Anticipated expiration: 2016-02-26
Also published as: NO973900D0; WO1996026711A1; DE69627988D1; AU4883096A; DE69627988T3; JP2975431B2; US7083799B1; FR2730930B1; NO973900L; NO311067B1; DE69627988T2; EP0812184B2; FI973492A0; ES2198476T3; ATE239444T1; FI115606B; FI973492A; CA2212101A1; FR2730930A1; EP0812184B1

Abstract

(57)【要約】化粧品組成物における少なくとも一の一酸化窒素シンターゼ抑制剤の効果的な量の使用あるいは製薬組成物の製造を開示するものであり、前記抑制剤または製薬組成物は、局所的に適用された化粧品または製薬用物質の皮膚刺激作用の減少を目的とする。少なくとも一の一酸化窒素シンターゼ抑制剤の効果的な量を含有する化粧品または製薬組成物、及び該化粧品組成物を使用する美容処理方法もまた開示する。

Description

【発明の詳細な説明】ＮＯ-シンターゼ抑制剤本発明は、化粧品組成物中または製薬組成物の製造のための少なくとも一のＮＯ-シンターゼ抑制剤の効果的な量の使用に関し、この抑制剤または製薬組成物は化粧品または製薬の分野で局所的に使用される生成物の皮膚刺激作用を減少させることを目的とする。これはまた、少なくとも一のＮＯ-シンターゼ抑制剤の効果的な量を含有する化粧品または製薬組成物に関し、本発明の化粧品組成物を使用する美容処理方法にも関する。本発明の範囲では、皮膚刺激作用とは赤み、痛みまたはちくちくする感じとして最もよく表れる皮膚の反応であり、この反応は、皮膚に局所的に適用される天然または合成起源の化学品によって生じる。この刺激には、上皮の構造及び／または刺激特性を有する生成物の作用に直接関連した機能の損壊が伴う。したがって、刺激特性を有する生成物によって誘発される破壊に続いて、壊れたホメオスタティック平衡の回復または生じた損害の修復のために、多少によらない強度の皮膚の反応が起きる。この反応は、臨床下（infraclinical）のものであり、すなわち、肉眼では明らかな炎症反応が見られない。しかしながら、多少によらず強度のこうした反応は、依然として刺激性の生成物による攻撃に対する最も一般的な組織反応であり、刺激特性を有するこうした生成物の使用者にとって、もっとも不快なものである。刺激特性を有する生成物が皮膚に達すると、細胞及び組織中に既に存在している物質との反応及び／または細胞内物質の放出を起こし得る。これらの放出される物質は、次々に上皮または真皮中の他の標的に対して活性になる場合がある。したがって、血液細胞及びこれらによって放出される物質の補充を経て、主として皮膚に刺激に特徴付けられる刺激過程を生じる反応のカスケードが開始される。この過程は、主に適用される生成物の品質及び／または量及び／またはこうした生成物の使用者によって異なり、知覚不全感覚（炎症、ひりひりする感覚、痒みまたは掻痒、ちくちくする感覚、うずく感覚等）によって、シミ及び／または水腫によって、特に様々な程度で表れる。刺激特性を有するこれらの生成物は、明らかに別の効果があるために化粧品または製薬用、特に皮膚科用組成物中に使用されるものである。このように、これらは一般的に、前記組成物のための活性剤、界面活性剤、保存料、香料、溶媒または推進剤として使用される。しかしながら、その刺激特性のために、これらの生成物は非常に少量で用いられる。少量でのこれらの組成物の使用には、活性が弱いが、刺激性がより低いか刺激性をもたず、したがってより多量に使用される他の生成物に比べると利点がほとんどないことが判っている。したがって、化粧品及び製薬の分野において、使用者に批判される可能性のある刺激特性を示すことなくこれらの生成物を使用することのできる手段が求められていた。ここに、出願人は、ＮＯ-シンターゼ抑制剤によればこれらの生成物の刺激特性の制限または抑制が可能なことを見出した。したがって、本発明の主題は、化粧品組成物における、または製薬組成物の製造のための、少なくとも一のＮＯ-シンターゼ抑制剤の効果的な量での使用であって、この抑制剤または製薬組成物が、化粧品または製薬の分野で局所的に使用される生成物の皮膚刺激作用を減少させることを目的とする。ＮＯ-シンターゼ抑制剤を含有する化粧品または製薬組成物は、皮膚刺激を起こしうる生成物を含有するかあるいは逆に含有しない。これらの化合物が同様の組成物中に存在する場合、本発明はまた、化粧品または製薬用として許容される媒体中に少なくとも一の効果的な量のＮＯ-シンターゼ抑制剤と、皮膚刺激を起こしうる少なくとも一の生成物とを含有することを特徴とする化粧品または皮膚科の使用のための局所用組成物にも関する。製薬組成物は皮膚科用組成物であることが好ましい。本発明はまた、本発明の化粧品組成物を使用することを特徴とする美容処理の方法にも関する。本発明の少なくとも一の効果的な量のＮＯ-シンターゼ抑制剤とは、皮膚刺激作用を減少、さらには消滅させるに充分な少なくとも一のＮＯ-シンターゼ抑制剤の量である。したがって、この量は、適用しようとする刺激特性を有する生成物の量と性質とによって異なる。しかしながら、例を挙げれば、本発明の組成物は、少なくとも一のＮＯ-シンターゼ抑制剤を組成物全重量の１０^-6％から１０％、好ましくは組成物全重量の１０^-4％から１％の濃度で含有することができる。従って、本発明の組成物においては、皮膚刺激を起こしうる生成物の量は、これが単独で使用された際（ＮＯ-シンターゼ抑制剤がない場合）に皮膚刺激を引き起こすに充分な量に相当する。数多くの局所的に適用された生成物が、特に容易に炎症を起こす皮膚をもつヒト（使用者）に刺激特性を示す。従って、化粧品または製薬、特に皮膚科用組成物において不活性と考えられる生成物、例えば特に、保存料、界面活性剤、香料、溶媒または推進剤等でさえも、皮膚、頭皮、爪または粘膜に適用された際に刺激特性を示すことがある。したがって、化粧品または製薬組成物において活性と考えられる生成物、例えば、特に、サンスクリーン類、α-ヒドロキシ酸（グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、マンデル酸）、β-ヒドロキシ酸（サリチル酸及びその誘導体）、α-ケト酸、β-ケト酸、レチノイド（レチノール及びそのエステル、レチナール、レチノイン酸及びその誘導体、レチノイド、特に仏国特許出願ＦＲ -Ａ-２，５７０，３７７号、欧州特許出願ＥＰ-Ａ-１９９，６３６号、ＥＰ-Ａ- ３２５，５４０号、ＥＰ-Ａ-４０２，０７２号に記載のもの）、アントラリン（ジオキシアントラノール）、アントラノイド（例えば欧州特許出願ＥＰ-Ａ-３１９，０２８号に記載のもの）、ペルオキサイド（特に過酸化ベンゾイル）、ミノオキシジル及びその誘導体、リチウム塩、例えば５-フルオロウラシルまたはメトトレキサート等の増殖防止剤、ビタミン類、例えばビタミンＤ及びその誘導体、ビタミンＢ９及びその誘導体等、髪の染料または着色料（パラ-フェニレンジアミン及びその誘導体、アミノフェノール）、香り付きアルコール性溶液（香料、化粧水、アフターシェーブ、消臭剤）、制汗剤（アルミニウム塩類）、脱毛用またはパーマネントウェーブ活性剤（チオール類）、脱色剤（ヒドロキノン）、カプサイシン、抗シラミ活性剤（ピレトリン）、イオン性または非イオン性洗剤及び着色促進剤（propigmenting agents）（デヒドロキシアセトン、プソラレン及びメチルアンゲシリン）ならば、皮膚、頭皮、爪または粘膜に適用された際に刺激特性を示すことがあり、二次的な刺激作用に言及することも可能である。これらの二次的な刺激作用をもつ生成物の中では、本発明は特に、レチノイドに関する。レチノイドの中では、特に、全トランスレチン酸、１３-シス-レチン酸、２- （５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチル）- ６-ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸、Galderma社より商品名Ａｄａｐａｌｅｎｅ（登録商標）として市販の１６-［３-（１-アダマンチル）-４-メトキシフェニル］-２-ナフタン酸、Allergan社により市販のＴａｚａｒｏｔｅｎｅ（登録商標）を挙げることができる。ビタミンＤ及びその誘導体の中では、特にビタミンＤ、ビタミンＤ₃、ビタミンＤ₂、１，２５-ジＯＨビタミンＤ₃（カルシトリオール）、カルシポトリオール、１，２４-ジＯＨビタミンＤ₃、２４，２５-ジＯＨビタミンＤ₃、１-ＯＨビタミンＤ₂、１，２４-ジＯＨビタミンＤ₂等を挙げることができる。サリチル酸誘導体の中では、特に、５-ｎ-オクタノイルサリチル酸及び５-ｎ- ドデカノイルサリチル酸またはこれらのエステルを挙げることができる。一酸化窒素（ＮＯ）が、酵素反応的にＬ-アルギニンから生成し、該酵素はＮＯ-シンターゼと呼称される。本発明によれば、ＮＯ-シンターゼ抑制剤とは、in situで、ヒトにおいて、部分的にまたは完全に一酸化窒素（ＮＯ）の合成を抑制する。この酵素は、構造性形態及び誘導形態の二つの形態で存在する（Medicine／Sc ience，1992，8，843-845頁）。抑制剤の中では、構造性ＮＯ-シンターゼの抑制剤、即ち、構造性ＮＯ-シンターゼを誘導ＮＯ-シンターゼと同等またはそれ以上に抑制する抑制剤を使用することが好ましい。構造性または誘導ＮＯ-シンターゼの抑制剤の同定のための試験は、特に米国特許ＵＳ５１３２４５３号に記載されている。これらの構造性ＮＯ-シンターゼの抑制剤の中では、内皮ＮＯ-シンターゼの抑制剤が好ましい。実際、本発明の理論との結びつきを問わなくとも、本発明で観察される刺激の減少は、主として構造性ＮＯ-シンターゼの抑制、特に内皮細胞のＮＯ-シンターゼの抑制に因る。したがって、構造性ＮＯ-シンターゼのこれらの抑制剤の中でも、特に、Ｎ^G- モノメチル-Ｌ-アルギニン（ＮＭＭＡ）、Ｎ^G-ニトロ-Ｌ-アルギニンのメチルエステル（ＮＡＭＥ）、Ｎ^G-ニトロ-Ｌ-アルギニン（ＮＮＡ）、Ｎ^G-アミノ-Ｌ-アルギニン（ＮＡＡ）、Ｎ^G，Ｎ^G-ジメチルアルギニン（アシンメトリーなジメチルアルギニン、ＡＤＭＡと呼称）を挙げることができる。ＮＭＭＡ、ＮＡＭＥ、ＮＮＡ及びＡＤＭＡが好ましく使用される。ＮＯ-シンターゼの抑制剤は、単独でも混合物としても使用することができる。ＮＯ-シンターゼの抑制剤は予防と治療の両方の目的に使用することができる。本発明は特に、刺激特性を有する活性剤の量を、化粧品または製薬組成物において通常使用されるよりも増量し、前記活性剤の効力を増大させることができるという利点を有する。このように、使用者には何ら不都合無く、ヒドロキシ酸を組成物全重量の５０重量％まで、またはレチノイドを５重量％まで使用することができる。ＮＯ-シンターゼ抑制剤は、経腸、非経口または局所の経路によって使用可能である。局所の経路による場合、皮膚、頭皮、爪または粘膜への直接適用が好ましい。本発明の組成物は、あらゆる薬剤（galenic）形態で供給可能である。これらの組成物は従来の方法によって調製される。化粧品としてまたは皮膚科用として許容される媒体とは、一般的に皮膚、頭皮、爪または粘膜に適合性の媒体に相当する。従って、ＮＯ-シンターゼ抑制剤を含有する組成物は、顔、首、髪及び爪または他の身体のあらゆる表面領域（腋または乳腺下領域、肘の屈曲部等）に適用可能である。局所の経路による場合、本発明の組成物は特に水性、水−アルコール性または油性溶液の形態、ローションまたは漿液の形態、無水または親油性ゲルの形態、水相中の脂肪相の分散（Ｏ／Ｗ）またはその逆（Ｗ／Ｏ）によって得られる液体または乳状の堅さの準液体のエマルションの形態、あるいは可撓性の、クリームまたはゲルタイプの準固体または固体の堅さの懸濁液またはエマルションの形態、イオン性または非イオン性タイプのミクロエマルション、ミクロカプセル、ミクロ粒子または小胞分散物の形態で供給可能である。これらの組成物は従来の方法によって調製される。経腸の経路による場合、該組成物は、制御された放出の可能な錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠剤、シロップ、懸濁液、溶液、パウダー、粒子、エマルション、ミクロ球体またはナノ球体または脂質またはポリマー性小胞の形態で供給可能である。非経口の経路による場合、該組成物は注入または注射用の溶液または懸濁液の形態で供給可能である。これらはまた、水性、アルコール性または水−アルコール性溶液の形態、クリーム、ゲル、エマルション、フォームの形態または加圧した推進剤も含有するエアロゾル用組成物の形態で供給可能である。本発明の組成物の様々な構成成分の量は、当該分野で従来適用されているものである。これらの組成物は特に、顔、手、足、解剖学上の大きな皺または身体のためのシェービングフォーム、クレンジング、保護用、治療用または手入れ用クリーム（例えば、日中用クリーム、夜用クリーム、メイクアップ除去クリーム、ファンデーションクリーム、抗日光クリーム）、リキッドファンデーション、メイクアップ除去乳剤、保護または手入れ用ボディミルク、抗日光または日焼け後用乳剤であるとさらによく、皮膚の手入れ用ローション、ゲルまたはフォーム、例えばクレンジングまたは消毒のためのローション、抗日光ローション、人工日焼けローション、浴用組成物、殺菌剤を含有する消臭組成物、アフターシェーブゲルまたはローション、脱毛クリーム、虫さされ用組成物、痛み止め組成物または上述のもの等のある種の皮膚疾患を治療するための組成物を構成する。本発明の組成物はまた、クレンジングソープまたはケーキを構成する固形調製物からなる。該組成物はまた、加圧された推進剤も含有するエアロゾル組成物の形態で実装可能である。ＮＯ-シンターゼ抑制剤はまた、髪の手入れまたはトリートメントのための様々な組成物、特に、任意に駆虫性のシャンプー、髪のセット用ローション、トリートメントローション、髪のスタイリングクリームまたはゲル、任意に染色シャンプーの形態をとる染料（特に酸化染料）組成物、髪の再構築のためのローション、パーマネントウェーブ組成物（特にパーマネントウェーブの第一段階のための組成物）、髪の喪失に対抗するローションまたはゲル等に混入することができる。本発明の組成物はまた、歯骸（dentibuccal）用、例えば歯磨き粉またはマウスウォッシュに使用可能である。この場合、該組成物は、口骸用の組成物用の従来の補助剤及び添加剤、特に界面活性剤、増粘剤、湿潤剤、シリカ等の研磨剤、様々な活性成分、例えばフッ化物、特にフッ化ナトリウム、及びナトリウム=サッカリナート等の甘味料等を含有可能である。本発明の組成物がエマルションである場合、脂肪相の割合は組成物全重量に対して５から８０重量％、好ましくは５から５０重量％の範囲であるとよい。エマルションの形態の組成物に使用されるオイル、乳化剤及び共乳化剤は、化粧品及び製薬の分野で従来使用のものより選択される。該組成物中に存在する乳化剤及び共乳化剤は、組成物全重量に対して０．３から３０重量％、好ましくは０．５から３０重量％、さらには０．５から２０重量％の範囲であるとよい。さらには、該エマルションは、脂質小胞を含有し得る。本発明の組成物が油性のゲルまたは溶液である場合、脂肪相は組成物全重量の９０重量％より多くを占めることができる。既知の方法では、本発明の組成物はまた、化粧品または製薬の分野において一般的な補助剤、例えば、親水性または親油性のゲル化剤、親水性または親油性の活性剤、保存料、抗酸化剤、溶媒、香料、充填剤、スクリーン剤、殺菌剤、臭気吸収剤及び着色成分を含有可能である。これら様々な補助剤の量は、化粧品または製薬の分野で従来適用されているものであり、例えば組成物全重量の０．０１から１０重量％である。これらの補助剤は、その性質によって、脂肪相、水相及び／または脂質小球に導入可能である。本発明に使用可能なオイルとしては、鉱物油（鉱油）、植物油（シェアバターの液体部分、サンフラワーオイル）、動物油（ペルヒドロスクアレン）、合成油（パーセリンオイル）、シリコーンオイル（シクロメチコーン）及びフッ化物油（ペルフルオロポリエーテル）を挙げることができる。脂肪物質としては、脂肪アルコール、脂肪酸（ステアリン酸）、ワックス（パラフィン、カルナウバ、ビーズワックス）が使用可能である。本発明に使用可能な乳化剤としては、例えば、ステアリン酸グリセロール、ポリソルバート６０及びGattefosse社よりＴｅｆｏｓｅ（商品名）として市販のＰＥＧ-６／ＰＥＧ-３２／グリコール=ステアラート混合物を挙げることができる。本発明に使用可能な溶媒としては、低級アルコール、特にエタノール及びイソプロパノール、プロピレングリコールを挙げることができる。親水性ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー（カーボマー）、アクリル酸コポリマー、例えばアクリラート／アクリルアクリラート=コポリマー、ポリアクリルアミド、ヒドロキシプロピルセルロース等の多糖類、天然ゴム及び粘土を挙げることができ、また、親油性のゲル化剤としては、ベントン等の変性粘土、ステアリン酸アルミニウム等の脂肪酸の金属塩、疎水性シリカ、またはエチルセルロース、ポリエチレンを挙げることができる。親水性の活性剤としては、タンパク質またはタンパク質水解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖及び糖誘導体、水溶性ビタミン、デンプン及び特にアロエベラ等の植物抽出物を挙げることができる。親油性活性剤としては、レチノール（ビタミンＡ）及びその誘導体、トコフェロール（ビタミンＥ）及びその誘導体、必須脂肪酸、セラミド、精油を挙げることができる。ＮＯ-シンターゼ抑制剤はそれ自体、特に皮膚障害の予防及び／または処理を目的とする活性剤と混合可能である。これらの活性剤の中では、例として、・皮膚の分化及び／または増殖及び／または色素沈着を調節する薬剤、例えば特にレチノイド、ビタミンＤ及びその誘導体、エストラジオール等のエストロゲン、コウジ酸またはヒドロキノン；・殺菌剤、例えばリン酸クリンダマイシン、エリトロマイシンまたはテトラサイクリン類の抗生剤；・駆虫剤、特にメトロニダゾール、クロタミトンまたはピレトリノイド；・抗真菌剤、特に、エコナゾール、ケトコナゾールまたはミコナゾールまたはこれらの塩等のイミダゾール類に属する化合物、アンフォテリシンＢ等のポリエン化合物、テルビナフィンまたはオクトピロクス等のアリールアミン族の化合物；・ステロイド系抗炎症剤、例えばヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、または非ステロイド系抗炎症剤、例えばイブプロフェン及びその塩ジクロフェナク及びその塩、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェンまたはグリシルレチン酸；・麻酔剤、例えば塩酸リドカイン及びその誘導体；・抗痒疹剤、例えばテナルジントリメプラジンまたはシプロヘプタジン；・抗ウィルス剤、例えばアシクロビル；・角質溶解剤、例えばα-、β-ヒドロキシカルボン酸またはβ-ケトカルボン酸、これらの塩、アミドまたはエステル及び、特にグリコール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸及び一般的にフルーツ酸等のα-ヒドロキシ酸、サリチル酸及びその誘導体、特に５-ｎ-オクタノイルサリチル酸等のアルキル化誘導体等のβ-ヒドロキシ酸；・抗フリーラジカル剤、例えばα-トコフェロールまたはそのエステル、スーパーオキサイド=ジスムターゼ、所定の金属キレート剤またはアスコルビン酸及びそのエステル；・抗脂漏剤、例えばプロゲステロン；・フケ防止剤、例えばオクトピロクスまたはジンク=ピリチオン；・抗ざ瘡剤、例えばレチノイン酸または過酸化ベンゾイルを挙げることができる。むろん当業者であれば、本発明の組成物中に存在し得る化合物を選択し、本発明に元来付随する特性を変えない、または本質的には変えないようにするであろう。本発明の製薬組成物は、特に、下記の治療の分野に適切であり、これらの治療は、これらの組成物がレチノイドを含有する場合に特に適切である。１）分化及び増殖に関する角質化障害に関連する皮膚障害の処理、特に、尋常性ざ瘡、コメドタイプのざ瘡、多形性ざ瘡、酒さ、結節性ざ瘡（nodulocystic acn e）、集ぞく性ざ瘡、老人性ざ瘡及び、日光ざ瘡、薬物性ざ瘡または職業性ざ瘡等の二次的ざ瘡の処理、２）別のタイプの角質化障害、特に魚鱗せん、魚鱗形性状態、ダリエ病、掌蹄角皮症、白斑及び白斑形性状態、皮膚または粘膜（口内）苔せん、３）炎症性及び／または免疫アレルギー要素をもつ角質化障害に関連した他の皮膚化障害、特に皮膚、粘膜または爪の乾せん、さらにはリウマチ性乾せん等の全ての形態の乾せん、または湿疹または呼吸性アトピーまたは歯肉肥大等の皮膚アトピー等の他の皮膚障害の処理；該化合物はまた、角質化障害を示さないある種の炎症性障害においても使用可能である。４）良性または悪性であるか、ウィルス起源であるか否かに関わらず、例えば、尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい及び表皮発育異常性いぼ、口唇または鮮紅色乳頭腫症及び紫外線照射に誘発される増殖、特にバソ-及び脊椎細胞上皮腫等の皮膚のまたは上皮の増殖の処理、５）水疱性皮膚症、およびコラーゲン病等の他の皮膚疾患の処理、６）ある種の眼科の疾患、特に角膜症等の処理、７）光誘発性または経時的である皮膚老化の回復またはこれとの闘い、あるいは色素沈着及び化学線角化症、あるいは経時的または化学線による老化に関連するあらゆる病理の減少、８）局所的または全身的コルチコステロイドによって誘発される表皮及び／または真皮の萎縮症、あるいは他のあらゆる形態の皮膚萎縮症の徴候の予防または治療、９）斑痕化障害の予防または処理あるいはヴィビセス（vibices）の回復、１０）皮脂機能の障害、例えば、ざ瘡の皮脂過剰症または単純脂漏症との闘い、１１）癌性の、または前癌状態の処理または予防、１２）炎症性障害、例えば関節炎等の処理、１３）皮膚レベルまたは一般的なウィルス起源のあらゆる障害の処理、１４）脱毛症の予防または処理、１５）免疫学的要素をもつ皮膚科または一般的な障害の処理、１６）心臓血管系の障害、例えば動脈硬化等の処理。さらに、本発明の主題は、本発明の化粧品組成物を使用することを特徴とする美容処理方法である。好ましくは該美容処理方法は、皮膚、頭皮及び／または粘膜に上述の組成物を適用することからなる。本発明の美容処理方法は特に、上述の衛生または化粧品組成物を、これらの組成物を使用する通常の技術によって適用することにより実行可能である。例えば、皮膚または乾いた髪への、クリーム、ゲル、漿液、ローション、メイクアップ除去乳剤または日焼け後用組成物の適用、濡れた髪へのヘアローションの適用、シャンプーの適用、または歯茎への歯磨き粉の適用等である。化粧品の分野では、本発明の組成物は、この組成物中に含有される活性剤により、特に身体及び髪の衛生において、特にざ瘡になりやすい皮膚の処理、髪の喪失に対する髪の再生、皮膚または髪の脂性の外観との闘いに適切であり、日光の有害性に対する保護、または生理学的な乾燥肌の処理、光誘発性または経時的な老化の予防及び／またはこれとの闘いに適切である。本発明の化学式（I）の活性化合物を得るための実施例並びに、この化合物を主成分とする様々な具体的な製剤例をここに詳説のために与えるが、何ら限定を意図するものではない。（実施例１）この実施例の目的は、治療目的で使用されるＮ^G-ニトロ-Ｌ-アルギニンのメチルエステルの生体内での経口の抗刺激活性を示すことである。この活性を評価するために用いられる試験は２-（５，６，７，８，-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチル）-６-ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸０．０１重量％の局所への適用によって誘発されるマウスの耳水腫の活性（Ｂａｌｂ／Ｃマウス）を評価するためのものである。このモデルによれば、２-（５，６，７，８，-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチル）-６-ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸の耳への局所的適用に対する反応の結果として、耳の厚さが増大し、適用の５日後に最大となる。このマウスの耳の厚さの増大は、表皮の厚さの増大及び皮膚の水腫の出現のためであるらしい。したがって、この反応はオディテスト（oditest）等の装置を用いれば容易に測定することができる。正確な操作行程は下記の通りである。まず、１０匹のマウスに、その片耳に２ -（５，６，７，８，-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチル）-６-ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸０．０１重量％を含有するアセトン溶液２０μlをｔ＝０の時点で局所的に適用することにより、刺激特性を有する活性生成物での局所処理を行った。このように処理した１０匹のうち５匹のマウス（グループ２）に、ｔ＝０から一日に一回、１１日間、飲料水中のＮ^G-ニトロ- Ｌ-アルギニン=メチル=エステルを経口で摂取させた（１mg/ml濃度のＮ^G-ニトロ -Ｌ-アルギニン=メチル=エステル、すなわち１日に１７０±４０mg/kg）。Ｎ^G- ニトロ-Ｌ-アルギニン=メチル=エステルを摂取しなかった５匹のマウスをグループ１とした。水腫反応は耳の厚さの測定により定量した。この後、結果を、活性剤を含まないアセトン溶液のみで処理した他方の耳（コントロールまたは参照用耳）に見られる増加と比較したマウスの耳の厚さの増加（％）として表した。得られた結果は次の通りであった。処理の５日後、マウスの耳の厚さの増加は、グループ１では最大（１００％）であり、グループ２では７０％であった。上記の結果はこのＮＯ-シンターゼ抑制剤で処理したマウスでは耳水腫が３０％抑制されることを明白に示している。さらにまた、この抑制剤で処理したマウスで毒性は一切観察されず、重量の変化は修正されていない。（実施例２）この実施例の目的は、予防目的で使用されるＮ^G，Ｎ^G-ジメチルアルギニンの生体内での局所の抗刺激活性を示すことである。この活性を評価するために用いるのは実施例１と同様の試験である。正確な操作行程は以下の通りである。まず、５匹のマウスに、その片耳に唯一の活性剤としてＮ^G，Ｎ^G-ジメチルアルギニンを１重量％含有するゲルを１日に１回、局所適用することによる処理を行った。このように処理したマウスの耳の厚さには全く増加が見られなかった。次に、予めＮ^G，Ｎ^G-ジメチルアルギニン処理したこれら５匹のマウス（グループＡ）及び未処理のマウス（グループＢ）の耳に、２-（５，６，７，８，-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチル）-６-ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸０．０１重量％を含有するアセトン溶液２０μlをｔ＝０の時点で局所的に適用した。水腫反応を耳の厚さで定量した。結果を、活性剤を含まないアセトン溶液のみで処理（上述と同様の条件）した他方の耳（コントロールまたは参照用耳及び水腫）に見られる増加と比較したマウスの耳の厚さの増加（％）として表した。グループＡとＢとを比較することにより以下の結果を得た。刺激特性を有する生成物（２-（５，６，７，８，-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチル）-６-ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸）の適用の前に、１日に一回、４日間、Ｎ^G，Ｎ^G-ジメチルアルギニンを局所的に適用することによって、刺激特性を有する生成物によって誘発される反応の曲線の下の領域が５０％、振幅が２４％減少した（示数としての日数を関数として耳の厚さに対応する曲線）。（実施例３）この実施例の目的は、治療目的で使用されるＮ^G-モノメチル-Ｌ-アルギニン（Ｌ-ＮＭＭＡ）の生体内での局所の抗刺激活性を示すことである。この活性を評価するために用いるのは実施例１と同様の試験である。正確な操作行程は下記の通りである。まず、１０匹のマウスに、その片耳に２ -（５，６，７，８，-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチル）-６-ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸０．０１重量％を含有するアセトン溶液２０μlをｔ＝０の時点で局所的に適用することにより、刺激特性を有する活性生成物での処理を行った。このように処理した１０匹のうち５匹のマウス（グループ２）に、刺激特性を有する生成物の適用の６時間後から、１重量％のＬ- ＮＭＭＡを含有するゲルを１日に一度、５日間、局所的に適用した。Ｌ-ＮＭＭＡで処理しなかった５匹のマウスをグループ１とした。水腫反応は耳の厚さの測定により定量した。この後、結果を、活性剤を含まないアセトン溶液のみで処理（上述と同様の条件）した他方の耳（コントロールまたは参照用耳）に見られる増加と比較したマウスの耳の厚さの増加（％）として表した。以下の結果を得た。処理の５日後、マウスの耳の厚さの増加は、グループ１では最大（１００％）であり、グループ２では７２％であった。上記の結果は、このＮＯ-シンターゼ抑制剤で処理したマウスでは耳水腫が２８％抑制されることを明白に示している。Ｌ-ＮＭＭＡに代えて、１％または５％のベタインもしくは１％のＮ^G，Ｎ^G-ジメチル-Ｌ-アルギニン（対称ジメチル-Ｌ-アルギニン、ＳＤＭＡと呼称）を適用することにより同様の処理を実行した場合、ＮＯ-シンターゼ抑制剤はないこれらの生成物で処理したマウスには、それぞれ、９、１６及び７％の耳水腫の抑制が観察された（ＳＤＭＡについては特に、The Lancet，Vol．339:572-575を参照）。刺激特性を有する生成物によって誘発される反応の曲線の下の領域の、それぞれ、２４、１３及び２７％の減少も観察された（示数としての日数を関数として耳の厚さに対応する曲線）。（実施例４）局所への使用のためのローション、ゲル及びクリームの形態での本発明の組成物を以下に説明する。ローション重量％ＥＤＴＡ二ナトリウム０．１Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８２０．２水全体を１００とする量エトキシジグリコール５Ｎ^G，Ｎ^G-ジメチルアルギニン１ゲル重量％ＥＤＴＡ二ナトリウム０．１Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８２０．２水全体を１００とする量 Seppic社製Ｓｅｐｉｇｅｌ３０５３エトキシジグリコール５Ｎ^G，Ｎ^G-ジメチルアルギニン１クリーム重量％ＥＤＴＡ二ナトリウム０．１Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８２０．２水全体を１００とする量保存料０．３ Seppic社製Ｓｅｐｉｇｅｌ３０５３アプリコット・カーネル・オイル１０シクロメチコーン５エトキシジグリコール５Ｎ^G-ニトロ-Ｌ-アルギニンのメチルエステル１クリーム（水中油型エマルション）重量％Ｎ^G-モノメチル-Ｌ-アルギニン（ＮＭＭＡ）１０^-2 ステアリン酸グリセロール２．００ポリソルベート６０（ICI社製Ｔｗｅｅｎ６０）１．００ステアリン酸１．４０トリエタノールアミン０．７０カーボマー０．４０シェアバターの液体部分１２．００ペルヒドロスクアレン１２．００抗酸化剤０．０５香料０．５０保存料０．３０水全体を１００とする量ローションＡｄａｐａｌｅｎｅ（登録商標）０．０１０ｇＮ^G-モノメチル-Ｌ-アルギニン（ＮＭＭＡ）０．１００ｇポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）６９．８９０ｇエタノール９５％３０．０００ｇ

Claims

【特許請求の範囲】１．化粧品または製薬の分野で局所的に使用される生成物の皮膚刺激作用の減少を目的とする化粧品組成物における、または製薬組成物の製造のための、少なくとも一のＮＯ-シンターゼ抑制剤の効果的な量の使用。２．少なくとも一のＮＯ-シンターゼ抑制剤が、組成物全重量に対して１０^-6重量％から１０重量％、好ましくは組成物全重量に対して１０^-4重量％から１重量％の濃度で使用されることを特徴とする請求項１に記載の使用。３．皮膚、頭皮、爪または粘膜に局所的に適用される、刺激特性を有する生成物が、保存料、界面活性剤、香料、溶媒または推進剤より選択される化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。４．皮膚、頭皮、爪または粘膜に局所的に適用される、刺激特性を有する生成物が、サンスクリーン、α-ヒドロキシ酸、サリチル酸及びその誘導体等のβ-ヒドロキシ酸、α-ケト酸、β-ケト酸、レチノイド、アントラリン、アントラノイド、ペルオキサイド、ミノキシジル及びその誘導体、リチウム塩、増殖防止剤、ビタミンＤ及びその誘導体、ビタミンＢ９及びその誘導体、髪の染料または着色料、カプサイシン、香り付きアルコール性溶液、制汗剤、脱毛用またはパーマネントウェーブ活性剤、脱色剤、抗シラミ活性剤、洗剤及び着色促進剤（propigment ing agents）より選択される化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。５．刺激特性を有する生成物が、レチノイドより選択されることを特徴とする請求項４に記載の使用。６．レチノイドが全トランスレチン酸、１３-シス-レチン酸、２-（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチル）-６-ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸、６-［３-（１-アダマンチル）-４-メトキシフェニル］- ２-ナフタン酸、Ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ（登録商標）より選択されることを特徴とする請求項５に記載の使用。７．ビタミンＤ及びその誘導体が、ビタミンＤ₃、ビタミンＤ₂、１，２５-ジＯＨビタミンＤ₃（カルシトリオール）、カルシポトリオール、１，２４-ジＯＨビタミンＤ₃（タカルシトール等）、２４，２５-ジＯＨビタミンＤ₃、１-ＯＨビタミンＤ₂、１，２４-ジＯＨビタミンＤ₂より選択されることを特徴とする請求項４に記載の使用。８．サリチル酸誘導体が、５-ｎ-オクタノイルサリチル酸及び５-ｎ-ドデカノイルサリチル酸またはその誘導体より選択されることを特徴とする請求項４に記載の使用。９．ＮＯ-シンターゼ抑制剤が、構造性ＮＯ-シンターゼの抑制剤であることを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。１０．構造性ＮＯ-シンターゼが、内皮ＮＯ-シンターゼの抑制剤であることを特徴とする請求項９に記載の使用。１１．ＮＯ-シンターゼ抑制剤が、Ｎ^G-モノメチル-Ｌ-アルギニン（ＮＭＭＡ）、Ｎ^G-ニトロ-Ｌ-アルギニンのメチルエステル（ＮＡＭＥ）、Ｎ^G-ニトロ-Ｌ-アルギニン（ＮＮＡ）、Ｎ^G-アミノ-Ｌ-アルギニン（ＮＡＡ）、Ｎ^G，Ｎ^G-ジメチルアルギニン（アシンメトリーなジメチルアルギニン、ＡＤＭＡと呼称）より選択されることを特徴とする請求項９または１０に記載の使用。１２．ＮＯ-シンターゼ抑制剤が、Ｎ^G-ニトロ-Ｌ-アルギニンのメチルエステル、Ｎ^G，Ｎ^G-ジメチルアルギニン、Ｎ^G-ニトロ-Ｌ-アルギニン及びＮ^G-モノメチル-Ｌ-ニトロ-Ｌ-アルギニン（ＮＭＭＡ）より選択されることを特徴とする請求項１１に記載の使用。１３．ＮＯ-シンターゼ抑制剤が、単独でまたは混合物として使用されることを特徴とする請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。１４．ＮＯ-シンターゼ抑制剤が、局所的な経路で使用されることを特徴とする請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。１５．化粧品または製薬用として許容される媒体中に、少なくとも一のＮＯ-シンターゼ抑制剤の効果的な量及び皮膚刺激を起こしうる少なくとも一の生成物を含有することを特徴とする局所的使用のための化粧品または製薬用組成物。１６．製薬用組成物が、皮膚科用組成物であることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。１７．少なくとも一のＮＯ-シンターゼ抑制剤を組成物全重量に対して１０^-6重量％から１０重量％、好ましくは、組成物全重量に対して１０^-4重量％から１重量％の濃度で含有することを特徴とする請求項１５または１６に記載の組成物。１８．皮膚刺激を起こしうる生成物が、保存料、界面活性剤、香料、溶媒または推進剤より選択されることを特徴とする請求項１５から１７のいずれか一項に記載の組成物。１９．皮膚刺激を起こしうる生成物が、サンスクリーン、α-ヒドロキシ酸、サリチル酸及びその誘導体等のβ-ヒドロキシ酸、α-ケト酸、β-ケト酸、レチノイド、アントラリン、アントラノイド、ペルオキサイド、ミノキシジル及びその誘導体、リチウム塩、増殖防止剤、ビタミンＤ及びその誘導体、ビタミンＢ９及びその誘導体、髪の染料または着色料、カプサイシン、香り付きアルコール性溶液、制汗剤、脱毛用またはパーマネントウェーブ活性剤、脱色剤、抗シラミ活性剤、洗剤及び着色促進剤より選択されることを特徴とする請求項１５から１９のいずれか一項に記載の組成物。２０．皮膚刺激を起こしうる生成物が、レチノイドより選択されることを特徴とする請求項１９に記載の組成物。２１．レチノイドが全トランスレチン酸、１３-シス-レチン酸、２-（５，６，７，８-テトラヒドロ−５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチル）-６-ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸、６-［３-（１-アダマンチル）-４-メトキシフェニル］-２-ナフタン酸、Ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ（登録商標）より選択されることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。２２．ビタミンＤ及びその誘導体が、ビタミンＤ₃、ビタミンＤ₂、１，２５-ジＯＨビタミンＤ₃（カルシトリオール）、カルシポトリオール、タカルシトール等の１，２４-ジＯＨビタミンＤ₃、２４，２５-ジＯＨビタミンＤ₃、１-ＯＨビタミンＤ₂、１，２４-ジＯＨビタミンＤ₂より選択されることを特徴とする請求項１９に記載の組成物。２３．サリチル酸誘導体が、５-ｎ-オクタノイルサリチル酸及び５-ｎ-ドデカノイルサリチル酸またはその誘導体より選択されることを特徴とする請求項１９に記載の組成物。２４．ＮＯ-シンターゼ抑制剤が、構造性ＮＯ-シンターゼの抑制剤であることを特徴とする請求項１５から２３のいずれか一項に記載の組成物。２５．構造性ＮＯ-シンターゼの抑制剤が、内皮ＮＯ-シンターゼの抑制剤であることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。２６．ＮＯ-シンターゼ抑制剤が、Ｎ^G-モノメチル-Ｌ-アルギニン（ＮＭＭＡ）、Ｎ^G-ニトロ-Ｌ-アルギニンのメチルエステル（ＮＡＭＥ）、Ｎ^G-ニトロ-Ｌ-アルギニン（ＮＮＡ）、Ｎ^G-アミノ-Ｌ-アルギニン（ＮＡＡ）、Ｎ^G，Ｎ^G-ジメチルアルギニン（アシンメトリーなジメチルアルギニン、ＡＤＭＡと呼称）より選択されることを特徴とする請求項２４または２５に記載の組成物。２７．ＮＯ-シンターゼ抑制剤が、Ｎ^G-ニトロ-Ｌ-アルギニンのメチルエステル、Ｎ^G，Ｎ^G-ジメチルアルギニン、Ｎ^G-ニトロ-Ｌ-アルギニン及びＮ^G-モノメチル-Ｌ-ニトロ-Ｌ-アルギニン（ＮＭＭＡ）より選択されることを特徴とする請求項２６に記載の組成物。２８．ＮＯ-シンターゼ抑制剤が、単独でまたは混合物として使用されることを特徴とする請求項１５から２７のいずれか一項に記載の組成物。２９．皮膚、頭皮及び／または粘膜への適用のために製剤されることを特徴とする請求項１５から２８のいずれか一項に記載の組成物。３０．請求項１５から２９のいずれか一項に記載の組成物を使用することを特徴とする美容処理方法。