ES2198476T3

ES2198476T3 - Inhibidores de no-sintasa.

Info

Publication number: ES2198476T3
Application number: ES96904906T
Authority: ES
Inventors: Paolo Giacomoni
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1995-02-27
Filing date: 1996-02-26
Publication date: 2004-02-01
Anticipated expiration: 2016-02-26
Also published as: FI115606B; EP0812184B2; FI973492A0; EP0812184B1; FR2730930A1; FI973492A; JPH10503217A; DE69627988D1; NO973900L; JP2975431B2; AU4883096A; CA2212101A1; ATE239444T1; DE69627988T2; US7083799B1; FR2730930B1; DE69627988T3; NO973900D0; WO1996026711A1; NO311067B1

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA UTILIZACION DE UNA CANTIDAD EFICAZ DE AL MENOS UN INHIBIDOR DE NO FARMACEUTICA, ESTANDO ESTE INHIBIDOR O LA COMPOSICION FARMACEUTICA DESTINADO A REDUCIR EL EFECTO IRRITANTE CUTANEO DE PRODUCTOS UTILIZADOS TOPICAMENTE EN EL CAMPO COSMETICO O FARMACEUTICO. SE REFIERE TAMBIEN A UNA COMPOSICION COSMETICA O FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UNA CANTIDAD EFICAZ DE AL MENOS UN INHIBIDOR DE NO QUE UTILIZA LA COMPOSICION COSMETICA SEGUN LA INVENCION.

Description

Inhibidores de NO-sintasa.

La presente invención se refiere a una utilización de una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de NO-sintasa para la fabricación de una composición farmacéutica, estando este inhibidor o la composición farmacéutica destinado a disminuir el efecto irritante cutáneo de productos utilizados tópicamente en el ámbito cosmético o farmacéutico.

La invención se refiere igualmente a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de NO-sintasa y un procedimiento de tratamiento cosmético que utiliza la composición cosmética según la invención.

En el marco de la presente invención, el efecto irritante cutáneo es una respuesta de la piel que se traduce lo más a menudo por rojeces, dolores o picazones, produciéndose esta respuesta por productos químicos de origen natural o sintético aplicados de forma tópica sobre la piel. Esta irritación va acompañada de una alteración de la función y/o de la estructura epitelial directamente relacionada con el efecto del producto de carácter irritante.

Así, las perturbaciones inducidas por un producto de carácter irritante son seguidas por una respuesta más o menos intensa de la piel que trata de restaurar el equilibrio homeostático roto o de reparar los daños provocados. Esta respuesta puede ser infraclínica, es decir sin reacción inflamatoria evidente a simple vista. Sin embargo, la reacción más o menos intensa es la respuesta de los tejidos la más habitual a la agresión de un producto irritante y la más molesta para el usuario de este producto de carácter irritante.

Cuando el producto de carácter irritante ataca la piel, puede reaccionar con ciertas sustancias preexistentes en las células y los tejidos y/o liberar sustancias intracelulares. Estas sustancias liberadas pueden a su vez hacerse activas sobre otros blancos en el epitelio o la dermis. Así, se inicia la cascada de reacciones que, por el reclutamiento de células sanguíneas y las sustancias que las mismas liberan, dan lugar a procesos irritantes que se caracterizan principalmente por una irritación de la piel. Este proceso se traduce particularmente por grados diversos, que dependen principalmente de la calidad y/o de la cantidad del producto aplicado y/o del usuario de este producto, por sensaciones disestésicas (irritaciones, sensaciones de quemaduras, comezones o prurito, sensaciones de picores, de tiranteces,...), por manchas rojas y/o por un edema.

Estos productos de carácter irritante pueden ser utilizados en composiciones cosméticas o farmacéuticas, y más particularmente dermatológicas, bien entendido para otros efectos. Así, se utilizan generalmente como agentes activos, tensioactivos, conservantes, perfumes, disolventes o propulsores de las indicadas composiciones.

A este respecto se puede citar la solicitud de patente GB-A-2263111 en la cual el ácido salicílico o sus derivados se utilizan en asociación con un análogo de la arginina con el fin de retrasar el efecto letal del análogo de la arginina cuando se inyecta a un individuo.

Pero debido a su carácter irritante, estos productos se utilizan generalmente en dosis muy pequeñas. La utilización en pequeña cantidad de estos productos puede entonces mostrarse poco ventajosa con relación a la utilización de otros productos menos activos, pero menos o nada irritantes y por consiguiente utilizados en mayor cantidad.

Por consiguiente, existe una necesidad en el ámbito cosmético y farmacéutico de encontrar un medio que permita utilizar estos productos, sin que estos últimos presenten un carácter irritante reprochable por el usuario.

Ahora bien, la Firma Solicitante ha descubierto que los inhibidores de NO-sintasa permiten limitar, incluso suprimir, el carácter irritante de estos productos.

Así, la presente invención tiene por objeto la utilización de una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de NO-sintasa en una composición cosmética o para la fabricación de una composición farmacéutica, estando este inhibidor o la composición farmacéutica destinada para disminuir el efecto irritante cutáneo de productos utilizados tópicamente en el ámbito cosmético o farmacéutico.

La composición cosmética o farmacéutica que comprende el inhibidor de NO-sintasa puede comprender o no el producto susceptible de provocar una irritación cutánea.

En el caso en que estos compuestos se encuentren en la misma composición, la presente invención se refiere igualmente a una composición de uso tópico, cosmético o farmacéutico, caracterizada porque comprende, en un medio cosmética o farmacéuticamente aceptable, una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de NO-sintasa y al menos un producto susceptible de provocar una irritación cutánea.

La composición farmacéutica es preferentemente una composición dermatológica.

La presente invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento cosmético, caracterizado porque utiliza la composición cosmética según la invención.

La cantidad eficaz de al menos un inhibidor de NO-sintasa según la invención es una cantidad suficiente de al menos un inhibidor de NO-sintasa para que el efecto irritante cutáneo disminuya, incluso desaparezca. Así, esta cantidad es variable en función de la cantidad y de la naturaleza del producto de carácter irritante aplicado. Sin embargo, a título de ilustración, una composición según la invención puede comprender al menos un inhibidor de NO-sintasa a una concentración ponderal comprendida entre 10^{-6}% y 10% del peso total de la composición y preferentemente entre 10^{-4}% y 1% del peso total de la composición.

En la composición según la invención, la cantidad del producto susceptible de provocar una irritación cutánea puede por consiguiente corresponder a una cantidad suficiente para provocar una irritación cutánea si se utilizase sola (sin inhibidor de NO-sintasa).

Numerosos productos aplicados tópicamente presentan un carácter irritante, especialmente para las personas (usuarios) con pieles fácilmente irritables.

Así, incluso los productos que se consideran como inertes en una composición cosmética o farmacéutica, más particularmente dermatológica, pueden presentar un carácter irritante cuando se aplican sobre la piel, el cuero cabelludo, las uñas o las mucosas, tales como particularmente conservantes, agentes tensioactivos, perfumes, disolventes o propulsores.

También, productos que están considerados como agentes activos en composiciones cosméticas o farmacéuticas pueden presentar un carácter irritante cuando se aplican sobre la piel, el cuero cabelludo, las uñas o las mucosas, se puede hablar de efecto secundario irritante, tales como particularmente algunos filtros solares, las \alpha-hidroxi-ácidos (glicolico, láctico, málico, cítrico, tártrico, mandélico), las \beta-hidroxi-ácidos (ácido salicílico y sus derivados), los \alpha-ceto-ácidos, las \beta-ceto-ácidos, los retinoides (retinol y sus esteres, retinal, ácido retinóico y sus derivados, retinoides, particularmente los descritos en los documentos FR-A-2 570 377, EP-A-199 636, EP-A-325 540, EP-A-402 072), las antralinas (dioxiantranol), los antranoides (por ejemplo los descritos en el documento EP-A-319028), los peróxidos (particularmente el peróxido de benzoilo), el minoxídil y sus derivados, las sales de litio, los antiproliferativos, tales como el 5-fluoruracilo o el metotrexate, algunas vitaminas, tales como la vitamina D y sus derivados, la vitamina B9 y sus derivados, los tintes o colorantes capilares (parafenilendiamina y sus derivados, los aminofenoles), las soluciones alcohólicas perfumantes (perfumes, colonias, para después del afeitado, desodorantes), los agentes antitranspirantes (algunas sales de aluminio), los agentes activos depilatorios o de permanentes (tioles), los despigmentantes (hidroquinona), la capsaicina, los agentes activos antipiojos (piretrina), los agentes detergentes iónicos y no iónicos y propigmentantes (la dihidroxiacetona, los proralenos y las metilangecilinas).

Entre estos productos de efecto secundario irritante, la invención se aplica más particularmente a los retinoides.

Entre los retinoides, se pueden citar mas particularmente el ácido retinoico todo-trans, el ácido retinoico 13-cis, el ácido carboxílico 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo[b]tiofen, el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftanoico vendido bajo la denominación Adapalène™ por la sociedad Galderma, el Tazarotène™ vendido por la sociedad Allergan.

Entre la vitamina D y sus derivados, se pueden citar más particularmente la vitamina D3, la vitamina D2, la 1,25-diOH vitamina D3 (el calcitriol), el calcipotriol, la 1, 24-diOH vitamina D3 (tal como el tacalcitol), la 24, 25-diOH vitamina D3, la 1-OH vitamina D2, la 1,24-diOH vitamina D2.

Entre los derivados del ácido salicílico, se pueden citar más particularmente el ácido n-octanoil-5-salicílico y el ácido n-dodecanoil-5-salicílico o sus ésteres.

El monóxido de nitrógeno (NO) es enzimáticamente generado por la L-arginina, denominándose la enzima la NO-sintasa.

Los inhibidores de NO-sintasa según la invención de los productos que permiten in situ en el hombre inhibir parcialmente, incluso totalmente, la síntesis de monóxido de nitrógeno (NO).

Este enzima existe bajo dos formas, la forma constitutiva y la forma inductible (Medecine/Sciences, 1992, 8, páginas 843-845). Entre los inhibidores, se prefieren utilizar los inhibidores de NO-sintasa constitutiva, es decir los inhibidores que inhiben tanto o más la NO-sintasa constitutiva que la NO-sintasa inductible. Los ensayos para identificar los inhibidores de NO-sintasa constitutiva o inductible se describen particularmente en la patente US 5132453.

Entre estos inhibidores de NO-sintasa constitutiva, se prefieren los inhibidores de NO-sintasa endotelial.

En efecto, parece ser, sin desear estar ligado a cualquier teoría de la invención, que la disminución de la irritación observada en la presente invención se debe principalmente a la inhibición de las NO-sintasas constitutivas, y más particularmente a la inhibición de la NO-sintasa de las células endoteliales.

Así, entre estos inhibidores de la NO-sintasa constitutiva, se pueden citar más particularmente la N^{G}-monometil-L-arginina (NMMA), el éster metilado de la N^{G}-nitro-L-arginina (NAME), la N^{G}-nitro-L-arginina (NNA), la N^{G}-amino-L-arginina (NAA), la N^{G},N^{G}-dimetil-arginina (la dimetilarginina asimétrica denominada ADMA).

Se utiliza preferentemente la NMMA, la NAME, la NNA y la ADMA.

Los inhibidores de la NO-sintasa pueden ser utilizados solos o en mezcla.

Los inhibidores de la NO-sintasa pueden ser utilizados tanto a título preventivo como a título curativo.

La presente invención presenta particularmente la ventaja de poder aumentar la cantidad de agentes activos de carácter irritante en composiciones cosméticas o farmacéuticas con relación a la cantidad normalmente utilizada, con miras a una eficacia de estos últimos mejorada. Así, se pueden utilizar los hidroxiacidos hasta un 50% del peso de la composición o los retinoides hasta un 5%, sin ninguna molestia para el usuario.

El o los inhibidores de NO-sintasa pueden ser utilizados por vía enteral, parenteral o tópica.

Por vía tópica, se prefiere la aplicación directa sobre la piel, el cuero cabelludo, las uñas o las mucosas.

Las composiciones según la invención pueden presentarse bajo cualquiera de las formas galénicas. Estas composiciones se preparan según los métodos usuales.

Un medio cosmética o dermatológicamente aceptable corresponde generalmente a un medio compatible con la piel, el cuero cabelludo, las uñas o las mucosas. La composición que comprende el inhibidor de NO-sintasa puede por consiguiente aplicarse sobre la cara, el cuello, los cabellos y las uñas, o cualquier otra zona cutánea del cuerpo (regiones axilares, sub-mamarias, pliegues del codo, etc.).

Por vía tópica, las composiciones según la invención se presentan particularmente en forma de soluciones acuosas, hidroalcohólicas o aceitosas, de dispersiones del tipo loción o suero, de geles anidros o lipófilos, de emulsiones de consistencia líquida o semilíquida del tipo de leche, obtenidas por dispersión de una fase grasa en una fase acuosa (H/E) o a la inversa (E/H), o de suspensiones o de emulsiones de consistencia blanda, semisólida o sólida del tipo de crema o gel, o también de microemulsiones, de microcápsulas, de micro partículas o de dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no iónico. Estas composiciones se preparan según los métodos usuales.

Por vía enteral, las composiciones según la invención pueden presentarse en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, granulados, emulsiones, microesferas o de nano esferas o de vesículas lipídicas o poliméricas que permiten una liberación controlada.

Por vía parenteral, las composiciones pueden presentarse en forma de soluciones o de suspensiones para perfusión o para inyección.

Las mismas pueden utilizarse igualmente para el cuero cabelludo en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o hidroalcohólicas, o en forma de cremas, geles, emulsiones, espumas o también en forma de composiciones para aerosol que contienen igualmente un agente propulsor bajo presión.

Las cantidades de los distintos constituyentes de las composiciones según la invención son las clásicamente utilizadas en los ámbitos considerados.

Estas composiciones constituyen particularmente espumas para afeitar, cremas de limpieza, de protección, de tratamiento o de cuidado para la cara, para las manos, para los pies, para los grandes pliegues anatómicos o para el cuerpo, (por ejemplo cremas de día, cremas de noche, cremas desmaquillantes, cremas de maquillaje de fondo, cremas antisolares), maquillajes de fondo fluidos, leches de desmaquillaje, leches corporales de protección o de tratamiento, leches antisolares o mejor para después de tomar el sol, lociones, geles o espumas para el tratamiento de la piel, como lociones de limpieza o de desinfección, lociones antisolares, lociones de bronceado artificial, composiciones para el baño, composiciones desodorantes que contienen un agente bactericida, geles o lociones para después del afeitado, cremas depilatorias, composiciones contra las picaduras de insectos, composiciones antidolor o composiciones para tratar ciertas enfermedades de la piel como las citadas anteriormente.

Las composiciones según la invención pueden igualmente consistir en preparaciones sólidas que constituyen jabones o pastillas de jabón de limpieza.

Las composiciones pueden también acondicionarse en forma de composición para aerosol conteniendo igualmente un agente propulsor a presión.

Los inhibidores de NO-sintasa pueden también ser incorporados en diversas composiciones para cuidados o tratamientos capilares, y particularmente champúes eventualmente antiparasitarios, lociones de marcado, lociones tratantes, cremas o geles de peinado, composiciones de tinte (particularmente tintes por oxidación) eventualmente en forma de champúes colorantes, lociones reestructurantes para los cabellos, composiciones de permanente (particularmente composiciones para la primera fase de una permanente), lociones o geles anticaída, etc.

Las composiciones de la invención pueden también ser para uso buco-dental, por ejemplo una pasta dentífrica o un enjuague bucal. En este caso, las composiciones pueden contener adyuvantes y aditivos usuales para las composiciones para uso bucal y particularmente agentes tensioactivos, agentes espesantes, agentes humectantes, agentes de pulido tales como la sílice, diversos ingredientes activos como los fluoruros, en particular el fluoruro de sodio, y eventualmente agentes edulcorantes como el sacarinato de sodio.

Cuando la composición de la invención es una emulsión, la proporción de la fase grasa puede oscilar entre un 5% y un 80% en peso, y preferentemente entre un 5% y un 50% en peso con relación al peso total de la composición. Los aceites, los emulsionantes y los coemulsionantes utilizados en la composición en forma de emulsión son elegidos entre los clásicamente utilizados en los ámbitos cosmético y farmacéutico. El emulsionante y el coemulsionante están presentes, en la composición, en una proporción que oscila entre el 0,3% y el 30% en peso, y preferentemente entre el 0,5% y el 30% o mejor entre el 0,5% y el 20% en peso con relación al peso total de la composición. La emulsión puede, además, contener vesículas lipídicas.

Cuando la composición de la invención es una solución o un gel aceitoso, la fase grasa puede representar más del 90% del peso total de la composición.

De forma conocida, la composición de la invención puede contener igualmente adyuvantes habituales en el ámbito cosmético o farmacéutico, tales como los gelificantes hidrófilos o lipófilos, los agentes activos hidrófilos o lipófilos, los conservantes, los antioxidantes, los disolventes, los perfumes, las cargas, los filtros, los bactericidas, los absorbedores de olor y las materias colorantes. Las cantidades de estos diferentes adyuvantes son las clásicamente utilizadas en el ámbito cosmético o farmacéutico, y por ejemplo entre el 0,01% y el 10% del peso total de la composición. Estos adyuvantes, según su naturaleza, pueden ser introducidos en la fase grasa, en la fase acuosa y/o en las esferulas lipídicas.

Como aceites utilizables en la invención, se pueden citar los aceites minerales (aceite de vaselina), los aceites vegetales (fracción líquida de manteca de caridad, aceite de girasol), los aceites animales (perhidroescualeno), los aceites de síntesis (aceite de Purcellin), los aceites siliconados (ciclometicona) y los aceites fluorados (perfluoropoliéteres). Se pueden también utilizar como materias grasas alcoholes grasos, ácidos grasos (ácido esteárico), ceras (parafina, carnauba, cera de abejas).

Como emulsionantes utilizables en la invención, se pueden citar por ejemplo el estearato de glicerol, el polisorbato 60 y la mezcla de PEG-6/PEG-32/Glycol Stéarate vendida bajo la denominación de Tefose®63 por la sociedad Gattefosse.

Como disolventes utilizables en la invención, se pueden citar los alcoholes inferiores particularmente el etanol y el isopropanol, el propilen glicol.

Como gelificantes hidrófilos, se pueden citar los polimeros carboxivinílicos (carbomer), los copolimeros acrílicos tales como los copolimeros de acrilatos/alquilacrilatos, las poliacrilamidas, los polisacáridos tales como la hidroxipropilcelulosa, las gomas naturales y las arcillas, y, como gelificantes lipófilos, se pueden citar las arcillas modificadas como las bentonas, las sales metálicas de ácidos grasos como los estearatos de aluminio y la sílice hidrófoba, o también la etilcelulosa, el polietileno.

Como agentes activos hidrófilos, se pueden utilizar las proteínas o los hidrolizados de proteína, los ácidos aminados, los polioles, la urea, la alantoína, los azúcares y los derivados de azúcar, las vitaminas hidrosolubles, el almidón y extractos vegetales, particularmente los de Aloe Vera.

Como agentes activos lipófilos, se pueden utilizar el retinol (vitamina A) y sus derivados, el tocoferol (vitamina E) y sus derivados, los ácidos grasos esenciales, las ceramidas, los aceites esenciales.

Se puede entre otros asociar los inhibidores de NO-sintasa con agentes activos destinados particularmente para la prevención y/o para el tratamiento de las afecciones cutáneas. Entre estos agentes activos, se pueden citar a título de ejemplo:

-: los agentes que modulan la diferenciación y/o la proliferación y/o la pigmentación cutánea tales como particularmente los retinoides, la vitamina D y sus derivados, los estrógenos tales como el estradiol, el ácido cojico o la hidroquinona;

-: los antibacterianos tales como el fosfato de clindamicina, la eritromicina o los antibióticos de la clase de las tetraciclinas;

-: los antiparasitarios, en particular el metronidazol, el crotamiton o los piretrinoides;

-: los antifúngicos, en particular los compuestos que pertenecen a la clase de los imidazoles tales como el econazol, el cetoconazol o el miconazol o sus sales, los compuestos polienos, tales como la anfotericina B, los compuestos de la familia de las alilaminas, tales como la terbinafina, o también el octopirox;

-: los agentes anti-inflamatorios esteroidianos, tales como la hidrocortisona, el valerato de betametasona o el propionato de clobetasol, o los agentes anti-inflamatorios no esteroidianos tales como el ibuprofeno y sus sales, el diclofenac y sus sales, el ácido acetilsalicílico, el acetaminofeno o el ácido glicerretínico;

-: los agentes anestésicos tales como el clorhidrato de lidocaina y sus derivados;

-: los agentes antipruriginosos como la tenaldina, la trimeprazina o la ciproheptadina;

-: los agentes antivirales tales como el aciclovir;

-: los agentes queratoliticos tales como los ácidos alfa- y beta-hidroxi-carboxílicos o beta-cetocarboxílicos, sus sales, amidas o ésteres y más particularmente los alfa-hidroxiácidos tales como el ácido glicólico, el ácido láctico, el ácido tártrico, el ácido cítrico y de forma general los ácidos de frutas y los beta-hidroxiácidos como el ácido salicílico y sus derivados particularmente alquilados como, el ácido n-octanoil-5-salicílico;

-: los agentes anti-radicales libres, tales como el alfa-tocoferol o sus ésteres, las superóxido dismutasas, algunos quelatantes de metales o el ácido ascórbico y sus ésteres;

-: los antiseborréicos tales como la progesterona;

-: los antiformadores de película como el octopirox o la piritiona de cinc;

-: los antiacnéicos como el ácido retinóico o el peróxido de benzoilo.

Bien entendido, el experto en la materia tratará de elegir el o los eventuales compuestos presentes en la composición según la invención de forma tal que las propiedades relacionadas intrínsicamente con la presente invención no sean, o sustancialmente, alteradas.

Las composiciones farmacéuticas según la invención son adecuadas particularmente en los ámbitos de tratamiento siguientes, adaptándose estos tratamientos particularmente bien cuando estas composiciones comprenden retinoides:

1) para tratar las afecciones dermatológicas relacionadas con una alteración de la queratinización referentes a la diferenciación y a la proliferación particularmente para tratar los acnés vulgares, comedonianos, polimorfos, acnés rosáceas, los acnés noduloquisticos, conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o profesional,

2) para tratar otros tipos de trastornos de la queratinización, particularmente las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, las queratodermias palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes, el liquen cutáneo o mucoso (bucal),

3) para tratar otras afecciones dermatológicas relacionadas con un trastorno de la queratinización con una componente inflamatoria y/o inmuno alérgica y particularmente todas las formas de psoriasis ya sea cutánea, mucosa o ungular, e incluso el reumatismo soriático, o también la atopía cutánea, tal como el eczema o la atopía respiratoria o también la hipertrofia gingival; los compuestos pueden igualmente ser utilizados en ciertas afecciones inflamatorias que no presentan trastorno de la queratinización,

4) para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas ya sean benignas o malignas, ya sean o no de origen viral tales como verrugas vulgares, verrugas planas y epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas y las proliferaciones que pueden ser inducidas por los rayos ultravioleta particularmente en el caso de los epitelioma baso y espinocelulares,

5) para tratar otras alteraciones dermatológicas tales como las dermatosis vesiculares y las enfermedades del colágeno,

6) para tratar ciertos trastornos oftalmológicos, particularmente las corneopatías,

7) para reparar o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico o para reducir las pigmentaciones y las queratosis actínicas, o cualquier patología asociada con el envejecimiento cronológico o actínico,

8) para prevenir o curar los estigmatos de la atrofia epidérmica y/o dérmica inducida por los corticoesteroides locales o sistémicos, o cualquier otra forma de atrofia cutánea,

9) para prevenir o tratar los trastornos de la cicatrización o para prevenir o para reparar las estrías,

10) para luchar contra los trastornos de la función sebácea tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple,

11) en el tratamiento o la prevención de los estados cancerosos o precancerosos,

12) en el tratamiento de afecciones inflamatorias tales como la artritis,

13) en el tratamiento de toda afección de origen viral a nivel cutáneo o general,

14) en la prevención o el tratamiento de la alopecia,

15) en el tratamiento de afecciones dermatológicas o generales de componente inmunológico,

16) en el tratamiento de afecciones del sistema cardiovascular tales como la arteriosclerosis.

La presente invención tiene además por objeto un procedimiento de tratamiento cosmético, caracterizado por el hecho de que utiliza la composición cosmética según la invención.

Preferentemente, el procedimiento de tratamiento cosmético consiste en aplicar sobre la piel, sobre el cuero cabelludo, y/o sobre las mucosas, una composición tal como la descrita anteriormente.

El procedimiento de tratamiento cosmético de la invención puede ser utilizado particularmente aplicando las composiciones higiénicas o cosméticas tales como las definidas anteriormente, según la técnica de utilización habitual de estas composiciones. Por ejemplo: aplicación de cremas, geles, sueros, lociones, leches de desmaquillaje o de composiciones para después de haber tomado el sol sobre la piel o sobre los cabellos secos, aplicación de una loción para cabellos sobre cabellos mojados, champúes o incluso aplicación de dentífrico sobre las encías.

En el ámbito cosmético las composiciones según la invención son adecuadas, en función de los agentes activos contenidos en esta composición, en particular en la higiene corporal y capilar y particularmente para el tratamiento de las pieles con tendencia acnéica, para el crecimiento de los cabellos, la anticaída, para luchar contra el aspecto graso de la piel o de los cabellos, en la protección contra los aspectos nefastos del sol o en el tratamiento de las pieles fisiológicamente secas, para prevenir y/o para luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico.

A continuación se facilitarán, a título de ilustración y sin ningún carácter limitativo varios ejemplos de obtención de compuestos activos de fórmula (I) según la invención, así como diversas formulaciones concretas a base de tales compuestos.

Ejemplo 1

Este ejemplo tiene por fin evidenciar la actividad anti-irritante oral in vivo del éster metilado de la N^{G}-nitro-L-arginina utilizado como curativo.

El ensayo utilizado para evaluar esta actividad es el del edema de la oreja de ratón (variedad Balb/C) inducido por aplicación tópica del ácido carboxílico 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo[b]tiofeno al 0,01% en peso. Según este modelo, la respuesta a una aplicación tópica del ácido carboxílico 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo[b]tiofeno sobre la oreja se traduce por un aumento del espesor de la oreja que se vuelve máximo al cabo de 5 días después de la aplicación. Este aumento del espesor de la oreja del ratón parece deberse a un aumento del espesor de la epidermis y a una aparición de un edema dérmico. Esta respuesta puede por consiguiente medirse fácilmente con la ayuda de un aparato, tal como el oditest.

El protocolo operativo exacto es el siguiente: 10 ratones se trataron primeramente con el producto activo de carácter irritante, procediendo con una de sus orejas a una aplicación tópica en un tiempo t=0 con 20\mul de una solución de acetona que comprende el 0,01% en peso de ácido carboxílico 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo[b]tiofeno. Se hace absorber por vía oral a 5 (=grupo 2) de los 10 ratones así tratados éster metilado de la N^{G}-nitro-L-arginina en agua de bebida a partir de t=0 y esto una vez por día durante 11 días (concentración del éster metilado de la N^{G}-nitro-L-arginina de 1mg/ml, o sea 170 \pm 40mg/Kg por día). Los 5 ratones que no han absorbido el éster metilado de la N^{G}-nitro-L-arginina constituyen el grupo 1. La respuesta edematosa se cuantificó por una medición del espesor de la oreja. Los resultados se expresaron seguidamente en porcentaje de aumento del espesor de la oreja del ratón con relación al aumento del espesor observado en la otra oreja que no había sido, en cuanto a la misma, tratada (en las mismas condiciones que anteriormente) más que por una solución de acetona sin agente activo (oreja testigo o de referencia).

Los resultados obtenidos son los siguientes:

Después de 5 días de tratamiento, el aumento del espesor de la oreja de ratón se encuentra en su máximo (100%) para el grupo 1 y se encuentra al 70% para el grupo 2.

Los resultados anteriormente indicados ponen claramente en evidencia una inhibición del 30% del edema de la oreja para los ratones tratados por este inhibidor de NO-sintasa.

Además, ningún signo de toxicidad ha sido observado y la evolución ponderal no ha sido modificada en los ratones tratados por este inhibidor.

Ejemplo 2

Este ejemplo tiene por objeto evidenciar la actividad anti-irritante tópica in vivo de la N^{G}N^{G}-dimetilarginina administrada en prevención.

El ensayo utilizado para evaluar esta actividad es el mismo que el utilizado en el ejemplo 1.

El protocolo operativo exacto es el siguiente: 5 ratones se trataron primeramente con un gel que comprende como único agente activo la N^{G}N^{G}-dimetilarginina al 1% en peso, procediendo con una de sus orejas a una aplicación tópica por día durante 4 días. No se observó aumento de espesor de la oreja de los ratones así tratadas. Luego se aplicó tópicamente sobre la oreja de estos 5 ratones tratados previamente con la N^{G}N^{G}-dimetilarginina (grupo A) y sobre la oreja de 5 ratones no tratados (grupo B), en un tiempo t=0, 20\mul de una solución de acetona comprendiendo ácido carboxílico 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo[b]tiofeno al 0,01% en peso. La respuesta edematosa se cuantificó por una medición del espesor de la oreja. Los resultados se expresaron seguidamente en % de aumento del espesor de la oreja de ratón con relación al aumento del espesor observado en la otra oreja que no había sido, en cuanto a la misma, tratada (en las mismas condiciones que anteriormente) más que por una solución de acetona sin agente activo (oreja y edema testigo o de referencia).

Comparando los grupos A y B, los resultados obtenidos son los siguientes:

La N^{G}N^{G}-dimetilarginina aplicada tópicamente una vez por día durante 4 días antes de la aplicación del producto de carácter irritante (el ácido carboxílico 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo[b]tiofeno) redujo el 24% la amplitud y el 50% la zona bajo la curva de la respuesta inducida por el producto de carácter irritante (la curva correspondiente al espesor de la oreja en función de los días de lectura).

Ejemplo 3

Este ejemplo tiene por objeto evidenciar la actividad anti-irritante tópica in vivo de la N^{G}-monometil-L-arginina (L-NMMA) utilizada a título curativo.

El protocolo operativo exacto es el siguiente: 10 ratones se trataron primeramente con el producto activo de carácter irritante, procediendo sobre una de sus orejas a una aplicación tópica en un tiempo t=0 con 20 \mul de una solución de acetona que comprende 0,01% en peso de ácido carboxílico 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo[b]tiofeno. Se aplicó tópicamente sobre 5 (= grupo 2) de los 10 ratones así tratados un gel que comprende la L-NMMA al 1% en peso 6 horas después de la aplicación del producto de carácter irritante y esto una vez por día durante 5 días. Los 5 ratones que no fueron tratados por la L-NMMA constituyen el grupo 1. La respuesta edematosa se cuantificó por una medición del espesor de la oreja. Los resultados se expresaron seguidamente en % de aumento del espesor de la oreja de ratón con relación al aumento del espesor observado en la otra oreja que no había sido, en cuanto a la misma, tratada (en las mismas condiciones que anteriormente) más que por una solución de acetona sin agente activo (oreja testigo o de referencia).

Los resultados obtenidos son los siguientes:

Después de 5 días de tratamiento, el aumento del espesor de la oreja de ratón se encuentra en su máximo (100%) para el grupo 1 y se encuentra al 72% para el grupo 2.

Los resultados ponen por consiguiente en evidencia una inhibición del 28% del edema de la oreja para los ratones tratados mediante este inhibidor de NO-sintasa.

La L-NMMA redujo el 51% la zona bajo la curva de la respuesta inducida por el producto de carácter irritante (la curva correspondiente al espesor de la oreja en función de los días de lectura).

Si se procede al mismo tratamiento aplicando, en lugar de la L-NMMA, de la betaina al 1% o al 5% o de N^{G}N^{G}-dimetil-L-arginina al 1% (la dimetil-L-arginina simétrica, denominada SDMA), se observa una inhibición respectivamente del 9, 16 y 7% del edema de la oreja para los ratones tratados por estos productos que no son inhibidores de NO-sintasa (ver particularmente para el SDMA: The Lancet, Vol.339 : 572-575). Se observó igualmente respectivamente una reducción del 24, 13 y 27% de la zona bajo la curva de la respuesta inducida por el producto de carácter irritante (la curva correspondiente al espesor de la oreja en función de los días de lectura).

Ejemplo 4

Se ilustran aquí composiciones conformes a la invención que se presentan bajo la forma de una loción, un gel y una crema para uso tópico.

Loción

	% en peso

EDTA Disódico	0,1
Poloxamer 182	0,2
Agua	c.s.p. 100
Etoxidiglicol	5
N^{G}N^{G}-dimetilarginina	1

Gel

	% en peso

EDTA Disódico	0,1
Poloxamer 182	0,2
Agua	c.s.p. 100
Sepigel 305 vendido por Seppic	3
Etoxidiglicol	5
N^{G}N^{G}-dimetilarginina	1

Crema

	% en peso

EDTA Disódico	0,1
Poloxamer 182	0,2
Agua	c.s.p. 100
Conservantes	0,3
Sepigel 305 vendido por Seppic	3
Aceite de hueso de albaricoque	10
Ciclometicona	5
Etoxidiglicol	5
Ester metilado de
la N^{G}-nitro-L-arginina	1

Crema (emulsión de aceite en agua)

	% en peso

N^{G}-monometil-L-arginina (NMMA)	10^{-2}
Estearato de glicerol	2,00
Polisorbato 60 (Twen 60 vendido por la sociedad ICI)	1,00
Ácido esteárico	1,40
Trietanolamina	0,70
Carbomer	0,40
Fracción líquida de manteca de caridad	12,00
Perhidroescualeno	12,00
Antioxidante	0,05
Perfume	0,50
Conservante	0,30
Agua	csp 100

Loción

Adapalène™	0,010 g
N^{G}-monometil-L-arginina (NMMA)	0,100 g
Polietilen glicol (PEG 400)	69,890 g
Etanol al 95%	30,000 g

Claims

1. Utilización de una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de NO-sintasa para la fabricación de una composición farmacéutica, destinada para disminuir el efecto irritante cutáneo de productos utilizados tópicamente en el ámbito farmacéutico.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque se utiliza al menos un inhibidor de NO-sintasa a una concentración ponderal comprendida entre 10^{-6}% y 10% del peso total de la composición y preferentemente entre 10^{-4}% y 1% del peso total de la composición.

3. Utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el producto de carácter irritante aplicado de forma tópica sobre la piel, el cuero cabelludo, las uñas o las mucosas es un compuesto seleccionado entre conservantes, agentes tensioactivos, perfumes, disolventes o propulsores.

4. Utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el producto de carácter irritante aplicado de forma tópica sobre la piel, el cuero cabelludo, las uñas o las mucosas es un compuesto seleccionado entre ciertos filtros solares, los \alpha-hidroxi-ácidos, los \beta-hidroxi-ácidos, tales como el ácido salicílico y sus derivados, los \alpha-ceto-ácidos, los \beta-ceto-ácidos, los retinoides, las antralinas, los antranoides, los peróxidos, el minoxidil y sus derivados, las sales de litio, los antiproliferativos, la vitamina D y sus derivados, la vitamina B9 y sus derivados, los tintes o colorantes capilares, la capsaicina, las soluciones alcohólicas perfumantes, los agentes antitranspirantes, los agentes activos depilatorios o de permanentes, los despigmentantes, los agentes activos antipiojos, los detergentes y los propimegtantes.

5. Utilización según la reivindicación anterior, caracterizada porque el producto de carácter irritante es elegido entre los retinoides.

6. Utilización según la reivindicación anterior, caracterizada porque los retinoides son elegidos entre el ácido retinoico todo-trans, el ácido retinoico 13-cis, el ácido carboxílico 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo[b]tiofeno, el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftanoico, el Tazarotène™.

7. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque la vitamina D y sus derivados son elegidos entre la vitamina D3, la vitamina D2, la 1, 25-diOH vitamina D3 (el calcitriol), el calcipotriol, la 1, 24-diOH vitamina D3 (tal como el tacalcitol), la 24, 25-diOH vitamina D3, la 1-OH vitamina D2, la 1, 24-diOH vitamina D2.

8. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque los derivados del ácido salicílico son elegidos entre el ácido N-octanoil-5-salicílico y el ácido n-dodecanoil-5-salicílico o sus esteres.

9. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los inhibidores de la NO-sintasa son los inhibidores de NO-sintasa constitutiva.

10. Utilización según la reivindicación anterior, caracterizada porque los inhibidores de NO-sintasa constitutiva son los inhibidores de NO-sintasa endotelial.

11. Utilización según una de las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizada porque los inhibidores de la NO-sintasa son elegidos entre la N^{G}-monometil-L-arginina (NMMA), el éster metilado de la N^{G}-nitro-L-arginina (NAME), la N^{G}-nitro-L-arginina (NNA), la N^{G}-amino-L-arginina (NAA), la N^{G},N^{G}-dimetil-arginina (la dimetilarginina asimétrica, denominada ADMA).

12. Utilización según la reivindicación anterior, caracterizada porque los inhibidores de la NO-sintasa son elegidos entre el éster metilo de la N^{G}-nitro-L-arginina, la N^{G},N^{G}-dimetil-arginina, la N^{G}-nitro-L-arginina y la N^{G}-monometil-L-arginina (NMMA).

13. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los inhibidores de la NO-sintasa son utilizados solos o en mezcla.

14. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el inhibidor de NO-sintasa se utiliza por vía tópica.

15. Composición para uso tópico, cosmético o farmacéutico, caracterizada porque comprende en un medio cosmética o farmaceuticamente aceptable, una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de NO-sintasa y al menos un producto susceptible de provocar una irritación cutánea seleccionado entre conservantes, agentes tensioactivos, perfumes, disolventes, propulsores, filtros solares, los \alpha-hidroxi-ácidos, los \beta-hidroxi-ácidos, los \alpha-ceto-ácidos, los \beta-ceto-ácidos, los retinoides, las antralinas, los antranoides, los peróxidos, el minoxidil y sus derivados, las sales de litio, los antiproliferativos, la vitamina D y sus derivados, la vitamina B9 y sus derivados, los tintes o colorantes capilares, la capsaicina, las soluciones alcohólicas perfumantes, los agentes antitranspirantes, los agentes activos depilatorios o de permanentes, los despigmentantes, los agentes activos antipiojos, los detergentes y los propigmentantes.

16. Composición según la reivindicación anterior, caracterizada porque el producto susceptible de provocar una irritación cutánea es elegido entre los retinoides.

17. Composición según la reivindicación precedente, caracterizada porque los retinoides son elegidos entre el ácido retinoico todo-trans, el ácido retinóico 13-cis, el ácido carboxílico 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-6-benzo[b]tiofeno, el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftanóico, el Tazarotène™.

18. Composición según la reivindicación 15, caracterizada porque la vitamina D y sus derivados son elegidos entre la vitamina D3, la vitamina D2, la 1,25-diOH vitamina D3 (el calcitriol), el calcipotriol, la 1, 24-diOH vitamina D3, tal como el tacalcitol, la 24, 25-diOH vitamina D3, la 1-OH vitamina D2, la 1, 24-diOH vitamina D2.

19. Composición según una de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizada porque los inhibidores de la NO-sintasa son los inhibidores de NO-sintasa constitutiva.

20. Composición según la reivindicación anterior, caracterizada porque los inhididores de la NO-sintasa constitutiva son los inhibidores de NO-sintasa endotelial.

21. Composición según una de las reivindicaciones 19 ó 20, caracterizada porque los inhibidores de la NO-sintasa son elegidos entre la N^{G}-monometil-L-arginina (NMMA), el éster metilado de la N^{G}-nitro-L-arginina (NAME), la N^{G}-nitro-L-arginina (NNA), la N^{G}-amino-L-arginina (NAA), la N^{G},N^{G}-dimetil-arginina (la dimetilarginina asimétrica, llamada ADMA).

22. Composición según la reivindicación anterior, caracterizada porque los inhibidores de la NO-sintasa son elegidos entre el éster metilo de la N^{G}-nitro-L-arginina, la N^{G},N^{G}-dimetil-arginina, la N^{G}-nitro-L-arginina y la N^{G}-monometil-L-arginina (NMMA).

23. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, caracterizada porque los inhibidores de la NO-sintasa se utilizan solos o en mezcla.

24. Composición según una de las reivindicaciones 15 a 23, caracterizada porque comprende al menos un inhibidor de NO-sintasa a una concentración ponderal comprendida entre 10^{-6}% y 10% del peso total de la composición y preferentemente entre 10^{-4}% y 1% del peso total de la composición.

25. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24, caracterizada porque está formulada de forma que pueda ser aplicada sobre la piel, el cuero cabelludo y/o sobre las mucosas.

26. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 25, caracterizada porque la composición farmacéutica es una composición dermatológica.

27. Procedimiento de tratamiento cosmético, caracterizado porque utiliza la composición cosmética según una de las reivindicaciones 15 a 26.