EP0467116B2 - Dermatologische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an cis-Urocaninsäure - Google Patents

Dermatologische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an cis-Urocaninsäure Download PDF

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EP0467116B2
EP0467116B2 EP91110528A EP91110528A EP0467116B2 EP 0467116 B2 EP0467116 B2 EP 0467116B2 EP 91110528 A EP91110528 A EP 91110528A EP 91110528 A EP91110528 A EP 91110528A EP 0467116 B2 EP0467116 B2 EP 0467116B2
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EP
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acid
cis
urocanic acid
cream
placebo
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EP91110528A
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EP0467116B1 (de
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Franz Dr. Stäb
Gerhard Dr. Sauermann
Udo Dr. Hoppe
Walter Engel
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Sandberg Development AB
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GS Development AB
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Publication date
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    • A61P37/08—Antiallergic agents
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    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Definitions

  • the present invention relates to Use an effective amount of cis-urocanic acid and / or their derivatives, in particular the ester and the physiologically acceptable salts, for the production of dermatological Preparations for treatment and / or Prophylaxis of psoriasis and neurodermatitis.
  • Dermatoses create a great deal of suffering in those affected.
  • the number of inflammatory or Allergic dermatoses are steadily increasing in industrialized countries.
  • Especially professional dermatoses are of existential importance for the sick people, since in many cases they are one Force change of occupation. At the very least, they require increased precautionary measures.
  • the object of the present invention was therefore to find ways to overcome the disadvantages of the prior art Avoid technology.
  • funds should be made available that are effective for Treatment and prophylaxis of psoriasis and neurodermatitis can be used without the described Side effects occur.
  • Cis-urocanic acid also called cis-urocanoic acid or cis-4-imidazolylacrylic acid
  • Cis-urocanic acid is characterized by the following structural formula: It has the empirical formula C 6 H 6 N 2 O 2 and the molecular mass 138.12.
  • cis-urocanic acid is produced by UV irradiation of the trans isomer, which is found in human skin and also in sweat.
  • the use of the trans isomer as a sunscreen is known from Chemical Abstracts, volume 82, no. 22, June 1980, p. 287, abstract no. 185715c.
  • cis-urocanic acid Derivatives of cis-urocanic acid are primarily understood to mean their esters and salts, as well also the products that result from substitution on the imidazolyl radical.
  • compositions according to the invention effective against psoriasis and neurodermatitis.
  • the cis-urocanic acid is preferably in concentrations from 0.00001 mg / ml - 60 mg / ml.
  • compositions of the invention are applied topically to the patient's skin. Preferred are several applications a day at a time sufficient to heal the patient, e.g. 14 Days, and in sufficient quantities.
  • compositions of the invention also become topical on the patient's skin applied when prophylaxis is desired.
  • Several applications per day at a time are preferred sufficient for prophylaxis of the patient, e.g. 14 days, and in sufficient quantities.
  • Formulations containing cis-urocanic acid according to the invention can advantageously be selected from all common forms of application, e.g. Creams, gels, lotions, sprays, milks etc. It has proven to be proved favorable, aqueous or alcoholic / aqueous or alcoholic or acetone / aqueous or acetone or to incorporate acetone / alcoholic solutions of cis-urocanic acid into the formulations.
  • auxiliaries and / or additives are also advantageous to incorporate auxiliaries and / or additives into the compositions which Increase the stability of cis-urocanic acid or its derivatives or, from a galenic point of view, the quality of the Improve or change compositions.
  • Auxiliaries and additives are, for example, thickeners, fillers, dyes, emulsifiers, additional ones Active ingredients such as light stabilizers, stabilizers, antioxidants, penetration enhancers, preservatives, Alcohol, water, salts, proteolytically or keratolytically active substances etc.
  • Unsaturated fatty acids are very particularly advantageous in the compositions according to the invention add, as these surprisingly enhance the effect of cis-urocanic acid.
  • Gamma-linolenic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, oleic acid and their are preferred Derivatives, advantageously the corresponding esters and salts.
  • the unsaturated fatty acids are preferably in concentrations of 0.2-2.0% by weight, based on the total weight of the composition.
  • trans-urocanic acid to ultraviolet radiation, where a Mixture of cis and trans isomers is formed, and this mixture in the corresponding formulation to incorporate.
  • cis-Urocanic acid is abbreviated as UCS in the examples.
  • Aqueous preparation (facial toner) % By weight PEG-40 hydrogenated castor oil 0.811 Dipropylene glycol 2,534 PEG-8 1,521 Na 3 EDTA 0.253 Polymer JR 125 0.025 UCS 0.750 Water VES ad 100,000
  • Hydrogel polyacrylate gel
  • Acrylic acid polymer Carbopol 934
  • Tris hydromethylamino methane
  • Glycerin 1,3-bis(trimethoxy) methane
  • UCS 1,3-bis(trimethoxy) methane
  • Water VES ad 100,000
  • Thick lotion % By weight Ceteareth-25 (Cremophor A25) 2,000 Cetearyl Alcohol (Lanette O) 3,000 Mineral oil, DAB 9 5,000 Propylene glycol 3,000 Polyvinyl pyrrolidone 0.500 UCS 0.300 Water VES ad 100,000
  • Cation-active emulsion % By weight Distearyldimethylammonium chloride (Genamin DS AC) 5,000 Vaseline, DAB 9 5,000 Isopropyl palmittate 2,000 Cetyl alcohol 1,000 Silicone oil 0.100 Propyl paraben 0.100 Methyl paraben 0.100 Glycerin 4,000 UCS 0.090 Water VES ad 100,000
  • Ionic emulsion % By weight Sodium cetearyl sulfate (Emulgade F) 6,000 Mineral oil, DAB 9 25,000 Paraben mixture after Beliechen UCS 0.450 Water VES ad 100,000
  • Ionic O / W emulsion % By weight Stearic acid 5,000 Cetearyl Alcohol (Lanette O) 3,000 Mineral oil, DAB 9 25,000 Paraben mixture at will Triethanolamine 1,000 UCS 0.080 Water VES ad 100,000
  • DNFB dinitrofluorobenzene
  • Test animals Ten naive, syngeneic female mice (age: 12-14 weeks) per group were selected as test animals in the experiments.
  • trans-urocanic acid was supplied by Sigma (Munich, FRG).
  • the trans-urocanic acid solution 1% in double-distilled water, buffered to pH 6.9 with NaOH
  • Osram Vitalux lamp a 50% conversion of the trans to the cis isomer being carried out by HPLC analysis.
  • the solution of the cis / trans racemate was passed through a 0.1 ⁇ m Millipore filter and into the Water phase an O / W cream (1 mg urocanic acid / ml cream).
  • the O / W cream without urocanic acid (Placebo) served as a control (see Table 3).
  • DNFB was supplied by Sigma (Munich, Germany) and used as an allergen to a contact allergy (D elayed H ypersensitivity Reaction, DH) to cause.
  • DH D elayed H ypersensitivity Reaction
  • mice of both groups were run through epicutaneous treatment of the shaved skin with 30 ⁇ l of a 0.6% DNFB solution in acetone / olive oil (4: 1) sensitized.
  • the group A mice were treated with 10 ⁇ l of the urocanic acid cream (Data group A II) on the surface of an ear or 10 ⁇ l of placebo cream (data group A I) on the Rub the surface of the other ear.
  • the group B mice were treated with 10 .mu.l of Urocanic acid cream (data group B II) on the surface of an ear or 10 ⁇ l of the placebo cream (Data group B I) rubbed on the surface of the other ear.
  • the distribution of the treated Ears were chosen by chance in both groups of animals.
  • mice on the surface of both ears were treated with 20 ⁇ l DNFB (0.5%). 24th Hours later the thickness of the ears was measured again.
  • the DH response was calculated as the average increase in ear thickness per mouse (net ear swelling).
  • the statistical significance of the results was calculated using the Wilcoxon U test.
  • the solution of the cis / trans racemate was passed through a 0.1 ⁇ m Millipore filter and into the Water phase an O / W cream (1 mg urocanic acid / ml cream) incorporated.
  • the cream contained additionally 0.75% by weight of gamma-linolenic acid.
  • mice per group were treated daily with 100 ⁇ l urocanic acid cream (group C) or placebo (group D) on a shaved skin area (6 cm 2 ) of the abdominal region for 3 days.
  • mice of both groups were run through epicutaneous treatment of the shaved skin with 30 ⁇ l of a 0.6% DNFB solution in acetone / olive oil (4: 1) sensitized.
  • the group C mice were treated with 10 ⁇ l of the urocanic acid cream (Data group C II) on the surface of an ear or 10 ⁇ l of placebo cream (data group C I) on the Rub the surface of the other ear.
  • the group D mice were treated with 10 .mu.l of Urocanic acid cream (data group D II) on the surface of an ear or 10 ⁇ l of the placebo cream (Data group D I) rubbed on the surface of the other ear.
  • the distribution of the treated Ears were chosen by chance in both groups of animals.
  • mice on the surface of both ears were treated with 20 ⁇ l DNFB (0.5%). 24th Hours later the thickness of the ears was measured again.
  • the DH response was calculated as the average increase in ear thickness per mouse (net ear swelling).
  • the statistical significance of the results was calculated using the Wilcoxon U test.
  • composition E left arm
  • O / W cream of composition F right arm, placebo
  • both forearms were treated with 20 ⁇ l of a 0.1 wt% NiSO 4 preparation in petroleum jelly.
  • the reactions were assessed visually 72 hours after application of the allergen. Where the forearm treated with placebo showed a clear allergic reaction, only a very slight reddening was visible on the drug-treated arm.
  • compositions according to tests (1) - (6) The active ingredient-containing cream A had the composition % By weight Ceteareth-20 3.00 Cetylstearyl alcohol 8.00 vaseline 10.00 mineral oil 10.00 UCS 1.00 Water VES 68.00
  • the placebo B had the composition % By weight Ceteareth-20 3.00 Cetylstearyl alcohol 8.00 vaseline 10.00 mineral oil 10.00 Water VES 69.00
  • the active ingredient-containing cream C had the composition % By weight Ceteareth-20 3.00 Cetylstearyl alcohol 8.00 vaseline 10.00 mineral oil 10.00 UCS 1.00 gamma-linolenic acid 0.75 Water VES 67.25
  • the placebo D had the composition % By weight Ceteareth-20 3.00 Cetylstearyl alcohol 8.00 vaseline 10.00 mineral oil 10.00 gamma-linolenic acid 0.75 Water VES 68.25
  • the active ingredient cream E had the composition % By weight Ceteareth-20 3.00 Cetylstearyl alcohol 8.00 vaseline 10.00 mineral

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer wirksamen Menge an cis-Urocaninsäure und/oder deren Derivaten, insbesondere der Ester und der physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung dermatologischer Zubereitungen für die Behandlung und/oder die Prophylaxe von Psoriasis und Neurodermitis.
Dermatosen erzeugen bei den Betroffenen einen starken Leidensdruck. Die Anzahl entzündlicher oder allergischer Dermatosen steigt in den industrialisierten Ländern stetig. Untersuchungen belegen, daß berufsbedingte Hauterkrankungen dabei offensichtlich eine wesentliche Rolle spielen. Besonders Berufsdermatosen sind für die erkrankten Personen von existentieller Bedeutung, da sie in vielen Fällen einen Berufswechsel erzwingen. Zumindest aber erfordern sie verstärkte Vorsichtsmaßnahmen.
Produkte zur Behandlung dieser Erkrankungen sind an sich bekannt, insbesondere werden Antihistaminika oder Glucocorticoide eingesetzt. Zur Prophylaxe hingegen sind bislang keine geeigneten Präparate bekannt.
Die Zusammensetzungen des Standes der Technik, die mittlerweile in manchen handelsüblichen Formulierungen eingesetzt werden, haben jedoch einige Nachteile:
Antihistaminika verursachen bei vielen Personen Müdigkeit und Abgeschlagenheit. Permanente Anwendung von Glucocorticoiden (z.B. Cortison) ist wegen vieler unangenehmer Nebenwirkungen aus medizinischen Gründen meist nicht vertretbar. Ähnliches gilt auch für die meisten sogenannten NSAID (non steroidal anti-inflammatorial drugs).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es somit, Wege zu finden, die Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden. Insbesondere sollten Mittel zur Verfügung gestellt werden, die wirksam zur Behandlung und Prophylaxe von Psoriasis und Neurodermitis eingesetzt werden können, ohne daß die geschilderten Nebenwirkungen auftreten.
Erfindungsgemäß werden diese Aufgaben gelöst durch die Verwendung eines wirksamen Gehaltes an cis-Urocaninsäure und/oder deren Derivaten, insbesondere der Ester und der physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung dermatologischer Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Psoriasis und Neurodermitis. cis-Urocaninsäure (auch cis-Urocansäure oder cis-4-lmidazolylacrylsäure genannt) ist durch folgende Strukturformel gekennzeichnet:
Figure 00010001
Sie hat die Summenformel C6H6N2O2 und die Molekularmasse 138,12. cis-Urocaninsäure entsteht beispielsweise durch UV-Bestrahlung des trans-Isomeren, welches in der menschlichen Haut und auch im Schweiß vorkommt. Die Verwendung des trans-Isomeren als Sonnenschutzmittel ist aus Chemical Abstracts, Band 82, Nr.22, Juni 1980, S.287, Zusammenfassung Nr. 185715c bekannt.
Unter Derivaten der cis-Urocaninsäure werden in erster Linie verstanden ihre Ester und Salze, sowie auch die Produkte, die durch Substitution am lmidazolylrest entstehen.
Es hat sich in höchst überraschender Weise gezeigt, daß cis-Urocaninsäure antiphlogistisch wirkt, die Folgen allergischer Reaktionen mildert und in hohem Maße allergischen Reaktionen vorbeugt.
Aufgrund dieser antiphlogistischen und antiallergischen. Potenz sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wirksam gegen Psoriasis und Neurodermitis.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegt die cis-Urocaninsäure vorzugsweise in Konzentrationen von 0,00001 mg/ml - 60 mg/ml vor. Bevorzugt sind Zusammensetzungen mit Konzentrationen von 0,01 mg/ml - 2,0 mg/ml, insbesondere von 0,05 mg/ml - 1,0 mg/ml, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden topisch, auf der Haut des Patienten angewandt. Bevorzugt sind mehrere Anwendungen am Tag in einer Zeit die zur Heilung des Patienten ausreicht, z.B. 14 Tage, und in einer genügend großen Menge.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden ebenfalls topisch, auf der Haut des Patienten angewandt, wenn Prophylaxe gewünscht ist. Bevorzugt sind mehrere Anwendungen am Tag in einer Zeit die zur Prophylaxe des Patienten ausreicht, z.B. 14 Tage, und in einer genügend großen Menge.
Erfindungsgemäße cis-Urocaninsäurehaltige Formulierungen können vorteilhaft gewählt werden aus allen gängigen Anwendungsformen, z.B. Crèmes, Gele, Lotionen, Sprays, Milchen usw. Es hat sich als günstig erwiesen, wäßrige oder alkoholisch/wäßrige oder alkoholische oder acetonisch/wäßrige oder acetonische oder acetonisch/alkoholische Lösungen der cis-Urocaninsäure in die Formulierungen einzuarbeiten.
Es ist ferner von Vorteil, den Zusammensetzungen Hilfs- und/oder Zusatzstoffe einzuverleiben, die die Stabilität der cis-Urocaninsäure bzw. deren Derivate erhöhen oder die aus galenischer Sicht die Qualität der Zusammensetzungen verbessern oder verändern.
Hilfs- und Zusatzstoffe sind beispielsweise Verdicker, Füllstoffe, Farbstoffe, Emulgatoren, zusätzliche Wirkstoffe wie Lichtschutzmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, Penetrationsverstärker, Konservierungsmittel, Alkohol, Wasser, Salze, proteolytisch oder keratolytisch wirksame Substanzen usw.
Ganz besonders vorteilhaft ist, den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ungesättigte Fettsäuren zuzusetzen, da diese die Wirkung der cis-Urocaninsäure noch in überraschender Weise verstärken. Bevorzugt sind dabei gamma-Linolensäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure, Ölsäure sowie deren Derivate, vorteilhaft die entsprechenden Ester und Salze. Die ungesättigten Fettsäuren liegen vorzugsweise in Konzentrationen von 0,2 - 2,0 Gew.-% vor, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Es ist durchaus günstig, Gemische aus cis- und trans- Urocaninsäure zu verwenden. Dabei geht die erfindungsgemäße Wirkung zwar von der cis-Verbindung aus, dennoch kann der Anwender aus den Eigenschaften der trans-Verbindung Nutzen ziehen. Vorteilhaft ist es, das Racemat aus cis- und trans-Urocaninsäure zu verwenden (1 : 1).
Insbesondere ist es auch vorteilhaft, trans-Urocaninsäure Ultraviolettstrahlung auszusetzen, wobei ein Gemisch aus cis- und trans-lsomeren entsteht, und dieses Gemisch in die entsprechende Formulierung einzuarbeiten.
Ansonsten sind die üblichen Maßregeln zu beachten, die dem Fachmann bekannt sind.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu beschreiben, ohne daß beabsichtigt ist, die
Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. cis-Urocaninsäure wird in den Beispielen abgekürzt als UCS.
Beispiel 1
Wäßrige Zubereitung (Gesichtswasser)
Gew.-%
PEG-40-hydrogenated Castor Oil 0,811
Dipropylenglycol 2,534
PEG-8 1,521
Na3EDTA 0,253
Polymer JR 125 0,025
UCS 0,750
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 2
Wäßrige Zusammensetzung
Gew.-%
Polyfettsäureester (Cetiol HE) 16,000
PPG-3-Myristylester (Witconol APM) 1,000
Propylenglycol 3,000
Glycerin 40,000
UCS 0,500
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 3
Hydrogel (Polyacrylatgel)
Gew.-%
Acrylsäurepolymerisat (Carbopol 934) 1,000
Tris(hydromethylamino)methan (Tris) 1,000
Glycerin 2,000
Propylenglycol 2,000
UCS 0,050
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 4
Hochwasserhaltige Zubereitung (sehr weich)
Gew.-%
Ceteareth (Cremophor A 25) 0,100
Cetearyl Alcohol (Lanette O) 0,400
Vaseline, DAB 9 12,500
Mineralöl, DAB 9 11,000
Ceteareth-6-stearylalkohol (Cremophor A6) 6,000
UCS 0,020
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 5
Hochwasserhaltige Zubereitung (weich)
Gew.-%
Ceteareth-25 (Cremophor A25) 1,500
Cetearyl Alcohol (Lanette O) 8,500
UCS 0,250
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 6
Hochwasserhaltige Zubereitung (weich)
Gew.-%
Ceteareth-25 (Cremophor A 25) 2,000
Cetearyl Alcohol (Lanette O) 8,000
Vaseline, DAB 9 10,000
Mineralöl, DAB 9 10,000
UCS 0,100
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 7
Hochwasserhaltige Zubereitung (mittelfest)
Gew.-%
Ceteareth-25 3,000
Cetearyl Alcohol (Lanette O) 17,000
UCS 0,175
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 8
Dünnflüssige Lotion
Gew.-%
Ceteareth-25 (Cremophor A25) 1,000
Ceteareth-6-stearylalcohol (Cremophor A6) 1,000
Glycerin-mono-distereat (Tein normal) 2,000
Cetylalcohol 1,000
Isopropylmyristat 1,450
Glycerin 1,000
Polyvinylpyrrolidon 0,500
UCS 1,125
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 9
Dickflüssige Lotion
Gew.-%
Ceteareth-25 (Cremophor A25) 2,000
Cetearyl Alcohol (Lanette O) 3,000
Mineralöl, DAB 9 5,000
Propylenglycol 3,000
Polyvinylpyrrolidon 0,500
UCS 0,300
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 10
W/O-Crème
Gew.-%
Glycerinsorbitanfettsäureester (Arlacel 481) 6,000
Mikokristallines Wachs (Lunacera M) 1,000
Neutrolöl 3,000
Paraffinöl 19,000
Magnesiumstereat 1,000
Propylenglycol 3,700
Magnesiumsulfat (MgSO4 *7 H2 O) 0,700
UCS 1,000
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 11
W/O-Emulsion
Gew.-%
Polyoxyethylen-Glycerin-Sorbitan-Fettsäureester (Arlacel 988) 3,600
Polyoxyethylen-Fettsäureester (Arlacel 989) 1,400
Cetearyl Alcohol (Lanette O) 2,000
Mineralöl, DAB 9 25,000
Paraben-Mischung nach Belieben
Magnesiumsulfat (MgSO4 *7 H2 O) 0,700
UCS 1,250
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 12
W/O-Lotion
Gew.-%
Glycerinsorbitanfettsäureester (Arlacel 481) 1,300
Polyoxyethylen-Fettsäureester (Arlacel 989) 3,700
Neutralöl (Miglyol) 6,000
Paraffinöl, DAB 9 14,000
Propylenglycol 3,800
Magnesiumsulfat (MgSO4 *7 H2 O) 0,700
UCS 0,060
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 13
O/W-Emulsion
Gew.-%
PEG-100-Stearate (Arlacel 165) 5,000
Cetearyl Alcohol (Lanette O) 3,000
Mineralöl, DAB 9 25,000
Paraben-Mischung nach Belieben
UCS 0,325
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 14
O/W-Emulsion
Gew.-%
Polysorbate-60 (Tween 60) 3,000
Sorbitan Stearate (Arlacel 60) 2,000
Cetearyl Alcohol (Lanette O) 3,000
Mineralöl, DAB 9 25,000
Paraben-Mischung nach Belieben
UCS 0,035
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 15
Kationenaktive Emulsion
Gew.-%
Distearyldimethylammoniumchlorid (Genamin DS AC) 5,000
Vaseline, DAB 9 5,000
Isopropylpalmittat 2,000
Cetylalcohol 1,000
Siliconöl 0,100
Propylparaben 0,100
Methylparaben 0,100
Glycerin 4,000
UCS 0,090
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 16
Ionische Emulsion
Gew.-%
Natrium Cetearylsulfat (Emulgade F) 6,000
Mineralöl, DAB 9 25,000
Paraben-Mischung nach Beliechen
UCS 0,450
Wasser VES ad 100,000
Beispiel 17
Ionische O/W-Emulsion
Gew.-%
Stearinsäure 5,000
Cetearyl Alcohol (Lanette O) 3,000
Mineralöl, DAB 9 25,000
Paraben-Mischung nach Belieben
Triethanolamin 1,000
UCS 0,080
Wasser VES ad 100,000
Nachweis der durch cis-Urocaninsäure bewirkten Suppression der durch DNFB (Dinitrofluorbenzol) induzierten Kontaktallergie (vergleichsversuche bezuglich Kontaktallergie).
Material und Methoden Versuch (1)
Testtiere: Als Testtiere wurden zehn naive, syngene weibliche Mäuse (Alter: 12 - 14 Wochen) je Gruppe in den Experimenten gewählt.
Urocaninsäure: trans-Urocaninsäure wurde von Sigma (München, BRD) geliefert. Für die Isomerisierung wurde die trans-Urocaninsäurelösung (1 % in doppelt destilliertem Wasser, mit NaOH auf pH 6,9 gepuffert) mit einer Osram Vitalux Lampe bestrahlt, wobei eine 50-%-ige Umwandlung des trans- zum cis-Isomeren erfolgte, kontrolliert durch HPLC-Analyse.
Die Lösung des cis/trans-Racemates wurde durch einen 0,1 µm Millipore Filter passiert und in die Wasserphase eine O/W-Crème (1 mg Urocaninsäure / ml Crème). Die O/W-Crème ohne Urocaninsäure (Placebo) diente als Kontrolle (siehe Tabelle 3).
Induktion und Nachweis der Kontaktallergie auf DNFB: (Vergleichsversuche bezugliche Kontaktallergie)
DNFB wurde von Sigma (München, BRD) geliefert und als Allergen benutzt, um eine Kontaktallergie (Delayed Hypersensitivity Reaction, DH) hervorzurufen. Vor der Sensibilisierung mit DNFB wurden 10 Mäuse je Gruppe während des Verlaufs von 3 Tagen täglich mit 100 µl Urocaninsäurecrème (Gruppe A) bzw. Placebo (Gruppe B) auf einer rasierten Hautfläche (6 cm2) der Bauchregion behandelt.
5 Stunden nach der letzten topischen Applikation der Crèmes wurden die Mäuse beider Gruppen durch epikutane Behandlung der rasierten Hautflächen mit je 30 µl einer 0,6-%-igen DNFB-Lösung in Aceton/Olivenöl (4 : 1) sensitiviert.
8 Tage nach der Sensibilisierung wurden die Mäuse der Gruppe A mit 10 µl der Urocaninsäurecrème (Datengruppe A II) auf der Oberfläche eines Ohres bzw. 10 µl der Placebocrème (Datengruppe A I) auf der Oberfläche des anderen Ohres eingerieben. Gleichzeitig wurden die Mäuse der Gruppe B mit 10 µl der Urocaninsäurecrème (Datengruppe B II) auf der Oberfläche eines Ohres bzw. 10 µl der Placebocrème (Datengruppe B I) auf der Oberfläche des anderen Ohres eingerieben. Die Verteilung der behandelten Ohren (links oder rechts) wurde in beiden Tiergruppen durch Zufall entschieden.
Einen Tag darauf wurde die Dicke beider Ohren aller Gruppen mittels eines Mikrometers gemessen, um die Grundwerte zu ermitteln.
Danach wurden alle Mäuse auf der Oberfläche beider Ohren mit je 20 µl DNFB (0,5 %) behandelt. 24 Stunden später wurde die Dicke der Ohren erneut gemessen.
Die DH-Antwort wurde als der durchschnittliche Zuwachs der Ohrendicke je Maus berechnet (netto-Ohrenschwellung). Der Prozentsatz der DH-Suppression für die Ohren mit bzw. ohne Wirkstoffbehandlung wurde gemäß der Formel DH-Suppr. = 100 - 100 * netto-Ohrenschwellung (Gruppe A) netto-Ohrenschwellung (Gruppe B) (%) Die statistische Signifikanz der Ergebnisse wurde durch den Wilcoxon U-Test errechnet.
Ergebnisse (s. Tabelle 1):
Die arithmetischen Mittelwerte der Ohrendicke in beiden Mäusegruppen vor der DNFB-Behandlung waren statistisch nicht unterschiedlich. Jedoch 24 Stunden nach der DNFB-Behandlung war die Ohrendicke der Datengruppe B I (s. Tabelle 1) im Vergleich zur Datengruppe A I signifikant angewachsen.
In Datengruppe A II war die DH-Antwort im Vergleich zu Datengruppe B I hochsignifikant supprimiert (58,3 % Suppression) und im Vergleich zu den Datengruppen A I und B II signifikant supprimiert.
Diese Daten beweisen, daß entweder prophylaktische Behandlung mit cis-Urocaninsäure enthaltenden Formulierungen oder, falls die Sensibilisierung bereits eingetreten die Behandlung mit cis-Urocaninsäure enthaltenden Formulierungen, Schutz vor DH-Reaktionen bietet.
Effekt von O/W-Crèmes mit und ohne Urocaninsäure auf die DH-Antwort gegen DNFB
Datengruppe von Tag 1-3 behandelt mit (Abdomen) am Tage 11 behandelt mit (Ohr) Ohrschwellung am Tage 13
A I Wirkstoff Placebo 7,96 (0,90)
A II Wirkstoff Wirkstoff 4,95 (0,98)
B I Placebo Placebo 11,87 (1,07)
B II Placebo Wirkstoff 7,33 (0,57)
Wirkstoff = Crème mit Urocaninsäure
Placebo = Crème ohne Urocaninsäure
Die Werte für die Ohrschwellung (Dickenzuwachs) wurden gemessen in mm * 10-2. Die Werte in Klammern bedeuten die Standardabweichung des Mittelwertes.
Die Verhältnisse der Gruppen zueinander (Suppression der Ohrschwellung in %) betragen:
  • AI:BI = 32,1 %
  • A II : A I = 37,9 %
  • A II : B I = 58,3 %
  • A II : B II = 32,5 %
  • B II : A I = 8,0 %
  • B II : B I = 38,3 %
    • Versuch (2) Testtiere: Wie in Versuch (1) Urocaninsäure: Wie in Versuch (1)
    Die Lösung des cis/trans-Racemates wurde durch einen 0,1 µm Millipore Filter passiert und in die Wasserphase eine O/W-Crème (1 mg Urocaninsäure / ml Crème) eingearbeitet. Die Crème enthielt zusätzlich 0,75 Gew.-% gamma-Linolensäure.
    Die Crème ohne Urocaninsäure, aber mit gamma-Linolensäure (Placebo) diente als Kontrolle (s. Tabelle 2).
    Induktion und Nachweis der Kontaktallergie auf DNFB: (Vergleichsversuche bezugliche Kontaktallergie)
    Vor der Sensibilisierung mit DNFB wurden 10 Mäuse je Gruppe wahrend des Verlaufs von 3 Tagen täglich mit 100 µl Urocaninsäurecrème (Gruppe C) bzw. Placebo (Gruppe D) auf einer rasierten Hautfläche (6 cm2) der Bauchregion behandelt.
    5 Stunden nach der letzten topischen Applikation der Crèmes wurden die Mäuse beider Gruppen durch epikutane Behandlung der rasierten Hautflächen mit je 30 µl einer 0,6-%-igen DNFB-Lösung in Aceton/Olivenöl (4 : 1) sensitiviert.
    8 Tage nach der Sensitivierung wurden die Mäuse der Gruppe C mit 10 µl der Urocaninsäurecrème (Datengruppe C II) auf der Oberfläche eines Ohres bzw. 10 µl der Placebocrème (Datengruppe C I) auf der Oberfläche des anderen Ohres eingerieben. Gleichzeitig wurden die Mäuse der Gruppe D mit 10 µl der Urocaninsäurecrème (Datengruppe D II) auf der Oberfläche eines Ohres bzw. 10 µl der Placebocrème (Datengruppe D I) auf der Oberfläche des anderen Ohres eingerieben. Die Verteilung der behandelten Ohren (links oder rechts) wurde in beiden Tiergruppen durch Zufall entschieden.
    Einen Tag darauf wurde die Dicke beider Ohren aller Gruppen mittels eines Mikrometers gemessen, um die Grundwerte zu ermitteln.
    Danach wurden alle Mäuse auf der Oberfläche beider Ohren mit je 20 µl DNFB (0,5 %) behandelt. 24 Stunden später wurde die Dicke der Ohren erneut gemessen.
    Die DH-Antwort wurde als der durchschnittliche Zuwachs der Ohrendicke je Maus berechnet (netto-Ohrenschwellung). Der Prozentsatz der DH-Suppression für die Ohren mit bzw. ohne Wirkstoffbehandlung wurde gemäß der Formel DH-Suppr. = 100 - 100 * netto-Ohrenschwellung (Gruppe C) netto-Ohrenschwellung (Gruppe D) (%) Die statistische Signifikanz der Ergebnisse wurde durch den Wilcoxon U-Test errechnet.
    Ergebnisse (s. Tabelle 2):
    Die arithmetischen Mittelwerte der Ohrendicke in beiden Mäusegruppen vor der DNFB-Behandlung waren statistisch nicht unterschiedlich. Jedoch 24 Stunden nach der DNFB-Behandlung war die Ohrendicke der Datengruppe D I (s. Tabelle 2) im Vergleich zu Datengruppe C I signifikant angewachsen.
    In Datengruppe C II war die DH-Antwort im Vergleich zu Datengruppe D I hochsignifikant supprimiert (65,6 % Suppression) und im Vergleich zu den Datengruppen C I und D II signifikant supprimiert.
    Diese Daten beweisen, daß entweder prophylaktische Behandlung mit cis-Urocaninsäure und gamma-Linolensäure enthaltenden Formulierungen oder, falls die Sensitivierung bereits eingetreten ist, die Behandlung mit cis-Urocaninsäure und gamma-Linolensäure enthaltenden Formulierungen, Schutz vor DH-Reaktionen bei Allergenkontakt bietet.
    Effekt von O/W-Crèmes mit und ohne Urocaninsäure auf die DH-Antwort gegen DNFB
    Datengruppe von Tag 1-3 behandelt mit (Abdomen) am Tage 11 behandelt mit (Ohr) Ohrschwellung am Tage 13
    C I Wirkstoff Placebo 7,74 (0,87)
    C II Wirkstoff Wirkstoff 4,02 (1,02
    D I Placebo Placebo 11,70 (1,01)
    D II Placebo Wirkstoff 6,99 (0,70)
    Wirkstoff = Crème mit Urocaninsäure und gamma-Linolensäure
    Placebo = Crème ohne Urocaninsäure, mit gamma-Linolensäure
    Die Werte für die Ohrschwellung (Dickenzuwachs) wurden gemessen in mm *10-2. Die Werte in Klammern bedeuten die Standardabweichung des Mittelwertes.
    Die Verhältnisse der Gruppen zueinander (Suppression der Ohrschwellung in %) betragen:
  • CI:DI = 33,8 %
  • CII:CI = 48,1 %
  • CII:DI = 65,6 %
  • CII:DII = 42,5 %
  • DII:CI = 9,7 %
  • DII:DI = 40,3 %
    • Versuch (3) Versuch auf antiphlogistische Wirkung:
    Nach UV-Bestrahlung (Sol 3, Firma Hönle) wurde die bestrahlte Haut (Fläche der Bestrahlungsfenster 1,0 * 1,2 cm2, Rücken der Testpersonen) mit den Testpräparaten eingecremt.
  • (a) Testpräparat A wurde bei 14 Probanden (Alter : 31,2 Jahre (Mittelwert), Standardabweichung 7,7 Jahre) unmittelbar nach UV-Bestrahlung und ein weiteres Mal nach 6 Stunden aufgetragen. Die Crèmes wurden abgewogen, so daß die applizierte Menge 2 mg/cm2 entsprach.
  • (b) Testpräparat B wurde bei 14 Probanden unmittelbar nach UV-Bestrahlung und ein weiteres Mal nach 6 Stunden aufgetragen. Die Crèmes wurden abgewogen, so daß die applizierte Menge 2 mg/cm2 entsprach.
  • (c) Testpräparat C wurde bei 14 Probanden unmittelbar nach UV-Bestrahlung und ein weiteres Mal nach 6 Stunden aufgetragen. Die Crèmes wurden abgewogen, so daß die applizierte Menge 2 mg/cm2 entsprach.
  • (d) Testpräparat D wurde bei 14 Probanden unmittelbar nach UV-Bestrahlung und ein weiteres Mal nach 6 Stunden aufgetragen. Die Crèmes wurden abgewogen, so daß die applizierte Menge 2 mg/cm2 entsprach.
    • Egebnisse:
    Die entstehenden Erytheme wurden 24 Stunden nach Bestrahlung visuell beurteilt:
  • (a) 12 Personen: schwaches Erythem, 2 Personen: deutliches Erythem
  • (b) 13 Personen: deutliches Erythem, 1 Person: schwaches Erythem
  • (c) 13 Personen: kein Erythem, 1 Person: schwaches Erythem
  • (d) 10 Personen: deutliches Erythem, 3 Personen leichtes Erythem, 1 Person: schweres Erythem
    • Versuch (4) (Vergleichsversuche)
    Auf die volaren Unterarme einer Versuchsperson mit Nickelallergie wurde 3 Tage lang, einmal täglich, eine O/W-Crème der Zusammensetzung E (linker Arm) und eine O/W-Crème der Zusammensetzung F (rechter Arm, Placebo) aufgetragen. Unmittelbar nach dem letzten Auftragen wurden beide Unterarme mit 20 µl einer Zubereitung aus 0,1 Gew.-% NiSO4 in Vaseline behandelt. Die Reaktionen wurden 72 Stunden nach Applikation des Allergens visuell beurteilt. Wo der mit Placebo behandelte Unterarm eine deutliche allergische Reaktion zeigte, war am mit Wirkstoff behandelten Arm nur eine sehr schwache Rötung sichtbar.
    Versuch (5)
    Eine an Psoriasis leidende Versuchsperson wurde über einen Zeitraum von sechs Wochen mit
  • (5.1) einer Zusammensetzung gemäß Crème A in der Gegend um den linken Ellbogen
  • (5.2) einer Zusammensetzung gemäß Crème B in der Gegend um den rechten Ellbogen behandelt.
    • Beide Ellbogen zeigten vor dem Versuch Psoriasissymptome, nämlich Plaqueformen).
    Ergebnis:
    Nach sechs Wochen waren die Psoriasissymptome am linken Arm zurückgegangen, am rechten Arm waren sie unverändert geblieben.
    Versuch (6)
    Eine an schwerer Psoriasis leidende Versuchsperson wurde über einen Zeitraum von sechs Wochen mit
  • (6.1) einer Zusammensetzung gemäß Crème C in der Gegend um den linken Ellbogen
  • (6.2) einer Zusammensetzung gemäß Crème D in der Gegend um den rechten Ellbogen behandelt.
    • Beide Ellbogen zeigten vor dem Versuch schwere Psoriasissymptome, nämlich Plaqueformen.
    Ergebnis:
    Nach sechs Wochen waren die Psoriasissymptome am linken Arm zurückgegangen, am rechten Arm waren sie unverändert geblieben.
    Zusammensetzungen gemäß den Versuchen (1) - (6)
    Die wirkstoffhaltige Crème A hatte die Zusammensetzung
    Gew.-%
    Ceteareth-20 3,00
    Cetylstearylalcohol 8,00
    Vaseline 10,00
    Mineralöl 10,00
    UCS 1,00
    Wasser VES 68,00
    Der Placebo B hatte die Zusammensetzung
    Gew.-%
    Ceteareth-20 3,00
    Cetylstearylalcohol 8,00
    Vaseline 10,00
    Mineralöl 10,00
    Wasser VES 69,00
    Die wirkstoffhaltige Crème C hatte die Zusammensetzung
    Gew.-%
    Ceteareth-20 3,00
    Cetylstearylalcohol 8,00
    Vaseline 10,00
    Mineralöl 10,00
    UCS 1,00
    gamma-Linolensäure 0,75
    Wasser VES 67,25
    Der Placebo D hatte die Zusammensetzung
    Gew.-%
    Ceteareth-20 3,00
    Cetylstearylalcohol 8,00
    Vaseline 10,00
    Mineralöl 10,00
    gamma-Linolensäure 0,75
    Wasser VES 68,25
    Die wirkstoffhaltige Crème E hatte die Zusammensetzung
    Gew.-%
    Ceteareth-20 3,00
    Cetylstearylalcohol 8,00
    Vaseline 10,00
    Mineralöl 10,00
    UCS 2,00
    Wasser VES 67,00
    Der Placebo F hatte die Zusammensetzung
    Gew.-%
    Ceteareth-20 3,00
    Cetylstearylalcohol 8,00
    Vaseline 10,00
    Mineralöl 10,00
    Wasser VES 69,00

    Claims (5)

    1. Verwendung einer wirksamen Menge an cis-Urocaninsäure und/oder deren Derivaten, insbesondere der Ester und der physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung dermatologischer Zubereitungen für die Behandlung und/oder die Prophylaxe von Psoriasis und Neurodermitis.
    2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die dermatologischen Zubereitungen einen Gehalt an 0,00001 mg/ml bis 60 mg/ml cis-Urocaninsäure aufweisen.
    3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die dermatologischen Zubereitungen einen zusätzlichen Gehalt an ungesättigten Fettsäuren und/oder deren Derivaten aufweisen.
    4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die ungesättigten Fettsäuren aus der Gruppe bestehend aus gamma-Linolensäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure, Ölsäure, sowie deren Derivate, vorteilhaft die entsprechenden Ester und Salze, ausgewählt sind.
    5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen ein Gemisch aus cis- und trans-Urocaninsäure enthalten, insbesondere cis- und trans-Urocaninsäure im Verhältnis 1 : 1.
    EP91110528A 1990-06-29 1991-06-26 Dermatologische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an cis-Urocaninsäure Expired - Lifetime EP0467116B2 (de)

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