DE69534908T2

DE69534908T2 - Verwendung von statin zur behandlung von hauterkrankungen

Info

Publication number: DE69534908T2
Application number: DE69534908T
Authority: DE
Inventors: Naphtali Savion; Sara Brenner
Original assignee: Ramot at Tel Aviv University Ltd
Current assignee: Ramot at Tel Aviv University Ltd
Priority date: 1994-09-13
Filing date: 1995-09-13
Publication date: 2007-01-25
Anticipated expiration: 2015-09-14
Also published as: JP4128616B2; US6126947A; JPH10505838A; CN1158567A; BR9509006A; RU2159611C2; EP0793489B9; AU694274B2; IL110943A0; CN1106841C; EP0793489A1; WO1996008248A1; ATE321548T1; EP0793489B1; CA2199844C; MXPA97001884A; DE69534908D1; CA2199844A1; IL110943A; KR970705990A

Description

BEREICH DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liegt allgemein im Bereich von Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf die Haut, mit dem Zweck, den Zustand der Haut zu verbessern. Die vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, die für die Verbesserung zahlreicher Zustände der Haut, insbesondere Akne, von Nutzen sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Akne ist eine chronisch entzündliche Störung der Haarfollikel und Talgdrüsen, insbesondere in der Gesichts- und Nackenregion, die am üblichsten im Jugendalter zwischen etwa 14 und etwa 19 Jahren auftritt. Bei Akne sind eine vermehrte Talg-Sezernierung, eine Hyperkeratinisierung im Infrainfundibulum des Follikelkanals, eine vermehrte mikrobielle Kolonialisierung und Entzündung beteiligt (Strauss, J.S., J. Dermatol. Treat., 1:3–6 (1989)). Verschiedene Verfahren zur Behandlung von Akne und anderen Entzündungen der Talgdrüsen wurden vorgeschlagen, die sich von speziellen Diäten, Prävention des Kontakts der Haut mit bekannten, Akne auslösenden Agenzien (z.B. geringgradigen Kosmetika) bis zur Verwendung endokriner Herstellungen, die Progesteron oder Östrogen enthalten, und anderen erstrecken, wobei von den meisten nachgewiesen wurde, dass sie nicht wirksam sind. Zusätzlich wurde vorgeschlagen, sowohl bei der topischen als auch der systemischen Anwendung antiseptische, antibakterielle und Breitbandspektrumantibiotische Verbindungen zu verwenden.
Alle bislang verwendeten Mittel gegen Akne waren bei der Unterdrückung der Entwicklung der mikrobiellen Population, der Keratinisierung und der Mitesser-Bildung in den Talgdrüsen wirksam. Nur wenige der bisher verwendeten Mittel gegen Akne waren jedoch bei der Verringerung der Talg-Exkretionsrate wirksam (Gollnick, H., J. Dermatol. Treat. 1:S23–S28 (1990) und keines der Mittel war bei der Beeinflussung der Lipid-Biosynthese in der Haarfollikel und Talgdrüsen-Einheit von Nutzen.
Isoprenoid-Gruppen wie Cholesterin, Squalen und Cholesteryl-Ester werden über den Mevalonat-Weg synthetisiert (Goldstein, J.L., Brown, M.S., Nature, 34B, 425 (1990)), wobei das Endprodukt Cholesterin ist. Eines der Schlüsselenzyme, die die Produktion von Mevalonat, den Vorläufer der vorstehenden Isoprenoid-Gruppen, regeln, ist die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase. Hemmer dieses Enzyms hemmen die Synthese von Cholesterin und werden somit als antihypercholesterinämische Medikamente für die Behandlung von Arteriosklerose, Hyperlipämie und verwandte Krankheiten verwendet. Ein Beispiel für eine solche Hemmsubstanz ist Lovastatin (Merck Index 5460, U.S. 4,231,938). Arzneimittel, die diese Hemmsubstanz der HMG-CoA-Reduktase umfassen, werden oral oder parenteral an Patienten verabreicht, die an Arteriosklerose oder Hyperlipämie leiden. WO 92/00076 ist auf ein Arzneimittel oder eine kosmetische Zusammensetzung gerichtet, die eine Kombination aus einem Retinoid und einem Sterol als Cholesterin-Biosynthese-Hemmsubstanz enthält. Diese Kombination gewährleistet den Erhalt eines synergetischen Effekts, insbesondere bei der Behandlung von Störungen der epidermalen Keratinisierung, Störungen der epidermalen Vermehrung und/oder Störungen der talgabsondernden Funktion.
WO 87/04346 ist auf ein Arzneimittel gerichtet, umfassend ein oxygeniertes Cholesterin und ein die Durchdringung verstärkendes Agens, das für die topische Verabreichung an die Haut eines Patienten, der an einer proliferativen Hautkrankheit leidet, nützlich ist.
EP 0 599 203 A1 ist auf N,N-disubstituierte Arylcycloalkylamine, Salze davon, Arzneimittel, die diese Bestandteile enthalten, und die Verwendung davon sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gerichtet.
EP 059 326 A1 ist auf Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, ihre Salze, Medikamente, die dieselben enthalten, die Verwendung davon und Verfahren zu ihrer Herstellung gerichtet.
US 5,075,327 betrifft Verbindungen, die ebenfalls nützlich sind für die Verminderung von Cholesterin, das Verfahren, die Verbindungen herzustellen, und Verfahren zur Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von hyperproliferativen Hautkrankheiten wie Psoriasis.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In Übereinstimmung mit der Erfindung wurde überraschenderweise herausgefunden, dass Akne durch die Verwendung eines topisch aufgebrachten Hemmstoffes der Cholesterin-Synthese behandelt werden kann, worin der Hemmstoff der Cholesterin-Synthese ein Hemmstoff des Statin-Typs der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-(HMG-CoA)-Reduktase ist. In Übereinstimmung mit der Erfindung wird somit ein Hemmstoff der Cholesterin-Synthese verwendet, um verschiedene Hautkrankheiten zu behandeln, worin der Hemmstoff der Cholesterin-Synthese ein Hemmstoff des Statin-Typs der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-(HMG-CoA)-Reduktase ist.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird somit eine Zusammensetzung für die topische Verabreichung auf die Haut bereitgestellt, umfassend einen Träger und, als aktiven Bestandteil, eine wirksame Menge eines Hemmstoffes der Cholesterin-Synthese, worin der Hemmstoff der Cholesterin-Synthese ein Hemmstoff des Statin-Typs der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-(HMG-CoA)-Reduktase ist.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann ein Arzneimittel oder eine kosmetische Zusammensetzung sein.
Das Arzneimittel der Erfindung kann für verschiedene Indikationen, einschließlich Akne vulgaris, Kopfschuppen und Seborrhöe verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffen des Statin-Typs für die Herstellung von topischen Arzneimitteln für die Behandlung, Linderung oder Prävention von Hautkrankheiten.
Ebenso bereitgestellt durch die Erfindung ist die Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend einen Träger und, als aktiven Bestandteil, eine wirksame Menge eines HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffes des Statin-Typs, für die Verbesserung des Hautzustands, wobei die Zusammensetzung auf die Haut topisch aufzubringen ist. Eine besondere Anwendung der Verwendung ist die Behandlung, Linderung oder Prävention von Akne.
Der Begriff „wirksame Menge" sollte so verstanden werden, dass er eine Menge eines aktiven Bestandteils bezeichnet, die gebraucht wird, um eine gewünschte therapeutische oder pharmazeutische Wirkung zu erzielen. Zum Beispiel ist in einem Arzneimittel der Erfindung eine wirksame Menge eines Hemmstoffes der Cholesterinsynthese eine Menge, die gemäß dem Verabreichungsplan des Arzneimittels im Rahmen der Behandlung ausreicht, um eine Verbesserung des Hautzustands zu erreichen.
Hemmstoffe der Cholesterinsynthese, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe, die die Herstellung des Endprodukts, d.h. Cholesterin, oder eines der Zwischenprodukte aus den vielen Stufen des Mevalonat-Wegs, auf dem Cholesterin aus den Vorläufern Acetyl-CoA und Acetoacetyl-CoA hergestellt wird, hemmen.
In Übereinstimmung mit einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Hemmstoff der Cholesterinsynthese ein Mittel, das die HMG-CoA-Reduktase hemmt, wie Lovastatin.
Die Konzentration des Lovastatin ist vorzugsweise etwa 0,2–10% und am meisten bevorzugt etwa 2%.
Der Hemmstoff der Cholesterinsynthese, worin der Hemmstoff der Cholesterinsynthese ein Hemmstoff des Statin-Typs der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase ist, kann mit verschiedenen anderen Mitteln wie antimikrobiellen Agenzien, z.B. Antibiotika, für die Behandlung oder Prävention einer sekundären Infektion, einem Haut-Peeling-Mittel, Retin-A, getrennt oder zusammen mit Resorcinol etc. auf die Haut verabreicht werden.
Der Träger der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann jeder pharmazeutische oder kosmetisch verträgliche Träger wie zum Beispiel Ethanol, Gel, Liposomen-Formulierung, Salbe etc. sein.
BEISPIELE:
I. Herstellung der Zusammensetzung
Lovastatin-Kapseln (Mevacor^TM, Merck, U.S.A.) wurden gemahlen und der aktive Inhaltsstoff wurde durch Extraktion mit 95% Ethanol und Filtration von dem Excipienten getrennt, um eine 2% Lovastatin-Lösung in Ethanol zu erhalten.
II. Klinische Prüfungen
Die Effizienz der vorstehenden Herstellung wurde in zwei verschiedenen klinischen Prüfungen getestet.
A. Prüfung I
Arzneimittel, die, wie vorstehend beschrieben, hergestellt wurden, wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen zweimal am Tag topisch auf die Gesichter von zwei Personen, die an Akne vulgaris litten, aufgetragen. Den Patienten wurde aufgetragen, mit allen anderen topischen und systemischen anti-Akne-Behandlungen 30 Tage vor dem Beginn des Versuchs aufzuhören und sie hörten 7 Tage vor dem Beginn der Behandlung mit allen Gesichts- und kosmetischen Behandlungen auf.
Der Zustand der Akne wurde durch Aufnehmen aller Akne-Läsionen einschließlich entzündeter Akne-Läsionen (Knötchen und Pusteln) und nicht-entzündlicher Akne-Läsionen (weißer und schwarzer Mitesser) vor dem Beginn der Behandlung und 4, 8 und 12 Wochen nach Beginn der Behandlung festgestellt.
Bei beiden Patienten wurde die Verbesserung aller erwähnten Läsionen notiert und am Ende des Behandlungszeitraums von 12 Wochen verringerte sich die Anzahl der Läsionen auf weniger als die Hälfte. Mit Ausnahme einer leichten Trockenheit der Haut, die wahrscheinlich auf das Ethanol zurückzuführen ist, wurden keine Nebenwirkungen bemerkt.
B. Prüfung II
Vier Patienten, im Alter von 16–25 Jahren, bestehend aus 2 Männern und 2 Frauen, die leichte bis mäßig schwere Akne hatten, wurden mit der vorstehenden Herstellung behandelt. Mit allen Medikamenten und Kosmetika wurde 14 Tage lang aufgehört, danach wurden die Patienten gebeten, die Herstellung 8 Wachen lang zweimal am Tag aufzutragen und während der Behandlung keine anderen Behandlungsformen und Kosmetika zu verwenden. Vor und nach 4 und 8 Wochen der Behandlung wurde die Anzahl der Akne-Läsionen (Knötchen, Pusteln und weiße und schwarze Mitesser) aufgenommen, und die Ergebnisse, gezeigt in der folgenden Tabelle 1, zeigten eine Verbesserung bei allen vier Patienten, die durch eine Verringerung der Anzahl aller Typen von Läsionen nachgewiesen wurde.
Tabelle 1 Anzahl an Akne-Läsionen vor und während der Behandlung

Claims

Verwendung, als einziger aktiver Bestandteil, eines 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase-Inhibitors des Statintyps für die Herstellung eines lokalen Arzneimittels zur Behandlung von Hauterkrankungen ausgewählt aus Akne, Kopfschuppen oder Seborrhöe.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Inhibitor Lovastatin ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Konzentration des Lovastatins in der Zusammensetzung 0,2–10 % ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Konzentration des Lovastatins in der Zusammensetzung etwa 2 % ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Hauterkrankung Akne ist.