JPH0733651A - コラーゲン生合成促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れたコラーゲン生合成促進作用を有し、し
かも副作用がなく、安全性の高いコラーゲン生合成促進
剤を提供すること。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で示される化合物の少なく
とも一種を含有することを特徴とするコラーゲン生合成
促進剤 【化１】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ はそれぞれ水素原
子、水酸基、低級アシルオキシ基、低級アルコキシ基を
示す。〕。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、加齢に伴う皮膚のしわ
やたるみの予防・改善、創傷の治癒に好適なコラーゲン
生合成促進剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】生体は、細胞とその間隙を埋める細胞間
マトリックスより構成されている。その細胞間マトリッ
クスを構成するもののうち、線維成分の主たるもので生
体蛋白質の総重量のおよそ１／３を占めるものがコラー
ゲンである。コラーゲンは骨、腱、皮膚をはじめ胃、心
臓、肝臓、角膜、脳など全身に広く分布しており、特に
骨や皮膚ではコラーゲン含有量が高い。コラーゲンは組
織の構造を維持するという働きのみならず、各種細胞の
形態、代謝、接着などに対しても影響を及ぼし、生体に
対し機能的にも作用している。一方、加齢に伴う皮膚の
老化現象は、柔軟性や弾力性の低下、くすみ、しわ、た
るみ、しみの増加、乾燥して滑らかさのない荒れた肌と
して認められる。皮膚中のコラーゲンは加齢と共にその
量が減少し（Shuster S ： Br J Dermatol ９３：６２
９，１９７５）、これがしわやたるみの大きな原因とな
っていると考えられる。これに対し、コラーゲンの生合
成を促進するものとしてアスコルビン酸やその誘導体、
レチノイン酸（Kligman AM, et al ： J Am Acad Derma
tol １５：８３６，１９８６）、インシュリン、成長ホ
ルモン、ＴＧＦ−β、エストロジェンなどが知られてい
るが、これらでは十分な効果が得られなかったり、副作
用があるため、使用できない等の問題がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記要望に
応えるため、優れたコラーゲン生合成促進作用を有し、
しかも副作用がなく、安全性の高いコラーゲン生合成促
進剤を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的を
達成するために鋭意検討を重ねた結果、下記一般式
（Ｉ）で示されるジアリールノナノイド類がコラーゲン
生合成促進作用に優れ、さらに該化合物を有効成分とし
て配合することにより、しわやたるみ等の皮膚老化現象
に優れた予防・改善効果が得られ、しかも安全性が高い
ことを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、
本発明は一般式（Ｉ）：

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ はそれ
ぞれ水素原子、水酸基、低級アシルオキシ基、低級アル
コキシ基を示す。〕で示される化合物を少なくとも一種
含有することを特徴とするコラーゲン生合成促進剤を提
供する。本発明で用いるジアリールノナノイド類は、上
記一般式（Ｉ）で表され、式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及び
Ｒ⁴ はそれぞれ水素原子、水酸基、低級アシルオキシ基
（−OCOCmH_2m+1（ｍ＝１〜５、好ましくは１〜３））、
低級アルコキシ基（−OCnH_2n+1（ｎ＝１〜５、好ましく
は１〜３））を示す。ここでＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴
はそれぞれ同一でも異なってもよく、好ましくはＲ¹ 及
びＲ² が水酸基またはアセチルオキシ基（上記、ｍ＝１
の場合）で、かつ、Ｒ³ 及びＲ⁴ が水素原子、水酸基、
アセチルオキシ基（同、ｍ＝１の場合）またはメトキシ
基（同、ｎ＝１の場合）、特に好ましくはＲ¹ 及びＲ²
が水酸基で、かつＲ³ 及びＲ⁴ が水酸基または水素原子
であるか、またはＲ¹ 〜Ｒ⁴ がいずれもアセチルオキシ
基（同、ｍ＝１の場合）である。

【０００７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ
¹ 、Ｒ² が水酸基で、Ｒ³ 、Ｒ⁴ が水素原子の化合物、
Ｒ¹ 、Ｒ² が水酸基で、Ｒ³ が水素原子で、Ｒ⁴ が水酸
基の化合物、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が水酸基の化合
物は、それぞれマラバリコンＡ、マラバリコン Ｂ、マ
ラバリコン Ｃとして知られている（Purushothaman K
K, et al ： J Chem Soc Perkin Trans１：５８７，１
９７７）。またマラバリコン Ａ、マラバリコン Ｂ、
マラバリコン Ｃは、強い殺線虫活性を有しており、マ
ラバリコン Ｃには抗酸化作用のあることが知られてい
る（津田喜典、第２９回植物化学シンポジウム要旨集
ｐ．２３−３１，１９９３）。さらにマラバリコン Ｃ
には、抗腫瘍活性が知られている（特開平１−４２４４
０号）が、コラーゲン生合成促進作用については全く知
られていない。また上記一般式（Ｉ）の化合物は、ニク
ズク科植物（例えば Myristica fragrans Houtt や Myr
istica malabarica Lam)の仮種皮であるメースから溶媒
抽出等によって得ることもできるし、それをさらに合成
的手法で化学修飾させても得ることができる。また適当
な出発物質から有機合成によって得ることも可能であ
る。本化合物の具体例として、表１に示す化合物を挙げ
ることができる。

【０００８】

【表１】 表 １ 一般式（Ｉ） No. 化 合 物 名 ───────────────── R¹ R² R³ R⁴ 1 １−（２，６−ジヒドロキシ OH OH H H フェニル）−９−フェニルノ ナン−１−オン （マラバリコン Ａ） 2 １−（２，６−ジヒドロキシ OH OH H OH フェニル）−９−（４−ヒド ロキシフェニル）ノナン−１ −オン （マラバリコン Ｂ） 3 １−（２，６−ジヒドロキシ OH OH OH OH フェニル）−９−（３，４− ジヒドロキシフェニル）ノナ ン−１−オン （マラバリコン Ｃ） 4 １−（２，６−ジヒドロキシ OH OH H OCH₃ フェニル）−９−（４−メト キシフェニル）ノナン−１− オン 5 １−（２，６−ジヒドロキシ OH OH OCH₃ OCH₃ フェニル）−９−（３，４− ジメトキシフェニル）ノナン −１−オン 6 １，９−ジフェニルノナン− H H H H １−オン 7 １−フェニル−９−（４−ヒ H H H OH ドロキシフェニル）ノナン− １−オン 8 １−（２，６−ジアセチルオ OCOCH₃ OCOCH₃ OCOCH₃ OCOCH₃ キシフェニル）−９−（３， ４−ジアセチルオキシフェニ ル）ノナン−１−オン

【０００９】本発明で用いる一般式（Ｉ）の化合物は、
化粧水、クリーム、乳液、パック剤、軟膏等の製品形態
や使用頻度にもよるが、通常、その１種または２種以上
の混合物を各種外用剤に0.００１〜１０重量％（以下、
％と略す。）、好ましくは0.０１〜５％含有させるのが
よい。本発明のコラーゲン生合成促進剤には、本発明の
効果を損なわない範囲で、上記必須成分の他に、通常化
粧品や医薬品等に用いられる原料、例えば界面活性剤、
油分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防
止剤、キレート剤、pH調整剤、香料、色素、紫外線吸収
・散乱剤、ビタミン類、アミノ酸類、水等を配合可能で
ある。具体的には、界面活性剤としては、親油型グリセ
リンモノステアレート、自己乳化型グリセリンモノステ
アレート、ポリグリセリンモノステアレート、ソルビタ
ンモノオレート、ポリエチレングリコールモノステアレ
ート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポ
リオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン
化ステロール、ポリオキシエチレン化ラノリン、ポリオ
キシエチレン化ミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油等のノニオン界面活性剤、ステアリン酸ナトリウ
ム、パルミチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ラ
ウリルリン酸ナトリウム、パルミチン酸トリエタノール
アミン、ポリオキシエチレンラウリルリン酸ナトリウ
ム、Ｎ−アシルグルタミン酸ナトリウム等のアニオン界
面活性剤、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウ
ム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のカチオ
ン界面活性剤、塩酸アルキルアミノエチルグリシン液、
レシチン等の両性界面活性剤等を例示することができ
る。

【００１０】油分としては、ヒマシ油、オリーブ油、カ
カオ脂、椿油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシ
ード油、アボガド油等の植物油脂類；ミンク油、卵黄油
等の動物油脂類；ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナ
ウバロウ、キャンデリラロウ等のロウ類；流動パラフィ
ン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、セレ
シンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化
水素類；ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オ
レイン酸、イソステアリン酸、ベヘニン酸等の天然およ
び合成脂肪酸類；セタノール、ステアリルアルコール、
ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、ラウリル
アルコール等の天然および合成高級アルコール類；ミリ
スチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミ
リスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸オクチルドデ
シル、コレステロールオレート等のエステル類を例示す
ることができる。アルコール類としては、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールを例
示することができる。保湿剤としては、グリセリン、プ
ロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ソ
ルビトール、ポリグリセリン、ポリエチレングリコー
ル、ジプロピレングリコール等の多価アルコール類；ア
ミノ酸、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリ
ウム等のＮＭＦ成分；ヒアルロン酸、コラーゲン、ムコ
多糖類、コンドロイチン硫酸等の水溶性高分子物質等を
例示することができる。

【００１１】増粘剤としては、アルギン酸ナトリウム、
キサンタンガム、硅酸アルミニウム、マルメロ種子抽出
物、トラガントガム、デンプン等の天然高分子物質；メ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、可溶性デンプン、カチオン化セ
ルロース等の半合成高分子物質；カルボキシビニルポリ
マー、ポリビニルアルコール等の合成高分子物質等を例
示することができる。防腐剤としては、安息香酸塩、サ
リチル酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、パラオキ
シ安息香酸エステル、２，４，４′−トリクロロ−２′
−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４′−トリ
クロロカルバニリド、塩化ベンザルコニウム、ヒノキチ
オール、レゾルシン、エタノール等を例示することがで
きる。酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエ
ン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、
アスコルビン酸等を、キレート剤としては、エデト酸二
ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸塩、ピロリン酸
塩、ヘキサメタリン酸塩、クエン酸、酒石酸、グルコン
酸等を、pH調整剤としては、水酸化ナトリウム、トリエ
タノールアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ
酸、ホウ砂、リン酸水素カリウム等をそれぞれ例示する
ことができる。紫外線吸収・散乱剤については、２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメ
チルパラアミノベンゾエート、エチルヘキシルパラメト
キシサイナメート、酸化チタン、カオリン、タルク等を
例示することができる。

【００１２】ビタミン類としては、ビタミンＡ、ビタミ
ンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミン
Ｆ、ビタミンＫ、ビタミンＰ、ビタミンＵ、カルニチ
ン、フェルラ酸、γ−オリザノール、α−リポ酸、オロ
ット酸及びその誘導体等を例示することができる。アミ
ノ酸類としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラ
ニン、チロシン、トリプトファン、シスチン、システイ
ン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アス
パラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、
リジン及びその誘導体等を例示することができる。尚、
任意成分は、これらに限定されるものではない。上記必
須成分と任意成分を適当に配合することにより、化粧
水、クリーム、ローション、スキンミルク、乳液、パッ
ク剤、軟膏等種々の製品形態として用いることが可能で
ある。

【００１３】具体的には、化粧水として；本発明の必須
成分0.０１〜５％、低級アルコール２〜１０％、界面活
性剤0.５〜１％、保湿剤３〜７％、pH調整剤0.０５〜0.
２％、精製水バランス、防腐剤微量、色素 微量、香料
微量を含有する組成物、皮膚用クリームとしては；必
須成分0.０１〜５％、油分２０〜７０％、界面活性剤２
〜７％、保湿剤５〜１０％、精製水バランス、防腐剤
微量、香料 微量を含有する組成物、ローションとして
は；必須成分0.０１〜５％、低級アルコール５〜１０
％、界面活性剤0.５〜２％、保湿剤２〜８％、酸化防止
剤0.０１〜0.０５％、キレート剤0.０２〜0.１％、pH調
整剤0.１〜１％、精製水バランス、防腐剤 微量、香料
微量を含有する組成物、スキンミルクとしては；必須
成分0.０１〜５％、油分２０〜４０％、界面活性剤２〜
５％、精製水バランス、防腐剤 微量、香料 微量を含
有する組成物、乳液としては；必須成分0.０１〜５％、
油分１０〜３０％、界面活性剤１〜５％、保湿剤５〜１
０％、精製水バランス、防腐剤 微量、香料 微量を含
有する組成物、

【００１４】パック剤としては；必須成分0.０１〜５
％、アルコール類２〜１０％、保湿剤２〜１０％、無機
粉体０〜２０％、造膜剤１０〜２０％、精製水バラン
ス、防腐剤 微量、香料 微量を含有する組成物、軟膏
としては；必須成分0.０１〜５％、油分４０〜６０％、
界面活性剤１〜１２％、保湿剤８〜１５％、精製水バラ
ンス、防腐剤 微量、香料 微量を含有する組成物（親
水型軟膏）、必須成分0.０１〜５％、油分９５〜９９
％、精製水バランスを含有する組成物（油性型軟膏）、
が挙げられる。

【００１５】

【発明の効果】本発明のコラーゲン生合成促進剤は、優
れたコラーゲン生合成促進作用を有し、加齢に伴う皮膚
のしわやたるみの予防・改善、創傷の治癒に有効であ
る。さらに、該化合物を有効成分として配合することに
より、しみ、そばかすの予防・改善にも有効である。次
に、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれに
より限定されるものではない。

【００１６】

【実施例】

（製造例１）Purushothaman らの方法（Purushothaman
KK, et al ： J Chem Soc Perkin Trans１：５８７，１
９７７）に従って、本発明の有効成分を調製した。即
ち、メース粉末（Myristica malabarica Lam）５００ｇ
にヘキサンを加えて一夜抽出した。抽出液を減圧濃縮し
た後、この抽出物をケイ酸カラムクロマトグラフィーに
供した。ベンゼンで溶出された最初の画分をエーテル−
ヘキサンで結晶化し、１−（２，６−ジヒドロキシフェ
ニル）−９−フェニルノナン−１−オン（表１、No.１
の化合物）を１１６mg得た。 （製造例２）Purushothaman らの方法（出典は製造例１
に同じ）に従って、本発明の有効成分を調製した。即
ち、メース粉末（Myristica malabarica Lam) ５００ｇ
にクロロホルムを加えて一夜抽出した。抽出液を減圧濃
縮した後、この抽出物をケイ酸カラムクロマトグラフィ
ーに供した。ベンゼン：クロロホルム（１：１）で溶出
された画分をベンゼンで結晶化し、１−（２，６−ジヒ
ドロキシフェニル）−９−（４−ヒドロキシフェニル）
ノナン−１−オン（表１、 No.２の化合物）を１９７mg
得た。

【００１７】（製造例３）メース粉末（Myristica frag
rans Houtt) ５００ｇにｎ−ヘキサンを加え、室温で抽
出を行った。抽出残渣にメタノールを加え室温で抽出を
行い、得られた抽出液を減圧濃縮した。次いで、この抽
出物を９０％メタノール：ｎ−ヘキサン（１：１）で分
配した後、９０％メタノール層を減圧濃縮した。さらに
９０％メタノール分画物をエチルエーテル：水（１：
１）で溶媒分画を行い、エチルエーテル層を減圧濃縮し
た。このエーテル分画物をケイ酸カラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒−クロロホルム：アセトン＝９：１、
展開溶媒−ｎ−ヘキサン：クロロホルム：アセトン＝
１：８：２）に供した。溶出された画分をベンゼンで結
晶化し、１−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−９−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）ノナン−１−オン
（表１、 No.３の化合物）７１７mgを得た。 （製造例４）製造例３で得られた１−（２，６−ジヒド
ロキシフェニル）−９−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）ノナン−１−オン（表１、 No.３の化合物）１４９
mgをピリジン４mlに溶解し、無水酢酸８mlを加えて室温
下、１６時間攪拌反応させた。エタノールを加え反応を
止めた後、溶媒を留去し、水を加えてクロロホルムにて
抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルム
を留去することにより、１−（２，６−ジアセチルオキ
シフェニル）−９−（３，４−ジアセチルオキシフェニ
ル）ノナン−１−オン（表１、 No.８の化合物）２０８
mg（収率９５％）を得た。

【００１８】（試験例１）培養線維芽細胞コラーゲン生合成能試験 正常ヒト皮膚線維芽細胞を２４穴マルチプレートに１万
細胞／ウェルずつ播種し、１０％の牛胎児血清を含むＭ
ＥＭ培地でコンフルエントになるまで CO₂インキュベー
ター内で培養した。次いで培地を２％の牛胎児血清を含
む培地に換え、同時にアスコルビン酸を培地に添加し
た。さらに標識プロリンおよび試料を所定の濃度となる
ように添加し、４８時間 CO₂インキュベーター内で培養
した。培養終了後、コラーゲン中に取り込まれた放射活
性をウェブスターらの方法（Webster DF, et al ： Ana
l Biochem ９６：２２０，１９７９）に従って測定し、
コラーゲン生合成量を調べた。結果を表２に示す。ここ
ではコントロールの放射活性を１００とした時の相対値
で示した。

【００１９】

【表２】 表 ２ 試料 濃度 コラーゲン生合成量 （放射能活性の相対値） コントロール − １００ １−（２，６−ジヒドロキシフェニル） 10^-8M １５８ −９−フェニルノナン−１−オン （表１、 No.１の化合物） １−（２，６−ジヒドロキシフェニル） 10^-8M １４４ −９−（４−ヒドロキシフェニル）ノナ ン−１−オン （表１、 No.２の化合物） １−（２，６−ジヒドロキシフェニル） 10^-8M １９６ −９−（３，４−ジヒドロキシフェニル） ノナン−１−オン （表１、 No.３の化合物） １−（２，６−ジヒドロキシフェニル） 10^-8M １３２ −９−（３，４−ジメトキシフェニル） ノナン−１−オン （表１、 No.５の化合物） １−フェニル−９−（４−ヒドロキシフ 10^-8M １２５ ェニル）ノナン−１−オン （表１、 No.７の化合物） １−（２，６−ジアセチルオキシフェニ 10^-8M １６６ ル）−９−（３，４−ジアセチルオキシ フェニル）ノナン−１−オン（表１、 No.８の化合物）

【００２０】表２から明かなように、本発明のジアリー
ルノナノイド類は、線維芽細胞のコラーゲン生合成を有
意に促進することがわかる。 （試験例２）創傷治癒試験 ウィスター系５週齢雄ラット７匹を一群として、背部を
刈毛後、メスで正中線に沿って背部皮膚に鋭利な線状創
を作成し、直ちにミッヘル針により縫合した。試料は、
0.５％濃度になるよう３０％エタノール溶液に溶解し用
いた。縫合後（０日目）、試料を切創部に１００μｌ／
部位／匹、投与した。１日目より６日目まで試料を１日
２回（朝、夕）連続投与し、３日目にミッヘル針をはず
した。尚、コントロール群として、３０％エタノール投
与群を設けた。７日目にラットを屠殺して皮膚を剥離
し、創口部を中心に幅１cm、長さ3.５cmの短冊切片を個
体毎に３標本ずつ作成した。切片の両端を牽引し、創耐
張力を測定し、再生したコラーゲン線維の強度の指標と
した。結果を表３に示す。ここではコントロールの創耐
張力を１００として相対値で示した。

【００２１】

【表３】 表 ３ 試 料 創耐張力（相対値） コントロール １００ １−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−９−フェニル １２４ ノナン−１−オン （表１、 No.１の化合物） １−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−９−（４−ヒ １１８ ドロキシフェニル）ノナン−１−オン （表１、 No.２の化合物） １−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−９−（３，４ １３５ −ヒドロキシフェニル）ノナン−１−オン （表１、 No.３の化合物） １−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−９−（４−メ １１５ トキシフェニル）ノナン−１−オン （表１、 No.４の化合物） １，９−ジフェニルノナン−１−オン １１０ （表１、 No.６の化合物） １−（２，６−ジアセチルオキシフエニル）−９−（３， １２７ ４−ジアセチルオキシフェニル）ノナン−１−オン（表１、 No.８の化合物）

【００２２】本試験において、相対値で１１０以上の値
を示せば、一般に創耐張力が改善されたと判断される
が、表３の結果から、本発明のジアリールノナノイド類
は、創耐張力を明らかに増大させた。即ち、創傷部皮膚
のコラーゲン線維の生合成が促進され、治癒が促進され
たことを示している。 （試験例３）コラーゲン生合成活性試験 週齢の異なる雌ヘアレスマウス（１０週齢、２８週齢お
よび４９週齢）を用い、背部皮膚に試料を塗布すること
により皮膚コラーゲン生合成活性が促進されるかどうか
を調べた。それぞれの週齢に対し一群５匹として、
エタノール群（コントロール）、 0.１％レチノイン
酸群、及び 0.５％ １−（２，６−ジヒドロキシフ
ェニル）−９−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ノナ
ン−１−オン（表１、 No.３の化合物）群を設け、１０
０μｌ／回／日を連続１７日間塗布した。塗布開始１５
日目と１７日目に、それぞれ標識プロリン水溶液を２μ
Ci／ｇ体重となるように腹腔内注射し、１８日目にマウ
スを屠殺し背部皮膚を剥離した。剥離した皮膚を一定面
積取り、コラーゲンを熱水抽出した。熱水抽出画分を乾
燥させ、これに６Ｎ塩酸を加えて１１０℃、２４時間、
加水分解を行った後、中和し測定用サンプルとした。サ
ンプル中の標識プロリンがコラーゲン中にヒドロキシプ
ロリンとして取り込まれた量を Juva & Prockop の方法
（Juva k, Prockop DJ：Anal Biochem １５：７７，１
９６６）に従って測定し、コラーゲン生合成活性の指標
とした。結果を表４に示す。ここでは平均の取り込み量
および各週齢毎のコントロールに対する相対値を示し
た。

【００２３】

【表４】 表 ４ 週齢 群 取り込み量（dpm) 相対値 ５８４９ １００ 10 ６３１１ １０８ ６２９５ １０８ ２４８２ １００ 28 ３３６６ １３６ ３７９９ １５３ １５１０ １００ 49 ３１１８ ２０６ ３００４ １９９

【００２４】若いヘアレスマウスにレチノイン酸を適用
しても、ほとんどコラーゲン生合成は促進されないが、
加齢したマウスでは促進されることが知られている。ま
たこの理由として、加齢したマウスに比べて若いマウス
はコラーゲンを多量に生合成しているため、レチノイン
酸を適用してもそれ以上コラーゲン合成が促進されない
ためと推測している（Kligman LH：加齢と皮膚、ｐ２５
７、清至書院（１９８６））。本試験において、加齢に
伴いコラーゲン生合成活性の低下が認められたが、レチ
ノイン酸と同様に、本発明のジアリールノナノイドを適
用することにより、特に加齢した皮膚でコラーゲン生合
成活性を高めることが示された。なお、レチノイン酸塗
布群では、塗布部に紅斑等の皮膚刺激が見られたが、本
発明の有効成分を塗布した群には、なんら皮膚に異常は
認められなかった。

【００２５】実施例１ 表５に示す組成のクリームを調製し、３０名の女性パネ
ラー（３０〜５５才）を一群１０名で３群に分け、該ク
リームをそれぞれ１日２回（朝と夜）、顔面に連続３か
月間使用させた。試験終了後、「小じわの改善効果」、
「はり、つやに対する効果」、「肌のきめに対する効
果」についてそれぞれ評価した。結果を表６に示す。

【００２６】

【表５】 表 ５ 成 分 発明品Ｉ 発明品II 比較例 １−（２，６−ジヒドロキシフェニル） 0.5 ％ − − −９−（３，４−ジヒドロキシフェニル ノナン−１−オン （表１、 No.３の化合物） １−（２，６−ジアセチルオキシフェニ − 0.5％ − ル）−９−（３，４−ジアセチルオキシ フェニル）ノナン−１−オン （表１、 No.８の化合物） ステアリン酸 2.0 2.0 2.0 ％ ステアリルアルコール 7.0 7.0 7.0 還元ラノリン 2.0 2.0 2.0 スクワラン 5.0 5.0 5.0 オクチルドデカノール 6.0 6.0 6.0 ポリオキシエチレンセチルエーテル 3.0 3.0 3.0 親油型モノステアリン酸グリセリン 2.0 2.0 2.0 プロピレングリコール 5.0 5.0 5.0 香 料 0.3 0.3 0.3 防腐剤・酸化防止剤 適量 適量 適量精製水 バランス バランス バランス

【００２７】

【表６】 表 ６ 改善度（人数） クリーム 評価項目 ──────────────── 有効 やや有効 無効 小じわ ８ ２ ０ 発明品Ｉ はり・つや ７ ３ ０ きめ ８ ２ ０ 小じわ ６ ３ １ 発明品II はり・つや ６ ２ ２ きめ ８ １ １ 小じわ ０ ３ ７ 比較例 はり・つや １ ４ ５ きめ １ ６ ３

【００２８】表６に示す実用テストの結果から、本発明
の有効成分である１−（２，６−ジヒドロキシフェニ
ル）−９−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ノナン−
１−オン（表１、 No.３の化合物）及び１−（２，６−
ジアセチルオキシフェニル）−９−（３，４−ジアセチ
ルオキシフェニル）ノナン−１−オン（表１、 No.８の
化合物）を含有したクリーム（発明品Ｉ及びII）は、比
較例のクリームに比べて、小じわの改善、はり、つや、
きめの改善効果に優れていることがわかる。また、本実
用テストの期間中、しみ、そばかすを有するパネラーの
中で、発明品Ｉ及び発明品IIのクリームを使用した群
に、しみ、そばかすに対する淡色化効果を認めた。な
お、本試験期間中及び使用後において、皮膚の状態に異
常は認められなかった。

【００２９】実施例２クリーム １−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−９−フェニルノナン 1.０％ −１−オン （表１、 No.１の化合物） ステアリン酸 2.５ セタノール 1.５ ワセリン 5.０ 流動パラフィン １0.０ ポリエチレングリコール１５００ 3.０ グリセリン 1.０ 防腐剤 微量 香 料 微量 精製水 バランス １００．０ 実施例１と同様の試験を行ったところ、実施例１とほぼ
同等の小じわの改善、はり、つや、きめの改善効果及び
しみ、そばかすに対する淡色化効果が得られた。また、
なんら皮膚に異常は認められなかった。

【００３０】実施例３化粧水１ １−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−９−（４−ヒドロキシ 0.１％ フェニルノナン−１−オン （表１、 No.２の化合物） グリセリン 4.０ エタノール １0.０ カルボキシビニルポリマー 0.５ 香 料 微量 精製水 バランス １００．０ 実施例１と同様の試験を行ったところ、実施例１とほぼ
同等の小じわの改善、はり、つや、きめの改善効果及び
しみ、そばかすに対する淡色化効果が得られた。また、
なんらの皮膚に異常は認められなかった。

【００３１】実施例４化粧水２ １，９−ジフェニルノナン−１−オン 0.１％ （表１、 No.６の化合物） グリセリン 5.０ プロピレングリコール 4.０ オレイルアルコール 0.１ ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル 1.５ ポリオキシエチレンラウリルエーテル 0.５ エタノール １0.０ 香 料 0.１ 染 料 適量 防腐剤・紫外線吸収剤 適量 精製水 バランス １００．０ 実施例１と同様の試験を行ったところ、実施例１とほぼ
同等の小じわの改善、はり、つや、きめの改善効果及び
しみ、そばかすに対する淡色化効果が得られた。また、
なんら皮膚に異常は認められなかった。

【００３２】実施例５乳液 １−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−９−（４− 0.２５％ メトキシフェニル）ノナン−１−オン （表１、 No.４の化合物） ステアリン酸 1.０ セタノール 2.０ ワセリン 2.５ スクワラン 4.０ Ｌ−アルギニン 1.０ 親油性モノステアリン酸グリセリン 1.０ グリセリン 2.０ 水酸化カリウム 0.１ 香 料 微量 精製水 バランス １００．０ 実施例１と同様の試験を行ったところ、実施例１とほぼ
同等の小じわの改善、はり、つや、きめの改善効果及び
しみ、そばかすに対する淡色化効果が得られた。また、
なんら皮膚に異常は認められなかった。

【００３３】実施例６パック剤 １−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−９−（３， 0.５％ ４−ジメトキシフェニル）ノナン−１−オン （表１、 No.５の化合物） ポリビニルアルコール １5.０ カルボキシメチルセルロースナトリウム 5.０ プロピレングリコール 3.０ エタノール １0.０ 香 料 0.５ 防腐剤 適量 精製水 バランス １００．０ 実施例１と同様の試験を行ったところ、実施例１とほぼ
同等の小じわの改善、はり、つや、きめの改善効果及び
しみ、そばかすに対する淡色化効果が得られた。また、
なんら皮膚に異常は認められなかった。

【００３４】実施例７軟膏 １−フェニル−９−（４−ヒドロキシフェニル） 1.０％ ノナン−１−オン （表１、 No.７の化合物） セタノール ２5.０ 白色ワセリン ２5.０ プロピレングリコール １2.０ ポリオキシエチレン４０モノステアレート 5.０ 防腐剤 適量 精製水 バランス １００．０ 実施例１と同様の試験を行ったところ、実施例１とほぼ
同等の小じわの改善、はり、つや、きめの改善効果及び
しみ、そばかすに対する淡色化効果が得られた。また、
なんら皮膚に異常は認められなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 49/255 Ｚ 9049−4Ｈ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される化合物の少
   なくとも一種を含有することを特徴とするコラーゲン生
   合成促進剤 【化１】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ はそれぞれ水素原
   子、水酸基、低級アシルオキシ基、低級アルコキシ基を
   示す。〕。