JP5243681B2 - アトピー性皮膚炎の予防または改善剤 - Google Patents

アトピー性皮膚炎の予防または改善剤 Download PDF

Info

Publication number
JP5243681B2
JP5243681B2 JP2002512131A JP2002512131A JP5243681B2 JP 5243681 B2 JP5243681 B2 JP 5243681B2 JP 2002512131 A JP2002512131 A JP 2002512131A JP 2002512131 A JP2002512131 A JP 2002512131A JP 5243681 B2 JP5243681 B2 JP 5243681B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
proline
hydroxy
hydroxyproline
trans
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2002512131A
Other languages
English (en)
Inventor
麻子 小林
知也 高橋
与一郎 竹越
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KYOUWA HAKKO BIO CO.,LTD
Original Assignee
KYOUWA HAKKO BIO CO.,LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KYOUWA HAKKO BIO CO.,LTD filed Critical KYOUWA HAKKO BIO CO.,LTD
Priority to JP2002512131A priority Critical patent/JP5243681B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5243681B2 publication Critical patent/JP5243681B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0208—Tissues; Wipes; Patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0212—Face masks
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A61K8/492—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid having condensed rings, e.g. indol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings

Description

本発明は、セラミド合成促進剤および該セラミド合成促進剤を配合した化粧料に関する。
皮膚は常に様々な外部環境からの刺激にさらされている。皮膚の角質層にはこれら外界からの刺激や異物の侵入を防いだり、体内の水分の蒸散を防ぐバリアー機能が備わっている。バリアー機能の低下している人や動物では、皮膚角質層中のセラミド量が低下していることが知られている[ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ（Journal of Lipid Research）, 30, 89 (1989)]。また、バリアー機能低下の認められるアトピー性皮膚炎患者もセラミド量が減少していることが報告されている[アクタ・デルマト・ヴェネレオロジカ(Acta Dermato Venereologica), 78, 27 (1998)]。
従来、バリアー機能を改善する手段として、セラミドの外用が検討され、その有効性が確認されている[フレグランスジャーナル, 10, 29 （1999）]。また、セラミドの大量入手が容易でないことから、最近では皮膚のセラミド産生を高める物質の探索が行われてきている。
皮膚セラミドには種々の種類があることが知られている［ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ，24, 559 (1983)］。各セラミドは特定の生理作用を有していることが知られている。特にセラミド１は角質細胞間脂質を安定に保持することにより水分蒸散量を調節し、セラミド２は皮膚の水分保持機能に寄与していることが報告されている［フレグランスジャーナル, 10, 65 （1999）］。
セラミドの生合成を促進するものとしては、ユーカリエキス[第２４回日本研究皮膚科学会学術大会（1999）]、ニコチン酸[特開平８−２１７６５８号公報]、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン[特開平７−２９１８５１号公報]、酵母エキス [特開平９−２９５２号公報]、乳酸[アーチベス・オブ・デルマトロジカル・リサーチ（Archives of Dermatological Research）, 383-390, 288 (1996)]等が報告されている。
しかし、これまでに、ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体による皮膚表皮セラミド合成促進作用については知られていない。
本発明の目的は、皮膚表皮角質層におけるセラミド合成を促進し、皮膚バリアー機能を改善し、荒れ肌改善やアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患の予防または改善に効果を有する安全なセラミド合成促進剤および該セラミド合成促進剤を含有する化粧料を提供することにある。
本発明者らは、皮膚表皮角質層におけるセラミド合成を促進させることに関し、鋭意検討した結果、ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩に皮膚表皮角質層におけるセラミド合成促進効果を見出し本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下（１）〜（１９）に関する。
（１） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩を有効成分として含有する皮膚表皮セラミド合成促進剤。
（２） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩を全重量に対し０．０１〜２０重量％含有することを特徴とする、前記（１）記載の皮膚表皮セラミド合成促進剤。
（３） ヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である、前記（１）または（２）記載の皮膚表皮セラミド合成促進剤。
（４） ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体におけるヒドロキシプロリンが、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンおよびトランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンからなる群より選ばれるヒドロキシプロリンである、前記（１）〜（３）いずれかに記載の皮膚表皮セラミド合成促進剤。
（５） ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体におけるヒドロキシプロリンが、微生物により生産されたものである、前記（１）〜（４）いずれかに記載の皮膚表皮セラミド合成促進剤。
（６） 微生物が、アミコラトプシス属、ダクチロスポランジウム属およびストレプトマイセス属から選ばれる属に属する微生物由来のプロリン３位水酸化酵素遺伝子またはプロリン４位水酸化酵素遺伝子を導入された微生物である、前記（５）記載の皮膚表皮セラミド合成促進剤。
（７） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩を有効成分として含有する皮膚表皮バリアー機能改善剤。
（８） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩を全重量に対し０．０１〜２０重量％含有することを特徴とする、前記（７）記載の皮膚表皮バリアー機能改善剤。
（９） ヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である、前記（７）または（８）記載の皮膚表皮バリアー機能改善剤。
（１０） ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体におけるヒドロキシプロリンが、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンおよびトランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンからなる群より選ばれるヒドロキシプロリンである、前記（７）〜（９）いずれかに記載の皮膚表皮バリアー機能改善剤。
（１１） ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体におけるヒドロキシプロリンが、微生物により生産されたものである、前記（７）〜（１０）いずれかに記載の皮膚表皮バリアー機能改善剤。
（１２） 微生物が、アミコラトプシス属、ダクチロスポランジウム属およびストレプトマイセス属から選ばれる属に属する微生物由来のプロリン３位水酸化酵素遺伝子またはプロリン４位水酸化酵素遺伝子を導入された微生物である、前記（１１）記載の皮膚表皮バリアー機能改善剤。
（１３） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩を有効成分として含有するアトピー性皮膚炎の予防または改善剤。
（１４） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩を全重量に対し０．０１〜２０重量％含有することを特徴とする、前記（１３）記載のアトピー性皮膚炎の予防または改善剤。
（１５） ヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である、前記（１３）または（１４）記載のアトピー性皮膚炎の予防または改善剤。
（１６） ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体におけるヒドロキシプロリンが、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンおよびトランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンからなる群より選ばれるヒドロキシプロリンである、前記（１３）〜（１５）いずれかに記載のアトピー性皮膚炎の予防または改善剤。
（１７） ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体におけるヒドロキシプロリンが、微生物により生産されたものである、前記（１３）〜（１６）いずれかに記載のアトピー性皮膚炎の予防または改善剤。
（１８） 微生物が、アミコラトプシス属、ダクチロスポランジウム属およびストレプトマイセス属から選ばれる属に属する微生物由来のプロリン３位水酸化酵素遺伝子またはプロリン４位水酸化酵素遺伝子を導入された微生物である、前記（１７）記載のアトピー性皮膚炎の予防または改善剤。
（１９） 前記（１）〜（６）のいずれかに記載のセラミド合成促進剤を含有する、皮膚バリアー機能改善またはアトピー性皮膚炎の改善のための化粧料。
本発明に使用するヒドロキシプロリンは、プロリンがＤ体かＬ体か、また水酸基の位置が３位か４位か、およびその立体異性体がシスかトランスかによって、８種類の立体異性体があるが、いずれでも用いうる。
ヒドロキシプロリンの具体例としては、例えばシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンおよびトランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンがあげられる。
ヒドロキシプロリンは、コラーゲン中の主要構成アミノ酸成分として、また、エラスチンの構成アミノ酸として自然界に広く存在するアミノ酸の一種であり、例えばブタやウシ等の動物由来のコラーゲンを酸加水分解し、常法により精製することにより製造することができる。
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、アミコラトプシス（Amycolatopsis）属またはダクチロスポランジウム（Dactylosporangium）属より単離したプロリン４位水酸化酵素（特開平７−３１３１７９号公報）を用い製造することができる。またシス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、ストレプトマイセス（Streptomyces）属より単離したプロリン３位水酸化酵素（特開平７−３２２８８５号公報）を用い製造することができる［バイオインダストリー, 14, 31 (1997)］。
具体的には、上記微生物由来のプロリン３位水酸化酵素またはプロリン４位水酸化酵素をコードする遺伝子を適当なベクターに挿入して組換えベクターを作製し、当該組換えベクターを宿主とする微生物に導入し、当該微生物を培養することによりヒドロキシプロリンを製造することができる。
本発明においては、微生物を用いて製造したヒドロキシプロリンがより品質の優れたものが容易に得られる点で好ましい。
本発明で用いるヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体としては、上述の各種ヒドロキシプロリンの立体異性体のＮ−アシル誘導体があげられる。該Ｎ−アシル誘導体のアシル基としては、特に制限がないが、好ましくは炭素数１〜２４、より好ましくは炭素数１〜１２、特に好ましくは炭素数１〜６のアシル基があげられ、具体的には、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル等をあげることができ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルが好ましい。
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体の塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどのアミンの付加塩およびアルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸の付加塩などがあげられる。
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体は、公知の方法により調製することができる。例えば、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体は、直鎖または分岐状の炭素数１〜２４の飽和または不飽和の脂肪酸を塩化チオニル、ホスゲン等のハロゲン化剤を用いてクロライド、ブロマイド等のハロゲン化物に変換した後、前述のヒドロキシプロリンと縮合させるか、または脂肪酸を酸無水物に変換した後、ヒドロキシプロリンと反応させることにより製造することができる。
脂肪酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸等の脂肪酸を単独もしくは組合せたものが用いられる。
酸ハロゲン化物を経由するヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体の製造方法を、以下に例示する。
脂肪酸を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン等の溶媒中に分散し、これに１〜５倍当量のハロゲン化剤を添加して反応させ、脂肪酸ハライドを得る。次に、ヒドロキシプロリンを溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液を５〜７０℃に保ちながら、上記の脂肪酸ハライドをヒドロキシプロリン対して０．３〜３．０倍当量加え、アシル化反応を行うことによりヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体を製造することができる。
アシル化反応に用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独あるいは混合して用いてもよい。ヒドロキシプロリンを溶媒に溶解または分散する際、ヒドロキシプロリンに対して０．８〜２．０倍当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ物質を必要に応じて溶媒に溶解または分散させてもよい。
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体の塩を取得したいとき、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、塩基を加えて塩を形成させればよい。
精製は、例えば結晶化、クロマトグラフィー等の通常の方法が用いられる。
具体的なヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体としては、例えば、Ｎ−アセチル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン等をあげることができる。
本発明の皮膚表皮セラミド合成促進剤において、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩は、シス／トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ／Ｄ−プロリン、シス／トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ／Ｄ−プロリン、もしくはこれらの種々のＮ−アシル誘導体またはその塩を、単独または混合して用いることができる。
皮膚表皮セラミド合成促進剤中のヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩の含有量は目的とする効果に応じて増減させることができ、例えば、０．００１〜５０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、特に好ましくは０．１〜１０重量％である。
本発明において、セラミドとは、Ｎ−アシルスフィンゴシン誘導体を意味し、例えばジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ，２４，５５９（１９８３）の図２に記載された化合物等をあげることができる。
本発明を適用できる皮膚表皮としては、特に制限がないが例えばマウス、イヌ、ネコ、ウマ等の愛玩動物等及びヒトの皮膚表皮が例示でき、ヒト皮膚表皮が好ましい。
皮膚表皮のセラミドは、表皮脂質を例えば９５％エタノールで抽出し、これをさらにヘキサン：メタノール（２：３）で抽出し乾固させて取得し、得られた表皮脂質をクロロホルムに溶解し、芋川ら［ジャーナル・オブ・インヴェスティゲイティブ・デルマトロジー（Journal of Investigative Dermatology ）,96,523 (1991)］の方法に準じて、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて分離後、フライングスポットスキャニングデンシトメーター（島津製作所社製、CS-9000）で測定することができる。
本発明の皮膚表皮セラミド合成促進剤は、上記必須成分に加え、適宜、各用途に適した添加剤、例えば、医薬担体や通常化粧料に配合される成分等を含有させることにより化粧品や医薬品等の用途に使用することができる。
本発明の皮膚表皮セラミド合成促進剤の化粧品および医薬品の形態の例としては、以下に例を挙げて説明するが、これに限定されるものではない。
本発明の化粧品の形態としては、液状製品、ゲル状製品、乳液状製品、クリーム等の固形状製品をあげることができ、例えば、化粧水、乳液、美容液、ジェル、パック、モイスチャークリーム、コールドクリーム、マッサージクリーム、アフターシェービングクリーム、ハンドクリーム、日焼け止めクリーム、クレンジングクリーム、ボディーローション、ボディシャンプー、ヘアシヤンプー、洗顔クリーム、洗顔フォーム、クレンジングクリーム、クレンジングミルク、クレンジングローション、マッサージクリーム、日焼け用オイル、ヘアリンス、ヘアートリートメント、養毛料、育毛料、チック、ヘアクリーム、ヘアリキツド、セットローション、ヘアスプレー、ヘアダイ、ヘアブリーチ、カラーリンス、カラースプレー、パーマネントウェーブ液、プレスパウダー、ルースパウダー、アイシヤドー、ハンドクリーム等があげられる。
本発明の化粧品は、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩に、化粧品に使用される一般的な原料、例えば、固形油・半固形油、液体油、保湿剤、エモリエント剤、水溶性高分子、油溶性高分子、各種界面活性剤、シリコーンまたはフッ素化合物で処理されていてもよい無機および有機顔料、エタノール、紫外線吸収剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、皮膚柔軟剤、水等を含有させることができ、本発明の目的、効果を損なわない質的、量的範囲内で含有可能である。
固形・半固形油としては、ワセリン、ラノリン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、力ルナバロウ、キャンデリラロウ、ミツロウ；椰子油脂肪酸、ラウリン酸、硬化牛脂脂肪酸等の高級脂肪酸；ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、べへニルアルコール等の高級アルコール等をあげることができる。
液体油としては、例えばアボガド油、オリーブ油、ホホバ油、小麦胚芽油等の植物油；オレイン酸、イソステアリン酸等の脂肪酸；へキサデシルアルコール、オレイルアルコール等のアルコール類；２−エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸−２−オクチルドデシル、ジ−２−エチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセロール、オレイン酸−２−オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソステアリン酸グリセロール、２−エチルヘキサン酸ジグリセリド、長鎖アシルグルタミン酸オクチルドデシルエステル等のエステル油；ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン等のシリコン油等；流動パラフィン、スクワレン、スクワラン等の液状炭化水素油等をあげることができる。
保湿剤としては、脂溶性保湿剤、低分子保湿剤および高分子保湿剤をあげることができる。
脂溶性保湿剤としては、例えば、リゾレシチン、レシチン、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴ脂質、セラミド等をあげることができる。
低分子保湿剤としては、セリン、グルタミン、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、ピロリドン−カルボン酸ナトリウム、1，3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、乳酸、乳酸塩等をあげることができる。
高分子保湿剤としては、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、エラスチン、アルギン酸、ムコ多糖類、ポリエチレングリコール、ポリアスパラギン酸塩、水溶性キチン、アテロコラーゲン等をあげることができる。
エモリエント剤としては、例えば長鎖アシルグルタミン酸コレステリルエステル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、１２−ヒドロキシステアリン酸、ステアリン酸、ロジン酸、ラノリン脂肪酸コレステリルエステル等をあげることができる。
水溶性高分子としては、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ボリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、トランガントガム、カラギーナン、デキストリン、デキストリン脂肪酸エステル、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の化粧料に汎用される水溶性高分子をあげることができる。
油溶性高分子としてはポリピニルピロリドン・エイコセン共重合体、ポリビニルピロリドン・ヘキサデセン共重合体、ニトロセルロース、高分子シリコーン等の化粧料に汎用される油溶性高分子をあげることができる。
界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥと略記する）セチルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥステアリン酸エステル、ＰＯＥソルビタンモノラウレート、モノグリセリルステアレート等のグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤；塩化ペンザルコニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジセチルジメチルアンモニウム、塩化べへニルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性剤；２−ココイル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、アミド酢酸べタイン等の両性界面活性剤；高級アルコール硫酸塩、高級アルコールエーテル硫酸塩、長鎖脂肪酸アルカリ金属塩、長鎖脂肪酸アルカリ土類金属塩、長鎖脂肪酸塩基性アミノ酸塩、Ｎ−長鎖アシルアミノ酸、Ｎ−長鎖アシルアミノ酸塩等のアニオン界面活性剤をあげることができる。
有機および無機顔料としては、例えばケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、タルク、セリサイト、マイカ、カオリン、ベンカラ、クレー、ベントナイト、チタン被膜雲母、オキシ塩化ビスマス、酸化ジルコニウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化アルミニウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化鉄、群青、酸化クロム、水酸化クロム、カラミンおよびカーボンブラックおよびこれらの複合体等の無機粉体；ポリアミド、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリウレタン、ビニル樹脂、尿素樹脂、フェノール樹脂、フッ素樹脂、ケイ素樹脂、アクリル樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、ポリカーボネート樹脂、ジビニルベンゼン・スチレン共重合体、シルクパウダー、セルロース、ＣＩピグメントイエロー、ＣＩビグメントオレンジ等の有機粉体；およびこれらの無機粉体と有機粉体の複合粉体等をあげることができる。
有機粉体としては、ステアリン酸カルシウム等の金属石鹸；セチルリン酸亜鉛ナトリウム、ラウリルリン酸亜鉛、ラウリルリン酸カルシウム等のアルキルリン酸多価金属塩；Ｎ−ラウロイル−β−アラニンカルシウム、Ｎ−ラウロイル−β−アラニン亜鉛、Ｎ−ラウロイルグリシンカルシウム等のアシルアミノ酸多価金属塩；Ｎ−ラウロイル−タウリンカルシウム、Ｎ−パルミトイル−タウリンカルシウム等のアミドスルホン酸多価金属塩；Ｎε−ラウロイル−Ｌ−リジン、Ｎε−パルミトイルリジン、Ｎα−パルミトイルオルニチン、Ｎα−ラウロイルアルギニン、Ｎα−硬化牛脂脂肪酸アシルアルギニン等のＮ−アシル塩基性アミノ酸；Ｎ−ラウロイルグリシルグリシン等のＮ−アシルポリぺプチド；α−アミノカプリル酸、α−アミノラウリン酸等のα−アミノ脂肪酸；ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリメチルメタクリレート、ポリスチレン、ジビニルベンゼン・スチレン共重合体、四フッ化エチレン等の樹脂粉体等を用いることができる。
紫外線吸収剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、パラアミノ安息香酸、パラジメチルアミノ安息香酸オクチル等のパラアミノ安息香酸誘導体；２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン誘導体；パラメトキシ桂皮酸エチル、パラメトキシ桂皮酸オクチル等のメトキシ桂皮酸誘導体；サリチル酸オクチル、サリチル酸ホモメンチル等のサリチル酸誘導体；Ｎ−ベンゾイル−ο−メチル−α−デヒドロチロシン２−エチルヘキシルエステル等のα−デヒドロアミノ酸誘導体；４−（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル等のベンザールヒダントイン誘導体；ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール等をあげることができる。
防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン等をあげることができる。
肌柔軟剤としては、例えば流動パラフィン、ワセリン、白色ワセリン、オリーブ油、スクワラン、ラノリン、水添ラノリン、合成エステル油等をあげることができる。
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム等をあげることができる。
上記いずれの成分も、本発明の目的、効果を損なわない範囲内で配合可能であるが、好ましくは０．０１〜５重量％であり、特に好ましくは０．０１〜３重量％である。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分としてヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の剤型を取ることができる。本発明の医薬品の形態としては、例えば軟膏剤、クリーム剤、発布剤、テープ剤、外用剤等があげられる。
担体としては、例えば結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等があげられる。
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。
本発明のヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩からなるセラミド合成促進剤を含む化粧料または医薬品の使用方法は年齢、個人、使用する部位により異なるが、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩を有する化粧料または医薬品の濃度が０．００１〜５０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、特に好ましくは０．１〜１０重量％であるものを０．１〜５μｌ、好ましくは１〜５μｌ、特に好ましくは２μｌを１日１回〜数回、肌に塗布することが望ましいがこれに限定されるものではない。
次に、実施例および試験例を挙げ本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらになんら制約されるものではない。
実施例１ 化粧水の調製
(油相成分)
香料［dl-ロース゛オキサイト、木村産業社製］ 0.05g
ホ゜リオキシエチレン(60モル)硬化ヒマシ油[日本エマルシ゛ョン社製] 2.0g
1,3-フ゛チレンク゛リコール[協和発酵工業株式会社製] 5.0g
(水相成分)
N-アセチル-トランス-4-ヒト゛ロキシ-L-フ゜ロリン[協和発酵工業株式会社製] 3.0g
ク゛リセリン[協和発酵工業株式会社製] 5.0g
メチルハ゜ラヘ゛ン［上野製薬社製] 0.1g
クエン酸［和光純薬工業社製］ 0.1g
クエン酸ナトリウム［和光純薬工業社製］ 0.2g
エタノール［日本アルコール社製］ 8.0g
精製水 100.0g
(調製法)
油相成分および水相成分をそれぞれ均一に溶解し、油相を水相に攪拌しながら加え、化粧水を得た。
実施例２ 乳液の調製
(油相成分)
スクワラン［岩瀬コスファ社製］ 4.0g
小麦胚芽油［サミット製油社製］ 2.0g
モノク゛リセリルステアレート［日光ケミカルス゛社製］ 1.0g
ホ゜リオキシエチレンステアリルエーテル［日本エマルシ゛ョン社製］ 4.0g
フ゜ロヒ゜ルハ゜ラヘ゛ン［上野製薬社製］ 0.1g
(水相成分)
N-アセチル-トランス-4-ヒト゛ロキシ-L-フ゜ロリン[協和発酵工業株式会社製] 3.0g
メチルハ゜ラヘ゛ン［上野製薬社製］ 0.1g
フ゜ロヒ゜レンク゛リコール［和光純薬工業社製］ 0.1g
ホ゜リエチレンク゛リコール6000［日本油脂社製］ 0.2g
精製水 80.5g
1%ヒアルロン酸ナトリウム［日光ケミカルズ社製］ 5.0g
(調製法)
油相成分および水相成分をそれぞれ80℃に熱して均一にし、水相を油相に攪拌しながら加え、乳液を得た。
実施例３ クリームの調製
（油相成分)
スクワラン［日光ケミカルス゛社製］ 5.0g
オリーフ゛油［日光ケミカルス゛社製］ 3.0g
水添ラノリン［野田ワックス社製］ 2.0g
ミツロウ［野田ワックス社製］ 2.5g
モノク゛リセリルステアレート［日光ケミカルズ社製］ 2.0g
ホ゜リオキシエチレンステアリルエーテル［中外貿易社製］ 2.5g
フ゜ロヒ゜ルハ゜ラヘ゛ン［上野製薬社製］ 1.5g
1,3-フ゛チレンク゛リコール[協和発酵工業株式会社製] 5.0g
香料［dl-ロース゛オキサイト、木村産業社製］ 微量
(水相成分)
N-アセチル-トランス-4-ヒト゛ロキシ-L-フ゜ロリン[協和発酵工業株式会社製] 5.0g
メチルハ゜ラヘ゛ン［上野製薬社製］ 0.5g
カーホ゛ホ゜ール940[ク゛ット゛リッチ社製] 0.03g
トリエタノールアミン［国産化学社製］ 0.3g
精製水 70.97g
(調製法)
油相成分および水相成分をそれぞれ８０℃に熱して均一にし、水相を油相に攪拌しながら加え、乳化後冷却しクリームを得た。
実施例４ 美容液の調製
(油相成分)
コレステリルエーテル［日本エマルシ゛ョン社製］ 0.2g
ヒ゜ロク゛ルタミン酸エーテル［日本エマルシ゛ョン社製］ 1.0g
ラノリン［野田ワックス社製］ 0.3g
1,3-フ゛チレンク゛リコール[協和発酵工業株式会社製] 5.0g
香料［ケ゛ラニオール、木村産業社製］ 微量
(水相成分)
N-アセチル-トランス-4-ヒト゛ロキシ-L-フ゜ロリン[協和発酵工業株式会社製] 5.0g
1%カーホ゛ホ゜ール［中外貿易社製］ 5.0g
コント゛ロイチン硫酸ナトリウム［岩瀬コスファ社製］ 0.02g
エタノール［日本アルコール社製］ 1.0g
メチルハ゜ラヘ゛ン［上野製薬社製］ 0.1g
1%ヒアルロン酸［日光ケミカルス゛社製］ 8.0g
0.3%アテロコラーケ゛ン［株式会社高研社製］ 1.0g
精製水 73.38g
(調製法)
油相成分および水相成分をそれぞれ８０℃に熱して均一にし、水相を油相に攪拌しながら、美容液を得た。
実施例５ 整肌パウダーの調製
N-アセチル-トランス-4-ヒト゛ロキシ-L-フ゜ロリン[協和発酵工業株式会社製] 5.0g
メチルハ゜ラヘ゛ン［上野製薬社製］ 0.5g
アラヒ゛アコ゛ム［岩瀬コスファ社製］ 0.03g
クエン酸［和光純薬工業社製］ 0.3g
クエン酸ナトリウム［和光純薬工業社製］ 0.2g
マンニット［岩瀬コスファ社製］ 適量
(調製法)
各成分を均一にし、攪拌混合して、ハ゜ウタ゛ーを得た。
実施例６ 軟膏の調製
(油相成分)
白色ワセリン［岩瀬コスファ社製］ 0.2g
ステアリルアルコール［日光ケミカルス゛社製］ 1.0g
ラウリル硫酸ナトリウム［岩瀬コスファ社製］ 0.3g
(水相成分)
N-アセチル-トランス-4-ヒト゛ロキシ-L-フ゜ロリン[協和発酵工業株式会社製] 5.0g
フ゜ロヒ゜レンク゛リコール［和光純薬工業社製］ 5.0g
ハ゜ラオキシ安息香酸エチル［上野製薬社製］ 0.02g
ハ゜ラオキシ安息香酸フ゛チル［上野製薬社製］ 1.0g
精製水 81.45g
(調製法)
油相成分および水相成分をそれぞれ８０℃に熱して均一にし、水相を油相に攪拌しながら、乳化後冷却し軟膏を得た。
実施例７ パックの調製
(油相成分)
エタノール[日本アルコール社製] 8.0g
ホ゜リオキシエチレンオレイルエーテル［日光ケミカルス゛社製］ 1.0g
ハ゜ラオキシ安息香酸メチル 0.2g
(水相成分)
N-アセチル-トランス-4-ヒト゛ロキシ-L-フ゜ロリン[協和発酵工業株式会社製] 5.0g
フ゜ロヒ゜レンク゛リコール 4.0g
ク゛リセリン[協和醗酵工業社製] 5.0g
ホ゜リヒ゛ニルアルコール［信越化学工業社製］ 15.0g
精製水 61.6g
香料［ケ゛ラニオール、木村産業社製］ 0.2g
(調製法)
水相成分および油相成分をそれぞれ８０℃に熱して均一にし、水相を油相に攪拌しながら、パックを得た。
実施例８ テープ剤の調製
(粘着剤溶剤)
スチレン-イソフ゜ロヒ゜レン-スチレンフ゛ロック共重合体［シェル社製］ 7.0g
エステルカ゛ム［大日本インキ化学社製］ 25.0g
イソフ゜ロヒ゜レンコ゛ム［クラレ社製］ 5.0g
トルエン［岩瀬コスファ社製］ 15.0g
酢酸エチル［キシタ゛化学社製］ 14.2g
ヘキサン［キシタ゛化学社製］ 25.0g
(薬効成分)
N-アセチル-トランス-4-ヒト゛ロキシ-L-フ゜ロリン[協和発酵工業株式会社製] 3.0g
エタノール ［日本アルコール社製］ 5.0g
(経皮吸収促進剤)
オレイルアルコール［岩瀬コスファ社製］ 0.8g
(調製法)
粘着剤溶剤、薬効成分をそれぞれ均一にし、薬効成分、経皮吸収促進剤を粘着剤溶剤に加え、室温で攪拌し組成物を得た。この組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム上に延展し、１２０℃で乾燥させ冷却後、ポリエチレンフィルムへ粘着剤層を転写させ、テープ剤を得た。
試験例１ ヘアレスマウスにおける表皮セラミド合成量の評価
Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンをそれぞれ０、１．０、３．０、５．０、１０．０重量％含有する３０重量％エタノール水溶液を調製し試験組成物１〜５を得た。本水溶液のｐＨは、水酸化ナトリウムでｐＨ４．５に調整した。
ヘアレスマウス（SKH1:hr/hr:BR,雄,７週令、チャールスリバー社製）に、１日１回、１ヶ月間、被検部位である背部全面に上記試験組成物１〜５を２００μlずつ塗布した。マウスは各群４匹ずつ用いた。
塗布を開始する前、および塗布を開始してから一ヶ月後に、各マウスの被検部位である背部全面より表皮脂質を抽出し、セラミド含量を測定し、 Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンのセラミド合成能を評価した。
表皮脂質は９５％エタノールで抽出し、これをさらにヘキサン：メタノール（２：３）で抽出し乾固させて取得した。得られた表皮脂質をクロロホルムに溶解し、芋川ら［ジャーナル・オブ・デルマトロジー（Journal of Investigative Dermatology ）,96,523 (1991)］の方法に準じて、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて分離後、フライングスポットスキャニングデンシトメーター（島津製作所社製、CS-9000）でセラミド含量を測定した。
セラミド含量は、無処理のマウスのセラミド合成量変化に対する相対値として、下記の式に従って算出した。
相対セラミド合成量（％）＝[（Ａ１×Ｂ２）／（Ａ２×Ｂ１）］×１００

Ａ１：被検マウスの塗布後セラミド含量
Ａ２：被検マウスの塗布前セラミド含量
Ｂ１：無処理マウスの塗布後セラミド含量
Ｂ２：無処理マウスの塗布前セラミド含量

セラミドには数種の異性体が存在することが知られており、総セラミド合成量および各種セラミド合成量に分別して算出した。標準品はシグマ社製のセラミドIII（ceramide III、セラミド１および２からなる。)およびセラミドIV（ceramide IV、セラミド４および５からなる。）を用いた。ここで総セラミドとはセラミド１、２、４および５の合計を意味し、セラミドIIIとはセラミド１および２の合計を意味する。なお、セラミド１、２、４および５は、それぞれジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ，２４，５５９（１９８３）の第２図に記載されている化合物１、２、４および５に対応する。
結果を第１表および第２表に示す。
【表１】
Figure 0005243681

【表２】
Figure 0005243681

長期連用により、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン濃度１〜３重量％で表皮角質層における総セラミド含量並びにＮ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン濃度１〜１０重量％でセラミドIIIの顕著な増加が認められた。
以上、本発明のセラミド合成促進剤は、表皮角質層中のセラミド合成を促進する機能を有することから、皮膚バリアー機能を改善することによって荒れ肌やアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患の改善に有効である。
試験例２ アトピー性皮膚炎発症モデルマウス(1型アレルギーモデル)における耳介浮腫の抑制評価
Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンをそれぞれ０、１．０、３．０重量％含有する３０重量％エタノール水溶液を調製し試験組成物６〜８を得た。本水溶液のｐＨは、水酸化ナトリウムでｐＨ４．５に調製した。
NC/Ngaマウスを用いたアトピー性皮膚炎は、笹川らの方法［第１６回日本疾患モデル学会（１９９９年）］に準じて実施した。NC/Ngaマウス（雄,８週令、チャールスリバー社製）に、試験開始から１日目、３日目および７日目から毎日、一定時間に抗原としてダニ（Dermatophagoidespteronyssinus）抽出液を耳介に２０μgずつ皮内投与し耳介の浮腫を誘発させた。上記試験組成物６〜８は、試験開始から７日目から１日１回、ダニ抽出液を投与後６時間後に被検部位である耳介両面に２０μlずつ塗布した。マウスは各群６匹ずつ用いた。
耳介の厚みを試験開始日から２８日目にダイアル・シックネス・ゲージ［dial thickness gauge,G-1A、ピーコック（PEACOCK）社製］を用いて測定し、相対耳介浮腫の増加量（％）を下記の式に従って算出した。
相対耳介浮腫の増加量（％）＝[（Ａ１×Ｂ２）／（Ａ２×Ｂ１）]×１００

Ａ１：被検マウスの経過日数後の耳介の厚み
Ａ２：被検マウスの試験開始時の耳介の厚み
Ｂ１：無処理マウスの経過日数後の耳介の厚み
Ｂ２：無処理マウスの試験開始時の耳介の厚み

結果を第３表に示す。数値は相対耳介浮腫の増加量（％）の平均値±標準誤差（ｎ＝６）を示す。
【表３】
Figure 0005243681

長期連用により、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは濃度１〜３重量％で、1型アレルギーモデルによって生じる耳介の浮腫を顕著に抑制した。
試験例３ アトピー性皮膚炎発症モデルマウス(1型、4型アレルギーモデル)による耳介浮腫の抑制評価
Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンをそれぞれ０、３．０重量％含有する３０重量％エタノール水溶液を調製し試験組成物９〜１０を得た。本水溶液のｐＨは、水酸化ナトリウムでｐＨ４．５に調製した。
NC/Ngaマウスを用いたアトピー性皮膚炎は、藤井らの方法［基礎と臨床、31(8), 2693 (1997)］に準じて実施した。NC/Ngaマウス（雄,８週令、チャールスリバー社）に、試験開始１日日、３日目および７日目に、一定時刻に１日１回、１．５％ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ）を耳介両面に２０μｌずつ塗布し、耳介の浮腫を誘発させた。上記試験組成物９〜１０は、試験開始１日目から毎日１日１回、ＤＮＣＢ塗布６時間後に被検部位である耳介両面に２０μlずつ塗布した。マウスは各群６匹ずつ用いた。
試験開始から１１、１２，１４および１７日目の試験組成物を耳介に塗布する直前に耳介の厚みをダイアル・シックネス・ゲージ［dial thickness gauge,G-1A、ピーコック（PEACOCK）社製］を用いて測定し、相対耳介浮腫の増加量（％）を下記の式に従って算出した。
相対耳介浮腫の増加量（％）＝[（Ａ１×Ｂ２）／（Ａ２×Ｂ１）]×１００

Ａ１：被検マウスの経過日数後の耳介の厚み
Ａ２：被検マウスの試験開始時の耳介の厚み
Ｂ１：無処理マウスの経過日数後の耳介の厚み
Ｂ２：無処理マウスの試験開始時の耳介の厚み
結果を第４表に示す。数値は相対耳介浮腫の増加量（％）の平均値±標準誤差（ｎ＝６）を示す。
Figure 0005243681
長期連用により、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは濃度３重量％で、１型、４型アレルギーモデルによって生じる耳介の浮腫を顕著に抑制した。
本発明により、皮膚のセラミド生合成能を高め、荒れ肌やアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患の改善に有効なヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの塩を有効成分として含有する皮膚表皮セラミド合成促進剤を提供することができる。

Claims (8)

  1. Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンまたはそれらの塩を有効成分として含有する皮膚表皮セラミド合成促進剤。
  2. Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンまたはそれらの塩を全重量に対し０．０１〜２０重量％含有することを特徴とする、請求項１記載の皮膚表皮セラミド合成促進剤。
  3. トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンが、微生物により生産されたものである、請求項１または２記載の皮膚表皮セラミド合成促進剤。
  4. 微生物が、アミコラトプシス属、ダクチロスポランジウム属およびストレプトマイセス属から選ばれる属に属する微生物由来のプロリン４位水酸化酵素遺伝子を導入された微生物である、請求項３記載の皮膚表皮セラミド合成促進剤。
  5. Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンまたはそれらの塩を有効成分として含有する皮膚表皮バリアー機能改善剤。
  6. Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンまたはそれらの塩を全重量に対し０．０１〜２０重量％含有することを特徴とする、請求項５記載の皮膚表皮バリアー機能改善剤。
  7. トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンが、微生物により生産されたものである、請求項５または６記載の皮膚表皮バリアー機能改善剤。
  8. 微生物が、アミコラトプシス属、ダクチロスポランジウム属およびストレプトマイセス属から選ばれる属に属する微生物由来のプロリン４位水酸化酵素遺伝子を導入された微生物である、請求項７記載の皮膚表皮バリアー機能改善剤。

JP2002512131A 2000-07-19 2001-07-19 アトピー性皮膚炎の予防または改善剤 Expired - Lifetime JP5243681B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002512131A JP5243681B2 (ja) 2000-07-19 2001-07-19 アトピー性皮膚炎の予防または改善剤

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000218184 2000-07-19
JP2000218184 2000-07-19
JP2000269349 2000-09-05
JP2000269349 2000-09-05
PCT/JP2001/006269 WO2002006225A1 (fr) 2000-07-19 2001-07-19 Agents de prevention ou de traitement de la dermite atopique
JP2002512131A JP5243681B2 (ja) 2000-07-19 2001-07-19 アトピー性皮膚炎の予防または改善剤

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010272954A Division JP5271341B2 (ja) 2000-07-19 2010-12-07 アトピー性皮膚炎の予防または改善剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP5243681B2 true JP5243681B2 (ja) 2013-07-24

Family

ID=26596271

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002512131A Expired - Lifetime JP5243681B2 (ja) 2000-07-19 2001-07-19 アトピー性皮膚炎の予防または改善剤
JP2010272954A Expired - Lifetime JP5271341B2 (ja) 2000-07-19 2010-12-07 アトピー性皮膚炎の予防または改善剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010272954A Expired - Lifetime JP5271341B2 (ja) 2000-07-19 2010-12-07 アトピー性皮膚炎の予防または改善剤

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20030185864A1 (ja)
EP (1) EP1304323A4 (ja)
JP (2) JP5243681B2 (ja)
AU (1) AU2001272759A1 (ja)
WO (1) WO2002006225A1 (ja)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1298321C (zh) * 2002-04-19 2007-02-07 亚利桑那大学董事会 光损伤调控物在制备用于抑制由紫外线引起的光损伤的药物中的用途
KR20050072118A (ko) * 2002-11-01 2005-07-08 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 경구제
JPWO2004083179A1 (ja) * 2003-03-19 2006-06-22 協和醗酵工業株式会社 糖尿病治療剤
KR20050106528A (ko) * 2003-03-28 2005-11-09 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 항비만제
JP4567307B2 (ja) * 2003-08-25 2010-10-20 株式会社ノエビア 皮膚外用剤
KR20070057183A (ko) * 2004-09-21 2007-06-04 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 피부의 건조 예방 또는 개선용 경구제
JP4823615B2 (ja) * 2005-09-08 2011-11-24 協和発酵バイオ株式会社 アレルゲン低減化組成物
WO2008101692A2 (en) 2007-02-22 2008-08-28 Beiersdorf Ag Cosmetic and pharmaceutical applications of n-acetylhydroxyproline
WO2008126782A1 (ja) * 2007-04-06 2008-10-23 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. 皮膚消毒剤
US8338404B2 (en) * 2007-09-11 2012-12-25 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Composition and method for reducing allergen
CA2683258C (en) * 2009-10-20 2011-08-09 Asa Bullion Investment Limited Lotion for cleaning human anorectal area
US10308599B2 (en) 2011-01-03 2019-06-04 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US10273205B2 (en) 2011-01-03 2019-04-30 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating isothiocyanate functional surfactants and associated methods for treating biofilms
US10640464B2 (en) 2011-01-03 2020-05-05 The William M. Yarbrough Foundation Use of isothiocyanate functional surfactants as Nrf2 inducers to treat epidermolysis bullosa simplex and related diseases
US8933119B2 (en) 2011-01-03 2015-01-13 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating phytophotodermatitis
US11279674B2 (en) 2011-01-03 2022-03-22 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US9962361B2 (en) 2011-01-03 2018-05-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US10647668B2 (en) 2011-01-03 2020-05-12 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use
US11407713B2 (en) 2011-01-03 2022-08-09 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use
US8865765B2 (en) 2011-01-12 2014-10-21 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating eczema
US9532969B2 (en) 2011-02-08 2017-01-03 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating psoriasis
WO2013137382A1 (ja) * 2012-03-15 2013-09-19 協和発酵バイオ株式会社 骨代謝改善剤
JP6076624B2 (ja) * 2012-06-07 2017-02-08 日本メナード化粧品株式会社 幹細胞から中胚葉系細胞、内胚葉系細胞又は中内胚葉細胞への分化誘導剤
US10434081B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
US9949943B2 (en) 2012-07-26 2018-04-24 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating neurodegenerative diseases
US10441561B2 (en) 2012-07-26 2019-10-15 The William M. Yanbrough Foundation Method for treating benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, and prostate cancer
US10080734B2 (en) 2012-07-26 2018-09-25 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating autism and other neurodevelopmental disorders
US10335387B2 (en) 2012-07-26 2019-07-02 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating infectious diseases with isothiocyanate functional compounds
WO2014018874A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating skin cancer
US10434082B2 (en) 2012-07-26 2019-10-08 The William M. Yarbrough Foundation Isothiocyanate functional compounds augmented with secondary antineoplastic medicaments and associated methods for treating neoplasms
US9839621B2 (en) 2012-07-26 2017-12-12 The William M. Yarbrough Foundation Method for treating bladder cancer
KR101548955B1 (ko) 2013-08-26 2015-09-02 (주)샤페론 Gpcr19 작용제를 유효성분으로 함유하는 아토피 예방 또는 치료용 조성물
US9855283B2 (en) 2013-08-26 2018-01-02 Shaperon Inc. Composition comprising GPCR19 agonist as an active ingredient for preventing or treating allergic dermatitis
KR101998402B1 (ko) * 2014-09-22 2019-07-10 (주)샤페론 Gpcr19 작용제를 유효성분으로 함유하는 아토피 예방 또는 치료용 조성물
JPWO2017204365A1 (ja) * 2016-05-25 2019-03-22 株式会社コーセー ラメラ構造改善剤、水分保持改善剤
KR102139678B1 (ko) * 2017-11-24 2020-07-31 전북대학교 산학협력단 N-아세틸 또는 n-아실 아미노산을 포함하는 아토피 또는 가려움증 치료용 조성물

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11130650A (ja) * 1997-03-31 1999-05-18 Shiseido Co Ltd デスモソームの分解促進剤および角層剥離剤
JPH11139951A (ja) * 1997-10-31 1999-05-25 Lion Corp 化粧料
JPH11332567A (ja) * 1998-05-22 1999-12-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd アトピー体質の判定方法
JP2000086529A (ja) * 1998-09-10 2000-03-28 Kao Corp Ｉｌ−４産生抑制剤
WO2000040217A1 (en) * 1999-01-08 2000-07-13 Yugenic Limited Partnership Topical composition comprising n-acetylaldosamines or n-acetylamino acids
WO2000051561A1 (fr) * 1999-03-02 2000-09-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Produits cosmetiques

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7639M (ja) * 1967-09-14 1970-02-02
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
FR2619711B1 (fr) * 1987-09-02 1991-01-11 Givaudan La Virotte Cie Ets Application cosmetique de derives de la proline, de l'hydroxyproline et/ou du melange d'acides amines resultant de l'hydrolyse du collagene
FR2632186B1 (fr) * 1988-06-03 1992-03-13 Fabre Pierre Cosmetique Compositions dermatocosmetologiques pour le traitement de la senescence cutanee et la prevention des rides
US5854040A (en) * 1993-09-07 1998-12-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing trans-4-hydroxy-L-proline
JP3122705B2 (ja) * 1993-09-07 2001-01-09 協和醗酵工業株式会社 トランス−４−ヒドロキシ−ｌ−プロリンの製造法
US5827874A (en) * 1995-05-05 1998-10-27 Meyer; Hans Methods of treating pain and inflammation with proline
JPH1045561A (ja) * 1996-08-08 1998-02-17 Pola Chem Ind Inc 保湿組成物
DE19710612A1 (de) * 1997-03-14 1998-09-17 Haarmann & Reimer Gmbh N-Acyl-hydroxyaminosäureester und ihre Verwendung
JPH10287550A (ja) * 1997-04-10 1998-10-27 Nippon Rideia Oririi Kyokai 皮膚外用剤
EP1090630A4 (en) * 1998-03-11 2004-06-16 Soken Kk SKIN NORMALIZATION MEDIUM
JP2000143486A (ja) * 1998-11-12 2000-05-23 Lion Corp 皮膚外用剤
US6497889B2 (en) * 2000-06-20 2002-12-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cosmetics

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11130650A (ja) * 1997-03-31 1999-05-18 Shiseido Co Ltd デスモソームの分解促進剤および角層剥離剤
JPH11139951A (ja) * 1997-10-31 1999-05-25 Lion Corp 化粧料
JPH11332567A (ja) * 1998-05-22 1999-12-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd アトピー体質の判定方法
JP2000086529A (ja) * 1998-09-10 2000-03-28 Kao Corp Ｉｌ−４産生抑制剤
WO2000040217A1 (en) * 1999-01-08 2000-07-13 Yugenic Limited Partnership Topical composition comprising n-acetylaldosamines or n-acetylamino acids
WO2000051561A1 (fr) * 1999-03-02 2000-09-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Produits cosmetiques

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002006225A1 (fr) 2002-01-24
US20030185864A1 (en) 2003-10-02
JP5271341B2 (ja) 2013-08-21
EP1304323A1 (en) 2003-04-23
EP1304323A4 (en) 2005-01-12
JP2011079856A (ja) 2011-04-21
AU2001272759A1 (en) 2002-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5243681B2 (ja) アトピー性皮膚炎の予防または改善剤
JP4646408B2 (ja) 化粧料
US20020041889A1 (en) Enhancing agent for degradation of desmosomes or stratum corneum desquamation
US5776480A (en) Cosmetic or dermatological composition containing a mixture of ceramides for moisturizing the skin
US6306848B1 (en) Method of modifying wrinkles using guanidine derivatives
JP2012051873A (ja) 皮膚化粧料
JP2007077066A (ja) 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤
JP2002080321A (ja) 化粧料
JP4714071B2 (ja) 化粧料
JP2010138154A (ja) エージング対応用の皮膚外用剤
JP5374058B2 (ja) グルタミン酸誘導体、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物
JP2010030910A (ja) 皮膚外用剤
JP4887050B2 (ja) 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤
JP4828077B2 (ja) 皮膚外用剤
JP2009256269A (ja) プロフィラグリン及び／又はフィラグリン産生促進剤
JPH11292752A (ja) 美白剤及び皮膚外用組成物
JP2000344697A (ja) 長鎖分岐アルコール及びこれを用いた化粧料及び外用剤
JP5000049B2 (ja) 老化防止剤
JPH11130650A (ja) デスモソームの分解促進剤および角層剥離剤
JP2005281197A (ja) 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び皮膚外用剤
JPH09263511A (ja) 皮膚外用剤
JPH0733651A (ja) コラーゲン生合成促進剤
JPH09241143A (ja) セラミド誘導体およびそれを含有する化粧料
JP2001039815A (ja) 化粧料および外用剤
JPH09241144A (ja) セラミド誘導体およびそれを含有する化粧料

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060324

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060324

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20081017

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090916

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091030

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100331

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100907

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101207

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20110117

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130405

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160412

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5243681

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term