JPH04230321A - シス−ウロカニン酸含有皮膚科学組成物 - Google Patents
シス−ウロカニン酸含有皮膚科学組成物Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
自己免疫反応性を示す皮膚病の治療および予防、並びに
感受性を示すか或はストレスを受けた皮膚の手入れおよ
び回復のための製品に関する。本発明は更に、局所塗布
のための調剤に関する。
与える。炎症性もしくはアレルギー性皮膚病の数は、連
続して、工業化された国々で増大している。調査の結果
、ここで明らかに職業に関係した皮膚疾患が多大な役割
を果していることが確認された。職業上の皮膚病は、特
に、その患者の生活にかかわる重要性を有している、何
故ならば、多くの場合、それによって職業を変更させら
れるからである。しかしながら、それは少なくともかな
りの予防的方策を必要とする。
ら知られており、特に、抗ヒスタミン剤またはグルココ
ルチコイドが用いられている。他方、予防に関する適切
な調剤は今まで知られていない。
いられている従来技術の組成物はいくつかの欠点を有し
ている:即ち、多くの人が抗ヒスタミン剤によるだるさ
および眠気を感じている。グルココルチコイド類(例え
ばコルチゾン)の継続的使用は、通常、数多くの不快な
副作用による医学的理由から妥当ではない。同様のこと
がまた、いわゆるNSAID(非ステロイド抗炎症剤)
にも適用される。
を回避するための方法を見い出すことであった。特に、
炎症性もしくはアレルギー性皮膚病の治療および予防、
並びに感受性を示すか或はストレスを受けた皮膚の手入
れおよび回復に対して、上述した副作用を生じさせるこ
となく有効に用いられ得る入手可能な薬剤の製造を意図
したものであった。
のシス−ウロカニン酸またはその誘導体を有する皮膚科
学組成物によって達成される。
ninic acidまたはcis−urocanic
acidまたはシス−4−イミダゾロリルアクリル酸
としても知られている)は、下記の構造式によって特徴
づけられる:
おり、そしてその分子量は138,12である。シス−
ウロカニン酸は、例えば、トランス異性体のUV照射(
これは、ヒトの皮膚中そしてまた発汗作用中に生じる)
によって生成する。日焼け止め剤としてのトランス異性
体の使用は公知である。
のエステルおよび塩を意味すると理解され、そしてまた
イミダゾリル基の置換によって生じる生成物であると理
解される。
が抗炎症作用を有しており、アレルギー反応性の結果を
軽減し、そしてアレルギー反応を大きく防止することを
見い出した。
レルギー力のため、本発明に従う組成物は、乾せん、神
経皮膚炎および接触皮膚炎、並びに自己免疫病、例えば
白斑、かゆみ症、円形脱毛症、魚鱗せん、およびアトピ
ー(これらの全ては、共通する作用機構を有しているこ
とが示されている)に対して活性を示す。
ン酸は、好適には、0.00001mg/mL〜60m
g/mLの濃度で存在している。好適なものは、0.0
1mg/mL〜2.0mg/mL、特に0.05mg/
mL〜1.0mg/mLの濃度を有する組成物である。
所的に塗布される。好適には、ある期間に渡る1日数回
の投与、例えば14日間、その患者を治癒するのに充分
な量での投与である。
る場合、同様にして患者の皮膚に局所的に投与する。好
適には、ある期間に渡って1日数回の投与、例えば14
日間、その患者に対して充分な量の投与である。
は、優位に、全ての市販形態、例えばクリーム、ゲル、
ローション、スプレー、乳剤などから選択される。調剤
中、シス−ウロカニン酸の、水系もしくはアルコール系
/水系もしくはアルコール系またはアセトン/水系もし
くはアセトンもしくはアセトン/アルコール系溶液が好
ましいことが確認された。
くはその誘導体の安定性を増大させるか、或は該組成物
の品質を改良するかまたは修飾するところの、助剤およ
び/または添加剤を該組成物中に包含させることも更に
優位である。
填剤、着色剤、乳化剤、追加的活性化合物、例えば光し
ゃへい剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、アルコール、水
、塩類、蛋白分解もしくは角質溶解作用などを有する物
質である。
するのが特に有利である、何故ならば、これらは、更に
驚くべきことに、シス−ウロカニン酸の効果を増大させ
るからである。ここで好適な酸は、ガンマ−リノレイン
酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、オレ
イン酸、およびそれらの誘導体、優位にその相当するエ
ステルおよび塩である。この不飽和脂肪酸もしくは相当
する誘導体は、好適には、該組成物の全重量に対して0
.2〜2.0重量%の濃度で存在している。
物の使用が非常に便利である。本発明に従う効果は該シ
ス−化合物から実際上生じるものであるが、しかしなら
が、使用者はトランス−化合物の性質も同様に利用する
ことができる。
に暴露して、シス−およびトランス異性体の混合物を生
じさせ、そしてこの混合物を適当な調剤中に混合するこ
ともまた有利である。
手段に従うものである。
本発明を制限することを意図したものでなく、本発明を
説明するためのものである。シス−ウロカニン酸は実施
例中、UCAとして省略されている。
重量%PEG−40−水添ひまし油
0.811ジプロ
ピレングリコール
2.534PEG−8
1.521Na3EDTA
0.253ポリマーJR 125
0.025UCA
0.750脱イオン水
全体として1
00.000になる量実施例2 水系組成物
重量%ポリ脂肪酸エステル(Cetiol HE)
16.000PP
G−3−ミリスチルエーテル(Witoconol A
PM) 1.000プロピレングリコール
3.000グリセロール
40
.000UCA
0.500脱イオン水
全体として100.000に
なる量実施例3 ヒドロゲル(ポリアクリレートゲル)
重量%アクリル酸ポリマー(Carbopol 9
34) 1.000ト
リス(ヒドロキシメチルアミノ)メタン(Tris)
1.000グリセロール
2.000プロピレングリコール
2.0
00UCA
0
.050脱イオン水
全体として100.000になる
量実施例4 高水含有量の調剤(非常に柔らかい)
重量%セテアレス(Ceteareth)(Cre
mophor A 25) 0.10
0セテアリルアルコール(Cetearyl Alco
hol)(Lanette 0)
0.400石油ゼリーGP9
12.
500ミネラルオイルGP9
11.000セテア
レス−6−ステアリルアルコール(Cremophor
A6)
6.000UCA
0.020脱イオン水
全体として100.000になる量実施例5 高水含有量の調剤(柔らかい)
重量%セテアレス−25(Cremophor A
25) 1.500
セテアリルアルコール(Lanette 0)
8.500UCA
0.250脱イオン水
全体として100.000になる量実施例6 高水含有量の調剤(柔らかい)
重量%セテアレス−25(Cremophor A
25) 2.000
セテアリルアルコール(Lanette 0)
8.000石油ゼリー、G
P9
10.000ミネラルオイル、GP9
10.000UCA
0.100脱イオン水
全体として100.00
0になる量実施例7 高水含有量の調剤(半固体)
重量%セテアレス−25
3.0
00セテアリルアルコール(Lanette 0)
17.000UCA
0.175脱イオン
水
全体として100.000になる量実施例8 水ローション
重量%セテアレス−25(Cremophor A
25) 1.000
セテアレス−6−ステアリルアルコール(Cremop
hor A6)
1.000グリセロ
ール−モノ−ジステアレート (Teginノーマル)
2.000セ
チルアルコール
1.000ミリスチ
ン酸イソプロピル
1.450グリセロール
1.000ポリビニルピロリドン
0.500UCA
0.125脱イオン水
全体として100.
000になる量実施例9 粘性を示すローション
重量%セテアレス−25(Cremophor A
25) 2.000
セテアリルアルコール(Lanette 0)
3.000ミネラルオイル
、GP9
5.000プロピレングリコール
3.000ポリビニルピロリドン
0.5
00UCA
0
.300脱イオン水
全体として100.000になる
量実施例10 W/Oクリーム
重量%グリセロールソルビタン脂肪酸エステル
(Arlacel 481)
6.000ミクロ結晶性ワックス (Lunacera M)
1.
000中性油
3.000パラフィン油
19.
000ステアリン酸マグネシウム
1.000プロピレ
ングリコール
3.700硫酸マグネシウム(
MgSO4*7H2O)
0.700UCA
1.000脱イオン水
全体として1
00.000になる量実施例11 W/Oエマルジョン
重量%ポリオキシエチレングリセロールソルビタン
脂肪酸エステル(Arlacel 988)
3.600ポリオキ
シエチレン脂肪酸エステル (Arlacel 989)
1.
400セテアリルアルコール(Lanette 0)
2.000ミネラル
オイル、GP9
25.000パラベン混合物
所望量硫酸マグネシウム(MgSO
4*7H2O)
0.700UCA
1.250脱イオン水
全体として100.0
00になる量実施例12 W/Oローション
重量%グリセロールソルビタン脂肪酸エステル
(Ar
lacel 481)
1.300
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル (Arlacel 989)
3.
700中性油(Miglyol)
6.
000パラフィン油、GP9
14.000プロピ
レングリコール
3.800硫酸マグネシウム
(MgSO4*7H2O)
0.700UCA
0.060脱イオン水
全体として
100.000になる量実施例13 O/Wエマルジョン
重量%PEG100ステアレート(Arlacel
165) 5.000セテアリ
ルアルコール(Lanette 0)
3.000ミネラルオイル、GP9
25.000パラベン混合物
所望量UCA
0.325脱イオン水
全体として100.000
になる量実施例14 O/Wエマルジョン
重量%ポリソルベート−60(Tween 60)
3.000ス
テアリン酸ソルビタン(Arlacel 60)
2.000セテアリルアルコ
ール(Lanette 0)
3.000ミネラルオイル、GP9
2
5.000パラベン混合物
所望量UCA
0.035脱イオン水
全体として100.000
になる量実施例15 カチオン活性エマルジョン
重量%塩化ジステアリルジメチルアンモニウム(
Genamin DS AC)
5.
000石油ゼリー、GP9
5.000
パルミチン酸イソプロピル
2.000セチルアルコ
ール
1.000シリコン油
0.100プロピルパラベ
ン
0.100メチルパラベン
0.100グリセロール
4.000UCA
0.090脱イオン水
全体として100.000になる量実施例16 エマルジョン
重量%セテアリル硫酸ナトリウム (Emulgade F)
6
.000ミネラルオイル、GP9
25.000パラ
ベン混合物
所望量UCA
0.450
脱イオン水
全体として100.000になる量実施
例17 O/Wエマルジョン
重量%ステアリン酸
5.000セテアリルアルコール(Lanette
0) 3.000
ミネラルオイル、GP9
25.000パラベン混合
物
所望量トリエタノール
アミン
1.000UCA
0.080脱イオン水
全
体として100.000になる量DNFB(ジニトロフ
ルオロベンゼン)誘発接触アレルギーの抑制をシス−ウ
ロカニン酸が誘発することの証拠。
たり10匹の純真な有性生殖のメスのマウスを用いた(
年令:12〜14週)。
酸をSigma(Munich, Germany)か
ら購入した。異性化のため、HPLC分析で制御しなが
ら、このトランス−ウロカニン酸溶液(NaOHでpH
を6.9に緩衝させたdd H2O中1%)をOsra
m Vitaluxランプ(300W)で照射して、ト
ランス−ウロカニン酸からシス−ウロカニン酸への50
%の変換を得た。
、0.1μmのMilliporeフィルターを通した
後、水相中でO/Wクリーム状に調合した(クリーム1
mL当たり1mgのウロカニン酸)。ウロカニン酸の入
っていないO/W−調剤を対照として用いた。
よび誘発:接触アレルギー(遅延型過敏症(DH))反
応を誘発させるアレルゲンとしてSigma(Muni
ch, Germany)から購入したDNFBを用い
た。DNFBで感作させる前に、グループ当たり10匹
のマウスを用いて、剃った腹部の皮膚領域(6cm2)
を、各々、100μLのウロカニン酸クリーム(グルー
プA)および100μLプラセボクリーム(グループB
)で、約3日間毎日処理した。
グループのマウスの剃った腹部の皮膚領域を、アセトン
/オリーブ油(4:1)中に溶解させた30μLのDN
FB(0.6%)を用いて上皮処理することによって感
作させた。
表面に10μLのウロカニン酸クリーム(データグルー
プAII)を塗布し、そしてもう1つの耳の表面に10
μLのプラセボクリーム(データグループAI)を塗布
した。更に、グループBのマウスの1つの耳の表面に1
0μLのウロカニン酸クリーム(データグループBII
)を塗布し、そしてもう1つの耳に10μLのプラセボ
クリーム(データ、グループBI)を塗布した。クリー
ムで処理した耳(左または右)の分布は、各々の動物の
グループ中、統計的にランダム化させた。
イクロメーターで測量して、基本値を測定した。その後
、全てのマウスの両耳の表面に20μLのDNFB(0
.5%)を試し、そして24時間後、再び耳の厚さを測
った。
均上昇度として計算した(ネット耳膨張)。DH抑制の
パーセントは、下記の式に従って、活性剤(=シス−ウ
ロカニン酸)の有無で処理した耳に関して計算した:
0033】
*ネット耳膨張(グループA)DH抑制=100−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−(%)
ネット耳
膨張(グループB)データの統計的有意性をWilco
xon U−テストで計算した。
上の平均値に関しては、DNFBを試す前のマウスの両
方のグループの間に統計学的差はなかった。しかしなが
ら、DNFBを試して24時間後、データグループBI
(vis.表1)の耳厚は、データグループAIおよび
BIIに比較して有意に増大していた。
有調剤を用いた予防処置、或は感作が既に生じている場
合、アレルゲンの接触を繰り返す以前に行うシス−ウロ
カニン酸含有調剤を用いた治療が、DH反応からの保護
を与えることの良好な証拠を示している。
ウロカニン酸有無で調合されたO/Wクリームの効果活
性剤=ウロカニン酸含有クリーム=調剤Aプラセボ=ウ
ロカニン酸非含有クリーム=調剤B耳の膨張はmm*1
0−2で測定した。括弧内の値は平均値の標準偏差であ
る。グループの比率(パーセントで表した耳の膨張の抑
制)は下記の通りである:A I : B I =
32.1%A II : A I = 37.9%
A II : B I = 58.3%A II :
B II = 32.5%B II : A I
= 8.0%B II : B I = 38.3
%実験(2) 試験動物: 実験(1)と同様。
ス/トランスラセミ化合物の溶液を、0.1μmのMi
lliporeフィルターを通した後、水相中でO/W
クリーム状に調合した(クリーム1mL当たり1mgの
ウロカニン酸)。このクリームには、追加的に0.75
重量%のガンマ−リノレイン酸を含有させた。
リノレイン酸を含有しているO/W調剤を対照として用
いた。
よび誘発:DNFBで感作させる前に、グループ当たり
10匹のマウスを用いて、剃った腹部の皮膚領域(6c
m2)を、各々、100μLのウロカニン酸クリーム(
グループC)および100μLプラセボクリーム(グル
ープD)で、約3日間毎日処理した。
グループのマウスの剃った腹部の皮膚領域を、アセトン
/オリーブ油(4:1)中に溶解させた30μLのDN
FB(0.6%)を用いて上皮処理することによって感
作させた。
表面に10μLのウロカニン酸クリーム(データグルー
プCII)を塗布し、そしてもう1つの耳の表面に10
μLのプラセボクリーム(データグループCI)を塗布
した。更に、グループDのマウスの1つの耳の表面に1
0μLのウロカニン酸クリーム(データグループDII
)を塗布し、そしてもう1つの耳に10μLのプラセボ
クリーム(データグループDI)を塗布した。クリーム
で処理した耳(左または右)の分布は、各々の動物のグ
ループ中、統計的にランダム化させた。
イクロメーターで測量して、基本値を測定した。その後
、全てのマウスの両耳の表面に20μLのDNFB(0
.5%)を試し、そして24時間後、再び耳の厚さを測
った。
均上昇度として計算した(ネット耳膨張)。DH抑制の
パーセントは、下記の式に従って、活性剤の有無で処理
した耳に関して計算した:
*ネット耳膨張(グループC)DH抑制=100−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−(%)
ネット耳
膨張(グループD)データの統計的有意性をWilco
xon U−テストで計算した。
上の平均値に関しては、DNFBを試す前のマウスの両
方のグループの間に統計学的差はなかった。しかしなが
ら、DNFBを試して24時間後、データグループDI
(vis.表1)の耳厚は、データグループCIおよび
DIIに比較して有意に増大していた。
有調剤を用いた予防処置、或は感作が既に生じている場
合、アレルゲンの接触を繰り返す以前に行うシス−ウロ
カニン酸含有調剤を用いた治療が、DH反応からの保護
を与えることの良好な証拠を示している。
ウロカニン酸有無で調合されたO/Wクリームの効果活
性剤=ウロカニン酸含有クリーム=調剤Cプラセボ=ウ
ロカニン酸非含有クリーム=調剤D耳の膨張はmm*1
0−2で測定した。括弧内の値は平均値の標準偏差であ
る。グループの比率(パーセントで表した耳の膨張の抑
制)は下記の通りである:A I : B I =
33.8%A II : A I = 48.1%
A II : B I = 65.6%A II :
B II = 42.5%B II : A I
= 9.7%B II : B I = 40.3
%実験(3) 抗炎症性に関する試験: UV照射(Sol 3、 Hoenle、 Germa
ny)後、この照射した皮膚(照射した皮膚の領域1.
0*1.2cm2)を試験調剤で処理した。
して照射6時間後、14人の志願者(平均年令:31,
2年、平均偏差7,6年)に対して試験調剤Aを塗布し
た。このクリームの重量を測り、そして塗布した量は2
mg/cm2であった。
して照射6時間後、14人の志願者に対して試験調剤B
を塗布した。このクリームの重量を測り、そして塗布し
た量は2mg/cm2であった。
して照射6時間後、14人の志願者に対して試験調剤C
を塗布した。このクリームの重量を測り、そして塗布し
た量は2mg/cm2であった。
して照射6時間後、14人の志願者に対して試験調剤D
を塗布した。このクリームの重量を測り、そして塗布し
た量は2mg/cm2であった。
可視的に評価した。
明瞭な紅斑(b)13人:明瞭な紅斑、
1人:弱い紅斑(c)13人:紅斑なし、
1人:弱い紅斑(d)10人:明瞭な紅斑、
3人:弱い紅斑1人:ひどい紅斑 実験(4) 調剤Eに従うO/Wクリーム(活性剤)を、ニッケルア
レルギーに苦しんでいる志願者の左前腕の手掌側に、1
日1回、3日間塗布し、そして調剤Fに従うO/Wクリ
ーム(プラセボ)を彼の右前腕の手掌側に塗布した。最
終塗布後直ちに、両方の前腕に、ワセリン中0.1%の
NiSO4混合物20μLを試した。このアレルゲン塗
布72時間後、その反応を可視的に評価した。プラセボ
で処理した前腕は明瞭なアレルギー反応を示していたが
、活性剤で処理した前腕は若干紅斑が見られたのみであ
った。
日に2回処理した。
.2) 右ひじの領域に調剤Bに従う組成物。
ていた。
軽減されていた。右ひじに関しては、いかなる変化も認
められなかった。
週間、日に2回処理した。
.2) 右ひじの領域に調剤Dに従う組成物。
を示していた。
軽減されていた。右ひじに関しては、いかなる変化も認
められなかった。
クリームAは下記の組成を有していた:セテアレス−2
0 3,00セ
チルステアリルアルコール 8,00ワセリ
ン 10
,00ミネラルオイル
10,00UCA
1,00脱イオン水
68,00プラセボBは
下記の組成を有していた:セテアレス−20
3,00セチルステアリ
ルアルコール 8,00ワセリン
10,00ミネラ
ルオイル 10,00
脱イオン水
69,00活性剤含有クリームCは下記の組成を有して
いた:セテアレス−20
3,00セチルステアリルアルコール
8,00ワセリン
10,00ミネラルオイル
10,00UCA
1,00ガ
ンマ−リノレイン酸 0,75
脱イオン水
67,25プラセボDは下記の組成を有していた:セテ
アレス−20
3,00セチルステアリルアルコール 8,
00ワセリン
10,00ミネラルオイル
10,00ガンマ−リノレイン酸
0,75脱イオン水
68,25活性剤含有クリー
ムEは下記の組成を有していた:セテアレス−20
3,00セチルス
テアリルアルコール 8,00ワセリン
10,00
ミネラルオイル 10
,00UCA
2,00脱イオン水
67,00プラセボFは下記の
組成を有していた:セテアレス−20
3,00セチルステアリルアル
コール 8,00ワセリン
10,00ミネラルオイ
ル 10,00脱イオ
ン水 69,
00本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
またはその誘導体(この誘導体は、特に相当するエステ
ルおよび塩を含む)を有する皮膚科学組成物。
0mg/mLのシス−ウロカニン酸を有する皮膚科学組
成物。
はそれらの誘導体によって特徴づけられる第1または2
項記載の組成物。
酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、オレ
イン酸、およびそれらの誘導体、優位にその相当するエ
ステルおよび塩から成る群から選択されることを特徴と
する第3項記載の組成物。
.0重量%の不飽和脂肪酸を含有している第3項記載の
組成物。
の混合物、優位にシス−およびトランス−ウロカニン酸
のラセミ混合物を含有していることを特徴とする第1〜
4項記載の組成物。
乾せん、神経皮膚炎および自己免疫病、例えば白斑、か
ゆみ症、円形脱毛症、魚鱗せん、およびアトピーの治療
および予防、並びに感受性を示すか或はストレスを受け
た皮膚の手入れおよび回復のための、第1〜6項のいず
れか1項記載の皮膚科学組成物の使用方法。
暴露して、シス−およびトランス−ウロカニン酸の混合
物を生じさせ、そしてこの混合物を皮膚科学もしくは局
所的調剤中に混合することを特徴とする、第1〜6項の
いずれか1項記載の組成物の製造方法。
たはシス−およびトランス−ウロカニン酸混合物の使用
方法。
Claims (5)
- 【請求項1】 有効量のシス−ウロカニン酸および/
またはその誘導体、この誘導体は特に相当するエステル
および塩を含む、を有する皮膚科学組成物。 - 【請求項2】 含有量が0.0001mg/mL〜6
0mg/mLのシス−ウロカニン酸を有する皮膚科学組
成物。 - 【請求項3】 炎症性もしくはアレルギー性皮膚病、
乾せん、神経皮膚炎および自己免疫病、例えば白斑、か
ゆみ症、円形脱毛症、魚鱗せん、およびアトピーの治療
および予防、並びに感受性を示すか或はストレスを受け
た皮膚の手入れおよび回復のための、請求項1または2
記載の皮膚科学組成物の使用方法。 - 【請求項4】 トランス−ウロカニン酸をUV照射に
暴露して、シス−およびトランス−ウロカニン酸の混合
物を生じさせ、そしてこの混合物を皮膚科学もしくは局
所的調剤中に混合することを特徴とする、請求項1また
は2記載の組成物の製造方法。 - 【請求項5】 局所的調剤中のシス−ウロカニン酸ま
たはシス−およびトランス−ウロカニン酸混合物の使用
方法。
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