JP2003521510A - 抗菌剤としてのレチノイドタイプの化合物の使用 - Google Patents

抗菌剤としてのレチノイドタイプの化合物の使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、細菌コロニー形成、前記コロニー形成によって引き起こされる病理状態の悪化、及び前記細菌、特にStaphylococcus aureusによって誘発される二次的皮膚感染の、予防的または治療的な処置のための組成物の調製のための、レチノイドタイプの分子から選択される少なくとも一の化合物の使用に関する。本発明はまた、皮膚清浄化組成物中における、レチノイドタイプの分子から選択される少なくとも一の化合物の使用、及び前記組成物を皮膚に適用することによる、皮膚の清浄化またはその臭気矯正のための美容処置方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、細菌コロニー形成、これらのコロニー形成によって引き起こされる
病理の悪化、更にこれらの細菌によって引き起こされる、特にStaphylococcus a
ureusによって引き起こされる皮膚のオーバーインフェクションの予防的または
治療的な処置のための組成物の調製のための、レチノイドタイプの分子から選択
される少なくとも一の化合物の使用に関する。
【０００２】 本発明はまた、皮膚清浄化組成物中におけるレチノイドタイプの分子より選択
される少なくとも一の化合物の使用、また、この組成物の皮膚への適用を含む、
皮膚の清浄化、またはその臭気矯正のための美容処置方法にも関する。
【０００３】
【従来の技術】
レチノイドタイプの化合物は、全トランスレチノイン酸または９-cis-レチノ
イン酸と類似の生物学的活性プロフィールを有する化合物である。これらの化合
物は、レチノイン酸族のレセプター、例えばＰＡＲｓ及びＲＸＲｓ等によって遺
伝子の発現を変更することができる。したがって、レチノイドは、マウスの胚奇
形癌細胞（Ｆ９）の分化の試験（Cancer Research 43, p. 5268, 1983）におい
て、及び／または、マウスにおけるＴＰＡを用いた誘発後のオルニチンデカルボ
キシラーゼの抑制の試験（Cancer Research 38, p. 793-801, 1978）において、
活性を示しうる。これらの試験は、それぞれ、細胞分化及び細胞増殖の分野にお
けるこれら化合物の活性を示す。
【０００４】 これらのレチノイドについては、既に多数の調剤応用、特に皮膚科または化粧
品の応用において記述が成されている。調剤分野においては、これらは特に皮膚
科の、リウマチ性、呼吸器の、心臓血管の、及び眼科の病訴を治療することが提
唱されている。皮膚科または化粧品分野においては、特にＥＰ０３７９３６７に
、レチノイドを使用する、老化した皮膚の予防的または治療的な処置方法が開示
されている。
【０００５】 さらにまた、皮膚が、単なる臭気発生から多少によらずより深刻な病理、例え
ば挫瘡及び／またはフケなどにまで及ぶ、不快な作用全般の原因である、微生物
叢に覆われていることは周知である。
【０００６】 皮膚上または皮膚中に生息する共生微生物は、定住（正常）または暫住のいず
れかである微生物叢の一部を形成しうる。定住生物は、通常は皮膚上または皮膚
中で発生する。これらの存在は、充分定義づけられた分布プロフィールで確認さ
れている。一時的に存在する微生物は、暫住と呼称される。これらの微生物は、
通常は永続的に付着しているわけではない；これらは増殖不能であり、通常は数
時間の後に死亡する。
【０００７】 皮膚の解剖学及び生理学は、身体の部分によって異なり、定住微生物叢はこれ
らの多様性を反映する。
【０００８】 皮膚細菌のほとんどは、表在性扁平上皮表皮（superficial squamous epiderm
is）上に存在しており、死亡細胞のコロニーを形成しているか、または皮脂腺及
び汗腺を近傍に伴っている。これらの腺からの排泄は、主としてStaphylococcus
epidermidis及び好気性コリネバクテリアにとって栄養素として作用する、水、
アミノ酸、尿素、電解質、及び特定脂肪酸を提供する。
【０００９】 グラム陰性細菌は、一般的により湿った領域に存在する。皮膚上または皮膚中
に存在する所定の病原作用剤は、定住／暫住であり、開口部の周囲の領域をコロ
ニー化する。Staphylococcus aureusは、最良の例である。これは、外耳孔及び
肛門周囲領域には定住しているが、その生存が困難な身体の他の部分には暫住し
ている。
【００１０】 理論的には、表皮は、微生物によるコロニー化については望ましくない環境で
ある。幾つかの要因、例えば、皮膚の周期的乾燥、皮膚のやや酸性のｐＨ、塩化
ナトリウムの汗中濃度が高いこと、及び所定の天然の抑制物質（殺菌剤及び／ま
たは静菌剤）がこの微生物にとっての不良環境の原因である。
【００１１】 皮膚の酸性ｐＨ（４−６）は、staphylococciによって産生される有機酸及び
、皮脂腺及び汗腺からの分泌物に帰因し、多くの微生物によるコロニー形成を妨
げる。
【００１２】 汗は皮膚の表面に高浸透圧条件を確立し、多くの微生物にとって浸透圧が負担
となる濃度で塩化ナトリウムを含有する。
【００１３】 最後に、所定の天然抑制物質は、定住微生物によるコロニー形成、過剰成長、
及び皮膚の表面の感染の制御を補助する。例えば、汗腺は、Staphylococcus epi
dermidis及び他のグラム陰性細菌を溶解する、リゾチームを排出する。
【００１４】 所定のグラム陰性細菌（Propionibacterium acnes）は、皮脂腺により分泌さ
れた脂質を不飽和脂肪酸、例えばオレイン酸に変化させることができるが、これ
は、グラム陰性細菌及び真菌に対して強度の坑菌活性を示す。
【００１５】 しかしながら、所定の条件下では、この天然の防御システムは、有効ではあっ
ても、不快な作用を示すか、または欠点を露呈しさえしうる。
【００１６】 例えば、汗腺により分泌される複合脂質の部分的分解による所定の天然抑制物
質（殺菌剤及び／または静菌剤）は、揮発性であり、習慣的に除去するべきとさ
れている強い臭気を伴う。疑いもなく、多くの防臭剤は、芳香族不飽和脂肪酸及
び体臭の発生を低減するためにこれらの分解の原因となるグラム陰性細菌に別々
に作用する抗菌物質を含有する。しかしながら、防臭剤は、微生物叢を、主とし
てグラム陰性細菌へ、ひいてはトリガー感染へと変性させうる。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、体臭処置の意味において、副作用を有しない有効な化合物及び／
または組成物を入手可能とすることが、依然求められている。
【００１８】 別の例は、皮膚腺と最も一般的に関連する細菌Propionibacterium acnesであ
り、これは好気性及び親油性のグラム陰性ロッドである。この細菌は、通常は無
害である。しかしながら、これは皮膚疾患、若年性挫瘡と関連している。挫瘡は
、通常は、内分泌系が非常に活性になる青年期の間に現れる。ホルモン活性が皮
脂の過剰産生を刺激し、皮脂腺によって流体が分泌される。大量の皮脂が腺に蓄
積し、Propionibacterium acnesにとって理想的な微生物環境を提供する。所定
の個人においては、この蓄積は、管中の皮脂及び角質の栓であり、腺管口の赤み
及び腫脹を引き起こし、コメドを産生する炎症反応のきっかけとなる。これは、
結果として、一般に「黒色面皰」として既知の炎症性病巣（丘疹、膿疱、及び小
結節）を生じる。Propionibacterium acnesは、皮脂のトリグリセリドを遊離の
脂肪酸に分解するリパーゼを産生する生物と見られる。これらの誘導体は、真皮
に浸透して、炎症を引き起こすため、特に刺激性である。
【００１９】 Staphylococcus aureusの株は、トキシン及びスーパー抗原を産生することが
知られているが、これは刺激反応及び炎症プロセスの出現を促進する。したがっ
て、アトピー性皮膚炎の症例の９０％より多くが、この細菌を呈する（British
Journal of Dermatology, 1998: 139: 13-16）。
【００２０】 さらにまた、アトピー性皮膚炎に罹患した患者は、他の個人へのStaphylococc
us aureusの伝達のための容器として作用しうる。Pediatric Dermatology, vol.
15, No. 3, 194-198, 1998に示された研究は、外鼻孔及び手が、それぞれ、こ
の細菌の、損傷した皮膚及びこれらの患者と密接な関係にある個人への伝達のた
めの主要な容器及びベクターであることを示唆している。
【００２１】 したがって、アトピー性皮膚炎に罹患したこれら個人を、彼らが罹患した病理
の悪化を回避するため、特に「熱傷様皮膚症候群」にはよくあることだが、Stap
hylococcus aureusによる大規模なオーバーインフェクションの危険性を回避す
るため、のみならず、これらの患者と接触があり、細菌感染を起こしやすい個人
について、特に病院環境において、予防的手段をとるため治療することは重要で
ある（International Journal of Dermatology, November 1986, vol. 25, No.
9）。
【００２２】 "The New England Journal of Medicine", vol. 339, No. 8と題するレビュー
の５２０乃至５３２頁に掲載の論文には、細菌Staphylococcus aureusに関する
知識の現在の状況、その疫学及びこの細菌が関与する疾患の治療が示されている
。この文献によれば、Ｉ型糖尿病、静脈経路薬剤使用者、血液透析患者、外科手
術を受けた患者、及びヒト免疫欠損症候群を保有する患者の間では、コロニー形
成のレベルがより高いことが明らかにされている。質的または量的な白血球欠乏
を持つ個人もまた、細菌Staphylococcus aureusによるコロニー形成に関して、
リスクを負っている母集団の一部を成すと考えられる。
【００２３】 明らかに、必要に応じて抗生物質などの化合物を使用することは、長年実践さ
れており周知である。
【００２４】 しかしながら、この場合もまた、こうした化合物の使用が、かなりの否定的様
相を呈することが知られている。抗生物質の乱用は、これらが既に有効ではない
、耐性の微生物を出現させる結果になりうる。したがって、この場合もまた、有
効な化合物及び／または組成物が求められている。
【００２５】 この点について、ＦＲ２７３６５４８には、細菌医薬生成物の調製のための、
レチノイドの使用が開示されている。しかしながら、使用されるレチノイドは、
弱い抗菌活性を有するアルデヒドであり、これらはそのアルデヒド官能基のため
、細胞毒性であってアレルギー化する可能性がある。
【００２６】
【課題を解決するための手段】
完全に驚くべき、且つ予期せぬことに、出願人は、レチノイドタイプの所定の
化合物が、著しい抗菌活性、特に、細菌Staphylococcus aureusに対する著しい
抗菌活性を有することを見出した。 この発見が、本発明の基礎を成すものである。
【００２７】
【発明の実施の形態】
したがって、本発明は、細菌コロニー形成の、予防的または治療的な処置のた
めの組成物の調製のための、レチノイドタイプの少なくとも一の化合物の有効量
の使用に関し、前記化合物は、下記の表Ｉに示した化合物１乃至４５から選択さ
れることとする。
【００２８】
【表１】
【００２９】 本発明により特にターゲットとされる細菌コロニー形成は、細菌Staphylococc
us aureusによるコロニー形成及びPropionibacterium acnesによるコロニー形成
である。
【００３０】 本発明はまた、細菌コロニー形成によって引き起こされる病理の悪化の、予防
的または治療的な処置のための組成物の調製のための、表Ｉの化合物１乃至４５
から選択される少なくとも一の化合物の、有効量での使用にも関する。
【００３１】 細菌Staphylococcus aureusによるコロニー形成によって悪化しうる病理の中
では、インペチゴまたはアトピー性皮膚炎を挙げることができる。
【００３２】 細菌Staphylococcus aureusによるコロニー形成によって悪化しうる病理の中
では、挫瘡を挙げることができる。
【００３３】 表Ｉに示され、然るに著しい抗菌活性を有する所定の化合物はまた、ＲＡＲレ
セプターアンタゴニストタイプの生物学的活性を示す。これは特に、以下： ・４-[４-（６-メトキシメトキシ-４’-メチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エ
ン-１-イニル]安息香酸、 ・４-[４-（６-メトキシ-４’-メチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イ
ニル]安息香酸、 ・４-[６-メトキシエトキシメトキシ-７-（１-アダマンチル）-２-ナフチル]サ
リチル酸、 ・（Ｅ）-４-[４-（５-メトキシメトキシ-４’-メチルビフェニル-２-イル）ブ
ト-３-エン-１-イニル]安息香酸、 ・４-[４-（３-メトキシ-４’-メチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イ
ニル]安息香酸、 ・２-メトキシメトキシ-２’-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-
テトラヒドロナフタレン-２-イル）[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-
カルボン酸、 ・４-[４-（４’-メチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イニル]安息香
酸、 ・４-[４-（４’-プロピルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イニル]安息
香酸、 のリストに示した化合物について言えることである。
【００３４】 ここで、ＲＡＲレセプターアンタゴニスト化合物は、抗炎症性及び免疫調節性
の作用を誘発することが知られている。したがって、慢性湿疹の動物モデルにお
いて、ＲＡＲレセプターアンタゴニスト化合物は、グルココルチコイドまたはマ
クロライド族の免疫調節剤、例えばtacrolimusで誘発されたものと類似であるが
、但し、グルココルチコイドによる処置後の場合のような皮膚萎縮などの副作用
の出現を引き起こすことなく、炎症の臨床的及び組織学的な兆候に抑制効果を示
している（A. Jomard et al., J. Invest. Dermatol. Vol. 110, No. 4, April
1998, page 577）。
【００３５】 したがって、これは上述の化合物について言えることであるが、Staphylococc
us aureusに対する著しい抗菌活性及びＲＡＲアンタゴニスト活性を示す化合物
は、免疫系の異常及び細菌Staphylococcus aureusの増殖の、二つのターゲット
に同時に作用するため、アトピー性皮膚炎の処置のために特に好適である。
【００３６】 表Ｉに示され、然るに著しい抗菌活性を示す他の化合物もまた、ＲＡＲレセプ
ターアンタゴニストタイプの生物学的活性を有する。これは、特に、以下： ・６-[３-（１-アダマンチル）-４-メトキシ-５-ヒドロキシフェニル]-２-ナフ
トエ酸、 ・４-[３-（３，５-ジ-tert-ブチル-４-オキソシクロヘキサ-２，５-ジエニリデ
ン）プロプ-１-イニル]安息香酸、 ・２-[３-（１-アダマンチル）-４-メトキシフェニル）エチニル]-４-チオフェ
ンカルボン酸、 ・４-ヒドロキシ-２’（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラ
ヒドロナフタレン-２-イル）[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-カルボ
ン酸、 ・２”-ヒドロキシ-２’-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テト
ラヒドロナフタレン-２-イル））[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-カ
ルボン酸、 ・６-（３-アダマンタン-１-イル-５-ブロモ-４-ヒドロキシフェニル）-ナフタ
レン-２-カルボン酸、 ・２’-（４，４-ジメチルチオクロマン-６-イル）[１，１’；４’，１”]ター
フェニル-４”-カルボン酸、 ・２’-（３-ヒドロキシ-５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラ
ヒドロナフタレン-２-イル）[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-カルボ
ン酸、 ・４-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラヒドロナフト[２
，３-ｂ]チオフェン-２-イル）安息香酸、 ・４-[（６-ヒドロキシ-７-（１-アダマンチル）-２-ナフチル]安息香酸、 のリストに示した化合物について言えることである。
【００３７】 ここで、ＲＡＲレセプターアゴニスト化合物は、ケラチノサイトの分化を変更
し（角質溶解作用）、セボサイトの分化を変更し（皮脂腺のサイズの退行）、こ
れによってコメドの形成を回避することができるが、このことは、これらの挫瘡
の治療における有用な効果を少なくとも部分的に説明している。
【００３８】 したがって、上述の化合物のように、著しい抗菌活性及びＲＡＲアゴニスト活
性を示す化合物は、コメドの形成の原因である、真核細胞（ケラチノサイト及び
セボサイト）の分化の異常と、細菌Propionibacterium acnesの増殖との二つの
ターゲットに対して同時に作用するため、特に挫瘡の処置に好適である。
【００３９】 本発明はまた、細菌コロニー形成によって誘発される皮膚のオーバーインフェ
クションの、予防的または治療的な処置のための組成物の調製のための、表Ｉの
化合物１乃至４５から選択される少なくとも一の化合物の、有効量での使用にも
関する。
【００４０】 細菌Staphylococcus aureusによる細菌コロニー形成によって誘発される皮膚
のオーバーインフェクションの中では、「熱傷様皮膚症候群」を挙げることがで
きる。
【００４１】 本発明の化合物の、細菌Staphylococcus aureusに対する著しい抗菌活性は、"
National committee for clinical laboratory standards" Vol. 13, No. 25, D
ecember 1993, Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests fo
r bacteria that grow aerobically-third edition, approved standard"と題す
る文献に記載のもの等の試験によっても示されている。
【００４２】 細菌Staphylococcus aureus CIP52.1は、各試験化合物について、対細菌最小
抑制濃度、もしくはMIC（μM）を決定するために使用してもよい。
【００４３】 本発明においては、「細菌Staphylococcus aureusに対して著しい抗菌活性を
有する化合物」なる表現は、上記の抗菌活性試験において５μM以下の対細菌最
小抑制濃度を示すあらゆる化合物を意味する。好ましくは、細菌Staphylococcus
aureusに対する著しい抗菌活性を有する化合物は、２．５μM以下、有利には２
μM以下の対細菌最小抑制濃度を有する。
【００４４】 本発明による化合物の試験結果は、本願実施例１に示す。
【００４５】 本発明による化合物は、経腸的に、非経口的に、局所的に、または目から、投
与して良い。
【００４６】 経腸経路では、製薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁
剤、溶液、粉末、顆粒、エマルジョン、ミクロスフェア、ナノスフェア、または
制御された放出を可能にする脂質もしくはポリマーの小胞の形態であってよい。
非経口経路では、該組成物は、輸液または注射のための溶液または懸濁液の形態
であってよい。
【００４７】 本発明による化合物は、一般的に、１乃至３回の投薬摂取で、体重に対して約
０．００１乃至５００mg/kg、好ましくは約０．０１乃至５０mg/kgの日用量で投
与される。
【００４８】 局所経路では、本発明による化合物をベースとする製薬組成物は、皮膚及び粘
膜の処置を企図し、外用薬、クリーム、乳剤、軟膏、粉末、浸液パッド、溶液、
ゲル、スプレー、ローション、または懸濁剤の形態である。これらはまた、制御
された放出を可能にする、脂質もしくはポリマーのミクロスフェアもしくはナノ
スフェアもしくは小胞またはポリマーパッチ及びヒドロゲルの形態であっても良
い。これらの局所経路組成物は、無水形態、水性形態、またはエマルジョンの形
態であって良い。
【００４９】 目からの経路では、これらは主に点眼薬である。
【００５０】 本発明の化合物は、局所的または目からの経路用のこれら組成物中に、該組成
物全重量に対して、一般的に０．００１乃至１０重量％、好ましくは０．０１乃
至１重量％の濃度で使用される。
【００５１】 好ましくは、本発明による化合物または組成物の投与は、局所的に行われる。
【００５２】 本発明による化合物はまた、化粧品に、特にボディ及び髪の衛生に、とりわけ
皮膚の清浄化またはその臭気矯正のために応用を見出す。
【００５３】 本発明は、特に、化合物１乃至４５から選択される少なくとも一の化合物の、
皮膚の臭気矯正のための剤としての、または皮膚清浄化組成物中における、また
は該組成物の調製のための、有効量での使用に関する。
【００５４】 本発明はまた、皮膚の清浄化またはその臭気矯正のための美容処置方法であっ
て、化合物１乃至４５から選択される少なくとも一の化合物を含む組成物を、皮
膚に有効量で適用することを特徴とする方法に関する。
【００５５】 生理学的に許容される支持体中に化合物１乃至４５から選択される少なくとも
一の化合物を含む、この美容処置方法において使用される組成物は、特にクリー
ム、乳剤、ローション、ゲル、脂質もしくはポリマーのミクロスフェアもしくは
ナノスフェアもしくは小胞、石鹸またはシャンプーの形態であって良い。
【００５６】 該化粧品組成物中における化合物１乃至４５から選択される化合物の濃度は、
０．００１乃至３重量％である。
【００５７】 本発明の他の特徴、態様、目的、及び利点は、以下の記載、及び様々な具体的
であるが限定的でない、本発明の詳説を企図した実施例を読むにつれてより明確
になるであろう。
【００５８】 本発明による組成物は、むろん、不活性な添加剤または薬力学的もしくは化粧
品として一層活性な添加剤、又はこれら添加剤の組み合わせを更に含んでも良く
、特に湿潤剤；脱色剤、例えばヒドロキノン、アゼライン酸、カフェー酸、また
はコウジ酸；皮膚軟化薬；モイスチャライザー、例えばグリセリン、ＰＥＧ４０
０、チアモルホリノン、およびその誘導体、または尿素；坑脂漏剤または坑挫瘡
剤、例えばＳ-カルボキシメチルシステイン、Ｓ-ベンジルシステアミン、これら
の塩及びこれらの誘導体、または過酸化ベンゾイル；抗生物質、例えばエリスロ
マイシン及びそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシン及びそのエステル
、及びテトラサイクリン；坑真菌剤、例えばケトコナゾールまたはポリメチレン
-４，５-イソチアゾリン-３-オン；髪の再生を促進する剤、例えばミノキシジル
（２，４-ジアミノ-６-ピペリジノピリミジン ３-オキシド）およびその誘導体
、ジアゾキシド（７-クロロ-３-メチル-１，２，４-ベンゾチアジアジン １，１
-ジオキシド）及びフェニトイン（５，４-ジフェニルイミダゾリジン-２，４-ジ
オン）；非ステロイド抗炎症剤；カロテノイド、特にβ-カロテン；疥癬治療剤
、例えばアントラリン及びその誘導体；最後にエイコサ-５，８，１１，１４-テ
トライン酸（eicosa-5,8,11,14-tetraynoic acid）及びエイコサ-５，８，１１-
トリイン酸（eicosa-5,8,11-triynoic acid）、これらのエステルおよびアミド
、またはレチノイド；Ｄビタミンまたはその誘導体、コルチコステロイド、フリ
ーラジカル捕捉剤、α-ヒドロキシまたはα-ケト酸、またはこれらの誘導体、あ
るいはまたイオンチャンネルブロッカーを含んでも良い。
【００５９】 これらの組成物はまた、味を改善するための剤、保存料、例えばパラ-ヒドロ
キシ安息香酸エステル、安定化剤、湿分調整剤、ｐＨ調整剤、浸透圧変更剤、乳
化剤、ＵＶ-Ａ及びＵＶ-Ｂスクリーニング剤、抗酸化剤、例えばα-トコフェロ
ール、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエンを更に含ん
でも良い。
【００６０】 いうまでもないが、当業者であれば、これら組成物に添加するための任意の化
合物を、行おうとする添加によって本発明に本来的に備わった有利な特性が損な
われないように、または実質的に損なわれないように、選択するであろう。
【００６１】 本発明による化合物及び比較例の、細菌Staphylococcus aureusに対する抗菌
活性の試験結果を数例と、さらにこうした化合物をベースとする様々な具体的処
方を、詳説のためであって、何ら限定的性質を持たせずにここに示す。以下また
は以上の記載中において、記載のパーセンテージは、特記のない限り重量％であ
る。
【００６２】
【実施例】
（実施例１） この実施例は、本発明の化合物の、細菌Staphylococcus aureusに対する抗菌
特性を示す生物学的試験の様々な結果を示す。
【００６３】 最小抑制濃度もしくはMICを決定するために使用される方法は、"National com
mittee for clinical laboratory standards" Vol. 13, No. 25, December 1993
; Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria t
hat grow aerobically-third edition, approved standard"と題される文献中に
記載のものである。この最小抑制濃度は、試験化合物の静菌効果、すなわち、こ
れら化合物の細菌の増殖を停止させる能力についての指標を与える。
【００６４】 本発明の各化合物は、少なくとも３回試験した。試験結果の平均を、標準偏差
と共に算出した。使用した参照化合物は、ゲンタマイシンである。得られた結果
は、以下の表にまとめた。
【００６５】
【表２】
【００６６】 これらの結果は、本発明による化合物の、細菌Staphylococcus aureusに対す
る抗菌活性を示す。
【００６７】 （実施例２） この実施例は、本発明の化合物の細菌Staphylococcus aureusに対する抗菌特
性が、Pierre Fabreによる仏国特許出願、ＦＲ２７３６５４８号に記載されてい
るレチンアルデヒド化合物と比較して優れていることを示す、生物学的試験の様
々な結果を示している。
【００６８】 MIC値を決定するために使用した方法は、本願の実施例１に記載したものと同
様である。
【００６９】 最小殺菌濃度、もしくはMBCを決定するために使用した方法は、Bactericidie,
P. Courvalin et al., Editions Maloine, 1990, chapter 7, page 335に記載
のものに相当する。
【００７０】 この最小殺菌濃度は、試験化合物の殺菌効果、すなわち、これら化合物の細菌
を殺す能力についての指標を与える。
【００７１】 本発明の各化合物及びPierre Fabreの特許出願、ＦＲ２７３６５４８号より誘
導された各比較例を、少なくとも３回試験した。試験結果の平均を、標準偏差と
共に算出した。使用した参照化合物は、ゲンタマイシンである。得られた結果は
、以下の表にまとめた： 比較例１は、全トランスレチンアルデヒドであり、 比較例２は、９-シス-レチンアルデヒドであり、 比較例３は、１３-シス-レチンアルデヒドである。
【００７２】
【表３】
【００７３】 これらの結果は、本発明の化合物が、細菌Staphylococcus aureusに対して、
従来技術による化合物よりも優れた静菌活性を示すことを示す。
【００７４】
【表４】
【００７５】 これらの結果は、本発明の化合物が、細菌Staphylococcus aureusに対して、
従来技術による化合物と同等の殺菌活性を示すことを示す。
【００７６】 したがって、これらの結果は、本発明の化合物が、細菌Staphylococcus aureu
sに対して、従来技術の化合物と比較して同等に殺菌性であるが、格段に静菌性
であることを示し、このことは、総体的に、本発明の化合物が、従来技術の化合
物よりも、細菌Staphylococcus aureusに対して優れた坑細菌活性を有すること
を意味する。
【００７７】 （実施例３） この実施例は、本発明による化合物をベースとする様々な具体的処方を示す。 Ａ−経口経路 （ａ）０．２g錠剤 ・化合物１ 0.001g ・澱粉 0.114g ・ジカルシウムホスフェート 0.020g ・シリカ 0.020g ・ラクトース 0.030g ・タルク 0.010g ・マグネシウムステアレート 0.005g
【００７８】 （ｂ）５mlアンプル中の飲用可能懸濁剤 ・化合物５ 0.001g ・グリセリン 0.500g ・７０％ソルビトール 0.500g ・ナトリウムサッカリネート 0.010g ・メチル パラ-ヒドロキシベンゾエート 0.040g ・風味剤 適量 ・純水 ５mlとする残量
【００７９】 （ｃ）０．８g錠剤 ・化合物２ 0.500g ・プレゲル化澱粉 0.100g ・ミクロクリスタリンセルロース 0.115g ・ラクトース 0.075g ・マグネシウムステアレート 0.010g
【００８０】 （ｄ）１０mlアンプル中の飲用可能懸濁剤 ・化合物４ 0.200g ・グリセリン 1.000g ・７０％ソルビトール 1.000g ・ナトリウムサッカリネート 0.010g ・メチル パラ-ヒドロキシベンゾエート 0.080g ・風味剤 適量 ・純水 10mlとする残量
【００８１】 Ｂ−局所的経路 （ａ）外用薬 ・化合物１ 0.020g ・イソプロピルミリステート 81.700g ・流動パラフィン 9.100g ・シリカ（Degussa社より市販の「Aerosil 200」） 9.180g
【００８２】 （ｂ）外用薬 ・化合物２ 0.300g ・白色ワセリン（codex） 100g
【００８３】 （ｃ）非イオン性油中水型クリーム ・化合物１ 0.100g ・乳化性ラノリンアルコール、ワックス、及びオイルの混合物 （BDFにより市販の「Anhydrous eucerin」） 39.900g ・メチル パラ-ヒドロキシベンゾエート 0.075g ・プロピル パラ-ヒドロキシベンゾエート 0.075g ・滅菌脱塩水 100gとする残量
【００８４】 （ｄ）ローション ・化合物３ 0.100g ・ポリエチレングリコール（PEG400） 69.900g ・９５％エタノール 30.000g
【００８５】 （ｅ）疎水性外用薬 ・化合物５ 0.300g ・イソプロピルミリステート 36.400g ・シリコーンオイル（Rhone-Poulenc社により市販の 「Rhodorsil 47 V 300」） 36.400g ・ミツロウ 13.600g ・シリコーンオイル（Goldschmidt社により市販の 「Abil 300 000 cst」） 100gとする残量
【００８６】 （ｆ）非イオン性水中油型クリーム ・化合物２ 1.000g ・セチルアルコール 4.000g ・グリセリルモノステアレート 2.500g ・PEG-50ステアレート 2.500g ・カリテバター 9.200g ・プロピレングリコール 2.000g ・メチル パラ-ヒドロキシベンゾエート 0.075g ・プロピル パラ-ヒドロキシベンゾエート 0.075g ・滅菌脱塩水 100gとする残量
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/19 Ａ６１Ｋ 31/19 ４Ｃ２０６ 31/192 31/192 31/343 31/343 31/381 31/381 31/56 31/56 31/592 31/592 31/593 31/593 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 31/04 31/04 Ｃ０７Ｄ 307/84 Ｃ０７Ｄ 307/84 333/38 333/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C023 HA04 4C037 QA09 4C083 AA082 AA122 AC012 AC022 AC072 AC102 AC122 AC311 AC312 AC342 AC392 AC471 AC841 AC861 AD042 AD152 CC02 CC05 CC22 DD31 EE10 EE12 EE18 4C084 AA02 AA03 AA22 BA44 CA59 MA02 MA16 MA23 MA28 MA35 MA52 MA63 NA10 NA14 ZA892 ZB352 4C086 AA01 AA02 BA06 BB02 MA01 MA03 MA04 MA16 MA23 MA28 MA35 MA52 MA63 NA10 NA14 ZA89 ZB35 4C206 AA01 AA02 CA16 DA17 DA18 DA21 GA07 GA22 KA01 MA01 MA03 MA04 MA12 MA36 MA43 MA48 MA55 MA72 MA83 NA10 NA14 ZA89 ZB35

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 細菌コロニー形成の、予防的または治療的な処置のための組
    成物の調製のための、レチノイドタイプの少なくとも一の化合物の有効量の使用
    であって、前記レチノイド化合物が、下記： ・６-[３-（１-アダマンチル）-４-メトキシ-５-ヒドロキシフェニル]-２-ナフ
    トエ酸、 ・４-[４-（６-メトキシメトキシ-４’-メチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エ
    ン-１-イニル]安息香酸、 ・４-[４-（６-メトキシ-４’-メチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イ
    ニル]安息香酸、 ・６-[２-メチル-４-ヒドロキシ-５-（１-アダマンチル）フェニル]-２-ナフト
    エ酸、 ・４-[３-（３，５-ジ-tert-ブチル-４-オキソシクロヘキサ-２，５-ジエニリデ
    ン）プロプ-１-イニル]安息香酸、 ・２-ヒドロキシ-４-[４-（４’-メチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-
    イニル]安息香酸、 ・２-[３-（１-アダマンチル）-４-メトキシフェニル）エチニル]-４-チオフェ
    ンカルボン酸、 ・４-[４-（４，４’-ジメチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イニル]
    安息香酸、 ・４-ヒドロキシ-２’（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラ
    ヒドロナフタレン-２-イル）[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-カルボ
    ン酸、 ・２”-ヒドロキシ-２’-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テト
    ラヒドロナフタレン-２-イル））[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-カ
    ルボン酸、 ・６-（３-アダマンタン-１-イル-５-ブロモ-４-ヒドロキシフェニル）-ナフタ
    レン-２-カルボン酸、 ・４-[４-（６，４’-ジメチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イニル]
    安息香酸、 ・２’-（４，４-ジメチルチオクロマン-６-イル）[１，１’；４’，１”]ター
    フェニル-４”-カルボン酸、 ・２’-（３-ヒドロキシ-５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラ
    ヒドロナフタレン-２-イル）[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-カルボ
    ン酸、 ・４-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラヒドロナフト-[２
    ，３-ｂ]チオフェン-２-イル）安息香酸、 ・４-[（６-ヒドロキシ-７-（１-アダマンチル）-２-ナフチル]安息香酸、 ・４-[２-ノニルオキシイミノ-２-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７
    ，８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）アセチルアミノ]安息香酸、 ・４-[３-アダマンタン-１-イル-４-（２-メトキシエトキシメトキシ）-フェニ
    ルエチニル]-２-ヒドロキシ安息香酸、 ・４-[３-（１-アダマンチル）-４-[（２-メチル-３-ヒドロキシプロピルオキシ
    ）フェニル]エチニル]安息香酸、 ・２-ヒドロキシメチル-５-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テ
    トラヒドロアントラセン-２-イル）フェノール、 ・４-[４-（４’-プロピルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イニル]安息
    香酸、 ・２-ヒドロキシ-４-（３，５，５，８，８-ペンタメチル-５，６，７，８-テト
    ラヒドロナフタレン-２-イルセラニルエチニル）安息香酸、 ・２’-（３-メトキシ-５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラヒ
    ドロナフタレン-２-イル）[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-カルボン
    酸、 ・６-[ブトキシ-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラヒドロ
    ナフタレン-２-イル）メチル]ナフタレン-２-カルボン酸、 ・４-[３-（１，１-ジメチルデシル）-４-メトキシベンゾイルアミノ]安息香酸
    、 ・４-（３-アダマンタン-１-イル-４-ヘキシルオキシベンゾイルアミノ）安息香
    酸、 ・６-[３-（１-アダマンチル）-４-ヒドロキシフェニル）-２-ナフチルメタノー
    ル、 ・２-ヒドロキシ-４-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラヒ
    ドロアントラセン-２-イル）安息香酸、 ・２-（３-アダマンタン-１-イル-４-ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン-５-カ
    ルボン酸、 ・４-[６-メトキシエトキシメトキシ-７-（１-アダマンチル）-２-ナフチル]サ
    リチル酸、 ・（Ｅ）-４-[４-（５-メトキシメトキシ-４’-メチルビフェニル-２-イル）ブ
    ト-３-エン-１-イニル]安息香酸、 ・４-[４-（３-メトキシ-４’-メチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イ
    ニル]安息香酸、 ・４-（３，５，５，８，８-ペンタメチル-５，６，７，８-テトラヒドロナフタ
    レン-２-イルセラニルエチニル）安息香酸、 ・２-メトキシメトキシ-２’-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-
    テトラヒドロナフタレン-２-イル）[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-
    カルボン酸、 ・２-ヒドロキシ-２’-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラ
    ヒドロナフタレン-２-イル）[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-カルボ
    ン酸、 ・４-[（Ｚ）-２-（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチ
    ル-２-ナフチル）-２-ウンデセンアミド]安息香酸、 ・４-[４-（４’-メチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イニル]安息香
    酸、 ・２’-プロポキシ-５’-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テト
    ラヒドロナフタレン-２-イル）ビフェニル-４-カルボン酸、 ・４-[２-へプチルオキシイミノ-２-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，
    ７，８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）アセチルアミノ]安息香酸、 ・６-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラヒドロナフタレン
    -２-イルオキシ）ナフタレン-２-カルボン酸アミド、 ・６-（３-アダマンタン）-１-イル-４-メトキシフェニル）ナフタレン-２-カル
    ボン酸の（２-ジメチルアミノエチル）アミド、 ・２-ヒドロキシ-４-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラヒ
    ドロナフタレン-２-イルセラニルエチニル）安息香酸、 ・２’-（３-メトキシメトキシ-５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-
    テトラヒドロナフタレン-２-イル）[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-
    カルボン酸、 ・３-ヒドロキシ-２’-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラ
    ヒドロナフタレン-２-イル）[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-カルボ
    ン酸、 ・３-（５’-アダマンタン-１-イル-４’-メトキシ-２’-メチルビフェニル-３-
    イル）アクリル酸、 より選択される、使用。
  2. 【請求項２】 細菌コロニー形成によって引き起こされる病理の悪化の、予
    防的または治療的な処置のための組成物の調製のための、請求項１のリストから
    選択されるレチノイドタイプの少なくとも一の化合物の有効量の使用。
  3. 【請求項３】 細菌コロニー形成によって誘発される皮膚のオーバーインフ
    ェクションの、予防的または治療的な処置のための組成物の調製のための、請求
    項１のリストから選択されるレチノイドタイプの少なくとも一の化合物の有効量
    の使用。
  4. 【請求項４】 皮膚清浄化組成物の調製における、または該組成物の調製の
    ための、請求項１のリストから選択されるレチノイドタイプの少なくとも一の化
    合物の有効量の使用。
  5. 【請求項５】 皮膚の臭気矯正のための剤としての組成物中における、請求
    項１のリストから選択されるレチノイドタイプの少なくとも一の化合物の有効量
    の使用。
  6. 【請求項６】 細菌コロニー形成の原因である細菌が、Staphylococcus aur
    eusであることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の使用。
  7. 【請求項７】 細菌コロニー形成の原因である細菌が、Propionibacterium
    acnesであることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の使用。
  8. 【請求項８】 細菌コロニー形成によって誘発される皮膚のオーバーインフ
    ェクションが、「熱傷様皮膚症候群」であることを特徴とする、請求項３乃至６
    のいずれか一項に記載の使用。
  9. 【請求項９】 細菌コロニー形成を伴う病理が、インペチゴであることを特
    徴とする、請求項２乃至６のいずれか一項に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 細菌コロニー形成を伴う病理が、アトピー性皮膚炎である
    ことを特徴とする、請求項２乃至６のいずれか一項に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 化合物が、下記： ・４-[４-（６-メトキシメトキシ-４’-メチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エ
    ン-１-イニル]安息香酸、 ・４-[４-（６-メトキシ-４’-メチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イ
    ニル]安息香酸、 ・４-[６-メトキシエトキシメトキシ-７-（１-アダマンチル）-２-ナフチル]サ
    リチル酸、 ・（Ｅ）-４-[４-（５-メトキシメトキシ-４’-メチルビフェニル-２-イル）ブ
    ト-３-エン-１-イニル]安息香酸、 ・４-[４-（３-メトキシ-４’-メチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イ
    ニル]安息香酸、 ・２-メトキシメトキシ-２’-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-
    テトラヒドロナフタレン-２-イル）[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-
    カルボン酸、 ・４-[４-（４’-メチルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イニル]安息香
    酸、 ・４-[４-（４’-プロピルビフェニル-２-イル）ブト-３-エン-１-イニル]安息
    香酸、 のリスト中の化合物の一つから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載
    の使用。
  12. 【請求項１２】 細菌コロニー形成を伴う病理が、挫瘡であることを特徴と
    する、請求項２乃至７のいずれか一項に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 化合物が、下記： ・６-[３-（１-アダマンチル）-４-メトキシ-５-ヒドロキシフェニル]-２-ナフ
    トエ酸、 ・４-[３-（３，５-ジ-tert-ブチル-４-オキソシクロヘキサ-２，５-ジエニリデ
    ン）プロプ-１-イニル]安息香酸、 ・２-[３-（１-アダマンチル）-４-メトキシフェニル）エチニル]-４-チオフェ
    ンカルボン酸、 ・４-ヒドロキシ-２’（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラ
    ヒドロナフタレン-２-イル）[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-カルボ
    ン酸、 ・２”-ヒドロキシ-２’-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テト
    ラヒドロナフタレン-２-イル））[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-カ
    ルボン酸、 ・６-（３-アダマンタン-１-イル-５-ブロモ-４-ヒドロキシフェニル）-ナフタ
    レン-２-カルボン酸、 ・２’-（４，４-ジメチルチオクロマン-６-イル）[１，１’；４’，１”]ター
    フェニル-４”-カルボン酸、 ・２’-（３-ヒドロキシ-５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラ
    ヒドロナフタレン-２-イル）[１，１’；４’，１”]ターフェニル-４”-カルボ
    ン酸、 ・４-（５，５，８，８-テトラメチル-５，６，７，８-テトラヒドロナフト[２
    ，３-ｂ]チオフェン-２-イル）安息香酸、 ・４-[（６-ヒドロキシ-７-（１-アダマンチル）-２-ナフチル]安息香酸、 のリスト中の化合物の一つから選択されることを特徴とする、請求項１２に記載
    の使用。
  14. 【請求項１４】 請求項１に定義される化合物を、レチノイドタイプの活性
    を有する他の化合物と、ビタミンＤまたはその誘導体と、コルチコステロイドと
    、フリーラジカル捕捉剤、α-ヒドロキシ酸またはα-ケト酸またはこれらの誘導
    体と、あるいはまたイオンチャンネルブロッカーと組み合わせることを特徴とす
    る、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 請求項１に定義される化合物を、組成物全重量に対して０
    ．００１乃至１０重量％の濃度で使用することを特徴とする、請求項１乃至１４
    のいずれか一項に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 生理学的に許容される組成で、請求項１に定義される少な
    くとも一の化合物の有効量を含む組成物を、皮膚に適用することを特徴とする、
    皮膚の清浄化またはその臭気矯正のための美容処置方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１に定義される化合物の濃度が、組成物全重量に対
    して０．００１乃至３重量％であることを特徴とする、請求項１６に記載の美容
    処置方法。
JP2001556246A 2000-01-31 2001-01-30 抗菌剤としてのレチノイドタイプの化合物の使用 Withdrawn JP2003521510A (ja)

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