KR20040085214A

KR20040085214A - 여드름 치료를 위한 국소 답손

Info

Publication number: KR20040085214A
Application number: KR10-2004-7013014A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 더블유. 오스본
Original assignee: 아트릭스 라보라토리스, 인코포레이티드
Priority date: 2002-02-20
Filing date: 2002-03-18
Publication date: 2004-10-07
Also published as: KR100864129B1; EA008022B1; MXPA02006593A; BR0215606A; US20030157036A1; JP2005524651A; DE60218227D1; PT1485059E; EP1485059A4; CA2855045A1; AU2002306767B2; IS2454B; HK1072010A1; IS7419A; CA2776702C; WO2003072071A1; EA200401084A1; CA2477217A1; US20070122435A1; AU2002306767B9

Abstract

본 발명은 답손을 포함하는 피부 조성물을 국소 적용함으로써 여드름을 치료하는 방법에 관한 것이다. 염증성 병변 이외에, 상기 조성물은 비염증성 여드름도 치료한다. 상기 조성물은 용해된 상태 및 미립자 상태의 답손을 포함하도록 제제화된다.

Description

여드름 치료를 위한 국소 답손{TOPICAL DAPSONE FOR THE TREATMENT OF ACNE}

피지선은 모낭과 관련되어 있으며, 피지라고 하는 유성 물질을 모낭의 상부에 분비한다. 상기 피지선은 발바닥 및 손바닥을 제외한 인간 피부의 어디에서나 발견된다. 각 선에서, 해당 선의 선포에서 유래하는 더 작은 관에 의해 공통의 배설관이 공급된다. 피지 세포가 해당 선의 중심으로 이동할 때, 세포량이 100 내지 150배 증가할 때까지 세포 내의 지질 합성이 계속된다. 이어서, 세포가 파열하고, 지질이 해당 선의 배설 스트림으로 배출되고, 소포관을 통해 모낭의 상부 1/3로 배출된다. 얼굴의 피부에서, 피지선은 모낭의 주요 부분이고, 피지 소포로 불린다.

소포관은 소포관의 벽으로부터의 각질 물질(즉, 죽은 피부 세포), 피지선으로부터의 피지, 및 박테리아, 주로 프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes)를 함유한다. 여드름 환자의 소포관에서, 이들 죽은 피부 세포는 응집하여 각질 플러그를 형성한다. 이 변화된 각질화 패턴이 여드름 병변을 가져오는 소포관의 일차적 구조 변화이다.

소포관이 막히게 되면, 면포가 형성된다. 여드름의 일차적 현상은, 종종 가시적인 중심 플러그를 가지지 않는, 작고, 한계가 지어지고, 증가된 소포 병변인, 폐쇄된 면포이다. 폐쇄된 면포(좁쌀종)는 비염증성 여드름 병변이다. 개방된 면포(꼭지가 검어진 여드름)는 멜라닌 색소의 산화의 결과로 중심 흑색 각질 플러그를 갖는 작은 소포 병변으로 이루어진다. 개방된 면포는 구멍이 확장함에 따라 폐쇄된 면포로부터 발전한다. 개방된 면포는 환자가 외상을 입히지(잡아당기지) 않는다면 염증성 병변이 아니다. 개방된 또는 폐쇄된 면포는 비염증성이다. 면포가 여드름의 원발성 병변이긴 하지만, 이것은 노인 면포 또는 x-선 요법으로부터 기인하는 영양성 피부와 같은 다른 질환에서 관찰될 수 있으므로, 여드름에 유일한 것은 아니다.

폐쇄된 면포는 큰 염증성 병변에 대한 잠재적 전구체이다. 상기 면포의 죽은 피부 세포는 지질 및 피. 아크네스(P. acnes)로 채워지고, 소포가 각질 및 지질의 팽창하는 질량으로부터 확장됨에 따라, 소포 벽을 따라 염증이 전개된다. 이로 인해, 소포 벽이 파열하여 면포의 전체 내용물을 피부로 분출할 수 있고, 더 큰 염증 반응을 일으킨다. 염증성 병변은 둘러싸인 염증성 영역을 가진 작은 구진일 수 있거나, 또는 파열의 부위 및 정도에 따라, 농포 또는 큰 유연한 소결절이 형성될 수 있다. 구진, 농포 및 소결절은 염증성 여드름에 대한 세 개의 임상적 묘사이다.

스트라우스에 의해 요약된 바와 같이(J. S. Strauss. (1991). "Biology of the Sebaceous Gland and Pathophysiology of Acne Vulgaris," Chapter 13 inPathophysiology of Dermatologic Diseases, Second Edition. N. A. Sotor and H. Baden eds., McGraw-Hill, New York: pp. 195-210), 여드름 치료의 네 가지 원칙이 존재한다: 1) 소포 내의 변화된 각질화 패턴을 교정한다; 2) 피지선 활성을 감소시킨다; 3) 피. 아크네스 집단을 감소시키고(시키거나) 박테리아 집단에 의한 염증성 물질의 생산을 감소시킨다; 4) 비염증성 효과를 달성한다.

트레티노인과 같은 국소 레티노이드는 주로 변화된 각질화 패턴을 교정함으로써 기능한다. 경구 이소트레티노인(13-시스 레티노산)은 주로 피지선 활성을 감소시킴으로써 기능한다. 경구 미노시클린 또는 국소 클린다마이신과 같은 항생제 요법은 피. 아크네스의 수 또는 활성을 감소시킴으로써 기능한다. 또한, 스테로이드를 여드름 병변에 주사하여 소염 효과를 달성할 수 있다. 그러나, 스테로이드를 여드름에 국소 투여하는 것은 여드름 병변의 증가를 초래할 수 있다.

답손은 1908년 처음 합성되어, 항생제 및 소염제로 사용되어 왔다. 답손은 비스(4-아미노페닐)술폰이고, 4',4'-디아미노디페닐 술폰, 4,4'-술포닐비스벤젠아민, 4,4'-술포닐디아닐린 및 디아페닐술폰으로도 알려져 있다. 답손은 여드름 치료를 위해 경구로 사용되어 왔으며(C. M. Ross,Br. J. Dermatol.73:367, (1961)), 피. 아크네스에 대해 약 1 μg/ml의 최소 억제 농도를 가지는 것으로 밝혀졌다(K. L. Godowski et al.,J. Invest. Dermatol.114:862 (2000)).

답손 유사체 및 관련 화합물은 세이델(Seydel) 등의 미국 특허 제4,829,058호 및 4,912,112호에 기재되어 있다. '058 특허는 박테리아, 마이코박테리아 및 말라리아원충의 성장을 억제하는데 유용한 치환된 비스(4-아미노페닐)술폰을 개시하고 있다. 이들 화합물 중 일부는 독성 및 소염 활성에 있어서 답손에 대해 시험되기도 하였다(Coleman et al.,Environmental Toxicology and Pharmacology, 2:389-395(1996)). '112 특허에는, 특히 마이코박테리아에 대해 항균 활성을 갖는 치환된 2,4-디아미노-5-벤질 피리미딘이 기재되어 있다. 이들 화합물 중 일부는 독성(Coleman et al.,J. Pharm. Pharmacol., 48:945-950 (1996)) 및 소염 활성(Coleman et al.,J. Pharm. Pharmacol., 49:53-57 (1997))에 있어서 답손에 대해 시험되기도 하였다. 상기 참고문헌 및 이후 간행물과의 조합은 이들 유사체 및 관련 화합물이 답손과 유사한 활성을 가지며, 유사한 치료 효능을 가질 것으로 기대된다는 것을 교시한다.

국소 답손 조성물이 운거(Unger) 등의 미국 특허 제5,733,572호, 및 피쉐티(Fischetti) 등의 미국 특허 제6,056,954호, 제6,056,955호, 제6,254,866호, 제6,248,324호 및 제6,277,399호에 기재되어 있다. 그러나, 이들 조성물은 여드름 병변을 치료하는데 사용되지 않는다.

미국 특허 제6,200,964호는 살리실산, 및 임의로, 답손과 같은 피부 약제를 함유하는 국소 실리콘 겔을 개시하고 있다. 이 조성물에서, 살리실산이 여드름 치료제로 기재되어 있다. 답손은 여드름을 치료하기 위해 이 조성물에 특별히 포함되지 않는다.

염증성 여드름 병변이 현재 다양한 방법으로 치료되고 있지만, 비염증성 여드름 병변에 대한 효과적인 치료법이 부족하다. 따라서, 비염증성 여드름에 대한 신규 치료법이 요구되고 있다. 특히, 답손을 함유하는 국소 조성물이 비염증성 여드름의 치료에 요구된다.

발명의 요약

본 발명은 답손을 포함하는 피부 조성물을 국소 적용함으로써 염증성 및 비염증성 여드름과 같은 여드름 질환을 치료하는 방법이다. 피부 조성물은 바람직하게는 용해된 답손 및 미립자 답손의 혼합물을 포함한다. 전형적으로, 답손은 반고형 수성 겔을 사용하여 전달되나, 크림, 로션, 용액, 연고 및 스프레이와 같은 다른 제약 담체도 사용될 수 있다. 국소 적용되는 피부 조성물은 보존제, 항산화제, 방향제, 착색제 또는 일광차단제와 같은 첨가제를 포함할 수도 있다. 여드름을 치료하는 것 이외에, 답손을 함유하는 피부 조성물은 비염증성 여드름 병변이 염증성 여드름 병변으로 진행하는 것을 예방하기 위해 국소 적용될 수도 있다.

본 발명은 피부학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 답손을 국소 투여함으로써 원발성 비염증성 여드름 또는 폐쇄된 면포(closed comedones)를 치료하는 신규한 방법이다.

본 발명의 방법은 답손을 포함하는 피부 조성물의 국소 적용에 의해 여드름 질환, 예를 들면, 염증성 및 비염증성 여드름을 치료한다. 여드름을 치료하기 위한 답손을 포함하는 국소 조성물이, 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함된 오스본(Osborne)의 미국 특허 제5,863,560호 및 제6,060,085호에 기재되어 있다. 상기 조성물은 답손의 상부 소포로의 최적의 전달 및 염증 부위로의 약제의 침투를 허용하는, 미립자 및 용해된 답손의 조합이다. 본원에서 사용될 때, 용어 "치료한다," "치료" 또는 "치료하는"은 개별 여드름 병변의 수 및(또는) 중증도의 감소, 여드름 병변의 발전의 예방, 또는 여드름 병변의 외양의 전반적인 개선을 말한다.

본원에서 사용되는 용어 "국소"는 치료되는 신체 부분, 예를 들면, 피부에의직접 적용을 포함하는, 피부 조성물의 투여 경로를 말한다. 국소 적용의 예는 문지르기 위한 겔 또는 다른 반고형제, 분무하기 위한 용액, 또는 사용자에 의해 적용되는 액체의 피부에의 적용을 포함한다. 화장수, 세척제 또는 샴푸를 사용하여 씻어내는 것도 국소 적용의 예이다. 전형적으로, 피부 조성물의 적용에 적당한 신체 영역은 얼굴, 인후, 목, 두피, 가슴, 등, 귀의 피부, 및 여드름 병변이 일어날 수 있는 다른 피부 부위를 포함한다.

피. 아크네스는 여드름의 염증성 병변인 구진, 농포 및 소결절의 형성에 있어서 일차적 인자이다. 답손의 항균 및 소염 성질은 약 100년의 약물 사용에 걸쳐 잘 기술되어 왔으며, 답손이 염증성 여드름의 치료를 위한 유익한 약물 후보라는 것을 암시한다. 완전히 이해된 것은 아니지만, 피. 아크네스의 역할이 비염증성 병변의 발달에 있어서 일차적 인자로 여겨지지 않는다. 따라서, 국소 답손이 비염증성 병변의 수를 크게 감소시킬 것이라고는 기대되지 않는다. 그러나, 우리의 실험 데이타는 비염증성 여드름 병변의 수가 국소 답손으로의 치료 결과로 감소된다는 것을 증명한다.

국소 답손 조성물

용어 "답손"은 화학식 C₁₂H₁₂N₂O₂S을 갖는 화합물 답손, 및 비스(4-아미노페닐)술폰, 4',4'-디아미노디페닐 술폰 및 이의 수화물, 4,4'-술포닐비스벤젠아민, 4,4'-술포닐디아닐린, 디아페닐술폰, 답손 유사체 및 답손 관련 화합물을 의미한다. "답손 유사체"는 치환된 비스(4-아미노페닐)술폰과 같이, 답손과 유사한 화학구조, 따라서 유사한 치료 능력을 갖는 화합물을 말한다. "답손 관련 화합물"은 치환된 2,4-디아미노-5-벤질피리미딘과 같이, 답손과 유사한 치료 능력을 가지나, 화학 구조에 의해 밀접하게 관련되어 있지 않은 화합물을 말한다.

한 실시태양에서, 비염증성 여드름은 답손을 포함하는 피부 조성물을 국소 적용함으로써 치료된다. 바람직하게는, 피부 조성물은, 각질층을 횡단하여 전신적으로 이용가능하게 될 수 있는 용해된 답손과 각질층내 또는 그 위에 남아서 저장소로 기능하거나 각질위 영역에 답손을 제공하는 미립자 답손 사이에서 상기 조성물이 최적의 균형을 나타내는 반고형 수성 겔인 신규 제약 담체 시스템의 일부이다. 미립자 답손은 결정질 침전물 또는 무정형 침전물을 포함할 수 있다.

답손 국소 겔

최적의 균형은 미립자 답손 침전물이 용해된 답손에 대하여 재현가능한 비로 형성된 반고형 겔 담체 시스템을 가짐으로써 달성된다. 조성물이 광범위한 적용성을 가지기 위해서는, 미립자 대 용해된 답손 비가 바람직하게는, 적용되는 활성 답손의 치료 농도에서 5 이하이어야 한다.

미립자 대 용해된 답손 비가 2 미만인 조성물은 각질층으로부터 생표피로의 즉각적 분배에 이용가능한 약제의 최대량을 제공할 수 있다. 이것은 최소 저장소 역량을 제공하나, 지속적 전달을 유지하지 못하거나 각질위 영역에서의 최대 활성을 제공하지 못할 수 있다. 미립자 대 용해된 답손 비가 2 이상인 조성물은 각질층으로부터 생표피로의 즉각적 분배에 이용가능한 약제의 감소된 양을 가질 수 있다. 이것은 최대 저장소 역량을 제공하고, 지속적 전달을 유지하며, 각질위 영역에서의 최대 활성을 제공한다. 본 발명의 방법의 피부 조성물의 예에서, 미립자 답손 대 용해된 답손의 비가 50 이하, 바람직하게는 10 이하, 가장 바람직하게는 5 이하이어야 한다. 미립자/용해된 답손 조성물로부터의 약제 전달은, 피부에 적용되는 약제량의 10 배의 증가에도 불구하고, 각질층으로부터 생표피로 분배되는 약제의 양을 유지하면서, 각질위 영역에 더 높은 양의 약제를 제공하기 위해 최적화될 수 있다.

한 실시태양에서, 적용되는 피부 조성물은 중합체 증점제, 물, 보존제, 활성 계면활성제 또는 유화제, 항산화제, 일광차단제 및 용매 또는 혼합 용매계를 포함할 수 있는 반고형 또는 겔-유사 비히클을 포함한다. 용매 또는 혼합 용매계가 미립자 대 용해된 답손 비의 형성에 중요하다. 그러나, 미립자의 형성은 중합체 증점제 또는 보존제 시스템이 이들의 기능을 수행하는 능력을 방해하지 않아야 한다.

사용될 수 있는 중합체 증점제는, 화장품 및 제약 산업에서 흔히 사용되는 친수성 및 수알콜성 겔화제와 같은 당업자에게 공지된 것들을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 또는 수알콜성 겔화제는 "CARBOPOL®" (B.F. Goodrich, Cleveland, OH), "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, NJ), "NATROSOL®" (Aqualon, Willmington, DE), "KLUCEL®" (Aqualon, Willmington, DE) 또는 "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, NJ)를 포함한다. 바람직하게는, 겔화제는 조성물의 약 0.2 중량% 내지 약 4 중량%를 구성한다. 보다 구체적으로, "CARBOPOL®"의 경우 바람직한 조성물의 중량% 범위는 조성물의 약 0.5% 내지 약 2%이고, "NATROSOL®" 및 "KLUCEL®"의 경우 바람직한 중량% 범위는 약 0.5% 내지 약 4%이다. "HYPAN®"및 "STABILEZE®"의 경우 바람직한 중량% 범위는 조성물의 약 0.5% 내지 약 4%이다.

"CARBOPOL®"은 일반적으로 카보머라는 명칭을 갖는 다수의 가교 결합된 아크릴산 중합체 중 하나이다. 이들 중합체는 물에 용해되고 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민 또는 기타 아민 염기와 같은 가성 물질을 사용한 중화시 투명하거나 약간 흐린 겔을 형성한다. "KLUCEL®"은 물에 분산되고 완전 수화시 균일한 겔을 형성하는 셀룰로오스 중합체이다. 기타 바람직한 겔화 중합체는 히드록시에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 셀룰로오스 검, MVA/MA 공중합체, MVE/MA 데카디엔 교차중합체, PVM/MA 공중합체 또는 이들의 조합을 포함한다. 또한, 보존제가 이 피부 조성물에 사용될 수 있고, 바람직하게는 전체 조성물의 약 0.05 중량% 내지 0.5 중량%를 구성한다. 보존제의 사용은, 제품이 미생물에 의해 오염되었을 경우, 제제가 미생물의 성장을 방지하거나 또는 감소시킬 수 있음을 보증한다. 본 발명에 유용한 보존제로는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 클로로크실레놀, 벤조산나트륨, DMDM 히단토인, 3-요오드-2-프로필부틸 카바메이트, 소르빈산칼륨, 클로르헥시딘 디글루코네이트 또는 이들의 조합을 포함한다.

이산화티탄이 감광화에 대한 예방제로 작용하는 일광차단제로 사용될 수 있다. 다른 일광차단제로는 메틸 신나메이트를 포함한다. 아울러, BHA가 항산화제로 사용될 수 있고, 에톡시디글리콜 및(또는) 답손이 산화로 인해 탈색되는 것을 방지하는 데에도 사용될 수 있다. 다른 항산화제는 BHT이다.

한 실시태양에서, 적용되는 피부 조성물은 0.5% 내지 4.0%의 카보머 및 용해된 상태 및 미립자 상태 모두로 존재하는 약 0.5% 내지 10%의 답손을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 피부 조성물은 약 1%의 카보머, 약 80-90%의 물, 약 10%의 에톡시디글리콜, 약 0.2%의 메틸파라벤, 및 미립자 답손 및 용해된 답손 모두를 포함하는 약 0.3% 내지 3.0%의 답손, 및 약 2%의 가성 물질을 포함한다. 보다 구체적으로, 카보머는 "CARBOPOL®980"을 포함할 수 있고, 가성 물질은 수산화나트륨 용액을 포함할 수 있다.

바람직한 실시태양에서, 조성물은 답손, 및 미립자 약제 대 용해된 약제의 최적 비를 가능하게 하는 에톡시디글리콜을 포함한다. 이 비는 각질위 영역에서 기능하도록 각질층내 또는 그 위에 남아있는 약제의 양에 대비되는, 전달되는 약제의 양을 결정한다. 답손 및 에톡시디글리콜 시스템은 "CARBOPOL®" 겔화 중합체, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 이산화티탄, BHA, 및 "CARBOPOL®"을 중화하기 위한 가성 물질과 조합된 정제수를 포함할 수 있다.

답손 국소 크림 또는 로션

또 다른 실시태양에서, 답손은 용해되거나 또는 분산되거나, 또는 부분적으로 용해되고 부분적으로 분산된 국소 크림 또는 로션으로 적용될 수 있다. 국소 크림 또는 로션은 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼일 수 있다. 오일상은, 이에 제한되는 것은 아니나, 지방산 알콜, 산, 또는 세틸 팔미테이트와 같은 에스테르, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 스테아르산, 이소프로필 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 미네랄 오일, 백색 바셀린, 또는 기타 오일을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다.

조성물에 첨가될 수 있는 유화제는, 이에 제한되는 것은 아니나, 스테아레쓰 20, 세테쓰 20, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 모노-올레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 소듐 라우로일 사르코시네이트, 폴리소르베이트 60, 또는 그 조합을 포함한다. 보존제, 항산화제, 방향제, 착색제, 일광차단제, 증점제, 및 제약학적 또는 화장용으로 허용가능하거나 또는 바람직한 제품을 획득하기 위해 필요한 기타 첨가제가 또한 포함될 수 있다. 그러나, 국소 크림 및 로션은 상기 성분들로 제한되는 것은 아닌데, 당업자들이 국소 크림 및 로션의 제제화에 유용한 추가의 성분들을 인식할 것이기 때문이다.

답손 국소 용액 또는 현탁액

또 다른 실시태양에서, 답손은 용액 또는 현탁액으로 적용될 수 있다. 이들은, 이에 제한되는 것은 아니나, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸 아세테이트, 프로필렌 카보네이트, n-메틸 피롤리돈, 트리에탄올아민, 1,4-부탄디올, 트리아세틴, 디아세틴, 디메틸 이소소르비드를 단독으로 또는 조합하여 포함하는 유동 용매 또는 혼합 용매계이다. 보존제, 항산화제, 방향제, 착색제, 일광차단제, 증점제, 현탁화제, 증강제, 및 제약학적 또는 화장용으로 허용가능하거나 또는 바람직한 제품을 획득하기 위해 필요한 기타 첨가제가 또한 포함될 수 있다. 역시, 국소 용액 또는 현탁액은 상기 성분들로 제한되는 것은 아닌데, 당업자들이 국소 용액 또는 현탁액의 제제화에 유용한 추가의 성분들을 인식할 것이기 때문이다.

기타 답손 국소 제제

또한, 답손은 연고, 볼펜식 또는 스틱 제품, 마이크로에멀젼, 쉐이크 파우더, 분무 스프레이 또는 무스, 펌프 스프레이 또는 무스, 또는 목욕 첨가제와 같은 제약학적 또는 화장용 담체를 사용하여 적용될 수 있다. 연고의 예는 수소화되거나 또는 기타 화학적으로 개질된, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 또는 동물성 오일의 본질적으로 비수성인 혼합물을 포함한다. 또한, 연고는 답손이 완전히 또는 부분적으로 용해된 용매를 함유할 수 있다. 추가의 제약학적 담체는 당업자에게 공지되어 있으며, 위 열거가 제한적인 것으로 생각되어서는 안된다.

답손 피부 조성물의 제조 방법

또한, 본 발명은 상기 기술된 피부 조성물의 제조 방법을 제공한다. 일반적인 형태로, 용해된 답손 및 미립자 답손 침전물을 갖는 피부 겔 조성물의 제조 방법은 용매 또는 용매 혼합물에 답손을 완전히 용해시키는 단계; 중합체 증점제를 물에 첨가하고 적절히 분산시키는 단계; 및 용해된 답손을 분산된 중합체 증점제와 조합하는 단계를 포함한다. 별법으로, 물을 용해된 답손에 서서히 첨가하고, 이어서 중합체 증점제를 첨가할 수 있다. 에톡시디글리콜 및 1-메틸-2-피롤리돈이 국소 적용되는 피부 조성물에 사용하기에 바람직한 용매이다.

바람직한 실시태양에서, 용해된 답손 및 미립자 답손을 함유하는 국소 적용되는 피부 조성물의 제조 방법은 와류를 형성하기에 충분하도록 정제수를 격렬히 교반하고, 교반을 계속하면서 겔 중합체를 물 중에 형성된 와류로 체질하여 균일한 분산액을 형성하는 단계; 메틸 파라벤 및 프로필파라벤을 에톡시디글리콜에 혼합하여 용해시켜 용액을 형성하고, 약제가 용해될 때까지 답손을 상기 용액과 혼합함으로써 약제 성분을 형성하는 단계; 상기 약제 성분을 상기 균일한 분산액과 혼합하여 미립자 답손 분산액을 형성하는 단계; 및 가성 물질을 첨가하는 단계를 포함한다.

목적 혼합물에 필요한 특정 시약에 따라, 시약이 조합되는 순서가 중요할 수 있다. 예를 들어, 답손과 같은 약제를 에톡시디글리콜과 같은 용매에 용해시킨 후, 에톡시디글리콜 용액 중의 답손에 물을 서서히 첨가할 수 있거나, 또는 에톡시디글리콜 용액 중의 답손을 혼합하면서 물에 첨가할 수 있다. 에톡시디글리콜 용액 중의 답손을 물에 첨가하는 것이 에톡시디글리콜 용액 중의 답손에 물을 첨가하는 것보다 미립자 크기의 다분산성을 덜 일으킬 수 있다. 카보머는 일반적으로 제제의 수 성분에 분산되지만, 나머지 원료들은 당해 원료를 용해 또는 분산시키기에 가장 좋은 두 성분 중 어느 하나에 용해 또는 분산될 것이다. 예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 BHA를 에톡시디글리콜에 용해시키는 것이 제안된다. 에톡시디글리콜 성분 및 수 성분이 조합된 후, 겔을 제제화하기 위해 중화제가 첨가된다.

국소 답손의 구체적 적용

본 발명의 한 바람직한 실시태양에서, 여드름의 치료 방법은 답손을 국소 적용하는 것이다. 구체적으로, 본 발명은 답손을 포함하는 피부 조성물을 국소 적용하여 비염증성 여드름 병변의 수를 감소시키는 방법을 포함한다. 아울러, 또 다른 실시태양에서, 폐쇄된 면포(비염증성 여드름)가 염증성 구진, 농포 또는 소결절이 되는 것을 예방하기 위해 답손을 함유하는 피부 조성물을 국소 적용하는 방법이 제공된다. 그러나, 소포관이 파열하는 경우, 답손은 결과적으로 초래되는 염증을 감소시키는데에도 도움을 줄 것이다. 일반적으로, 답손을 함유하는 피부 조성물은 매일 1회 적용되지만, 필요한 경우 더 자주 적용될 수 있다.

하기 실시예들은 국소 적용되는 답손이 비염증성 여드름 병변의 치료에서 예상치 못한 치료적 이점을 갖는다는 것을 보여준다. 답손은 염증 정도와 염증 병변의 수를 감소시키는 것으로 예상되었다. 답손의 공지된 기전은 비염증성 병변의 수의 개선은 예상하지 못했었다.

실시예 1

오픈 라벨, 약물동력학 임상 연구의 일부로 매일 1회, 1%의 답손 국소 겔을 20세의 백인 남성에게 적용하였다. 이 환자는 기준선에서 115개의 비염증성 병변(폐쇄된 면포)을 가졌다. 매일 1회 1%의 답손 국소 겔을 적용하였을 때, 7일간의 치료 후 비염증성 병변의 수는 103개로, 24일 후에는 31개로, 21일간의 치료 후에는 13개로 감소하였다.

실시예 2

4주간의 오픈 라벨, 투여량-범위의 연구를 경미하거나 중간 정도의 여드름을 가진 18세 내지 39세의 환자에서 수행하였다. 각 환자에 대해 농포, 구진, 면포 및 소결절의 수를 기준선에서 및 28일간의 국소 답손 치료 후에 계수하였다. 구진, 농포 및 소결절의 수를 합하여 염증성 병변의 총 수를 얻었고, 면포의 수는 비염증성 병변의 총 수를 나타내었다. 4명의 남성 및 7명의 여성에서 1%의 답손 국소 겔을 매일 1회 적용하였다; 5명의 남성 및 7명의 여성에서 1%의 답손 국소 겔을 매일 2회 적용하였다; 7명의 남성 및 6명의 여성에서 5%의 답손 국소 겔을 매일 1회 적용하였다; 4명의 남성 및 8명의 여성에서 5%의 답손 국소 겔을 매일 2회 적용하였다. 28일간의 치료 후 4개의 투여 군 각각에 대한 평균 병변 감소 %를 표 1에 나타내었다. 이들 결과를 0.1% 트레티노인(Tretinoin) 크림과 비교할 수 있다(FOI Services, Inc., Gaithersburg, MD, ANDA 75-213의 공개가능한 문서). 이 최대 세기의 국소 레티노이드는 4주간의 치료 후 비염증성 병변의 26%(시험 제품) 내지 27%(참조 제품) 감소를 나타내었다.

	병변 감소 %
	염증성	비염증성
1% 답손	매일 1회 투여	13%	53%
1% 답손	매일 2회 투여	53%	45%
5% 답손	매일 1회 투여	48%	32%
5% 답손	매일 2회 투여	47%	39%

실시예 3

표 2는, 환자가 3% 답손 국소 겔, 5% 답손 국소 겔, 또는 비히클 대조구를 매일 1회 12주 동안 투여받도록 랜덤화된, 복수센터, 이중맹검, 무작위, 병행-설계 연구의 결과를 보여준다. 염증성 병변 계수는 오렌지 카운티, 체리 크릭, 포트랜드 및 덴버 센터 임상 사이트에서 얻은 데이타를 포함하고, 5% 답손, 3% 답손 및 비히클 대조구를 투여받은 환자의 수는 각각 20, 15 및 18명이었다. 환자는 13세 이상의 남성 또는 여성이었다. 이는 비히클 대조구가 사용된 최초의 연구였다.따라서, 약 13%를 초과하는 비염증성 병변의 감소는 국소 답손의 영향에 기인한 것이다.

	병변 감소 %
	염증성	비염증성
비히클	매일 1회 투여	28%	13%
3% 답손	매일 1회 투여	46%	37%
5% 답손	매일 1회 투여	45%	28%

구체적인 실시태양이 예시되고 기술되었지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다.

Claims

답손을 포함하는 피부 조성물을 여드름에 국소 적용하는 것을 포함하는, 여드름의 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 조성물이 비염증성 여드름을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 조성물이 염증성 여드름을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 조성물이 용해된 답손 및 미립자 답손을 포함하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 피부 조성물이 비염증성 여드름을 치료하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 피부 조성물이 염증성 여드름을 치료하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 피부 조성물이 반고형 수성 겔인 방법.
제4항에 있어서, 상기 피부 조성물이 크림인 방법.
제4항에 있어서, 상기 피부 조성물이 로션인 방법.
제4항에 있어서, 상기 피부 조성물이 현탁액인 방법.
제4항에 있어서, 상기 피부 조성물이 연고인 방법.
제4항에 있어서, 상기 피부 조성물이 스프레이인 방법.
제4항에 있어서, 상기 피부 조성물이 보존제, 항산화제, 방향제, 착색제 및 일광차단제로 이루어지는 군으로부터 선택된 첨가제를 더 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 조성물이 반고형 수성 겔인 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 조성물이 크림인 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 조성물이 로션인 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 조성물이 용액인 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 조성물이 연고인 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 조성물이 스프레이인 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 조성물이 보존제, 항산화제, 방향제, 착색제 및 일광차단제로 이루어지는 군으로부터 선택된 첨가제를 더 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 조성물이 3% 답손을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 조성물이 5% 답손을 포함하는 방법.
메틸파라벤 및 프로필파라벤을 에톡시디글리콜 또는 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시켜 용액을 형성하는 단계,

답손을 상기 용액에 용해시켜 약제 성분을 형성하는 단계,

물과 중합체를 접촉시켜 균일한 분산액을 형성하는 단계,

상기 약제 성분과 상기 균일한 분산액을 접촉시켜 약제 분산액을 형성하는 단계, 및

상기 약제 분산액과 가성 물질을 접촉시켜 피부 조성물을 형성하는 단계

를 포함하는, 용해된 답손 및 미립자 답손을 포함하는 피부 조성물의 제조 방법.
답손을 포함하는 피부 조성물을 국소 적용하는 것을 포함하는, 비염증성 여드름 병변이 염증성 여드름 병변이 되는 것을 예방하는 방법.
답손을 포함하는 피부 조성물을 국소 적용하는 것을 포함하는, 비염증성 여드름의 치료 방법.
답손을 포함하는 피부 조성물을 국소 적용하는 것을 포함하는, 비염증성 여드름 및 염증성 여드름의 치료 방법.