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Die
Erfindung betrifft topische pharmazeutische Zusammensetzungen mit
antimykotischer Wirksamkeit, insbesondere Antidermatophytenwirksamkeit.
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Dermatophyten
sind Pilze, die Infektionen der Haut, Haar und Nägel aufgrund ihrer Fähigkeit,
Keratin zu verwenden, verursachen. Die Organismen kolonisieren die
Keratingewebe und verursachen Pilzinfektionen, beispielsweise bekannt
als Tinea oder Grind, in Verbindung mit dem infizierten Körperteil.
Die Organismen werden durch entweder direkten Kontakt mit infiziertem
Wirt (Mensch oder Tier) oder durch direkten oder indirekten Kontakt
mit infizierter abgeschilferter Haut oder Haar in Kämmen, Haarbürsten, Bekleidung,
Möbel, Theatersitzen,
Mützen,
Bettlaken, Handtüchern,
Hoteldecken und Umkleideraumfußböden übertragen.
In Abhängigkeit
von den Arten können
die Organismen in der Umgebung für
bis 15 Monate lebensfähig
sein. Es gibt eine erhöhte
Anfälligkeit
für Infektion,
wenn es eine vorher vorliegende Schädigung der Haut, wie Narben,
Verbrennungen, fortschreitende erhöhte Temperatur und Feuchtigkeit,
gibt.
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Die
topische Auftragung von Antipilzarzneistoffen, wie Terbinafin, bei
der Behandlung von Pilzinfektionen, wie Mykosen, insbesondere Dermatomykosen,
verursacht durch Dermatophyten, beispielsweise Fußpilz (=
Tinea Pedis), Flechte im Schritt (= Tinea Cruris), Grind, (z. B.
Gesicht) seborrhöische
Dermatitis oder Onychomykose, ist auf dem Fachgebiet bekannt.
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Es
wurde nun überraschenderweise
gefunden, dass durch topische Auftragung von bestimmten ausgewählten Antipilzmitteln – insbesondere
Terbinafin – zusammen
mit bestimmten ausgewählten
zweiten Arzneistoffen – insbesondere
Diclofenac und Indomethacin – die
antimykotischen Eigenschaften in einer unerwarteten Weise verbessert
werden. Überraschenderweise
sind die erfindungsgemäßen Kombinationen
besonders vorteilhaft beim Bekämpfen
von Dermatophyten. Wie bereits vorstehend ausgewiesen, sind die
letzteren die Hauptursache für
oberflächliche
Mykosen, wie Fußpilz,
Flechte im Schritt oder Grind, die häufig beim Menschen auftreten.
Eine Behandlung der oberflächlichen
Mykosen wird im Allgemeinen durch die Anwendung der speziellen Kombinationen
der Erfindung verbessert. Dies ist sehr überraschend im Hinblick auf
die Tatsache, dass die betreffenden Antipilzmittel als ziemlich
wirksam bei der Ausrottung und Behandlung von Dermatophyten bekannt
sind, selbst wenn sie einzeln angewendet werden.
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Es
gibt große
Unterschiede zwischen Candida-Infektionen, beispielsweise mit Candida
Albicans, und jenen, die durch Dermatophyten verursacht werden:
Candida-Infektionen sind im Allgemeinen viel schwieriger mit Antipilzmitteln
zu behandeln und sind häufig
systemisch. Dermatophyten werden im Gegensatz zu Candida niemals
pathogen systemisch. Candida-Spezies
sind im Gegensatz zu Dermatophyten Hefen, liegen normalerweise bei
Menschen vor und werden gewöhnlich
nur im Fall von Überwachstum
pathogen, häufig
induziert durch lokale Faktoren, wie Immunodepression. Die Physiopathologie
von Candida- und
Dermatophyteninfektionen ist völlig
anders: Hefen, wie Candida, sind entgegengesetzte Mittel und bedürfen gewöhnlich Co-Faktoren,
um pathogen zu werden, vorwiegend systemisch. Dermatophyten jedoch
werden unmittelbar pathogen, falls vorliegend, und ausschließlich auf
der Haut.
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Mit
den erfindungsgemäßen Kombinationen
wird die Heilung von äußerlichen
Mykosen, die durch Dermatophyten, wie Fußpilz, verursacht werden, im
Allgemeinen schneller erreicht und eine schnellere Linderung von
typischen Symptomen, wie Jucken, Erythem, Vesikulierung, Brennen
und Fissuren, wird beobachtet.
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Deshalb
betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, angepasst
zur topischen Verabreichung, die einen antifungalen Arzneistoff,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Terbinafin und topisch verträglichen
Salzen davon, und einen zweiten Arzneistoff, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Diclofenac, Indomethacin und topisch verträglichen
Salzen von beliebigen der zwei Verbindungen, zusammen mit mindestens
einem topisch verträglichen
Träger
umfasst.
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Alle
die betreffenden Antipilzmittel und Arzneistoffe sind bekannt und
werden beispielsweise im Merck Index, zwölfte Ausgabe, 1996, beschrieben,
beispielsweise:
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Terbinafin
kann unter der Nr. 9299 gefunden werden; es ist kommerziell unter
der Handelsmarke LAMISIL erhältlich.
Topisch verträgliche
Salze davon sind beispielsweise Terbinafinhydrochlorid, Terbinafinlactat oder
Terbinafinascorbat. Bevorzugt sind Terbinafin und Terbinafinhydrochlorid,
insbesondere Terbinafin (= freie Base).
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Diclofenac
(freie Säure)
kann unter der Nr. 3132 gefunden werden; es ist kommerziell unter
der Handelsmarke VOLTAREN erhältlich.
Topisch verträgliche
Salze davon sind beispielsweise Diclofenacnatrium, Diclofenackalium,
Diclofenacdiethylenammonium und Diclofenacepolamin. Bevorzugt ist
Diclofenacnatrium.
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Indomethacin
(= freie Säure)
kann unter der Nr. 4998 gefunden werden. Topisch verträgliche Salze
davon sind beispielsweise Indomethacinnatrium (beispielsweise das
Trihydrat) oder das Megluminsalz von Indomethacin (Meglumin = N-Methyl-D-glucamin). Bevorzugt
ist Indomethacinnatrium.
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Vorzugsweise
betrifft die Erfindung topische Zusammensetzungen, wenn das antifungale
Mittel ausgewählt
ist aus Terbinafin und topisch verträglichen Salzen davon und der
zweite Arzneistoff ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus Diclofenac und Indomethacin und
topisch verträglichen
Salzen von beliebigen der Verbindungen – sowie die Verwendung davon.
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Insbesondere
betrifft die Erfindung topische Zusammensetzungen, worin das Antipilzmittel
ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Terbinafin und topisch verträglichen
Salzen davon, und der zweite Arzneistoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus Diclofenac, Indomethacin und topisch verträglichen Salzen davon von beliebigen
dieser Verbindungen.
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Insbesondere
betrifft die Erfindung topische Zusammensetzungen, worin das Antipilzmittel
Terbinafin oder ein topisch verträgliches Salz davon ist und
der zweite Arzneistoff Diclofenac oder ein topisch verträgliches
Salz davon ist.
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Besonders
bevorzugt ist die Kombination von Terbinafin (freie Base) und Diclofenacnatrium.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung ist durch topische Zusammensetzungen gekennzeichnet, worin
das antifungale Mittel Terbinafin oder ein topisch verträgliches
Salz davon ist und der zweite Arzneistoff Indomethacin oder ein
topisch verträgliches
Salz davon ist. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist durch
topische Zusammensetzungen gekennzeichnet, worin das Antipilzmittel
Terbinafin oder ein topisch verträgliches Salz davon ist und
das zweite Arzneistoff Ibuprofen oder ein topisch verträgliches
Salz davon ist.
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Die
topisch verträglichen
Träger
werden stark in Abhängigkeit
von der Art der einbezogenen topischen Zusammensetzung (siehe nachstehend)
anhängen.
Sie schließen
beispielsweise wässrige
Phasen, ölige
Phasen oder Emulsionen ein, jedoch andererseits auch beispielsweise
Verbandmaterialien oder eine transdermale Pflasterumgebung.
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Die
erfindungsgemäßen topischen
Zusammensetzungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Insbesondere sind sie hilfreich bei der Behandlung von Infektionen,
die durch Dermatophyten verursacht werden, wie Fußpilz, Flechte
im Schritt, Grind oder Onychomykose.
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Es
wurde überraschenderweise
gefunden, dass nach Verabreichung der erfindungsgemäßen topischen
Zusammensetzungen Patienten viel schneller die Symptome, die örtliche
Mykosen be gleiten, wie Jucken, Erythem, Vesikulierung, Brennen und
Fissuren, gelindert werden und die örtlichen Mykosen werden im Allgemeinen
viel schneller geheilt.
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Die
vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen
können
beispielsweise in den nachstehenden Tests gezeigt werden.
- (1) Experimentelles Dermatophytosemodell bei
Meerschweinchen: es kann gezeigt werden, dass der Verlauf sehr wirksam
durch topische erfindungsgemäße Zusammensetzungen
gestoppt wird [siehe S. Fujita, Congress of the International Society
for Human and Animal Mycology, Abstract S23 (1997)].
- (2) Gesteuerte Doppelblindvergleichsstudie, die 600 Patienten
mit etabliertem Tinea Pedis einbezog, die statistisch zu drei Gruppen
von 200 angeordnet werden, wobei jeder entweder Behandlung mit Terbinafin/Diclofenacnatrium
(1,0%/0,5%), Terbinafin/Indomethacinnatrium (1,0%/0,5%), Terbinafin
allein (1,0%), Diclofenacnatrium allein (0,5%), Indomethacinnatrium
allein (0,5%) oder Placebo (Träger)
erhielt. Die Linderung von Symptomen nach 1, 2 und 3 Stunden, 24
Stunden und dann täglich
während
des gesamten Behandlungszeitraums von 7 Tagen wird bestimmt.
- (3) Gesteuerte Doppelblindvergleichsstudie, die 600 Patienten
mit etabliertem Tinea Cruris einbezog, die statistisch zu drei Gruppen
von 200 eingeteilt werden, wobei jeder entweder Behandlung mit Terbinafin/Diclofenacnatrium
(1,0%/0,25%), Terbinafin/Indomethacinnatrium (1,0%/0,25%), Terbinafin
allein (1,0%) oder Placebo (Träger)
erhielt. Die Linderung von Symptomen nach 1, 2 und 3 Stunden, 24
Stunden und dann täglich
während
des gesamten Behandlungszeitraums von 7 Tagen wird bestimmt.
- (4) Gesteuerte Doppelblindvergleichsstudie, die 570 Patienten
mit etabliertem Tinea Pedis einbezog, die statistisch in drei Gruppen
von 190 eingeteilt werden, wobei jeder entweder Behandlung mit Terbinafin/Diclofenacnatrium
(1,0/0,1%), Terbinafin/Indomethacinnatrium (1,0%/0,1%), Terbinafin
allein (1,0%) oder Placebo (Träger)
erhielt. Die Wirksamkeit, d. h. klinische und mykologische Heilung,
wird bei 5 Tagen, 7 Tagen und Woche 6 nach dem Behandlungsbeginn
bestimmt.
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Die
erfindungsgemäßen topischen
Zusammensetzungen sind gleichfalls bei der Behandlung von Tieren,
insbesondere Haustieren und landwirtschaftlichen Tieren, in analoger
Weise, wie hierin zur menschlichen. Behandlung beschrieben, hilfreich.
Deshalb betrifft die Erfindung auch topische Veterinärzusammensetzungen,
die in der gleichen Weise wie die hierin beschriebenen topischen
pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammengesetzt sind.
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In
den erfindungsgemäßen topischen
Zusammensetzungen liegt die antifungale Komponente – insbesondere
Terbinafin – typischerweise
in einer Menge von 0,1 bis zu 10%, insbesondere 0,2 bis zu 5%, und
insbesondere 0,5 bis zu 2%, der Gesamtzusammensetzung auf einer
Gewichtsbasis, vor.
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In
den erfindungsgemäßen topischen
Zusammensetzungen liegt der zweite Arzneistoff, beispielsweise Diclofenac
oder Indomethacin, typischerweise in einer Menge von 0,05 bis zu
10%, insbesondere von 0,1 bis zu 5%, und insbesondere 0,1 bis zu
2%, der Gesamtzusammensetzung auf einer Gewichtsbasis, vor. Eine besondere
Ausführungsform
der Erfindung wird durch jene topischen Zusammensetzungen gebildet,
wobei der zweite Arzneistoff in einer Menge von 0,1 bis zu 0,7%,
insbesondere von 0,1 bis zu 0,5% und ganz besonders 0,1 bis zu 0,3%
der Gesamtzusammensetzung vorliegt.
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Vorzugsweise
umfassen die erfindungsgemäßen topisch
verabreichten pharmazeutischen Zusammensetzungen sowohl das Antipilzmittel
als auch den zweiten Arzneistoff in pharmakologisch wirksamen Mengen.
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Die
tägliche
Dosierung der Wirkstoffe kann von verschiedenen Faktoren, wie Geschlecht,
Alter, Gewicht und einzelnen Zustand des Patienten, abhängen. Die
topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen, beispielsweise in
Form von Emulsionsgelen, Cremes oder Salben, können einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht
werden. Jedoch sind auch häufig
tägliche
Auftragungen möglich.
Pflaster und Verbände können beispielsweise
ein- oder zweimal täglich
angewendet werden.
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Die
Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines Antipilzmittels,
ausgewählt
aus Terbinafin und topisch verträglichen
Salzen von beliebigen der Verbindungen und eines zweiten Arzneistoffs,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Diclofenac und Indomethacin, und topisch
verträglichen
Salzen von jeder der Verbindungen (für die Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, die zur topischen Verabreichung angepasst ist)
für die
Prävention
oder Behandlung von Pilzinfektionen, insbesondere Dermatomykosen,
die durch Dermatophyten verursacht werden.
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Darüber hinaus
betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Pilzinfektionen,
das topisches Verabreichen an einen Säuger bei Bedarf davon einer
therapeutisch wirksamen Menge eines Gemisches eines Antipilzmittels,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Terbinafin und topisch verträglichen
Salzen von jeder der Verbindungen, und eines zweiten Arzneistoffs,
ausgewählt
aus Diclofenac und Indomethacin und topisch verträglichen
Salzen von jeder der Verbindungen, umfasst.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen, die zur topischen Verabreichung geeignet sind,
sind beispielsweise Cremes, Lotionen, Salben, Mikroemulsionen, Fettsalben,
Gele, Schaumgele, Emulsionsgele, Nagellacke (Lacke), Shampoos, Pasten,
Schäume,
Tinkturen, Lösungen,
Pflaster, Verbände
und transdermale therapeutische Systeme; bevorzugt sind Emulsionsgele,
Gele, Schaumgele, Cremes, Lotionen, Lösungen, Shampoos und Nagellacke.
Die Herstellung und Zusammensetzung von solchen topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen
sind auf dem Fachgebiet bekannt (siehe beispielsweise WO 98/00168
A1, Seiten 8–15 oder
US Patent 5 681 849).
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In
einer besonderen Ausführungsform
der Erfindung werden topische Zusammensetzungen bereitgestellt,
worin die zwei Wirksubstanzen der Zusammensetzung durch in verschiedenen
Pha sen gelöst
im Wesentlichen voneinander getrennt sind, sodass Wechselwirkung
zwischen beiden minimiert wird. Was im Wesentlichen durch solches
Handeln verhindert wird, ist die Bildung von Salzen zwischen dem
Antipilzmittel, beispielsweise Terbinafin und dem zweiten Arzneistoff,
beispielsweise Diclofenac oder Indomethacin. Dabei wird typischerweise
die Antipilzkomponente, beispielsweise Terbinafin, in einer öligen Phase
gelöst
oder suspendiert, wohingegen der zweite Arzneistoff, beispielsweise
Diclofenac oder Indomethacin, in einer wässrigen Phase gelöst oder
suspendiert wird.
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Die
Erfindung betrifft deshalb eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die zur topischen Verabreichung in Form einer Emulsion angepasst
ist, umfassend
eine ölige
Phase, umfassend ein antifungales Mittel – wie hierin vorstehend und
nachstehend definiert, insbesondere Terbinafin – oder ein topisch verträgliches
Salz davon und
eine wässrige
Phase, umfassend Wasser, ein oder mehrere Lösungsmittel, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus C1-C4-Alkanolen, Poly-hydroxy-C2-C5-alkanen und
Poly-C2-C5-alkylenglycolen – insbesondere
einem C1-C4-Alkanol – einem
in Wasser löslichen
oder mit Wasser mischbaren nichtionischen Tensid, worin kein anionisches
Tensid vorliegt, und einem zweiten Arzneistoff – wie hierin vorstehend und
nachstehend definiert, insbesondere Diclofenac oder Indomethacin,
und ganz besonders Diclofenac – oder
einem topisch verträglichen
Salz davon.
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Die
gebildeten Emulsionen sind beispielsweise Emulsionsgele oder Fluidemulsionen
und sie können die
Wirksubstanzen in gelöster
oder suspendierter Form umfassen.
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Für die ölige Phase
kann jedes topisch verträgliche Öl oder Lipid
verwendet werden (siehe beispielsweise die „Fettphasenbestandteile", die in US Patent
4 917 886, Spalten 4–5,
erwähnt
werden. Bevorzugt ist Myristinsäureisoprupylester
oder ein Gemisch von Coco-Caprylat/Caprat (= ein Gemisch von Capryl/Caprinsäureestern
von C12-C18-Fettalkoholen,
beispielsweise Cetiol LC) und flüssigem
Paraffin. Die ölige
Phase liegt beispielsweise in einer Menge von 2–40%, vorzugsweise 2–30%, bevorzugter
2–15%,
insbesondere 4–10% (Gewicht/Gewicht),
der Gesamtzusammensetzung vor. Das Gewichtsverhältnis der Terbinafin-Komponente und
der öligen
Phase liegt typischerweise von 1 : 3 bis zu 1 : 40, vorzugsweise
von 1 : 4 bis zu 1 : 20, vor.
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Das
Gewichtsverhältnis
der antifungalen Komponente – insbesondere
Terbinafin – und
der zweiten Arzneistoffkomponente – insbesondere Diclofenac oder
Indomethacin, und insbesondere Diclofenac – ist typischerweise von 1
: 0,05 bis zu 1 : 5, und vorzugsweise 1 : 0,1 bis zu 1 : 2.
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Vorzugsweise
ist die Wassermenge in der Emulsion 50 bis 85% (Gewicht/Gewicht)
der Gesamtzusammensetzung. Vorzugsweise ist die Menge an Niederalkanol
5 bis 35% (Gewicht/Gewicht) der Gesamtzusammensetzung. Ein C1-C4-Alkanol ist
vorzugsweise ein physiologisch verträgliches C1-C4-Alkanol, beispielsweise Isopropanol oder
vorzugsweise Ethanol. Poly-hydroxy-C2-C5-alkane haben mindestens zwei Hydroxy-Gruppen,
vorzugsweise 2, 3 oder 4, und insbesondere 2 oder 3 Hydroxy-Gruppen.
Bevorzugt als C2-C5-Alkane sind C2-C4-Alkane und insbesondere
Ethan oder Propan. Bevorzugte Poly-hydroxy-C2-C5-alkane sind Glycerin, Ethylenglycol und
Propylenglycol. Poly-C2-C5-alkylenglycole
sind beispielsweise Polyethylenglycol oder Polypropylenglycol jeweils
typischerweise mit einem Molekulargewicht von 200 bis zu 12000,
vorzugsweise 250 bis zu 6000 und insbesondere 300 bis zu 1500.
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Beispiele
für in
Wasser lösliche
oder mit Wasser mischbare nichtionische Tenside sind: (a) Reaktionsprodukte
von natürlichem
oder hydriertem Rizinusöl
und Ethylenglycol, beispielsweise die verschiedenen Tenside, die
unter dem Handelsnamen Cremophor erhältlich sind, wie Cremophor
RH 40, Cremophor RH 60 oder Cremophor EL. Auch geeignet in dieser
Kategorie sind die verschiedenen Tenside, die unter dem Handelsnamen
Nikkol erhältlich
sind, beispielsweise Nikkol HCO-60. (b) Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester
oder Polysorbate, beispielsweise der Typ, der unter dem Handelsnamen
Tween oder Ar moran bekannt und kommerziell erhältlich ist, wie Tween 20 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat],
Tween 40, 60, 65, 80, 85, 21, 61 oder 81. (c) Polyoxyethylen-Fettsäureester,
beispielsweise Polyoxyethylen-Stearinsäureester, wie jene, die unter
dem Handelsnamen Myrj bekannt und kommerziell erhältlich sind
oder Polyoxyethylenglycerin-Fettsäureester, beispielsweise Cetiol
HE (= PEG-7 Glycerylcocoat). (d) Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Copolymere, beispielsweise
des Typs, der unter dem Handelsnamen Pluronic und Emkalyx bekannt
und kommerziell erhältlich
ist. (e) Polyoxyethylen-Fettalkoholether, beispielsweise Polyoxyethylen-Stearylether,
Oleylether oder Cetylether, beispielsweise des Typs, der unter dem
Handelsnamen Brij bekannt und kommerziell erhältlich ist, beispielsweise
Brij 78 oder 96 und Cetomacrogol 1000. (f) Sorbitan-mono-Fettsäureester,
beispielsweise Sorbitanmonolaurat (Span 20).
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Herkömmliche
weitere Exzipienten in den Emulsionen – sowie in den topischen Zusammensetzungen der
Erfindung im Allgemeinen – sind
insbesondere Verdickungsmittel, wie Carbomere (Polyacrylsäure-Derivate),
die unter dem Handelsnamen Carbopol bekannt und kommerziell erhältlich sind,
beispielsweise Carbopol 974, 980 oder 1342.
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Die
Emulsionen können
beispielsweise durch ein Verfahren erhalten werden, umfassend Auflösen der antifungalen
Komponente – insbesondere
Terbinafin – und
gegebenenfalls weitere Exzipienten, falls geeignet, das Ölbilden
der Ölphase.
Das letztere kann dann mit der Wasserphase (umfassend Wasser, ein
oder mehrere Lösungsmittel,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus C1-C4-Alkanolen, Poly-hydroxy-C2-C5-alkanen und Poly-C2-C5-alkylenglycolen – insbesondere einen C1-C4-Alkanol –, einem
nichtionischen Tensid, der zweiten Arzneistoffkomponente, beispielsweise
Diclofenac oder Indomethacin und gegebenenfalls weiteren Exzipienten,
falls geeignet) emulgiert werden. Gegebenenfalls werden die erhaltenen
Emulsionen schließlich
in ein vorher hergestelltes Gelkonzentrat eingearbeitet, das das
Verdickungsmittel und falls geeignet weitere Exzipienten umfasst. In
dem Fall wird das Verdickungsmittel (Carbomer) vorzugsweise, bevor
es mit der Emulsion vermischt wird, neutralisiert.
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Weitere
herkömmliche
Exzipienten in den Emulsionen – sowie
in den topischen Zusammensetzungen der Erfindung im Allgemeinen – sind beispielsweise
komplexierende Mittel, Additive zum Einstellen des pH-Werts, antimikrobielle
Konservierungsmittel, Antioxidantien, Geschmacksmittel oder Färbemittel.
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Die
nachstehenden Beispiele sind zur Erläuterung der Erfindung vorgesehen.
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Beispiel
1: Ein Gel, umfassend 1% Terbinafinhydrochlorid und 1% Diclofenacnatrium,
wird wie nachstehend hergestellt.
| Bestandteile | Menge
(g/100 g) |
| (A)
Terbinafin HCl | 1,00 |
| (B)
Diclofenacnatrium | 1,00 |
| (C)
Natriumpyrosulfit | 0,02 |
| (D)
Dinatriumedetatdihydrat (beispielsweise Komplexon III) | 0,02 |
| (E)
Propylenglycol | 0,70 |
| (F)
Hydroxypropylcellulose (beispielsweise Klucel HF) | 2,00 |
| (G)
Polysorbat 20 (beispielsweise Tween 20) | 2,00 |
| (H)
Ethanol 96% (Volumen/Volumen) | 35,00 |
| (I)
Wasser, entmineralisiert | auf
100,00 |
- (i) Auflösen von A in einem Gemisch
von E und H.
- (ii) Auflösen
von B, C, D und G in I.
- (iii) Mischen von (i) und (ii) bei Raumtemperatur und Zusetzen
von F.
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Beispiel
2: Ein Emulsionsgel, umfassend 1% Terbinafin freie Base und 0,5%
Diclofenacnatrium, wird wie nachstehend hergestellt.
| Bestandteile | Menge
(g/100 g) |
| (A)
Terbinafin freie Base | 1,00 |
| (B)
Diclofenacnatrium | 0,50 |
| (C)
Butylhydroxytoluol | 0,02 |
| (D)
Natriumhydroxid (Pellets) | 0,10 |
| (E)
Benzylalkohol | 0,50 |
| (F)
Carbopol 974 P (Carbomer) [= Acrylsäurepolymerisat] | 1,00 |
| (G)
Sorbitanmonolaurat (beispielsweise Span 20) | 1,00 |
| (H)Polysorbat
20 (beispielsweise Tween 20) | 5,00 |
| (I)
Ethanol 96% (Volumen/Volumen) | 10,00 |
| (J)
Myristinsäureisopropylester | 10,00 |
| (K)
Wasser, entmineralisiert | auf
100,00 |
- (i) A, J, C, E, G und H werden
miteinander unter leichtem Erwärmen
vermischt bis alle festen Teilchen gelöst sind.
- (ii) In einem geeigneten Gefäß oder Prozessor,
enthaltend einen Rührer
und einen Homogenisator, wird etwa die Hälfte von K auf 60 bis 70°C erhitzt
und B wird darin gelöst.
- (iii) (i) wird langsam zu (ii) unter Rühren und Homogenisierung gegeben,
bis eine homogene Emulsion mit geeigneter Tropfengröße erhalten
wird. Die konzentrierte Emulsion wird dann auf Raumtemperatur gekühlt.
- (iv) In einem getrennten Gefäß wird ein
basisches Carbomergel durch Dispergieren von Carbomer F in I und
der zweiten Hälfte
von K und Neutralisieren hergestellt.
- (v) Die basische Emulsion (iii) wird zu dem basischen Gel gegeben
und das Ganze wird bei Raumtemperatur, bis ein homogenes Emulsionsgel
erhalten wird, gerührt.
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Beispiel
3: Ein Emulsionsgel, umfassend 1% Terbinafin freie Base und 0,25
Diclofenacnatrium, wird wie nachstehend hergestellt.
| Bestandteile | Menge
(g/100 g) |
| (A)
Terbinafin freie Base | 1,0 |
| (B)
Diclofenacnatrium | 0,25 |
| (C)
Isopropanol | 20,0 |
| (D)Polyethylenglycol
300 | 3,0 |
| (E)
Polyhydroxyethylencetylstearylether (beispielsweise Cetomacrogol
1000) | 2,0 |
| (F)
Paraffinöl,
viskos | 2,5 |
| (G)
Coco-Caprylat/Caprat (beispielsweise Cetiol LC) | 2,5 |
| (H)
Carbopol 974 P | 1,0 |
| (I)
Diethylamin | 0,7 |
| (J)
Natriumsulfit | 0,1 |
| (K)
Wasser, entmineralisiert | auf
100,0 |
- (i) H wird in einer Portion
von K mit Hilfe eines Rotor-Stator-Homogenisators dispergiert.
- (ii) Eine Lösung
von B, I, J und D in C sowie der Rest von K wird dazugegeben und
homogen verteilt.
- (iii) Zur Bildung der freien Phase werden E, G und F miteinander
bei 75°C
geschmolzen. A wird zu der Fettphase gegeben und dann die ganze
Fettphase langsam zu dem vorher gebildeten Gel (ii) gegeben und emulgiert.
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Beispiel
4: Eine Gelemulsion, umfassend 1% Clotrimazol und 0,5% Diclofenacnatrium,
wird wie nachstehend hergestellt.
| Bestandteile | Menge
(g/100 g) |
| (A)
Clotrimazol | 1,0 |
| (B)
Diclofenacnatrium | 0,5 |
| (C)
Myristinsäureisopropylester | 10,0 |
| (D)
Polysorbat 20 | 5,0 |
| (E)
Sorbitanmonolaurat | 1,0 |
| (F)
Benzylalkohol | 0,5 |
| (G)
Carbopol 974 P | 1,0 |
| (H)
Natriumhydroxid | 0,1 |
| (I)
Ethanol 96% (Volumen/Volumen) | 10,0 |
| (J)
Wasser, entmineralisiert | auf
100,0 |
-
Das
Emulsionsgel wird in zu Beispiel 2 analoger Weise hergestellt.
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Beispiel
5: Ein Emulsionsgel, umfassend 1% Terbinafin freie Base und 0,1%
Diclofenacnatrium, wird wie nachstehend hergestellt.
| Bestandteile
Menge | (g/100
g) |
| (A)
Terbinafin freie Base | 1,0 |
| (B)
Diclofenacnatrium | 0,1 |
| (C)
Isopropanol | 20,0 |
| (D)
Propylenglycol | 5,0 |
| (E)
Cetomacrogol 1000 (Polyhydroxyethylencetylstearylether) | 2,0 |
| (F)
Paraffinöl,
viskos | 2,5 |
| (G)
Cetiol LC (Coco-Caprylat/Caprat) | 2,5 |
| (H)
Carbopol 980 (Carbomer) | 1,4 |
| (I)
Ammoniak (konzentrierte wässrige
Lösung) | 1,
4 |
| (J)
Natriumsulfit | 0,1 |
| (K)
Wasser, entmineralisiert | auf
100,0 |
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Das
Emulsionsgel wird in zu Beispiel 3 analoger Weise hergestellt.
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Beispiel
6: Ein Emulsionsgel, umfassend 1% Terbinafin freie Base und 0,5%
Indomethacinnatrium, wird wie nachstehend hergestellt.
| Bestandteile | Menge
(g/100 g) |
| (A)
Terbinafin freie Base | 1,0 |
| (B)
Indomethacinnatrium | 0,5 |
| (C)
Myritinsäureisopropylester | 10,0 |
| (D)
Polysorbat 20 | 5,0 |
| (E)
Sorbitanmonolaurat | 1,0 |
| (F)
Benzylalkohol | 0,5 |
| (G)
Carbopol 974 | 1,0 |
| (H)
Natriumhydroxid | 0,1 |
| (I
Ethanol | 10,0 |
| (J)
Wasser, entmineralisiert | auf
100,0 |
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Das
Emulsionsgel wird in zu Beispiel 2 analoger Weise hergestellt.
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Beispiel
7: Ein Emulsionsgel, umfassend 1% Terbinafin freie Base und 0,5%
Indomethacinnatrium, wird wie nachstehend hergestellt.
| Bestandteile | Menge
(g/100 g) |
| (A)
Terbinafin freie Base | 1,0 |
| (B)
Indomethacinnatrium | 0,5 |
| (C)
Isopropanol | 10,0 |
| (D)
Propylenglycol | 5,0 |
| (E)
Cetomacrogol 1000 | 2,0 |
| (F)
Paraffin, flüssig | 2,5 |
| (G)
Cetiol LC | 2,5 |
| (H)
Carbopol 974 P | 1,4 |
| (I)
Ammoniak (konzentrierte wässrige
Lösung) | 1,4 |
| (K)
Wasser, entmineralisiert | auf
100,0 |
-
Das
Emulsionsgel wird in zu Beispiel 3 analoger Weise hergestellt.