CZ295223B6 - Topická kompozice, obsahující fungicid - Google Patents
Topická kompozice, obsahující fungicid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295223B6 CZ295223B6 CZ20032599A CZ20032599A CZ295223B6 CZ 295223 B6 CZ295223 B6 CZ 295223B6 CZ 20032599 A CZ20032599 A CZ 20032599A CZ 20032599 A CZ20032599 A CZ 20032599A CZ 295223 B6 CZ295223 B6 CZ 295223B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- diclofenac
- composition according
- terbinafine
- topically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká topických farmaceutických kompozic, obsahujících fungicid, například terbinafin, a druhou účinnou látku, například diclofenac nebo indomethacin. Uvedené kompozice mají příznivé antimykotické vlastnosti, zejména proti dermatofytům.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká topických farmaceutických kompozic s antimykotickou účinností, zejména s antidermatofytní účinností.
Dosavadní stav techniky
Dermatofyty jsou plísně, které mohou způsobit infekce kůže, vlasů a nehtů v důsledku jejich schopnosti zužitkovat keratin. Tyto organizmy se usazují na keratinových tkáních a způsobují plísňové infekce, které jsou známé v souvislosti s infikovanou částí těla jako tinea nebo trichofycie. Tyto organizmy se přenáší buď přímým stykem s infikovaným hostitelem (člověk nebo zvíře) nebo přímým nebo nepřímým stykem s infikovanou odloupnutou pokožkou nebo s vlasy v hřebenech, kartáčích, nebo na šatech, na nábytku, na divadelních sedadlech, na pokrývkách hlavy, na ložním prádle, na ručnících, na hotelových kobercích a skříňkách sportovišť. V závislosti na druhu těchto organizmů mohou tyto organizmy přežívat v uvedeném prostředí až po dobu 15 měsíců. Ke zvýšené náchylnosti k uvedené infekci dochází v případě, kdy pokožka předběžně poraněna a obsahuje puchýře, popáleniny nebo otlaky, způsobené pochodem a nadměrně vysokou teplotou a vlhkostí.
V dané oblasti léčení fungálních infekcí, jakými jsou mykózy, zejména dermatomykózy, způsobené dermatofyty, a kterými jsou například tinea pedis, tinea cruris, trichofycie, (například faciální) seborrhoická dermatitida nebo onychomykóza, je známé topické podání antifungálně účinných látek (fungicidů).
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že topické podání určitých vybráních fungicidů, zejména terbinafinu, společně s něktefymi dalšími vybranými účinnými látkami, jakými jsou zejména diclofenac a indomethacin, vede k neočekávanému zlepšení antimykotických vlastností. S překvapením bylo zjištěno, že kombinace účinných látek podle vynálezu jsou obzvláště účinné při potírání dermatofytů. Jak již bylo uvedeno výše, jsou dermatofyty hlavní příčinou povrchových mykóz, které se často vyskytují u lidí a kterými jsou dermatomykóza (tinea pedis), tinea cruris nebo trichofycie. Léčení uvedených mykóz se zlepší použitím specifických kombinací podle vynálezu. To je obzvláště překvapující vzhledem ke skutečnosti, že o uvedených fungicidech je známo, že jsou spíše účinné při potírání a léčení dermatofytů dokonce v případě, kdy jsou podány samotné.
Existují velké rozdíly mezi infekcemi Candida, například Candida albicans, a infekcemi, způsobenými dermatofyty: infekce Candida se obecně fungicidy léčí obtížněji a jsou často systemické. Na rozdíl od infekcí Candida nejsou dermatofyty nikdy systemicky patogenní. Druhy Candida jsou na rozdíl od dermatofytů kvasinkami, které jsou v lidském těle normálně přítomné a stanou se patogenními pouze v případě přemnožení, které je mnohdy indukováno lokálními faktory, mezi které patří například imunodeprese. Fyziopatologie infekcí Candida a infekcí dermatofytů jsou zcela odlišné: kvasinky jako Candida jsou příležitostnými činidly a obvykle k tomu, aby se staly převážně systemicky patogenními, potřebují ko-faktory. Avšak dermatofyty se stávají patogenními bezprostředně potom, kdy se dostanou do styku výlučně s pokožkou.
Při použití kombinací podle vynálezu se vyléčení povrchových mykóz, způsobených dermatofyty, mezi které patří například dermatomykóza, dosáhne obecně rychleji a lze pozorovat rychlejší reliéf typických symptomů, mezi které patří svědění, zarudnutí pokožky, puchýřky, pálení nebo prasklinky na pokožce.
-1 CZ 295223 B6
Vynález se takto týká farmaceutické kompozice, upravené pro topické podání, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje fungicid, zvolený z množiny, zahrnující terbinafín, nafitifín, butenafín, bifonazol, clotrimazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, mikonazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, tolnaftát, terconazol, amorolfín, ciclopirox a kyselinu undecylenovou, zejména terbinafín, a topicky přijatelné soli některé u zvěděných sloučenin, a druhou účinnou látku, zvolenou z množiny, zahrnující diclofenac, indomethacin, kyselinu flufenamovou, kyselinu niflumovou, flurbiprofen, ibuprofen, sulfasalazin a piroxicam, zejména diclofenac nebo indomethacin, a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin, společně s alespoň jedním topicky přijatelným nosičem.
Všechny uvedené funcicidy a účinné látky jsou známé a jsou například popsané v The Měrek Index, 12. vydání, 1996, kde například:
terbinafín může být nalezen pod číslem 9299, kde se o něm uvádí, že je komerčně dostupný pod obchodním označením Lamisil; jeho topicky přijatelnými solemi jsou například terbinafínhydrochlorid, terbinafin-laktát nebo terbinafin-askorbát; výhodné jsou terbinafín a terbinafínhydrochlorid, zejména terbinafín (= volná báze);
diclofenac (volná kyselina) může být nalezen pod číslem 3132; je komerčně dostupný pod označením Voltaren; jeho topicky přijatelnými solemi jsou například diclofenac-natrium, diclofenackalium, diclofenac-diethylamonium a diclofenac-epolamin; výhodný je diclofenac-natrium;
indomethacin (volná kyselina) může být nalezen pod číslem 4998; jeho topicky přijatelnými solemi jsou například indomethacin-netrium (například trihydrát) nebo megluminová sůl indomethacinu (meglumin = N-methyl-D-glukamin); výhodný je indomethacin-natrium.
Výhodně se vynález týká topických kompozic, ve kterých je fungicid zvolen z množiny, zahrnující terbinafín, naftifín, butenafín, bifonazol, clotrimazol, isoconazol, ketoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, tolnaftát, terconazol, amorolfín, ciclopirox, kyselinu undecylenovou a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin, a druhá účinná látka je zvolena z množiny, zahrnující diclofenac, indomethacin, kyselinu flufenamovou, kyselinu niflumovou, flurbiprofen, sulfasalazin, piroxicam a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin, jakož i jejich použití.
Výhodně je fungicid zvolen z množiny, zahrnující terbinafín, naftifín, butenafín, bifonazol, clotrimazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, amorolfín, ciclopirox a topicky přijatelné soli některé z těchto sloučenin.
Výhodně se druhá účinná látka zvolí z množiny, zahrnující diclofenac, indomethacin, kyselinu flufenamovou, kyselinu niflumovou, piroxicam a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin.
V rámci dalšího provedení vynálezu se druhá účinná látka zvolí z množiny, zahrnující ibuprofen a jeho topicky přijatelné soli.
Zejména se vynález týká topických kompozic, ve kterých je fungicid zvolen z množiny, zahrnující terbinafín a jeho topicky přijatelné soli a druhá účinná látka je zvolena z množiny, zahrnující diclofenac, indomethacin a topicky přijatelné soli některé z těchto sloučenin.
Vynález se zejména týká topických kompozic, ve kterých je fungicidem terbinafín nebo jeho topicky přijatelná sůl a druhou účinnou látkou je diclofenac nebo jeho topicky přijatelná sůl.
Obzvláště výhodná je kombinace terbinafínu (volná báze) a diclofenac-natria.
-2CZ 295223 B6
Další provedení vynálezu se týká topických kombinací, ve kterých je fungicidem terbinafín nebo jeho topicky přijatelná sůl a druhou účinnou látkou je indomethacin nebo jeho topicky přijatelná sůl. Další provedení vynálezu se týká topických kompozic, ve kterých je fungicidem terbinafín nebo jeho topicky přijatelná sůl a druhou účinnou látkou je ibuprofen nebo jeho topicky přijatelná sůl.
Typy použitých topicky přijatelných nosičů ve značné míře závisí na druhu použité topické kompozice (viz níže). Tyto nosiče zahrnují například vodné fáze, olejové fáze, nebo emulze, avšak na druhé straně mohou být použity také například obvazové materiály nebo transdermální náplasti.
Topické kompozice podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto vlastnosti jsou zejména využitelné při léčení infekcí, způsobených dermatofyty, jakými jsou například dermatomykóza, tinea cruris, trichofycie nebo onychomykóza.
Bylo s překvapením zjištěno, že pacienti jsou po podání topických kompozic podle vynálezu rychleji zbaveni symptomů, doprovázejících povrchové mykózy, mezi které patří svědění, zarudnutí kůže, puchýřky, pocity pálení nebo prasklinky na pokožce a obecně velmi rychle u nich dochází k vyléčení uvedených povrchových mykóz.
Blahodárné vlastnosti topických kompozic podle vynálezu mohou být demonstrovány například následujícími testy.
1) Experimentální model dermatofýtózy u morčete
Bylo prokázáno, že průběh infekce se velmi účinně zastaví podáním topických kompozic podle vynálezu [viz S. Fujita, Congess of the Intemational Socienty for Human and Animal Mycology, abstrakt S23 (1997)].
2) Byla provedena regulovaná komparativní studie s dvojím slepým stanovením, zahrnující 600 pacientů s rozvinutou dermatomykózou (tinea pedis), rozdělených náhodně do třech skupin po 200 pacientech, kteří podstoupili buď léčení kombinací terbinafin/diclofenac-natrium (1,0 %/0,5 %), kombinací terbinafín/indomethacin-natrium (1 %/0,5 %), samotným terbinafienem (1,0 %), samotným dicklofenac-natriem (0,5 %), samotným indomethacin-natriem (0,5 %), nebo jim bylo podáno pouze placebo (nosič). V průběhu celé doby trvání testu byl pozorován reliéf symptomů po 1 hodině, 2 hodinách a 3 hodinách, po 24 hodinách a potom denně.
3) Byla provedena regulovaná komparativní studie s dvojím slepým stanovením, zahrnující 600 pacientů s rozvinutou tinea cruris, rozdělených náhodně do třech skupin po 200 pacientech, kteří podstoupili buď léčení kombinací terbinafin/diclofenac-natrium (1,0 %/0,25 %), terbinafín/indomethacin-natrium (1,0 %/0,25 %), samotným terbinafínem (1,0 %) nebo jim bylo podáno pouze placebo (nosič). V průběhu celé doby trvání testu byl pozorován reliéf symptomů po 1 hodině, 2 hodinách a 3 hodinách, po 24 hodinách a potom denně.
4) Byla provedena regulovaná komparativní studie s dvojím slepým stanovením, zahrnující 570 pacientů s rozvinutou tinea cruris, rozdělených náhodně do třech skupin po 190 pacientech, kteří podstoupili buď léčení kombinací terbinafín/díclofenac (1,0 %/0,1 %), kombinací terbinafín/indomethacin-natrium (1,0 %/0,l %), samotným terbinafínem (1,0 %) nebo jim bylo podáno pouze placebo (nosič). Účinnost, t.j. klinický a mykologický průběh léčení, se pozoruje pět dní, sedm dní a šest týdnu po započetí léčení.
Topické kompozice podle vynálezu jsou rovněž účinně použitelné při léčení zvířat, zejména domácích zvířat a hospodářských zvířat, provedeným způsobem, který je analogický jako při léčení lidí. Proto se vynález rovněž týká topických veterinárních kompozic, které mají stejné složení jako výše popsané topické farmaceutické kompozice.
-3CZ 295223 B6
V topických kompozicích podle vynálezu je fungicidní složka, zejména terbunafín, typicky přítomna v množství od 0,1 do 10 % hmotnosti, zejména od 0,2 do 5 % hmotnosti a obzvláště od 0,5 do 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
V topických kompozicích podle vynálezuje druhá účinná složka, například diclofenac nebo indomethacin, typicky přítomna v množství od 0,05 do 10 % hmotnosti, zejména od 0,1 do 5 % hmotnosti a obzvláště od 0,1 do 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
Specifické provedení vynálezu se týká těch topických formulací, ve kterých je druhá účinná látka přítomna v množství od 0,1 do 0,7 % hmotnosti, zejména od 0,1 do 0,5 % hmotnosti a obzvláště od 0,1 do 0,3 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
Výhodně topicky podávané farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují jak fungicid, tak i druhou účinnou látku ve farmakologicky účinných množstvích.
Denní dávka účinných složek kompozice bude záviset na různých faktorech, mezi které patří pohlaví, věk, hmotnost a individuální stav pacienta. Topické farmaceutické kompozice, například ve formě emulzních gelů, krémů nebo mastí, mohou být aplikovány jednou, dvakrát nebo třikrát denně. Nicméně často je možné četnější denní podání. Náplasti nebo obvazy mohou být například přikládány jednou nebo dvakrát denně.
Vynález se dále týká použití fungicidu, zvoleného z množiny, zahrnující terbinafín, naftifin, butenafín, bifonazol, clotrimazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, mikonazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, tolnaftát, terconazol, amorolfín, ciclopirox a kyselinu undecylenovou a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin, a druhé účinné látky, zvolené z množiny, zahrnující diclofenac, indomethacin, kyselinu flufenamovou, kyselinu niflumovou, flurbiprofen, ibuprofen, sulfasalazin a piroxicam a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin, (pro výrobu farmaceutické kompozice upravené pro topické podání) pro prevenci nebo léčení fungálních infekcí, zejména dermatomykóz, způsobených dermatofyty.
Kromě toho se vynález týká způsobu léčení fungálních infekcí, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi, který takové léčení potřebuje, topicky podá terapeutické množství směsi fungicidu, zvoleného z množiny, zahrnující terbinafín, naftifín, butenafín, bifonazol, clotrimazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, mikonazol, xodiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, tolnaftát, terconazol, amorolfín, ciclopirox a kyselinu undecylenovou a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin, a druhé účinné látky, zvolené z množiny, zahrnující diclofenac, indomethacin, kyselinu flufenamovou, kyselinu niflumovou, flurbiprofen, ibuprofen, sulfasalazin a piroxicam a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin.
Farmaceutické kompozice, vhodné pro topické podání, zahrnují například krémy, lotiony, masti, mikroemulze, mastné masti, gely, pěnové gely, emulzní gely, laky na nehty, šampony, pasty, pěny, tinktury, roztoky, náplasti, obvazy a transdermální terapeutické systémy; výhodnými farmaceutickými kompozicemi jsou emulzní gely, gely, pěnové gely, krémy, lotiony, roztoky, šampony a laky na nehty. Výroba a složení takových topických farmaceutických kompozic jsou známé vdané oblasti techniky (viz například WO 98/00 168 Al, str. 8 až 15 nebo patent US 5 681 849).
V rámci specifického provedení vynálezu vynález poskytuje topické kompozice, ve kterých jsou obě účinné složky kompozice, ve kterých jsou obě účinné složky kompozice v podstatě odděleny jedna od druhé tím, že jsou rozpuštěny v různých fázích, takže vzájemná interakce mezi nimi je minimální. To čemu se tím zabrání, je tvorba solí mezi fungicidem, kterým je například terbinafin, druhou účinnou látkou, kterou je například diclofenac nebo indomethacin. Typicky se fungicidní složka, kterou je například terbinafín, rozpustí nebo suspenduje v olejové fázi, zatímco druhá složka, kterou je například diclofenac nebo indomethacin, rozpustí nebo suspenduje ve vodné fázi.
-4CZ 295223 B6
Vynález se proto dále týká farmaceutické kompozice, upravené pro topické podání ve formě emulze, obsahující olejovou fázi, obsahující fungicid, který byl definován výše, zejména terbinafin nebo jeho topicky přijatelnou sůl, a vodnou fázi, obsahující vodu, jedno nebo několik rozpouštědel, zvolených z množiny, zahrnující alkanoly, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, polyhydroxy-C2-C5-alkany a poly-C2-C5-alkylenglykoly, zejména alkanol, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, ve vodě rozpustné nebo s vodou mísitelné neionogenní povrchově aktivní činidlo, ve kterém není přítomno žádné aniontové povrchově aktivní činidlo, a druhou účinnou látku, která byla definována výše, zejména diclofenac nebo indomethacin a obzvláště diclofenac, nebo jejich topicky přijatelné soli.
Emulzemi jsou například emulzní gely nebo kapalinové emulze a tyto emulze mohou obsahovat účinné látky v rozpouštěné nebo suspendované formě.
V rámci olejové fáze může být použit libovolný topicky přijatelný olej nebo lipid (viz například složky mastné fáze („fatty phase constituents“), uvedené v patentu US 4 917 886, sloupce 4 a 5). Výhodný je izopropylmyristát nebo směs kokos-kaprylát/kaprát (= směs esterů kyseliny kaprylové/kaprové a mastných alkoholů, obsahujících 12 až 18 uhlíkových atomů, například produkt Cetiol LC) a tekutý parafín. Tato olejová fáze je například přítomna v množství od 2 do 40 % hmotnosti, výhodně od 2 do 30 % hmotnosti, výhodněji od 2 do 15 % hmotnosti, zejména od 4 do 10 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Hmotnostní poměr terbinafinové složky a olejové fáze je typicky 1:3 až 1:40, výhodně od 1:4 do 1:20.
Hmotnostní poměr fungicidní složky, zejména terbinafinu, a druhé účinné látky, zejména diclofenacu nebo indomethacinu a zejména diclofenacu, se typicky pohybuje od 1:0,05 do 1:5 a výhodně od 1:0,1 do 1:2.
Výhodně množství vody v uvedené emulzi činí 50 až 85 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Výhodně množství nižšího alkanolu činí 5 až 35 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Alkanolem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, je výhodně fyziologicky přijatelný alkanol, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například izopropanol nebo výhodně ethanol. Polyhydroxy-C2-C5-alkany mají alespoň dvě hydroxyskupiny, výhodně 2, 3 nebo 4 hydroxyskupiny a zejména 2 nebo 3 hydroxyskupiny. Výhodnými C2-C5-alkany jsou C2-C5alkany a zejména ethan nebo propan. Výhodnými polyhydroxy-C2-C5-alkany jsou glycerol, ethylenglykol a propylenglykol. Poly-C2-C5~alkylenglykoly jsou například polyethylenglykol nebo polypropylenglykol, přičemž každý z nich má typicky molekulovou hmotnost od 200 do 12 000, výhodně od 250 do 6000 a zejména od 300 do 1500.
Příklady ve vodě rozpustných nebo s vodou mísitelných neionogenních povrchově aktivních činidel jsou:
a) reakční produkty hydrogenovaného ricínového oleje a ethylenoxidu, například různé tenzidy, které jsou komerčně dostupné pod obchodním označením Cremophor, jako například CtemophorRH40, Cremophor RH60 nebo Cremophor EL; v rámci této kategorie jsou rovněž vhodné různé tenzidy, které jsou komerčně dostupné pod obchodním označením Nikkol, například Nikkol HCO-60;
b) estery polyoxyethylensorbitanu a mastných kyselin nebo polysorbáty, například typu, který je znám a komerčně dostupný pod obchodními označeními Tween a Armoran, jako například Tween 20 [polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát], Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80, Tween 85, Tween 21, Tween 61 nebo Tween 81;
c) polyoxyethylenestery mastných kyselin, například polyoxyethylenestery kyseliny stearové, které jsou například známé a komerčně dostupné pod obchodním označením Myrj, nebo estery
-5CZ 295223 B6 polyoxyethylenglycerolu a mastných kyselin, jako například produkt Cetiol HE (= PEG 7 glycerylkokosan);
d) polyoxyethylen-polyoxypropylenové kopolymery, například typu, který je znám a komerčně dostupný pod obchodními označeními Pluronic a Emkalyx;
e) polyoxyethylethery mastných alkoholů, jako například polyoxyethylenstearylether, oleylether nebo cetylether, například typu, který je znám a komerčně dostupný pod obchodním označením Brij, například Brij 78 nebo Brij 96, a Cetomacrogol 1000; a
f) sorbitanmonoestery mastných kyselin, například sorbitan monolaurát (Spán20).
Dalšími konvenčními pomocnými látkami v uvedených emulzích, jakož i obecně v topických kompozicích podle vynálezu, jsou zejména zhutňovadla, jako například karbomery (deriváty kyseliny polyakrylové), které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním označením Carbopol, například Carbopol 974, Carbopol 980 nebo Carbopol 1342.
Uvedené emulze mohou být získány například způsobem, zahrnujícím rozpuštění fungicidní složky, zejména terbinafínu, a případně dalších pomocných látek v oleji, tvořícím olejovou fázi. Tato olejová fáze může být potom emulgována společně s vodnou fází (obsahující vodu, jedno nebo více rozpouštědel, zvolených z množiny, zahrnující alkanoly, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, polyhydroxy-C2-C5-alkany a poly-C2-C5-alkylenglykoly, zejména alkanol, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, neionogenní povrchově aktivní činidlo, druhou účinnou složku, například diclofenac nebo indomethacin, a případně další příslušné pomocné látky). Získané emulze se případně zapracují do předběžně připraveného gelového koncentrátu, obsahujícího zhutňovadlo a další případné pomocné látky. V tomto případě je zhutňovadlo (carbomer) výhodně zneutralizováno ještě předtím, než je smíšeno s emulzí.
Dalšími konvenčními pomocnými látkami v uvedených emulzích a obecně v topických kompozicích podle vynálezu jsou například komplexótvomá činidla, přísady pro nastavení hodnoty pH, antimikrobiální konzervační přísady, antioxidační činidla, vonné látky a barviva.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V rámci tohoto příkladu se následujícím způsobem vyrobí gel, obsahující 1 % terbinafin-hydrochloridu a 1 % diclofenac-natria.
Složky
Množství (g/100 g)
A) terbinafin-HCl
B) diclofenac-natrium
C) pyrosiřičitan sodný
D) dinatrium-ederát-dihydrát (například komplexon ΙΠ)
E) propylenglykol
F) hydroxypropylcelulóza (například Klucel HF)
G) Polysorbate 20 (například Tween 20)
H) ethanol objemově 96%
I) demineralizovaná voda
1,00
1,00
0,02
0,02
0,70
2,00
2,00 35,00 do 100,0
-6CZ 295223 B6
i) Složka A se rozpustí ve směsi složek E a H;
ii) složky B, C, D a G se rozpustí ve složce I;
iii) smísí se předsměsi i) a ii) při teplotě místnosti a k získané směsi se přidá složka F.
Příklad 2
V rámci tohoto příkladu se následujícím způsobem připraví emulzní gel, obsahující 1 % terbinafm-volné báze a 0,5 % diclofenac-natria.
Složky | Množství (g/100 g) |
A) terbinafin-volná báze | 1,00 |
B) diclofenac-natrium | 0,50 |
C) butylhydroxytoluen | 0,02 |
D) hydroxid sodný (pecičky) | 0,10 |
E) benzylalkohol | 0,50 |
F) Carbopol 974 P (= polymer kyseliny akrylové) | 1,00 |
G) sorbitanmonolaurát (například Spán 20) | 1,00 |
H) Polysorbate 20 (například Tween 20) | 5,00 |
I) ethanol objemově 96% | 10,00 |
J) izopropylmyristát | 10,00 |
K) dermineralizovaná voda | do 100,0 |
i) Složky A, J, C, E, G a H se společně mísí za mírného zahřívání, až dojde k rozpuštění všech pevných částic;
ii) ve vhodné nádobě, obsahující míchadlo a homogenizátor, se zahřeje asi poloviční množství složky K na teplotu 60 až 70 °C, načež v této složce rozpustí složka B;
iii) předsměs i) se pozvolna a za míchaní přidá k předsměsi ii) a získaná směs se homogenizuje až do okamžiku, kdy se získá homogenní emulze spříslušnou velikosti kapiček; tato koncentrovaná emulze se potom ochladí na teplotu místnosti;
iv) v jiné nádobě se připraví základový carbomerový gel dispergováním carbomeruF ve složce I a ve druhé polovině složky K a směs se neutralizuje složkou D;
v) základová emulze iii) se přidá k základovému gelu a získaná směs se míchá při teplotě místnosti až k získání homogenní emulze.
Příklad 3
V rámci tohoto příkladu se následujícím způsobem vyrobí emulzní gel, obsahující 1 % terbinafín-volné báze a 0,25 % diclofenac-natria.
Složky | Množství (g/100 g) |
A) terbinafin-volná báze | 1,0 |
B) diclofenac-natrium | 0,25 |
C) izopropanol | 20,0 |
D) polyethylenglykol 300 | 3,0 |
E) polyhydroxyethylencetylstearylether (například Cetomacrogol 1000) | 2,0 |
F) viskózní parafínový olej | 2,5 |
G) kokoskaprilát/kaprát (například Cetiol LC) | 2,5 |
H) Carbopol 974 P | 1,0 |
I) diethylamin | 0,7 |
J) siřičitan sodný | 0,1 |
K) demineralizovaná voda | do 100,0 |
i) Složka H se disperguje v části složky K pomocí rotor-statorového homogenizátoru;
ii) roztok složek B, I, J a D ve složce C, jakož i zbytek složky K se přidá k předsměsi i) a zhomogenizuje;
iii) k vytvoření mastné máze se složky E, G a F společně roztaví při teplotě 75 °C; složka A se přidá k této mastné fázi a potom se celá mastná fáze pozvolna přidá k předběžně vytvořenému gelu ii) a emulguje se.
Příklad 4
V rámci tohoto příkladu se následujícím způsobem vyrobí emulzní gel, obsahující 1 % clotrimazolu a 0,5 % diclofen-natria.
Složky | Množství (g/100 g) |
A) clotrimazol B) diclofena-natrium C) izopropylmyristát D) Polysorbate 20 E) sorbitanmonolaurát F) benzylalkohol G) Carbopol 974 P H) hydroxid sodný I) ethanol objemově 96% J) demineralizovaná voda | 1,0 0,5 10,0 1,0 0,5 1,0 0,1 10,0 do 100,0 |
Emulzní gel se připraví způsobem, který je analogicky se způsobem přípravy, popsaným vpříkladu 2.
-8CZ 295223 B6
Příklad 5
V rámci tohoto příkladu se následujícím způsobem vyrobí emulzní gel, obsahující 1 % terbinafín-volné báze a 0,1 % diclofenac-natria.
Složky | Množství (g/100 g) |
A) terbinafin-volná báze | 1,0 |
B) diclofenac-natrium | 0,1 |
C) izopropanol | 20,0 |
D) propylenglykol | 5,0 |
E) Cetomacrogol 1000 (polyhydroxyethylencetylstearylether) | 2,0 |
F) viskózní parafínový olej | 2,5 |
G) Cetiol LC (kokoskaprylát/kaprát) | 2,5 |
H) Carbopol 980 (carbomer) | 1,4 |
I) amoniak (koncentrovaný vodný roztok) | 1,4 |
J) siřičitan sodný | 0,1 |
K) demineralizovaná voda | do 100,0 |
Emulzní gel se připraví způsobem, který je analogický se způsobem, popsaným v příkladu 3. | |
Příklad 6 | |
V rámci tohoto příkladu se vyrobí následujícím způsobem emulzní gel, obsahující 1 % terbina- | |
fín-volné báze a 0,5 % indomethacin-natria. | |
Složky | Množství (g/100 g) |
A) terbinafín-volná báze | 1,0 |
B) indomethacin-natrium | 0,5 |
C) izopropylmyristát | 10,0 |
D) Polysorbate 20 | 5,0 |
E) sorbitanmonolaurát | 1,0 |
F) benzylalkohol | 0,5 |
G) Carbopol 974 | 1,0 |
H) hydroxid sodný | 0,1 |
I) ethanol | 10,0 |
J) demineralizovaná voda | do 100,0 |
Emulzní gel se vyrobí způsobem, který je analogický se způsobem, popsaným v příkladu 2.
-9CZ 295223 B6
Příklad 7
V rámci tohoto příkladu se následujícím způsobem vyrobí emulzní gel, obsahující 1 % terbinafín-volné báze a 0,5 % indomethacin-natria.
Složky | Množství (g/100 g) |
A) terbinafín-volná báze | 1,0 |
B) indomethacin-natrium | 0,5 |
C) izopropanol | 10,0 |
D) propylenglykol | 5,0 |
E) Cetamacrogol 1000 | 2,0 |
F) tekutý parafín | 2,5 |
G) Cetiol LC | 2,5 |
H) Carbopol 974 P | 1,4 |
I) amoniak (koncentrovaný vodný roztok) | 1,4 |
K) demineralizovaná voda | do 100,0 |
Emulzní gel se vyrobí způsobem, kteiý je analogický se způsobem, popsaným v příkladu 3.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (15)
1. Farmaceutická kompozice, upravená pro topické podání, vyznačená tím, že obsahuje antifungálně účinnou látku, zvolenou z množiny, zahrnující terbinafín a jeho topicky přijatelné soli, a druhou účinnou látku, zvolenou z množiny, zahrnující diclofenac, indomethacin a topicky přijatelné soli některé z uvedených dvou sloučenin, společně s alespoň jedním topicky přijatelným nosičem.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že antifungálně účinnou látkou je terbinafín nebo jeho topicky přijatelná sůl a druhou účinnou látkou je diclofenac nebo jeho topicky přijatelná sůl.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačená tím, že jako antifungálně účinnou látku obsahuje terbinafín nebo terbinafín-hydrochlorid.
4. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená tím, že jako druhou účinnou látku obsahuje diclofenac, diclofenac-natrium, diclofenac-kalium, diclofenacdiethylamonium nebo diclofenac-epolamin.
5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že antifungálně účinná látka je přítomna v množství 0,1 až 10 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, a druhá účinná látka je přítomna v množství 0,05 až 10 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že antifungálně účinná látka je přítomna v množství 0,5 až 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, a druhá účinná látka je přítomna v množství 0,1 až 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, v y z n a č e n á t í m , že je ve formě emulzního gelu, gelu, pěnového gelu, krému, lotionu nebo roztoku, šamponu nebo laku na nehty.
-10CZ 295223 B6
8. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená t í m , že je ve formě emulze, obsahující olejovou fázi, obsahující antifungálně účinnou látku, definovanou v uvedených nárocích, a vodnou fázi, obsahující vodu, jedno nebo více rozpouštědel, zvolených z množiny, zahrnující Ct-C4-alkanoly, polyhydroxy-C2-C5-alkany a poly-C2-C5-alkylenglykoly, ve vodě rozpustné nebo s vodou mísitelné neionogenní povrchově aktivní činidlo, ve kterém není přítomno žádné aniontové povrchově aktivní činidlo, a druhou účinnou látku, definovanou v uvedených nárocích.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačená tím, že olejová fáze obsahuje antifungálně účinnou látku, zvolenou z množiny, zahrnující terbonafin a jeho topicky přijatelné soli, a vodná fáze obsahuje vodu, Ci~C4-alkanol, ve vodě rozpustné nebo s vodou mísitelné neionogenní povrchově aktivní činidlo, ve kterém není přítomno žádné aniontové povrchově aktivní činidlo, a druhou účinnou látku, zvolenou z množiny, zahrnující diclofenac, indomethacin a topicky přijatelné soli některé z uvedených dvou sloučenin.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačená tím, že druhou účinnou látkou je diclofenac nebo jeho topicky přijatelná sůl.
11. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 8 až 10, vyznačená tím, že olejem, tvořícím olejovou fázi, je izopropylmyristát nebo směs kokoskaprilát/kaprátu a tekutého parafinu.
12. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 8 až 11, vyznačená tím, že hmotnostní poměr antifungálně účinné látky k oleji, tvořícímu olejovou fázi, je 1:3 až 1:40.
13. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 8 až 11, vyznačená tím, že hmotnostní poměr antifungálně účinně látky kdruhé účinné látce je 1:0,05 až 1:5.
14. Použití antifungálně účinné látky, zvolené z množiny, zahrnující terbinafin a jeho topicky přijatelnou sůl, a druhé účinné látky, zvolené z množiny, zahrnující diclofenac, indomethacin a topicky přijatelné soli některé z uvedených dvou sloučenin, pro výrobu farmaceutické kompozice, upravené pro topické podání pro prevenci nebo léčení fungálních infekcí.
15. Použití podle nároku 14, přičemž je farmaceutická kompozice použitelná pro potírání dermatofytů.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0108082.9A GB0108082D0 (en) | 2001-03-30 | 2001-03-30 | Topical composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20032599A3 CZ20032599A3 (cs) | 2004-09-15 |
CZ295223B6 true CZ295223B6 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=9911965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20032599A CZ295223B6 (cs) | 2001-03-30 | 2002-03-28 | Topická kompozice, obsahující fungicid |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040101538A1 (cs) |
EP (1) | EP1390031B1 (cs) |
JP (1) | JP2004528317A (cs) |
CN (1) | CN100366244C (cs) |
AR (1) | AR033023A1 (cs) |
AT (1) | ATE288752T1 (cs) |
AU (1) | AU2002246119B2 (cs) |
CA (1) | CA2437789A1 (cs) |
CZ (1) | CZ295223B6 (cs) |
DE (1) | DE60202946T2 (cs) |
ES (1) | ES2236495T3 (cs) |
GB (1) | GB0108082D0 (cs) |
HK (1) | HK1063282A1 (cs) |
HU (1) | HUP0303961A2 (cs) |
IL (1) | IL157334A0 (cs) |
NZ (1) | NZ528407A (cs) |
PL (1) | PL362858A1 (cs) |
PT (1) | PT1390031E (cs) |
WO (1) | WO2002078648A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200306434B (cs) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20040321A1 (es) | 2002-08-22 | 2004-07-15 | Novartis Consumer Health Sa | Composicion topica que comprende diclofenaco |
US8404751B2 (en) * | 2002-09-27 | 2013-03-26 | Hallux, Inc. | Subunguicide, and method for treating onychomycosis |
ATE400270T1 (de) * | 2002-12-18 | 2008-07-15 | Ferrer Int | Pharmazeutische zusammensetzungen mit sertaconazol für vaginale verwendung |
US20040126343A1 (en) * | 2002-12-26 | 2004-07-01 | Garshowitz Solomon David | Nail drug delivery |
AU2004274016B2 (en) | 2003-09-18 | 2010-05-13 | Children's Medical Center Corporation | Treatment of severe distal colitis |
US20050137262A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Hu Patrick C. | Highly concentrated pourable aqueous solutions of potassium ibuprofen, their preparation and their uses |
US20050238672A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-10-27 | Nimni Marcel E | Antifungal drug delivery |
US20060078580A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Organo-gel formulations for therapeutic applications |
US7740875B2 (en) * | 2004-10-08 | 2010-06-22 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Organo-gel formulations for therapeutic applications |
US20060142304A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-06-29 | Michael Southall | Method for treating or preventing pruritic and neurogenic skin disorders |
US20060251593A1 (en) * | 2005-04-07 | 2006-11-09 | Work By Docs, Inc. | Colored nail enamel treatment |
FR2892023B1 (fr) * | 2005-10-14 | 2009-09-25 | Galderma Sa | Composition pharmaceutique a base d'amorolfine et d'agent filmogene hydrosoluble pour application ungueale et peri-ungueale |
CN100364520C (zh) * | 2006-04-24 | 2008-01-30 | 魏锐 | 盐酸特比萘芬栓剂及其制备方法 |
CA2651726C (en) | 2006-05-12 | 2015-12-15 | Pharmacon - Forschung Und Beratung Gmbh | Use of combination preparations, comprising antimycotics |
US20080317684A1 (en) * | 2006-09-06 | 2008-12-25 | Isw Group, Inc. | Topical Compositions |
EP2055298A1 (en) | 2007-10-30 | 2009-05-06 | Novartis AG | Topical composition |
ES2316312B1 (es) * | 2008-06-20 | 2010-02-08 | Ignacio Umbert Millet | Composicion farmaceutica dermatologica para el tratamiento de patologias de inflamacion de la piel, tales como por ejemplo dermatitis, dermatitis atopica, vitiligo, alopecia areata, acne, psoriasis y prurito,y combinaciones de las mismas. |
WO2010010470A2 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Tdt, Ltd | Methods of administering topical antifungal formulations for the treatment of fungal infections |
KR20120026050A (ko) * | 2009-04-08 | 2012-03-16 | 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 | 디클로페낙의 안정한 약학적 조성물 |
DE102009038512A1 (de) | 2009-07-30 | 2011-02-10 | Technische Universität Braunschweig | Arzneimittelformulierung zur Behandlung von Nagelerkrankungen |
CN102423293B (zh) * | 2011-01-28 | 2013-05-29 | 舒泰神(北京)生物制药股份有限公司 | 一种硝酸奥昔康唑的微乳凝胶制剂 |
EP2685974A2 (en) * | 2011-03-18 | 2014-01-22 | Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development | Inhibition and treatment of biofilms |
KR102009698B1 (ko) * | 2011-12-20 | 2019-08-13 | 바이옴 테라퓨틱스 리미티드 | 진균 감염의 치료를 위한 국소 오일 조성물 |
CN104704362B (zh) | 2012-10-09 | 2018-08-28 | 宝洁公司 | 鉴定或评估有益活性物质的方法以及包含其的组合物 |
US9726663B2 (en) | 2012-10-09 | 2017-08-08 | The Procter & Gamble Company | Method of identifying or evaluating synergistic combinations of actives and compositions containing the same |
US9446131B2 (en) | 2013-01-31 | 2016-09-20 | Merz Pharmaceuticals, Llc | Topical compositions and methods for making and using same |
US9433680B2 (en) | 2013-01-31 | 2016-09-06 | Merz Pharmaceuticals, Llc | Topical compositions and methods for making and using same |
US9452173B2 (en) | 2013-01-31 | 2016-09-27 | Merz Pharmaceuticals, Llc | Topical compositions and methods for making and using same |
US8778365B1 (en) | 2013-01-31 | 2014-07-15 | Merz Pharmaceuticals, Llc | Topical compositions and methods for making and using same |
US9144538B2 (en) | 2013-02-08 | 2015-09-29 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions containing substituted azole and methods for alleviating the signs of photoaged skin |
US9138393B2 (en) | 2013-02-08 | 2015-09-22 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions containing substituted azole and methods for improving the appearance of aging skin |
BR112015022025A8 (pt) | 2013-03-14 | 2019-12-10 | Hallux Inc | composição e uso de um agente ativo |
EP2983714A2 (en) * | 2013-04-12 | 2016-02-17 | Vyome Biosciences Pvt. Ltd. | Composition and formulation of antimicrobial agents, processes thereof and methods for treating microbial infections |
AU2015313842A1 (en) | 2014-09-10 | 2017-03-30 | Novartis Consumer Health S.A. | Topical diclofenac sodium compositions |
CN105193726B (zh) * | 2015-11-08 | 2018-01-26 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种治疗灰指甲的药物组合物 |
WO2017091168A1 (en) | 2015-11-28 | 2017-06-01 | Pharmacti̇ve İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | A topical spray comprising isoconazole nitrate and difluocortolone valerate |
ES2562985B1 (es) * | 2015-12-31 | 2016-09-14 | Enrique Blanxart Sena | Composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones de la piel |
WO2017216722A2 (en) * | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Vyome Biosciences Pvt. Ltd. | Synergistic antifungal compositions and methods thereof |
CN109689034A (zh) * | 2016-06-13 | 2019-04-26 | 维奥梅治疗有限公司 | 协同抗真菌组合物及其方法 |
EP3709968B1 (de) | 2017-11-14 | 2023-08-23 | ProFem GmbH | Emulsionen zur behandlung von schleimhautinfektionen |
EP3482744A1 (de) * | 2017-11-14 | 2019-05-15 | ProFem GmbH | Emulsionen zur topischen behandlung urogenitaler und dermaler infektionen |
EP3482743A1 (de) * | 2017-11-14 | 2019-05-15 | ProFem GmbH | Emulsionen zur behandlung von scheideninfektionen |
CA3082286A1 (en) | 2017-12-04 | 2019-06-13 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Topical emulsion composition containing nonsteroidal anti-inflammatory drug |
US20210077393A1 (en) * | 2018-02-27 | 2021-03-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Diclofenac-containing emulsified gel composition |
WO2019167727A1 (ja) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | 久光製薬株式会社 | 乳化ゲル組成物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH655656B (cs) * | 1982-10-07 | 1986-05-15 | ||
IT1247529B (it) * | 1991-04-24 | 1994-12-17 | Poli Ind Chimica Spa | Composizioni farmaceutiche in forma di schiuma per somministrazione intravaginale, cutanea e orale |
HU223343B1 (hu) * | 1991-05-20 | 2004-06-28 | Novartis Ag. | Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására |
FR2722102B1 (fr) * | 1994-07-11 | 1996-08-23 | Cird Galderma | Utilisation de particules creuses deformables dans une composition cosmetique et/ou dermatologique, contenant des matieres grasses |
US6159977A (en) * | 1998-11-16 | 2000-12-12 | Astan, Inc. | Therapeutic anti-fungal nail preparation |
-
2001
- 2001-03-30 GB GBGB0108082.9A patent/GB0108082D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-03-27 AR ARP020101137A patent/AR033023A1/es unknown
- 2002-03-28 ES ES02714197T patent/ES2236495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 CA CA002437789A patent/CA2437789A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-28 WO PCT/EP2002/003547 patent/WO2002078648A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-28 PL PL02362858A patent/PL362858A1/xx unknown
- 2002-03-28 JP JP2002576915A patent/JP2004528317A/ja active Pending
- 2002-03-28 NZ NZ528407A patent/NZ528407A/en unknown
- 2002-03-28 AT AT02714197T patent/ATE288752T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 DE DE60202946T patent/DE60202946T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-28 CZ CZ20032599A patent/CZ295223B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 HU HU0303961A patent/HUP0303961A2/hu unknown
- 2002-03-28 EP EP02714197A patent/EP1390031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 CN CNB028076079A patent/CN100366244C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-28 AU AU2002246119A patent/AU2002246119B2/en not_active Ceased
- 2002-03-28 US US10/472,697 patent/US20040101538A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-28 IL IL15733402A patent/IL157334A0/xx unknown
- 2002-03-28 PT PT02714197T patent/PT1390031E/pt unknown
-
2003
- 2003-08-19 ZA ZA200306434A patent/ZA200306434B/en unknown
-
2004
- 2004-07-15 HK HK04105221A patent/HK1063282A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR033023A1 (es) | 2003-12-03 |
ATE288752T1 (de) | 2005-02-15 |
CZ20032599A3 (cs) | 2004-09-15 |
DE60202946T2 (de) | 2005-07-07 |
CA2437789A1 (en) | 2002-10-10 |
GB0108082D0 (en) | 2001-05-23 |
PL362858A1 (en) | 2004-11-02 |
AU2002246119B2 (en) | 2005-04-07 |
ES2236495T3 (es) | 2005-07-16 |
HK1063282A1 (en) | 2004-12-24 |
HUP0303961A2 (hu) | 2004-03-29 |
IL157334A0 (en) | 2004-02-19 |
EP1390031B1 (en) | 2005-02-09 |
CN100366244C (zh) | 2008-02-06 |
WO2002078648A2 (en) | 2002-10-10 |
EP1390031A2 (en) | 2004-02-25 |
US20040101538A1 (en) | 2004-05-27 |
NZ528407A (en) | 2006-04-28 |
WO2002078648A3 (en) | 2003-12-11 |
ZA200306434B (en) | 2004-04-29 |
DE60202946D1 (de) | 2005-03-17 |
CN1531430A (zh) | 2004-09-22 |
JP2004528317A (ja) | 2004-09-16 |
PT1390031E (pt) | 2005-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ295223B6 (cs) | Topická kompozice, obsahující fungicid | |
AU2002246119A1 (en) | Topical composition | |
US20210121572A1 (en) | Compositions and methods for treating diseases of the nail | |
EP2249773B1 (en) | Moisturizing hand sanitizer | |
US10821075B1 (en) | Compositions for topical application of a medicaments onto a mammalian body surface | |
EA011244B1 (ru) | Новые композиции для местной доставки | |
MXPA06002163A (es) | Espuma farmaceutica de penetracion. | |
US7485656B2 (en) | Antifungal remedy formulation for external application | |
US20070003504A1 (en) | Method of enhanced benzoyl peroxide application | |
AU2004262934B2 (en) | Topical composition comprising terbinafine and hydrocortisone | |
JP2007501832A6 (ja) | テルビナフィンおよびヒドロコルチゾンを含んでいる局所組成物 | |
JP3568983B2 (ja) | 養毛剤 | |
US20070141089A1 (en) | Topical composition comprising terbinaf ine adn hydrocortisone | |
TR2023019873A2 (tr) | Terbi̇nafi̇n, li̇dokai̇n ve dekspantenol etki̇n maddeleri̇ni̇ kombi̇ne halde i̇çeren nanoemülsi̇yon bazli hi̇drojel ve organojel formülasyonlari | |
JPS6087222A (ja) | イミダゾ−ル系抗真菌性外用乳化製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090328 |