KR20120026050A - 디클로페낙의 안정한 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 상표명 Voveran？으로 시판된 디클로페낙의 제제에 비하여 디클로페낙 또는 그의 염의 흡수의 속도 및 양 중 하나 또는 모두에서 유의한 차이를 보이는 것인 조성물을 개시한다.
Description
본 발명은 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 상표명 Voveran？으로 시판되고 있는 디클로페낙의 기준 제제에 비하여 증가된 치료적 약동학적 (pharmcodynamic) 활성을 갖게 하는 뛰어난 광안정성, 더 큰 투과성, 및 개선된 생물이용성을 보인다. 상기 발명은 또한 그러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
디클로페낙 (diclofenac)은 통증과 염증의 관리를 위하여 이용가능한 통상적으로 처방된 항-염증제 중 하나이다. 그것은 주사제, 경구 즉시 방출 정제, 지속 방출 정제 및 통상적 국부 제제로 판매된다. 상기 약물은 경구 투여 후 거의 완전하게 흡수되지만 50% 간 1차-통과 대사 (hepatic first-pass metabolism)에 거친다.
상업적 디클로페낙의 주요 부분은 경구 약물의 형태로 이용가능할지라도, 상기 약물은 위장관에서 심각한 부작용을 초래한다. 위장관 출혈 및 궤양화는 디클로페낙으로 인하여 아주 흔하다. 그러므로, 외부 적용을 위한 크림; 연고와 같은 국부 제제가 널리 사용되고 있다. 그러나, 디클로페낙 및 그의 염은 경피적으로는 거의 (scarcely) 흡수되지 않고 그렇기 때문에, 국부적으로 더 많은 양이 적용될 필요가 있고 이는 또한 적용의 증가된 빈도를 필요로 한다. 이는 환자 불순응 (incompliance)을 초래한다.
미국특허번호 5,629,021는 미셀 나노입자 및 그 생산 방법에 관한 것이다.
미국특허번호 5,894,019는 지질을 포함하고 유화제 및 계면활성제가 필수적으로 없는 (essentially free) 국부 조성물을 개시한다.
유럽특허번호 1536836B1는 디클로페낙 소듐의 통상적 국부 에멀젼 겔을 개시한다.
유럽특허번호 506197B1는 국부 사용을 위한 고체 지질 나노입자의 수성 현탁물을 개시한다.
유럽특허번호 671903B1는 서브미크론 오일 구의 형태의 국부 조성물을 개시한다.
국제 (PCT) 공개번호 2008/051186는 항-염증성 활성을 가진 나노에멀젼 조성물을 기술한다.
임상적 증거는 국부적으로 적용된 비스테로이드 항염증약물(non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs)은 류머티스 질병의 치료에서 경구 NSAID 보다 더 안전하고 적어도 경구 NSAID 만큼 효능적이다는 것을 나타낸다. NSAID 사용의 국부적 투여 후 약물 부작용은 경구 NSAID와 연관된 심각한 위장관 사건의 발생에 비하면 드물다. 그러나, 제제는 적용 부위에서 투과 깊이, 피부 층 내에 약물 분자의 보류, 근육 조직, 활액에서 및 전신 순환에서 달성된 농도에 극적인 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 국부 제제는 이들 목적을 달성하기 위하여 투과성 증가제, 용매, 및 다량의 계면활성제를 포함하는 비히클을 포함한다. 그러나 이들 중 많은 것은 자극물 (irritants)이어서, 이들 작용제의 사용은 해롭고, 특히 만성 적용시에 해롭다. 그러므로, 피부를 통한 약물 투과를 촉진시키고 또한 뛰어난 광안정성, 더 큰 투과성, 개선된 생물이용성이 되게 하여 증가된 치료적 약물동력학적 활성을 갖도록 하는, 상기한 바와 같은 그러한 작용제의 사용을 포함하지 않는 그러한 국부 제제를 개발할 필요가 있다.
본 발명의 조성물은 위에서 예시한 바와 같은 모든 통상적으로 일어나는 문제를 극복한다.
발명의 요약
하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물이 제공된다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 상표명 Voveran？으로 시판된 디클로페낙의 제제에 비하여 디클로페낙 또는 그의 염의 흡수의 속도 및 양 중 하나 또는 모두에서 유의한 차이를 보이는 것인 조성물이 제공된다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 250 와트/m2에서 백사십만/룩스 시(lux hour)의 광강도를 갖는 광 안정성 챔버에서 46 시간 동안 노출된 후 디클로페낙 또는 그의 염의 80% 이상의 활성 (potency)을 보유하는 것인 조성물이 제공된다.
본 발명의 상기 조성물은 Voveran？에 비하여 유의하게 증가된(significantly enhanced) 광안정성을 보인다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대습도(RH)에서 3 개월에서 저장 후 디클로페낙 또는 그의 염의 80% 이상의 활성 (potency)을 보유하는 것인 조성물이 제공된다.
상기 약학적 조성물의 구체예들은 하기 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 오일, 지질, 안정제, 계면활성제, 개시제 (initiator), 증점제 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 상표명 Voveran？으로 시판된 디클로페낙의 제제에 비하여 디클로페낙 또는 그의 염의 유의하게 증가된 흐름 (significantly enhanced flux)을 보이는 것인 조성물이 제공된다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 상표명 Voveran？으로 시판된 디클로페낙의 제제에 비하여 발 부종 (paw edema)의 유의하게 더 큰 퍼센트 저해 (significantly greater percent inhibition)를 보이는 것인 조성물이 제공된다.
상기 약학적 조성물의 구체예들은 하기 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 오일, 지질, 안정제, 계면활성제, 개시제, 증점제 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물 중의 디클로페낙 또는 그의 염의 방울들의 D90 입자 크기는 약 500nm이다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물을 투여함으로써 환자 순응을 개선하는 방법으로서, 상기 조성물은 상표명 Voveran？으로 시판된 디클로페낙의 기존 제제에 비하여 적용 빈도의 감소를 보이는 것인 방법이 제공된다.
상기 약학적 조성물의 구체예들은 하기 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 오일, 지질, 안정제, 계면활성제, 개시제, 증점제 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 30분에 40 mcg/cm2/hr 이상의 흐름을 보이는 것인 조성물이 제공된다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 1 시간에 40%이상의 발 부종의 퍼센트 저해를 보이는 것인 조성물이 제공된다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 5 시간 후에 15%이상의 발 부종의 퍼센트 저해를 보이는 것인 조성물이 제공된다.
상기 약학적 조성물의 구체예들은 하기 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 오일, 지질, 안정제, 계면활성제, 개시제, 증점제 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 약 100ng/ml 내지 약 300ng/ml의 최대혈장농도 (Cmax)를 보이는 것인 조성물이 제공된다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 약 5.0 시간 내지 약 8.0 시간의 최대혈장농도 도달시간 (Tmax)을 보이는 것인 조성물이 제공된다.
상기 약학적 조성물의 구체예들은 하기 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 오일, 지질, 안정제, 계면활성제, 개시제, 증점제 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 약 1600h.ng/ml 내지 약 6900h.ng/ml의 혈장 농도 시간 곡선 하 면적(AUC0 - inf)을 보이는 것인 조성물이 제공된다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조된 것인 조성물이 제공된다:
a) 디클로페낙 또는 그의 염 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 오일상 (oily phase)과 수성상을 조합하여 에멀젼을 형성하는 단계;
b) a) 단계의 에멀젼의 입자 크기를 약 500nm의 D90 입자 크기를 갖는 방울 크기로 감소시키는 단계; 및
c) b) 단계에서 얻어진 에멀젼에 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하고 적합한 완성된 투여 형태로 전환시키는 단계.
상기 약학적 조성물의 구체예들은 하기 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 오일, 지질, 안정제, 계면활성제, 개시제, 증점제 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
다른 하나의 일반적 양상에서, 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
a) 디클로페낙 또는 그의 염 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 오일상과 수성상을 조합하여 에멀젼을 형성하는 단계;
b) a) 단계의 에멀젼의 입자 크기를 약 500nm의 D90 입자 크기를 갖는 방울 크기로 감소시키는 단계; 및
c) b) 단계에서 얻어진 에멀젼에 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하고 적합한 완성된 투여 형태로 전환시키는 단계.
상기 약학적 조성물의 구체예들은 하기 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 오일, 지질, 안정제, 계면활성제, 개시제, 증점제 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 구체예들의 상세한 내용은 하래 설명서(description)에서 제공된다. 본 발명의 다른 특징들, 목적들 및 잇점들은 상기 설명서 및 청구범위으로부터 명백하게 될 것이다.
발명의 상세한 설명
과거의 다양한 연구는 디클로페낙은 광감작화하는(photosensitizing) 비스테로이드성 항염증 약물이다는 것을 밝혔다. 햇볕에 노출된 디클로페낙은 분해된다. 그러므로, 시판된 제품 즉, Voveran？ , Voltaren？및 Solaraze？의 라벨 또한 환자가 햇볕에의 노출 및 선램프의 사용을 하지 말 것을 권유하고 있다. 한 연구 동안 초순수 물 중에 용해된 디클로페낙은 최대 145 시간 동안 천연 여름 중순 (midsummer) 햇볕에 노출되었다. 디클로페낙의 빠른 분해가 관찰되었다. 식물독성 (phytotoxicity)은 햇볕에 디클로페낙이 노출된 3.5 시간 후 증가되었고 햇볕에 노출된 53 시간 후 최대 6배 증가된 독성을 보였다. 여러 광변환 산물이 상기 실험 중 발견되었다. 변환 산물의 상대적 농도의 시간 경과 (time course)는 상기 실험 중 증가된 식물독성과 유의하게 상관되었고, 이는 디클로페낙의 광변환 산물의 높은 독성 가능성을 나타내었다.
본 발명의 발명자들은 디클로페낙 또는 그의 염이 최적화된 비율의 오일 및/또는 유화제(emulsifier)를 포함하는 약학적으로 허용가능한 에멀겔 시스템 (emulgel system) 중 나노 크기 방울 (droplets)로 제제화되는 경우, 디클로페낙 또는 그의 염의 아주 광안정한 조성물이 된다는 것을 발견하였다. 더욱이, Voveran？으로 시판된 디클로페낙의 종래 제제에 비하여 그러한 조성물은 증가된 투과성 특성, 개선된 생물이용도, 및 더 큰 치료적 약동학 효과를 가진다.
본 발명의 상기 조성물은 즉시 및 지속된 작용을 초래하고, 적은 양 및 좋은 퍼짐성 (good spreadability), 피부 및 점막에 비자극성, 개선된 환자 순응성 (compliance)을 이르게 하는 감소된 적용 빈도와 함께 큰 표면적을 포함하고 비점착성, 및 비끈적감 (non-greasy feel)과 같은 미용적 잇점을 제공한다. 본 발명의 조성물의 pH는 약 5.0 내지 5.5이다.
사용될 수 있는 적합한 지질은 탄화수소, 지방알콜, 지방산, 글리세리드, 또는 C1-C36 알칸올과 지방산의 에스테르 중 하나 이상을 포함한다. 탄화수소는 파라핀 또는 석유 젤리 (petroleum gelly)를 포함할 수 있다. 지방 알콜은 데칸올, 도데칸올, 테트라데칸올, 헥사데칸올, 또는 옥타데칸올을 포함할 수 있다. 지방산은 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산과 같은 C6-C24 알칼산, 올레산 및 리놀레산과 같은 불포화된 지방산을 포함할 수 있다. 글리세리드는 올리브 오일, 피마자유 (castor oil), 참깨 오일, 카프릴/카프르산 트리글리세리드 (caprylic/capric acid triglyceride) 또는 팔미트산 및/또는 스테아르산과의 글리세롤 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르를 포함할 수 있다. 지방산의 에스테르는 밀납(beeswax), 카르나우바 왁스(carnauba wax), 세틸 팔미테이트, 라놀린, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 스테아레이트, 올레산 데실 에스테르, 에틸 올레에이트 및 C6-C12 알칼산 에스테르와 같은 C1-C36 알칸올을 포함할 수 있다.
적합한 오일은 아몬드 오일, 행인유 (apricot seed oil), 보리지 오일 (borage oil), 카놀라 오일, 코코넛 오일, 옥수수유, 면실유, 어유, 호호바유(jojoba bean oil), 라드 오일(lard oil), 아마인유 (linseed oil), 끓인 마카다미아 넛 오일 (boiled macadamia nut oil), 미네랄유, 올리브유, 땅콩유, 홍화유 (safflower oil), 참기름, 대두유, 스쿠알렌, 해바라기씨유, 트리카프릴린 (1,2,3 트리옥타노일 글리세롤) 및 밀배아유 (wheat germ oil) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
적합한 안정제는 이온성 폴리소르베이트 계면활성제, Tween？ 20, Tween？ 40, Tween？ 60, Tween？ 80, 노닐페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르, (알킬페놀-히드록시폴리옥시에틸렌), 폴리(옥시-1,2-에탄디일), 알파-(4-노닐페놀)-오메가-히드록시-, 분지된 (즉, Tergitol？ NP-40 Surfactant), 노닐페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르 혼합물 (즉, Tergitol？ NP-70 (70% AQ) Surfactant), 페녹시폴리에톡시에탄올 및 Triton？ , Poloxamer？ , Spans？ , Tyloxapol？ , 상이한 급의 Brij와 같은 그의 중합체, 소듐 도데실 술페이트 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
적합한 개시제 (initiators)는 C1-C12 알콜, 디올, 및 트리올, 글리세롤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 옥탄올 등과 같은 알콜 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 a) 디클로페낙 또는 그의 염 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 오일상과 수성상을 조합하여 에멀젼을 형성하는 단계; b) a) 단계의 에멀젼의 입자 크기를 약 500nm의 D90 입자 크기를 갖는 방울 크기로 감소시키는 단계; 및 c) b) 단계에서 얻어진 에멀젼에 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하고 적합한 완성된 투여 형태 (finished dosage form)로 전환시키는 단계;에 의하여 제조될 수 있다.
상기 나노 크기 방울들은 왕복 주사기 장치 (reciprocating syringe instrumentation), 연속흐름장치 (continuous flow instrumentation), 고속도 혼합 또는 고압 균질화에 의하여 생산될 수 있다. 상기 나노 에멀젼의 작은 방울들은 상기 에멀젼을 3,500-21,500 psi의 상이한 압력하에서 균질기 (homogeniser)를 통하여 통과시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 에멀젼은 동일한 조건에서 4-5회 통과되어 최종 약 500nm의 D90 입자 크기를 얻을 수 있다. 형성된 상기 나노 방울들은 0.2 내지 0.4 미크론 필터를 통하여 여과되어질 수 있다.
겔 베이스는 나노에멀젼으로부터 나노겔의 준비를 위한 겔 마트릭스를 형성하기 위하여 본 발명에 사용될 수 있다. 상기 겔 베이스는 점증제 (thickening agents) 중 하나 이상을 포함한다.
적합한 점증제는 셀룰로즈 중합체, 카르보머 중합체, 카르보머 유도체, 셀룰로즈 유도체, 폴리비닐 알콜, 폴록사머, 폴리사카라이드 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 적합한 투여 형태는 크림, 겔, 연고, 로션, 및 에멀젼을 포함할 수 있다.
도 1: 본 발명의 조성물과 Voveran？ gel에 의하여 달성된 비교 흐름 (comparative flux)의 도식적 표시이다.
도 2: 본 발명의 조성물과 Voveran？ gel에 의하여 달성된 발 부피 (paw volume)의 비교 변화의 도식적 표시이다.
도 3: 본 발명의 조성물과 Voveran？ gel에 의하여 달성된 시간에 대한 발 부피의 비교 백분율 저해 (comparative percentage inhibition)의 도식적 표시이다.
도 4: 본 발명의 조성물과 Voveran？ gel에 의하여 달성된 비교 혈장수준의 도식적 표시이다.
도 2: 본 발명의 조성물과 Voveran？ gel에 의하여 달성된 발 부피 (paw volume)의 비교 변화의 도식적 표시이다.
도 3: 본 발명의 조성물과 Voveran？ gel에 의하여 달성된 시간에 대한 발 부피의 비교 백분율 저해 (comparative percentage inhibition)의 도식적 표시이다.
도 4: 본 발명의 조성물과 Voveran？ gel에 의하여 달성된 비교 혈장수준의 도식적 표시이다.
본 발명은, 본 발명의 예로서 제공되고 본 발명의 범위를 한정하지 않는 하기 실시예에 의하여 더 상세하게 설명된다. 본 발명은 특정한 구체예의 관점에서 설명되었지만, 특정한 변형 및 등가물은 당업계의 숙련된 기술자에게 명백할 것이며 본 발명의 범위 안에 포함되는 것으로 의도된다.
실시예 1 :
| 일련번호 | 성분 | % w/w |
| 나노 에멀젼 | ||
| 1 | 디클로페낙 소듐 | 0.5-3 |
| 2 | 에탄올 | 5-20 |
| 3 | 멘톨 | 0.01-1 |
| 4 | 폴리소르베이트 80 (Tween 80) | 2-10 |
| 5 | 글리세롤 | 5-20 |
| 6 | 대두유 | 10-30 |
| 7 | 메틸 살리실레이트 | 0.5-5 |
| 8 | 물 | 25-75 |
| 나노 겔 | ||
| 1 | 디클로페낙 소듐 나노에멀젼 | 25-50 |
| 2 | 카르보폴 겔 (2 %w/w) | 50-100 |
과정: 디클로페낙 소듐과 멘톨을 글리세롤과 함께 에탄올과 tween 80 혼합물중에 용해시켰다. 이 히드로알콜상 (hydroalcoholic phase)을 대두유 및 메틸 살리실레이트와 혼합시켰다. 얻어진 혼합물에 교반하면서 물을 첨가하였다. 얻어진 블렌드를 나노 에멀젼을 얻기 위하여 고압 균질기 (homogenization)의 도움을 받아 균질화시켜 약 250nm의 D90 입자 크기로 상기 방울 크기를 감소시켰다. 카르보머를 수화를 위하여 물에 첨가하였고 완전한 수화를 확보하기 위하여 밤새 유지하였다. 카르보머의 상기 수성 분산물 (aqueous dispersion)을 상기 나노 에멀젼과 혼합하여 나노겔을 얻었다.
실시예 2 :
흐름 실험 (
flux
experiment
)
사용된 기기: 한센 확산 셀 (Hansen diffusion cell)
사람 사체 피부를 클램프의 도움을 받아 6개 확산 셀의 각각에 탐재하였다.
매질: pH 7.4 포스페이트 버퍼
온도: 32 + 2℃
표본 준비: 3개 상이한 셀에, 본 발명의 조성물을 위치시키고, 다른 3개 셀에 Voveran？gel을 위치시켰다.
각 확산 셀 상의 노출된 피부를 덮기 위하여 약 120 mg의 양이 사용되었다.
자동 샘플링 시스템: 설정된 시간 간격에서 시료를 채취한다.
시간 간격: 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 12 시간 및 24시간.
본 발명의 조성물과 시판된 제제 (Voveran？)에 의하여 달성된 비교 흐름 (comparative flux)은 표 2 및 도 1에 나타내었으며, 본 발명의 조성물에 대하여 유의하게 더 높은 흐름을 보였다.
| 시간 | 흐름 (μg/cm2/hour) | |
| Voveran？ | 본 발명의 조성물 | |
| 0 | 0.00 | 0.00 |
| 0.3 | 0.78 | 10.71 |
| 0.5 | 0.86 | 46.24 |
| 0.8 | 1.54 | 32.90 |
| 1.0 | 3.22 | 28.08 |
| 2.0 | 2.16 | 11.09 |
| 4.0 | 4.49 | 7.40 |
| 8.0 | 2.61 | 2.99 |
| 12.0 | 3.25 | 2.98 |
| 24.0 | 0.84 | 0.94 |
실시예 3 :
본 발명의 조성물의 인 비보 효능 연구
상기 최적화된 제제의 항-염증성 및 지속 작용 (sustaining action)을 위스타 랫트 (Wistar rats)에서 Winter 등에 의하여 개발된 카라기난-유도된 발 부종 법 (carrageenan-induced paw edema method)에 의하여 평가하였다. 무게 120 내지 150g의 어린 위스타 랫트를 무작위로, 각각 6 마리를 포함하는, 3개 군으로 나누었다: 대조군, 나노겔 및 Voveran？(Innovator, Novartis). 동물들을 온도 25±1℃ 및 상대 습도 55%±5%의 표준 실험실 조건에서 유지하였다. 동물들을 표준 실험실 식이 및 무한급이기(ad libitum) 물에 자유 접근하도록 하면서, 케이지 당 6 마리로, 폴리프로필렌 케이지 중에 살게 하였다.
본 발명의 조성물 및 Voveran？은 오른 발에 카라기난의 족저 주사 (subplanter injection) 주사 전 30분에 (대조군을 제외한) 모든 동물의 발 영역에 적용하였다. 발 부종은 증류수 중의 카라기난의 1% w/w 균질 현탁액 0.1 mL를 주사함으로써 유도되었다. 발의 부피를 디지털 체적변화유량계 (digital plethysmometer)를 사용하여 주사 후 1, 3, 및 5 시간 후에 측정하였다. 발 부풀림 (swelling)의 양은 5 시간 동안 결정되었으며 초기 발 부피에 대한 퍼센트 부종으로서 표시하였다. 각각 제제-처리된 군에 의하여 생산된 부종의 퍼센트 저해는 각 대조군에 대하여 계산되었다. 항-염증성 활성의 결과는 1-way ANOVA의 Dunnett 테스트를 사용하여 비교되었다. 본 발명의 조성물 대 Voveran？의 항-염증성 효과를 도 2에 나타내었다. 생산된 퍼센트 저해는 도 3에 나타내었다.
본 발명의 조성물의 인 비보 효능 연구는 시판된 제제 (Voveran？)에 비하여 발 부종의 더 큰 백분율 저해를 입증하였다.
실시예
4:
본 발명의 조성물 및 시판된 제제 (Voveran？)에 의하여 달성된 비교 혈장 수준을 표 3, 4, 5 및 도 4에 나타내었다.
| 시간점 (분) | 본 발명의 조성물 | Voveran？ |
| 0.0 | 0.00 | 0.00 |
| 30.00 | 18.48 | 26.99 |
| 60.00 | 22.45 | 37.60 |
| 120.00 | 40.53 | 28.74 |
| 180.00 | 39.65 | 33.19 |
| 300.00 | 93.62 | 53.88 |
| 360.00 | 67.53 | 50.59 |
| 480.00 | 66.88 | 44.55 |
| 1440.00 | 68.32 | 53.48 |
| 1740.00 | 32.17 | 21.21 |
| 100 mg 용량에서 위스타 랫트에서 본 발명의 조성물의 약동학적( pharmcokinetic ) 변수 (국부 적용 2 X3 cm ) | ||||||
| 동물번호 | Tmax | Cmax | T1 /2 | Kel | AUC (0-t) | AUC (0-inf) |
| (hr) | (ng/ml) | (hr) | (hr-1) | (hr.ng/ml) | (hr.ng/ml) | |
| ID-11 | 8.00 | 180.56 | 12.81 | 0.05 | 3894.72 | 4642.92 |
| ID-15 | 5.00 | 114.70 | 9.66 | 0.07 | 1365.62 | 1606.37 |
| ID-16 | 24.00 | 64.20 | - | - | 1478.72 | - |
| ID-17 | 5.00 | 299.34 | 38.86 | 0.02 | 2428.44 | 6855.90 |
| ID-18 | 0.50 | 36.42 | 17.22 | 0.04 | 519.78 | 708.36 |
| ID-19 | 5.00 | 49.43 | 26.55 | 0.03 | 917.25 | 1621.97 |
| 평균 | 7.90 | 124.11 | 21.02 | 0.04 | 1767.42 | 3087.10 |
| SD | 9.21 | 100.83 | 11.83 | 0.02 | 1223.64 | 2579.83 |
| S.E.M. | 5.32 | 58.22 | 6.83 | 0.01 | 706.47 | 1489.46 |
| 100 mg 용량에서 위스타 랫트에서 Voveran ？ gel 의 약동학적( pharmcokinetic ) 변수 (국부 적용 2 X3 cm ) | ||||||
| Animal No. | Tmax | Cmax | T1 /2 | Kel | AUC (0-t) | AUC (0-inf) |
| (hr) | (ng/ml) | (hr) | (hr-1) | (hr.ng/ml) | (hr.ng/ml) | |
| ID-14 | 0.00 | 61.08 | 6.32 | 0.11 | 499.16 | 552.14 |
| ID-10 | 0.00 | 140.31 | 8.41 | 0.08 | 1231.28 | 1308.19 |
| ID-7 | 24.00 | 78.39 | - | - | 1471.07 | - |
| ID-2 | 0.00 | 60.10 | 31.78 | 0.02 | 1328.29 | 2744.88 |
| ID-3 | 24.00 | 81.65 | - | - | 1311.31 | - |
| ID-5 | 24.00 | 89.58 | - | - | 1909.35 | - |
| 평균 | 12.00 | 85.19 | 15.50 | 0.07 | 1291.74 | 1535.07 |
| SD | 13.15 | 29.42 | 14.13 | 0.04 | 457.64 | 1113.84 |
| S.E.M. | 7.59 | 16.98 | 8.16 | 0.03 | 264.22 | 643.07 |
실시예
5:
본 발명의 조성물과 Voveran？의 광안정성 연구는 본 발명의 조성물과 Voveran？의 특정한 양을 유리 페트리플레이트에 넣고 46 시간 동안 백사십만/룩스시(lux hour) 노출 및 250 와트/m2의 광안정성 챔버에 두는 것에 의하여 수행되었다. 단일 불순물 (single impurity) 및 총 불순물 (total impurity)의 결과는 표 6에 나타내었으며, 이는 Voveran？에 비하여 본 발명의 조성물의 뛰어난 광안정성을 명확하게 나타낸다.
| 산물 | 단일 불순물 | 총 불순물 | ||
| 초기 | 46 시간 노출 후 | 초기 | 46 시간 노출 후 | |
| 본 발명의 조성물 | 0.32% | 1.26% | 0.37% | 1.39% |
| Voveran？ | 1.02% | 3.06% | 2.55% | 8.57% |
실시예
6:
본 발명의 조성물은 또한 40℃/75% 상대습도에서 3 개월 및 6 개월 촉진된 안정성 연구를 거쳤다. 결과는 표 7에 나타내었으며, 본 발명의 조성물의 뛰어난 안정성을 명확하게 나타낸다.
| 본 발명의 조성물 | 3개월 동안 40℃/75% 상대습도 | 6개월 동안 40℃/75% 상대습도 |
| 98.28% | 97.27% |
Claims (28)
- 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 상표명 Voveran？으로 시판된 디클로페낙의 제제에 비하여 디클로페낙 또는 그의 염의 흡수의 속도 및 양 중 하나 또는 모두에서 유의한 차이를 보이는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 1ng/ml 내지 약 300ng/ml의 최대혈장농도 (Cmax)를 보이는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 5.0 시간 내지 약 8.0 시간의 최대혈장농도 도달시간 (Tmax)을 보이는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 1600h.ng/ml 내지 약 6900h.ng/ml의 혈장 농도 시간 곡선 하 면적(AUC0 - inf)을 보이는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울은 약 500nm의 D90 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 오일, 지질, 안정제, 증점제 및 개시제를 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
- 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 250 와트/m2에서 백사십만/룩스 시(lux hour)의 광강도를 갖는 광 안정성 챔버에서 46 시간 동안 노출된 후 디클로페낙 또는 그의 염의 80% 이상의 활성 (potency)을 보유하는 것인 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울은 약 500nm의 D90 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 조성물은 오일, 지질, 안정제, 증점제 및 개시제를 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
- 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대습도(RH)에서 3 개월 동안 저장 후 디클로페낙 또는 그의 염의 80% 이상의 활성을 보유하는 것인 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울은 약 500nm의 D90 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 조성물은 오일, 지질, 안정제, 증점제 및 개시제를 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
- 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 상표명 Voveran？으로 시판된 디클로페낙의 제제에 비하여 디클로페낙 또는 그의 염의 유의성 있게 증가된 흐름 (flux)을 보이는 것인 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울은 약 500nm의 D90 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 조성물은 30분에 40 mcg/cm2/hr 이상의 흐름을 보이는 것인 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 조성물은 오일, 지질, 안정제, 증점제 및 개시제를 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
- 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 상표명 Voveran？으로 시판된 디클로페낙의 제제에 비하여 발 부종 (paw edema)의 유의성 있게 더 큰 퍼센트 저해 (percent inhibition)를 보이는 것인 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울은 약 500nm의 D90 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 조성물은 1 시간에 40%이상의 발 부종의 퍼센트 저해를 보이는 것인 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 조성물은 5 시간 후에 15%이상의 발 부종의 퍼센트 저해를 보이는 것인 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 조성물은 오일, 지질, 안정제, 증점제 및 개시제를 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
- 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물을 투여함으로써 환자 순응을 개선하는 방법으로서, 상기 조성물은 상표명 Voveran？으로 시판된 디클로페낙의 기존 제제에 비하여 적용 빈도의 감소를 보이는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울은 약 500nm의 D90 입자 크기를 갖는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 조성물은 오일, 지질, 안정제, 증점제 및 개시제를 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 방법.
- 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조된 것인 조성물:
a) 디클로페낙 또는 그의 염 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 오일상 (oily phase)과 수성상을 조합하여 에멀젼을 형성하는 단계;
b) a) 단계의 에멀젼의 입자 크기를 약 500nm의 D90 입자 크기를 갖는 방울 크기로 감소시키는 단계; 및
c) b) 단계에서 얻어진 에멀젼에 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하고 적합한 완성된 투여 형태로 전환시키는 단계.
- 제26항에 있어서, 상기 조성물은 오일, 지질, 안정제, 증점제 및 개시제를 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
- 디클로페낙 또는 그의 염의 나노 크기 방울을 포함하는 디클로페낙 또는 그의 염의 안정한 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
a) 디클로페낙 또는 그의 염 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 오일상과 수성상을 조합하여 에멀젼을 형성하는 단계;
b) a) 단계의 에멀젼의 입자 크기를 약 500nm의 D90 입자 크기를 갖는 방울 크기로 감소시키는 단계; 및
c) b) 단계에서 얻어진 에멀젼에 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하고 적합한 완성된 투여 형태로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 조성물은 오일, 지질, 안정제, 증점제 및 개시제를 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
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