JPS6087222A - イミダゾ−ル系抗真菌性外用乳化製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 に関するものであり，さらに詳しくは／−［＃−［２−
　［（　３−’ｙクロロベンジルオキシ］フェニル］ビ
ニル］一／Ｈ−イミダゾールまたはその製薬上許容され
る塩を有効成分として含有する乳化製剤に関するもので
ある。

イミダゾール系抗真菌性外用剤として，クロトリマゾー
ル，ミコナゾールおよびエコナゾールなどがクリームま
たは液剤の剤型で現在市販されているが，本発明者らは
イミダゾール系抗真菌薬として最近開発された／−［／
−［ニー［（３−クロロベンジル）オキシ］フェニル］
ビニル］−／Ｈ−イミダゾールまたはその製薬上許容さ
れる塩を有効成分とする外用製剤の創製を試みた。その
結果、／−［／−［２−［Ｃ３−クロロベンジル）オキ
シ］フェニル］ビニル］−／Ｈ−イミダゾールまたはそ
の製薬上許容される塩（以下主薬と記載する）、油性物
質、非イオン性界面活性剤。

を一定比率で含んでおりかつ水を組成４分として含有す
る乳化製剤が上記の市販抗真菌性外用剤に比較して安全
性に優れておりかつ製剤としての物理的安定性も良好で
あることを見い出し１本発明を完成した。

本発明の乳化製剤の組成は以下のとおりである。

なお９本明細書におけるパーセント（％）は重量パーセ
ント（重量／重量）を意味する。

生薬　０２〜２．θ％ 油性物質　／〜ｊθ％ 非イオン性界面活性剤　０５〜７５％ 水　適量 を含有する製剤。

本発明は上記組成を有する乳化製剤すべてを包含するが
、上記組成は特に、ローションやクリームに適している
。

上記組成を有する乳化製剤の具体例として好ましい補助
成分およびその組成比を以下に示す。

主薬　０２〜２．θμ 油性物質　／〜ＳＯ％ 非イオン性界面活性剤　０３〜７３％ カルボキシビニルポリマー　０７〜２．３％ち〜Ｃｔの
−乃至三価アルコール　θ〜３θ％平均分子量スθθ〜
グθθθのポリエチレングリコール　０〜３０％ 安定剤　適量 水　必要量（全量で ７００％とする）。

次に本発明にかかる乳化製剤の各組成分につ０て記載す
る。

生薬である／−［／−ＩＪ−［（３−クロロベンジル）
オキシ］フェニル］ビニル］−／Ｈ−イー３− ミダゾールは特開昭３；３−／乙ｊ６７７号公報および
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ１＋ｅｍ、、２乙巻７６ざ頁Ｃｌ９
１３年）に記載されている化合物で下記の構造式を有す
る。

本発明においては上記化合物またはその製薬上許容され
る塩９例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩。

蓚酸塩、コハク酸塩、などが用いられ、製剤全量に対し
て約０２〜２重量％が有効成分として含有される。

油性物質としては具体的には、２−へキシルデカノール
、２−オクチルドデカノールなどの液状の高級アルコー
ル類、セチルアルコール、ステアリルアルコールなど　
−　゛ の固型の高級アルコール類、パルミチン酸、ステアリン
酸などの高級脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、ミリ
スチン酸λ−オクチルドデシル、セーブ− バシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピルなどのエ
ステル類、スクワラン、流動パラフィン。

各種ハラフィン、ワセリン、ミクロクリスタリンワック
ス、セレシンなどの液状、半固型、固型の炭化水素類、
蜜ろう、鯨ろう、カルナウバろうなどのろう類、ヒマシ
油、オリーブ油などの天然の脂肪酸トリグリセリド類２
合成トリグリセリド類。

ジグリセリド類ならびに高級脂肪酸モノグリセリド類な
どを挙げることができる。

使用する油性物質の種類、混合比、およびその製剤全重
量に対する割合は使用する生薬の性状。

外用製剤の剤型などに左右されるが、一般に製剤全量の
／〜ｊθ重量％、好ましくはクリームで１０〜３５重量
％、ローションで２〜ＩＯ重量％が用いられる。

非イオン性界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、
ソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレンアルキルエーテルなどで具体的には
モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタ
ン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸
ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビ
タン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン
、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ト
リステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオ
レイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリオレイン
酸ホｌＪｔキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ホ
リオキシエチレンソルビトール、ヘキサステアリン酸ポ
リオキシエチレンソルビトール、テトラオレイン酸ポリ
オキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンラウ
リルエステル、ポリオキシエチレンステアリルエステル
、ポリオキシエチレンオレイルエステル、ポリオキシエ
チレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリ
オキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン
゛　ゝヘキサデシルエーテル、モノ ステアリン酸プロピレングリコール、ポリオキシプロピ
レンポリオキシエチレンセチルエーテルなどとして例示
することができる。これらの界面活性剤は単独でも、ま
た混合して使用してもよく。

製剤全量に対し０５〜／ｊ重量％好ましくは７〜／θ重
量％の割合で使用される。

カルボキシビニルポリマーとしては、市販のカーポポー
ル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　９３グ（グツドリッチ・ケミ
カル社製）、同９グθ、同？’ｌ／、ハイビスワＤ　−
（ＨＩＶＩＳＷＡＫＯ）　／　０３　（和光紬薬社製）
、同／θグ、同１０３などが例示される。カルボキシビ
ニルポリマーは製剤全量に対してＯ／〜２．３重量％、
より好ましくはθ２〜ｌθ重量％の割合で用いられる。

０．２〜Ｃ６の−乃至三価アルコールとは、炭素数２〜
乙の直鎖状または分校状の−乃至三価アルコールを意味
し、具体的にはエタノール、イソプロパ７− ノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、
トリエチレングリコール、４３−ブタンジオール、ｌ’
ｌ−−ブタンジオール、Ｚｊ−ベンタンジオール、４乙
−ヘキサンジオール、グリセリン。

Ｘ２，６−ヘキサンジオールなどが例示される。

これらのアルコール類は製剤全重量に対し、θ〜３０重
量％、好ましくは０〜７０重量％の割合で用いられる。

他の補助成分として挙げた平均分子量約コθθ〜ｔＯθ
Ｏのポリエチレングリコールはポリエチレングリコール
２０θ、同３０θ、同ｌθθ、同６θθ、同／θθ０．
同／ｊθ０．同／３グθ。

同グθθθなどとして例示される。これらは製剤全重量
に対し０〜３０重量％が用いられる。

安定剤としては１通常外用製剤に用いられる酸化防止剤
、防腐剤、キレート剤、緩衝剤などが包含され、酸化防
止剤としては９例えば、没食子酸アルキルエステル、ブ
チルヒドロキシアニソール。

ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、チオジプ
ロピオン酸、ノルジヒドログアイアレチン−ざ− 酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒａｔｉｅ　ａｃ
ｉｄ　）などが、防腐剤としては１例えば、バラヒドロ
キシ安息香酸エステル類、デヒドロ酢酸、オルトフェニ
ルフェノール。

ソルビン酸などが、またキレート剤としてはエチレンジ
アミン四酢酸ジナトリウムなどが、常法に従って用いら
れる。緩衝剤としては、リン酸緩衝液などの外用製剤に
通常用いられるものを使用し。

最終製剤のｐｌ（が約グ〜７になるようにする。

本発明の乳化製剤のうちで、特に好ましいクリーム製剤
の組成４分は、／−［／−［２−［（３−クロロベンジ
ル）オキシ］フェニル］ビニル］−／Ｈ−イミダゾール
塩酸塩、セチルアルコール。

ミリスチン酸２−オクチルドデシル、モノステアリン酸
ソルビタン、ステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタ
ン、カルボキシビニルポリマー、エチレンジアミン四酢
酸ジナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸ブチルおよび水よりなり、緩衝剤で
ｐＨ４４θ〜７θに調整する。

本発明の乳化製剤の調製は、生薬の溶解性に応じて常法
に従って行なう。例えば、主薬が水溶性の場合は加温し
た水に溶かし、生薬が水に難溶または不溶の場合は必要
により加温し１こ水、Ｃ，、Ｃ。

の−乃至三価へアルコールおよび／またはポリエチレン
グリコールの混合液に生薬を溶解または分散する。別に
他の成分を混合、加温、混和し、ここへ上記の主薬混合
物を加えて攪拌、乳化する。

ついで緩衝剤を加えて攪拌しながら室温まで冷却すると
所望の乳化製剤が得られる。

かくして得られた乳化製剤は生薬が基剤に適度に溶解し
ているために生薬の皮膚への放出が良好で、生薬が皮膚
より吸収される割合が極めて高く。

治療効果が優れている。また皮膚刺激が少なく。

物理的安定性においても優れた製剤である。

以下に市販のイミダゾール系抗真菌性外用剤を対照に用
いて行なつ１こ本発明のクリーム製剤の安全性および有
効性試験の結果を示す。なお、試験製剤の処方は対応す
る番号の実施例に示す。

（１）安全性試験（皮膚刺激試験） ａ、試験方法 マウス７匹を／Ｗとし、それぞれの右耳殻に試験製剤θ
／ｇを朝夕、７日２回、＋日間まｔコは／７日間にわた
り塗布する。塗布最終日の翌日に右耳殻を先端より９ｐ
ｔｚで切断して秤量する。別に悪塗布対照群を設け、同
様に右耳殻重量を測定して腫脹比をめた。

ｂ、試験結果 表／に示す。なお９表中に示した数値は市販のクロトリ
マゾールクリーム製剤（商品名、エンペミドクリーム）
塗布による腫脹比を／θθとして算出した試験製剤の腫
脹比の相対値であり、数値が小さい程、皮膚刺激が弱く
安全性が高いことを示す。

（２）有効性試験（抗日病症試験） ａ、試験方法 モルモットの背部グ箇所を抜毛し、白病菌（立←煎剣■
凹ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ　）の胞子液を接種し、菌感染
２日後より３箇所に被験製剤を７日／回に日間連−／／
− 続塗布し、／箇所を感染対照とする。最終治療の翌日に
モルモットを層殺し、治療箇所の皮膚面を切除し、細切
してシクロヘキサマイト３θθｐｇ／ｍｌおよびペニシ
リンＧ／θθｐｇ　／　ｍｌを含むサブ口〜・グルコー
ス寒天培地に２ｇ℃、７日間培養後菌生育の有無を判定
し、菌陰性率を算出した。

ｂ、試験結果 表／に示す。表中の数値は安全性試験と同様にクロトリ
マゾールクリーム製剤の菌陰性率を／θＯとして算出し
た相対値であり、数値が大きい程有効性が高いことを示
す。

表／ 上記試験結果から明らかなように本発明の製剤−／、２
− は、皮膚刺激が少なく白痢症に対する治療効果が高い優
れた製剤である。

次に実施例において本発明の実施態様を示すが。

これら実施例は何ら本発明を限定するものではない。

実施例／−６ 表２に示す組成４分および組成比の乳化製剤を調製する
。調製方法は下記のとおりである。

７０〜ど０°Ｃに加温した水あるいは水とプロピレング
リコールまたは水とポリエチレングリコールの混液に主
薬を溶解または分散し、別に他の組成４分を混合、７０
〜ざ０°Ｃに加温、混和したものに加え、攪拌、乳化を
行った後、　ｐＨ緩衝液を加えてｐＩ（ψ〜７に調製し
、攪拌しながら室温まで冷却し、乳化製剤を得た。

（以下余白）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）／−［／−［，２−［（３−クロロベンジル）オ
   キシ］フェニル］ビニル］−／Ｈ−イミダゾールまたは
   その製薬上許容される塩０２〜２．θ％。 油性物質／〜ｊθ％、非イオン性界面活性剤θｊ〜／ｊ
   ％および水を含有することを特徴とするイミダゾール系
   抗真菌性外用乳化製剤。
2. （２）／−［／−［２−［（３−クロロベンジル）オキ
   シ］フェニル］ビニル］−／Ｈ−イミダゾールまたはそ
   の製薬上許容される塩０２〜２．θ％。 油性物質／〜ｊθ％、非イオン性界面活性剤θｊ均分子
   量２θθ〜グθＯθのポリエチレングリコールθ〜３０
   ％、適量の安定剤および水を含有することを特徴とする
   イミダゾール系抗真菌性外用乳化製剤。
3. （３）／−［／−Ｅ２−［（３−クロロベンジル）オキ
   シ］フェニル］ビニル］−／Ｈ−イミダゾール塩酸塩、
   Ｘセチルアルコール、ミリスチン酸。 ルボキシビニルポリマー、エチレンジアミン四酢酸ジナ
   トリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル。 ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチルおよび水を含有する特許
   請求の範囲（２）の製剤。