KR101190531B1

KR101190531B1 - 치질 및/또는 항문직장 장애 치료용 조성물 및 치료방법

Info

Publication number: KR101190531B1
Application number: KR1020077002647A
Authority: KR
Inventors: 게리 알. 애지심; 리차드 제이. 케니; 미론 제이. 스틸; 엘렌 비. 길리암; 헬렌 이. 테일러
Original assignee: 와이어쓰 엘엘씨
Priority date: 2004-07-02
Filing date: 2005-06-29
Publication date: 2012-10-16
Also published as: US9427416B2; CR8850A; WO2006014259A1; CA2571405A1; US20100055185A1; US20120264757A1; CA2571405C; KR20070036165A; US20060004094A1; MXPA06014895A

Abstract

본 발명은 국소 마취제, 혈관수축제, 글리세린 및 물을 포함하는, 항문직장 장애 치료에 유용한 수중유 에멀젼, 이의 제조방법 및 본 발명의 조성물을 사용한 치질의 치료방법을 제공한다.

치질, 항문직장 장애, 국소 마취제, 혈관수축제, 글리세린, 물, 수중유 에멀젼.

Description

치질 및/또는 항문직장 장애 치료용 조성물 및 치료방법{Composition and method for treating hemorrhoids and/or anorectal disorders}

관련 출원(들)에 대한 상호 참조

본원은 본 발명 및 본원과 일치하는 정도로 전문이 본원에 인용되어 있는, "치질 및/또는 항문직장 장애 치료용 조성물 및 치료방법"이란 명칭의 미국 출원 제10/884,464호(출원일: 2004년 7월 2일)에 대해 우선권을 주장한다.

발명의 배경

1. 발명의 분야

본 발명은 항문직장 장애(예: 치질) 치료에 유용한 수중유 에멀젼 조성물 및 항문직장 장애(예: 치질) 치료시 당해 조성물의 용도에 관한 것이다.

2. 관련 기술에 대한 기술

대부분의 미국인들이 살아가면서 일시적으로 앓는 흔한 병인 치질은, 직장 내부 또는 바로 외부의 점막 내의 정맥류가 부푸는 것이다. 치질은 변비에 의해 유발될 수 있으며, 변비와 관련된 힘주기(straining)는 과도한 압력을 수반함으로써 막성 직장 내층의 주름을 아래로 밀어내어, 정맥들이 꼭 끼어 조이게 하여 자극을 유발한다. 다른 원인들로는, 감염을 유발하는 소화관 질환 및 혈액 유동을 차단하여 치질 정맥에 대한 압력을 가중시키는 질환을 포함할 수 있다. 예를 들면, 임신한 여성은 복부 내의 정맥에 대한 압력 때문에 치질을 겪기 쉽다.

치질 증상은 뚜렷한 증상이 없는 경우에서부터 가려움 및 가벼운 불쾌감 내지 동통 및/또는 출혈에까지 이를 수 있다. 일단 치질이 생기면, 치질 상태는 통상적으로 시간이 경과함에 따라 악화되기 때문에, 증상이 거의 없거나 전혀 인식되지 않는 경미한 경우일지라도 신속한 치료가 바람직하다.

치질 치료방법에는 따뜻한 욕조에 담그고, 연고, 겔 및 좌약을 도포하며, 출혈을 줄이고 정맥류를 제거하기 위해 수술을 받아서 진정시키는 것이 포함된다. 단일 치료 방법 또는 다수의 치료방법들의 조합이 사용될 수 있다.

다수의 특허 및 특허원에는 치질 치료법이 기재 및 청구되어 있다. 예를 들면, 미국 공개특허공보 제20040037888호에는 셀룰로스 겔화제, 프로필렌 글리콜 및 활성 성분을 포함하는 겔 제법이 기재되어 있다. 수계(water based) 시스템은 활성 성분의 용해를 촉진시키지만, 크림의 목적하는 감촉과 크림의 처리 부위에서의 지속성이 부족하다.

관련 미국 특허 제5,234,957호, 제5,332,576호 및 제5,446,070호에는 바람직하게는 물을 함유하지 않은 폴리사카라이드 생체접착성 담체를 포함하는 조성물이 교시되어 있다. 활성 성분은 물 이외의 용매에 용해된다. 이것이 조성물의 제조를 용이하게 하지만, 물의 부재는 활성 성분을 신체 조직으로 운반하는데 영향을 줄 수 있다. 이것에 대한 증거는, 허용되는 FDA 용량보다 실질적으로 더 높은 마 취 활성 농도의 사용을 교시하는 미국 특허 제5,234,957호에 알려져 있다.

미국 특허 제6,582,724호에는 조성물의 pH가 8.0 내지 13이도록 하이드록사이드 이형제(releasing agent)를 포함하는 조성물이 기재되어 있다. 이러한 알칼리성 pH는 다수의 활성제의 안정성에 영향을 미칠 것이며, 시간 경과에 따라 조성물의 완전성 보존은 특별한 노력을 필요로 할 것이다.

미국 공개특허공보 제20020192273호에는 치질 치료용 치료 제형을 적용하기 위한 접착 패치가 기재되어 있다. 패치 기재(patch substrate) 뿐만 아니라 감압(感壓) 접착제도 필요하다. 이러한 패치를 병에 걸린 치질 조직에 스스로 붙이는 것은 약간의 어려움이 따를 것이다. 이러한 어려움의 예에는 목적하는 위치에서의 접착력 달성 및/또는 치질 조직에 접착된 패치 제거시의 불편함을 들 수 있다.

미국 공개특허공보 제20030054017호에는 피부에 국소 마취를 적용하기 위한일반적인 방법을 청구하고 있다. 당해 방법에는 지방친화성 기재 내의 마취제를 휘발성 용매, 예를 들면, 피부로 적용시 증발될 알콜 내로 혼입시키는 방법이 포함된다. 기재되어 있는 조성물은 바람직하게는 비극성/비수성 매질에 가용성인 마취제에 가장 적합하다.

다수의 치질 치료용 시판 제제는 마켓에서 구입할 수 있다. 이러한 제품 다수는 크림형 제제이다. 크림형 조성물은 목적하는 특성인 우수한 감촉 및 시간 경과 동안 치료 영역에 대한 지속성을 갖는다. 그러나, 공지된 크림형 제제는 통상적으로, 바람직한 활성제인 다수의 국소 마취제 및/또는 혈관수축제가 용해되지 않는다는 큰 어려움을 겪는다. 이러한 제제들을 크림에 물리적으로 분포시킬 수는 있으나, 병에 걸린 조직에 균질하게 분포시키고 운반하는 것에는 문제가 있을 수 있다.

따라서, 수용성 활성제의 분산과 운반의 조화가능성이 개선된, 크림형 치질 치료가 필요하다.

발명의 요지

본 발명은 유효량의 국소 마취제, 유효량의 혈관수축제, 글리세린 및 물을 포함하는, 치질 및/또는 항문직장 장애 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 수중유 에멀젼이고, 국소 마취제 및 혈관수축제는 수중유 에멀젼의 물 부분에 용해된다. 한 양태에서, 글리세린 양과 물 양의 합에 대한 글리세린 양의 비는 중량 기준으로 약 20 내지 약 45%이다. 또한, 한 양태에서, 글리세린 양과 물 양의 합은 약제학적 조성물의 50% w/w 이상이다.

본 발명을 실시하는데 유용한 혈관수축제에는 하나 이상의 페닐에프린 하이드로클로라이드, 에페드린 설페이트, 에피네프린, 에피네프린 하이드로클로라이드 및 테트라하이드로졸린 HCl이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다. 본 발명을 실시하는데 유용한 마취제에는 하나 이상의 벤조카인, 벤질 알콜, 디부카인, 디부카인 HCl, 프라목신 하이드로클로라이드, 테트라카인, 테트라카인 HCl, 다이클로닌 및 다이클로닌 HCl이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다. 당해 조성물은 하나 이상의 비이온성 유화제 및/또는 반고체 유성(油性) 보호제 약 12 내지 약 18% w/w 및/또는 하나 이상의 산화방지제를 추가로 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 완충능을 갖는 pH 조절 화합물을 첨가하여, pH를 약 6 미만으로 조절할 수 있다.

한 양태에서, 본 발명은 프라목신 하이드로클로라이드, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 글리세린 및 물을 포함하는, 사람의 치질 및/또는 항문직장 장애 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 수중유 에멀젼이고, 프라목신 하이드로클로라이드 및 페닐에프린 하이드로클로라이드는 수중유 에멀젼의 물 부분에 용해된다. 글리세린 양과 물 양의 합에 대한 글리세린 양의 비는 중량 기준으로 약 20 내지 약 45%이다. 또한, 글리세린 양과 물 양의 합은 약제학적 조성물의 50% w/w 이상이다.

당해 조성물은 하나 이상의 비이온성 유화제 및/또는 반고체 유성 보호제 약 12 내지 약 18% w/w 및/또는 하나 이상의 산화방지제를 추가로 포함할 수 있다. 완충능을 갖는 pH 조절 화합물을 첨가하여, pH를 약 6 미만으로 조절할 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 프라목신 하이드로클로라이드 약 0.5 내지 약 3.0% w/w, 페닐에프린 하이드로클로라이드 약 0.1 내지 약 1.0% w/w, 글리세린, 물, 나트륨 벤조에이트 약 0.1 내지 약 0.3% w/w, 바셀린 약 12 내지 약 18% w/w, Tenox^TM 약 0.2% w/w, 혼합 토코페롤 약 0.5% w/w, 시트르산 및 하나 이상의 비이온성 유화제를 포함하는, 사람의 치질 및/또는 항문직장 장애 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 수중유 에멀젼이며, 프라목신 HCl 및 페닐에프린 HCl은 수중유 에멀젼의 물 부분에 용해된다. 글리세린 양과 물 양의 합에 대한 글리세린 양의 비는 중량 기준으로 약 20 내지 약 45%이며, 글리세린 양과 물 양의 합은 약제학적 조성물의 50% w/w 이상이다. 당해 조성물은 카복시메틸셀룰로스 약 0.1 내지 약 2.0% w/w 및 크산탄 검 약 0.01 내지 약 1.0% w/w를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명은 국소 마취제와 혈관수축제가 수중유 에멀젼의 물 부분에 용해되는, 국소 마취제, 혈관수축제, 글리세린 및 물을 포함하는 수중유 에멀젼을 제조하는 것을 포함하는, 사람의 치질 및/또는 항문직장 장애 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법을 추가로 제공한다. 글리세린 양과 물 양의 합에 대한 글리세린 양의 비는 중량 기준으로 약 20 내지 약 45%이며, 글리세린 양과 물 양의 합은 약제학적 조성물의 50% w/w 이상이다.

본 발명은, 본원에 기재되어 있는 본 발명의 약제학적 조성물을 안전하고 유효한 양으로 항문직장 부위에 투여함을 포함하는, 사람의 치질 및/또는 항문직장 장애의 치료방법을 추가로 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 국소 마취제, 혈관수축제, 글리세린 및 물을 포함하는, 수중유 에멀젼인 마취제 크림 조성물을 제공한다. 본 발명의 발명자들은 글리세린과 물의 특정 비가 조성물에서 수용성 국소 마취제 및/또는 혈관수축제의 분산 뿐만 아니라 사람의 신체 조직 내로의 흡수도 촉진시킴을 밝혀냈다. 본 발명의 크림은 통상의 겔 제제, 기타 크림 및 연고에 비해 개선되어 특히 마취가 연장되었다.

본 발명의 크림은, 우수한 바르기 특성(rub-in property)을 촉진시키고 저장 조건하에 장시간 안정성을 촉진시킬 수 있는 바셀린 및 유화 시스템을 사용하여 제형화될 수 있다. 또한, 당해 조성물은 하나 이상의 산화방지제를 포함할 수 있고/있거나 완충능을 갖는 조성물을 사용하여 산성 pH로 조절할 수 있다.

본 발명은 치질 치료방법 및 본 발명의 조성물의 제조방법도 제공한다.

본원에 사용한 "치질"은 직장 내부 또는 바로 외부의 점막 내의 정맥류가 부푸는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 가려움, 불쾌감, 동통 및 출혈 중의 하나 이상의 증상을 나타내는 항문직장 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 치질 치료를 위한 본 발명의 조성물 및/또는 방법을 사용하는 것에 대한 언급은, 치질과 공통되는 하나 이상의 징후를 나타내는 항문직장 질환에 동등하게 적용될 수 있다.

본원에 사용한 "약제학적 활성", "활성 약제학적 제제", "활성제" 및 "약물"이라는 용어는 동일한 의미를 갖는 것으로 간주되어야 한다.

본원에 제공된 활성제의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"이라는 용어는 목적하는 치료 효과를 제공하기에 적어도 충분한 제제의 양으로서 정의된다.

"글리세린 비"라는 용어는 조성물 중의 글리세린 중량과 물 중량의 합에 대한 글리세린 중량의 비를 의미한다. 바람직하게는, 이러한 비는 %로 나타낸다.

"w/w"라는 용어는, 달리 나타내지 않는 한, %로 나타내는 조성물의 총 중량에 대한 제공된 성분 또는 성분의 특정 배합물의 중량을 의미한다.

물질이 고체, 반고체, 액체 또는 기체라는 표시는 약 20 내지 약 40℃의 온도 범위에서의 물질의 물리적 상태를 의미하는 것으로 받아들여야 한다.

"혈관수축제"는 치질 조직에서 혈관의 수축을 촉진시키는(치질 조직을 수축시키는) 물질 또는 약제를 의미한다.

"마취제"는 감각을 완전 또는 부분 상실시킬 수 있는 물질을 의미한다.

본원에 사용한 "치료"라는 용어는 치질과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 것을 의미한다. 경감은, 예를 들면, 하나 이상의 증상을 개선시키고, 치질을 약화시키고/시키거나 환부 조직을 치료함으로써 제공될 수 있다. 따라서, 치질 치료에는 다음이 포함될 수 있다: 치질 조직의 혈관 수축; 및/또는 치질 조직의 작열감, 가려움, 팽창, 자극, 쓰림 및/또는 염증으로부터의 불쾌감 또는 동통의 경감 제공.

"바셀린(petrolatum)"이라는 용어는, 증류시 중간체로서 바셀린으로부터 수득한, 파라핀 또는 메탄계 탄화수소로 이루어진 연질 부재의 혼합물인 바셀린 젤리(petroleum jelly)를 의미한다. 바셀린은 통상적으로 사람 피부에 도포되는 경우 진정시키는 것으로 알려져 있다.

본 발명을 실시하는데 사용하기에 적합한 마취제 및 이들의 양의 적합한 각각의 범위에는 벤조카인(약 5 내지 약 20중량%), 벤질 알콜(약 1 내지 약 4중량%), 디부카인 및 디부카인 HCl(약 0.25 내지 약 1중량%); 리도카인 및 리도카인 HCl(약 0.5 내지 약 5중량%); 프라목신 하이드로클로라이드(약 0.5 내지 약 1중량%), 테트라카인 및 테트라카인 HCl(약 0.5 내지 약 1중량%) 및 다이클로닌 및 다이클로닌 HCl(약 0.5 내지 약 1.0중량%) 또는 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다.

마취제로서의 프라목신 HCl의 사용은 몇몇 이점을 갖는다. 프라목신 HCl은, 감각 상실 없이(예: 마비시키지 않고) 동통의 경감을 촉진시키는 장기 지속형(long-acting) 표면 마취제이다. 추가로, 프라목신 HCl은 수용성이며 낮은 독성 프로파일을 갖는다.

본 발명에 사용하기에 적합한 혈관수축제에는 페닐에프린 하이드로클로라이드, 에페드린 설페이트, 에피네프린, 에피네프린 하이드로클로라이드 및 테트라하이드로졸린 HCl 또는 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다. 페닐에프린 HCl이 혈관수축제인 양태에서, 페닐에프린 하이드로클로라이드는 총 조성물의 약 0.35% w/w 이하, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.3% w/w, 가장 바람직하게는 약 0.25% w/w의 양으로 사용된다.

약 10 내지 약 45% w/w 양의 글리세린(글리세롤)이 본 발명을 실시하는데 사용된다. 추가로, 글리세린 함량과 물 함량의 합은 조성물의 50% w/w 이상이어야 하고, 글리세린과 총 물 함량의 합에 대한 글리세린 함량의 비는 약 20 내지 약 45% 범위이다. 상업상 구입가능한 글리세린 96%와 물 4%가 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있으나, 시판 글리세린 제품에 함유된 모든 물은 조성물의 총 물의 측정에 포함되어야 한다. 또한, 글리세린 양은 화학 물질인 글리세린의 실제 양을 기준으로 한다.

본 발명의 발명자들은, 이론으로 제한함 없이, 글리세린과 물 양 및 글리세린과 물의 총량에 대한 글리세린의 양(예를 들어, 글리세린 비)이 본 발명의 목적하는 몇몇의 특성을 부여하는데 중요한 요인이라고 생각한다. 글리세린 단독은, 환부 영역을 탈수시키는 바람직하지 않은 특성을 잠재적으로 가질 뿐만 아니라, 불쾌감을 유발할 수 있는 탈수 효과를 가질 수 있다. 그러나, 적합한 양의 물과 함께 배합된 글리세린은, 환부 영역(afflicted area)을 수화시키는, 바람직한 특성을 갖는다. 바람직한 마취제 및 혈관수축제가 수용성이기 때문에, 물과 글리세롤 배합은 환부 영역 내로의 활성제 침투를 촉진시키기도 한다. 글리세린과 물의 양 둘 다 뿐만 아니라, 이들의 상대적인 비율은 글리세린의 습윤 특성을 최적화하고, 환부 영역 내로 활성 성분의 침투를 촉진시키며, 조직의 수화를 촉진시키는 데 중요할 것으로 여겨진다. 수화는 가려움, 불쾌감 및 동통의 경감을 촉진시키는 것으로 여겨진다. 환부 상피 조직의 수화는 특히 항문직장 부위에서 중요한데, 이는 직장 부위가 구강 또는 질강과 같은 다른 체강(body cavity)에 비해 물이 부족하기 때문이다. 환부 영역 내로의 활성제의 추가로 개선된 침투는, 마취를 개선시키는 것으로 여겨진다.

한 양태에서, 프라목신 HCl 및 페닐에프린 HCl은 각각 수중유 에멀젼에서 마취제 및 혈관수축제이다. 글리세린은 바람직하게는 수중유 에멀젼의 수상을 사용하여, 자극받은 상피 조직의 수화작용을 최적으로 촉진시키기 위한 글리세린과 물의 전체 제형 양에 대한 수준 및 비로 존재한다. 이는, 물에 용해되어 있는 프라목신 HCl 및 페닐에프린 HCl이 환부 조직으로 운반되는 것을 촉진시킨다. 바람직하게는, 물의 양은 프라목신 HCl 및 페닐에프린 HCl을 완전히 용해시키기에 충분하다. 완전한 용해는, 약제학적 활성제가 물 매질 속의 분자 종으로서 나타나게 한다. 약제학적 활성제가 유성 물질에 현탁되는 경우, 예를 들면, 용해되지 않는 경우, 약제학적 활성제는 분자들의 응집체로서 분산될 것이다.

프라목신 HCl은 감각 상실(예: 마비 느낌) 없이 동통의 경감을 촉진시키는 장기 지속형 표면 마취를 제공한다. 프라목신 HCl과 혈관수축제 페닐에프린 HCl 의 배합은 부어오른/자극받은 조직 부위에서 프라목신 HCl의 체류 시간을 연장시켜, 프라목신 HCl을 단독으로 함유하는 조성물에 비해 마취 효과를 연장시키는 것으로 여겨진다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 산화방지제, 바람직하게는 유리 라디칼 산소 종을 제거하는 산화방지제를 함유할 수 있다. 산화방지제의 예에는 Tenox-2^TM[즉, 프로필렌 글리콜에 용해된 부틸화 하이드록시 아니졸(BHA)과 프로필 갈레이트(popyl gallate)와의 혼합물] 약 0.2% w/w 및 혼합 토코페롤 약 0.5% w/w를 포함한다. 다수의 활성제, 예를 들면, 프라목신 HCl 및 페닐에프린 HCl이 유리 라디칼 종에 의해 산화되기 쉽기 때문에, 몇몇 양태에서 산화제 범위에 대해 보호를 개선시키기 위해 2개 이상의 산화방지제를 사용하는 것이 바람직하다.

사용될 수 있는 기타 산화방지제에는 BHT(부틸화된 하이드록시 톨루엔), 식물 추출물 산화방지제, 후라보노이드 산화방지제, 나트륨 아스코르베이트 또는 나트륨 메타바이설파이트가 포함된다. 산화방지제는 유리 라디칼 산소 종에 의한 산화를 방지함으로써 활성 성분, 예를 들면, 프라목신 HCl 및 페닐에프린 HCl의 화학 안정성을 촉진시킨다.

유기산을 사용하여 바람직하게는 pH 약 6 미만, 더욱 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.2의 산성 범위로 pH를 조절할 수 있다. 시트르산 약 0.1 내지 약 0.3% w/w 수준이 적합한 산의 예이다. 산은, 본 발명의 조성물의 활성 성분에 대해 최적인 pH 범위를 유지할 뿐만 아니라, 조성물을 시판 패키지 내에 가하는 경우, 알칼리 손상으로부터 조성물을 완충시킬 수 있다. 기타 적합한 유기산에는 말레산, 숙신산 및 기타 약한 유기 산이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다. 인산도 pH를 조절하고 완충능을 제공하는 데 사용하기에 적합하다.

하나 이상의 산화방지제, 또는 pH를 산성 범위로 조절하고 완충능을 갖는 하나 이상의 화합물, 또는 이들 둘 다의 사용은, 활성 성분의 안정성을 위해 최적의 pH를 제공하고 분해를 촉진시킬 수 있는 유리 라디칼을 제거함으로써 저장 수명 안정성(shelf-life stability)을 촉진시키는 것으로 여겨진다. 완충능은, 제조 공정 시 또는 포장물로부터 도입될 수 있는 모든 알칼리 종을 중화시키기 위한 능력이다. 몇몇 양태에서, 두 가지 이상의 산화방지제가 사용된다.

프라목신 HCl 및 페닐에프린 HCl이 각각 마취제 및 혈관수축제인 양태에서, pH를 약 6.0 미만, 보다 바람직하게는 약 4 미만으로 유지하는 것이 바람직하다. 낮은 pH가, 예를 들면, 페닐에프린의 잠재적 분해를 감소시키는데 유리하다. pH를 바람직한 범위로 유지하는 것은 조성물에, 예를 들면, 시트르산을 포함시킴으로서 달성될 수 있다. 산성 환경은 저장 조건하에 안정성을 촉진시키는 것 이외에 항미생물 작용이라는 추가 이점을 제공한다.

한 양태에서, 오일 상은 반고체 유성 보호제 성분(예: 바셀린)을 약 12 내지 약 18% w/w 함유한다. 바셀린은 우수한 바르기 특성을 촉진시켜 활성제의 운반을 개선시키는 것으로 여겨진다. 오일 상에 사용하기에 적합한 기타 재료에는 광유, 파라핀, 백납(white wax), 코코아 버터, 쉐어 버터(shea butter)가 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다. 오일 상은 단일 유형의 오일 또는 반고체 유성 생성물 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 제공된 오일 또는 반고체 유성 생성물은 화학적으로 유사한 화학종의 혼합물을 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물의 낮은 pH(예를 들면, 산성) 양태를 위한 적합한 유화제는 낮은 pH를 허용할 수 있는 비이온성 유화제이다. 적합한 유화제에는 지방산의 에스테르 및 에테르, 지방 알콜의 에스테르 및 에테르, 및 에톡실레이트 및 비-에톡실레이트를 포함한 소르비탄 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다. 음이온성 유화제로서 사용되는 통상의 화합물은 낮은 pH에서 유화제로서 작용하지 않으며, 몇몇 양이온성 유화제는 장시간 동안 상피 조직 위에 머무는 경우 자극을 줄 수 있다.

통상적으로, 에톡시화된 유화제와 비-에톡시화된 유화제와의 혼합물이 사용된다. 몇몇 양태에서, 예를 들면, 유성 반고체(예: 바셀린)를 10% 초과로 함유하는 에멀젼에서, 실온에서 고체인 에톡시화된 지방 알콜 및 점도 증가 특성(viscosity biulding attribute)을 갖는 하나 이상의 추가 유화제, 예를 들면, 세틸 알콜 및/또는 스테아릴 알콜을 포함하는 것이 바람직하다. 고체 에톡시화 지방 알콜은 약 40℃의 온도에서 안정성을 촉진시키는 것으로 여겨진다(예를 들면, 40℃에서 저장시 치즈와 같은 외관을 방지할 수 있음).

프라목신 HCl, 페닐에프린 HCl, 글리세린, 물, 나트륨 벤조에이트, 반고체 바셀린(약 12 내지 약 18%), 실온에서 고체인 비이온성 유화제, 시트르산(약 0.1 내지 약 0.3% w/w), 산화방지제 Tenox-2(약 0.2% w/w) 및 혼합 토코페롤(약 0.5% w/w)를 포함하는 본 발명의 크림의 한 양태에서, 저장 수명 시험시 우수한 물리적/화학적 안정성을 나타낸다. 어떠한 pH 완충제와 산화방지제도 함유하지 않는, 프라목신/페닐에프린 함유 크림에서, 저장시, 프라목신 분해제(degradant) n-부톡시페놀이 관찰되었다. 이러한 분해제는 본 발명의 조성물의 화합물의 저장시 관찰되지 않았다.

본 발명의 조성물은, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트 및 페녹시에탄올, 하이드록시벤조에이트, 이미다졸 우레아를 포함하지만, 이로써 제한되지 않는 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 2개 이상의 보존제가 사용될 수 있는데, 하나는 수중유 에멀젼의 수성상에 용해되는 것이 바람직하고, 나머지는 활성 물 에멀젼의 오일 부분에 용해되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 수용성인 메틸파라벤과 지용성인 프로필파라벤과의 배합은 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 추가의 벤질 알콜이 보조 보존제로서 약 1% w/w 이하의 양으로 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 킬레이트제(예: 이나트륨 에데테이트)를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은, 예를 들면, 알로에 베라 오일, 비타민 E 아세테이트, D-판테놀, 녹차 추출물, 열-쇼크 단백질(heat-shock protein) 및 파이토스테롤(pytosterol)을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는 완화제 및 항자극제를 추가로 포함할 수 있다.

한 양태에서, 조직을 개질시키고, 시간 및 저장 조건하에 매끄러운 조도(稠度)(smooth consistency)를 촉진시키며, 입상성(graininess)을 완화시키고/시키거나 매끄럽고 반짝이는 외관을 촉진시키기 위해, 카복시메틸셀룰로스 및/또는 크산탄 검이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 겔이 아닌 수중유 에멀젼이다. 따라서, 카복시메틸셀룰로스와 크산탄 검의 양은 본 발명의 크림의 외관이 매끈하기에 충분해야 하지만, 겔을 형성하기에는 불충분한 수준이어야 한다. 카복시메틸셀룰로스는 약 0.1 내지 약 2.0% w/w, 보다 바람직하게는 약 0.25 내지 약 2.0% w/w의 양으로 사용될 수 있다. 크산탄 검은 약 0.01 내지 약 1.0% w/w의 양으로 사용될 수 있다. Aqualon 7MF^TM은 본 발명을 실시하는데 사용하기에 적합한 예시적인 카복시메틸셀룰로스이다. 알.티. 반더빌트(R.T. Vanderbildt)의 Rodigel 80^TM은 대표적인 적합한 크산탄 검이다.

임의로, 멘톨은, 조성물 사용자에게 즉각적인 소양증 해소(예: 가려움 해소) 효과와 명확한 차가운 감각을 제공하기 위해, 감각 효능 신호로서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 통상적으로, 약 0.01 내지 약 1.0% w/w의 멘톨이 포함될 수 있다.

임의로, 약제학적 산업에 공지되어 있는 항료가 포함될 수 있다.

본 발명의 조성물은 환부 조직에 국소 적용하기 위한 것이다. 조성물은 직장내에 및/또는 항문직장 부위에 도포할 수 있다. 통상적인 사용방법은 부드럽게 문지르면서, 환부 조직에 당해 조성물 분취량을 매일 1 내지 4회 도포하는 것이다.

본 발명의 조성물은 통상적으로 오일 성분(들)과 유화제(들)을 배합한 다음, 오일/유화제 혼합물을 물 및 글리세린 성분과 배합함으로써 제조된다. 바람직하게는, 카복시메틸셀룰로스 및/또는 크산탄 검이 사용되는 경우, 물과 글리세린(예: 물/글리세린 성분)을 오일/유화제 성분과 배합하기 전에, 이들을 글리세린에 분산시키고, 물로 수화시킨다. 오일 유화제 성분과 글리세린/물 성분을 격렬하게 교반하면서 배합해야 한다. 몇몇 양태에서, 배합 공정을 승온에서 수행하는 것이 바람직하다. 일례로, 배합 공정은 약 70 내지 75℃에서 수행되었다. 가열량은 사용한 오일에 따라 변하며, 에멀젼 형성을 촉진시키기에 충분하지만, 성분의 분해를 촉진시킬 만큼 높지 않아야 한다.

당해 기술분야의 숙련가가 인지할 것이기 때문에, 구체적으로 언급되지 않은 성분들을 당해 공정의 각종 지점 중의 어느 한 곳에 가할 수 있다. 통상적으로, 약 100℃ 이하로 열분해되기 어려운 지용성 성분들은, 글리세린/물 분산액과 혼합하기 전에, 오일/에멀젼 혼합물에 용해시키고, 약 100℃ 이하의 온도에서 분해되는 수용성 성분들은 오일 유화제와 물/글리세린 성분들을 배합하고, 주위 온도 가까이, 통상적으로 약 50℃로 에멀젼을 냉각시킨 후에, 에멀젼 혼합물에서 합하였다. 또한, 몇몇 양태에서, 에멀젼이 형성된 후에, 염과 산을 가하는 것이 바람직한데, 이는 에멀젼 형성 전에 가하면 몇몇 경우에 에멀젼 형성에 불리한 영향을 미칠 수 있기 때문이다.

실시예 1

항문직장 크림

다음 실시예에는 약제학적 조성물이 기재되어 있는데, 이는 본 발명의 치질 및/또는 항문직장 장애를 치료하기 위한 예시적인 수중유 에멀젼이다.

활성 성분

% w/w

프라목신 HCl, USP
페닐에프린 HCl, USP
글리세린, USP
화이트 바셀린, USP

불활성 성분

메틸파라벤, NF
프로필파라벤, NF
나트륨 벤조에이트, NF

이나트늄 에데테이트 USP
혼합 토코페롤 산화방지제
프로필렌 글리콜 중의 프로필 갈레이트 및 BHA

스테아레트-20
스테아레트-2
글리세릴 모노스테아레이트 및 라우레트-23(70/30)
스테아릴 알콜, NF
세틸 알콜, NF

나트륨 카복시메틸셀룰로스, USP
크산탄, NF

시트르산, USP
알로에 베라 오일
비타민 E 아세테이트, USP
D-판테놀, USP

정제수, USP

1.00
0.250
14.4
15.0

0.200
0.100
0.200

0.0500
0.500
0.200

1.00
1.00
3.00
5.00
5.00

0.250
0.100

0.200
0.100
0.100
1.00

51.35

실시예 1의 조성물은 오일 성분(즉, 본 실시예용 화이트 바셀린)을 용융시키고, 용융된 오일을 유화제, 연화제, 산화방지제 및 보존제[즉, 유화제: 스테아레트-20, 스테아레트-2, 글리세릴 모노스테아레이트 및 라우레트-23(70/30) 스테아릴 알콜 및 세틸 알콜; 연화제: 비타민 E, 알로에 베라 오일; 산화방지제: Tenox 2^TM 및 혼합 토코페롤: 및 보존제: 메틸 파라벤 및 프로필파라벤]와 배합함으로써 제조하였다. 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 크산탄 검을 글리세린에 분산시킨 다음, 글리세린 분산액을 물과 혼합하여 수화시켰다. 이나트늄 에데테이트는 글리세린/물 분산액에 가하였다.

글리세린/물 분산액을 약 70 내지 75℃로 가열하면서 격렬하게 혼합하면서 오일/유화제 혼합물과 배합하였다. 철저히 혼합한 후, 조성물을 약 50℃로 냉각시키고, 약제학적 활성제, 기타 열 불안정성 성분, 염 및 산(예: 나트륨 벤조에이트, 판테놀 및 시트르산)을 가하였다.

실시예 1의 조성물의 물성은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 방법으로 측정하였다. 실시예 1의 성분의 측정된 물성은 다음과 같다: 비중: 0.983, pH: 3.93 및 점도: 측정 시점에서 44,980cps, 제조 후 3일째 159,000cps 및 제조후 7일째 179,000cps.

위에서, 명료화 및 이해를 위한 목적으로 설명 및 실시예를 통해 본 발명을 다소 상세히 기재했지만, 첨부된 청구항의 범위 내에서 몇몇 변화 및 변형이 실시될 수 있음이 명백하다. 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백한, 상기 본 발명 실시 방식에 대한 변형은 다음의 청구항의 범위에 포함된다.

Claims

프라목신 하이드로클로라이드, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 글리세린 및 물을 포함하고, 크림인 수중유 에멀젼이며, 프라목신 하이드로클로라이드와 페닐에프린 하이드로클로라이드가 수중유 에멀젼의 물 부분에 용해되어 있고, 글리세린 양과 물 양의 합에 대한 글리세린 양의 비가 중량 기준으로 20 내지 45%인, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 글리세린 양과 물 양의 합이 약제학적 조성물의 50% w/w 이상인, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 유화제를 추가로 포함하는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 유화제가 실온에서 고체인 에톡시화 지방 알콜을 포함하는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 완충능을 가지며 pH를 6 미만으로 조절하는 pH 조절 화합물을 추가로 포함하는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 반고체 유성 보호제(oleaginous protectant) 12 내지 18% w/w를 추가로 포함하는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 산화방지제를 추가로 포함하는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 프라목신 하이드로클로라이드 0.5 내지 3.0% w/w, 페닐에프린 하이드로클로라이드 0.1 내지 1.0% w/w, 글리세린, 물, 나트륨 벤조에이트 0.1 내지 0.3% w/w, 바셀린(petrolatum) 12 내지 18% w/w, 항산화제 0.2 내지 0.7% w/w, 시트르산 및 하나 이상의 비이온성 유화제를 포함하는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, 글리세린 양과 물 양의 합이 50% w/w 이상인, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, 시트르산의 양이 pH를 3.5 내지 4.2로 조절하기에 충분한, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 유화제가, 실온에서 고체인 에톡시화 지방 알콜을 포함하는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, 카복시메틸셀룰로스 0.1 내지 2.0% w/w 및 크산탄 검 0.01 내지 1.0% w/w를 추가로 포함하는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, 항산화제가 부틸화 하이드록시 톨루엔, 프로필 갈레이트, 토코페롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
벤조카인, 벤질 알콜, 디부카인, 디부카인 하이드로클로라이드, 프라목신 하이드로클로라이드, 테트라카인, 테트라카인 하이드로클로라이드, 다이클로닌 및 다이클로닌 하이드로클로라이드 중 하나 이상을 포함하는 유효량의 국소 마취제; 페닐에프린 하이드로클로라이드, 에페드린 설페이트, 에피네프린, 에피네프린 하이드로클로라이드 및 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드 중 하나 이상을 포함하는 유효량의 혈관수축제; 글리세린; 및 물을 포함하고, 크림인 수중유 에멀젼이며, 국소 마취제와 혈관수축제가 수중유 에멀젼의 물 부분에 용해되어 있고, 글리세린 양과 물 양의 합에 대한 글리세린 양의 비가 중량 기준으로 20 내지 45%인, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 글리세린 양과 물 양의 합이 약제학적 조성물의 50% w/w 이상인, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 혈관수축제가 페닐에프린 하이드로클로라이드인, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 국소 마취제가 프라목신 하이드로클로라이드인, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 유화제를 추가로 포함하는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 유화제가 실온에서 고체인 에톡시화 지방 알콜을 포함하는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 완충능을 가지며 pH를 6 미만으로 조절하는 pH 조절 화합물을 추가로 포함하는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 반고체 유성 보호제 12 내지 18% w/w를 추가로 포함하는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 하나 이상의 산화방지제를 추가로 포함하는, 치질 치료용 약제학적 조성물.
벤조카인, 벤질 알콜, 디부카인, 디부카인 하이드로클로라이드, 프라목신 하이드로클로라이드, 테트라카인, 테트라카인 하이드로클로라이드, 다이클로닌 및 다이클로닌 하이드로클로라이드 중 하나 이상을 포함하는 국소 마취제; 페닐에프린 하이드로클로라이드, 에페드린 설페이트, 에피네프린, 에피네프린 하이드로클로라이드 및 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드 중 하나 이상을 포함하는 혈관수축제; 글리세린; 및 물을 크림인 수중유 에멀젼을 형성하는 양으로 배합함을 포함하며, 국소 마취제와 혈관수축제는 수중유 에멀젼의 물 부분에 용해되고, 글리세린 양과 물 양의 합에 대한 글리세린 양의 비는 중량 기준으로 20 내지 45%이며, 글리세린 양과 물 양의 합이 약제학적 조성물의 50% w/w 이상인, 사람의 치질 치료용 조성물의 제조방법.
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