COMPOSICIÓN Y MÉTODO PARA TRATAR HEMORROIDES Y/O TRASTORNOS ANO-RECTALES
Campo de la Invención La presente invención está dirigida a una composición de emulsión aceite en agua útil en el tratamiento de trastornos ano-rectales tales como hemorroides y el uso de la composición farmacéutica en el tratamiento de trastornos ano-rectales tales como las hemorroides. Antecedentes de la Invención Las hemorroides, un padecimiento común sufrido por tantos como nueve de diez Norteamericanos en el mismo punto en sus vidas, son venas varicosas hinchadas en la membrana mucosa dentro o justo fuera del recto. Las hemorroides pueden ser provocadas por constipación y la tensión asociada con ésta, ya que la presión excesiva involucrada puede provocar un pliegue del revestimiento rectal membranoso se descuelgue, dando como resultado compresión de las venas e irritación subsiguiente. Otras causas pueden incluir enfermedades del tracto digestivo que dan como resultado una infección, y enfermedades que obstruyen el flujo sanguíneo, poniendo presión incrementada sobre las venas hemorroidales. Por ejemplo, las mujeres embarazadas están propensas a sufrir hemorroides debido a la presión sobre las venas en el abdomen. Los síntomas de las hemorroides pueden ir desde
REF:178392 síntomas no perceptibles hasta comezón e incomodidad leve hasta dolor y/o sangrado. Una vez formada, la condición hemorroidal típicamente empeora con el tiempo, ya que el tratamiento pronto es deseable incluso en casos leves con pocos síntomas o síntomas no perceptibles. Los métodos de tratamiento para las hemorroides incluyen la sedación por inmersión en un baño caliente, la aplicación de ungüentos, geles y supositorios y la cirugía para reducir el sangrado y para retirar las venas varicosas. Un método simple de tratamiento o combinación de métodos de tratamiento puede ser empleado. Un número de patentes y solicitudes de patente describen y reclaman tratamientos hemorroidales. Por ejemplo, la solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicación No. 20040037888 describe una preparación en gel que comprende un agente de gelificación de celulosa, propilenglicol e ingredientes activos. El sistema basado en agua facilita la solubilización de los ingredientes activos pero carece de la sensación táctil deseable de una crema y más probablemente la resistencia o aguante en el sitio del tratamiento de una crema. Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,234,957, 5,332,576 y 5,446,070 relacionadas, enseñan una composición que comprende un portador de bioadhesivo polisacárido que está preferentemente libre de agua. Los ingredientes activos son disueltos en un solvente diferente del agua. Mientras que esto puede facilitar la preparación de la composición, la ausencia de agua puede impactar la distribución del ingrediente activo hacia los tejidos corporales. La evidencia para esto es encontrada en la Patente de los Estados Unidos No. 5,234,957 la cual enseña el uso de concentraciones de activos anestésicos sustancialmente más altas que las cantidades de dosis aprobadas por la FDA. La Patente de los Estados Unidos No. 6,582,724 describe una composición que incluye un agente de liberación de hidróxido tal que el pH de la composición es pH 8.0 a pH 13. Tal pH alcalino podría impactar la estabilidad de muchos agentes activos y la preservación de la integridad de la composición sobre el tiempo podría requerir esfuerzos especiales . La publicación de solicitud de Patente de los
Estados Unidos No. 20020192273 describe un parche adhesivo para la aplicación de una formulación terapéutica para el tratamiento de las hemorroides . No solamente es requerido un sustrato de parche sino también un adhesivo sensible a la presión. La auto aplicación de tal parche al tejido hemorroidal afectado puede estar cargada de dificultades. Lograr la adhesión en el sitio deseado y/o la incomodidad en el retiro de un parche adherido al tejido hemorroidal, son ejemplares de estas dificultades. La solicitud de Patente de los Estados Unidos publicación número 20030054017 reclama un método general para la, aplicación de un anestésico tópico a la piel. El método incluye incorporar un anestésico en una base lipofílica dentro de un solvente volátil tal como alcohol, que se evaporará después de la aplicación a la piel. La composición descrita está mejor adecuada para anestésicos que son preferentemente solubles en el medio no polar/no acuoso. Muchas preparaciones comerciales son disponibles en el mercado para el tratamiento de las hemorroides . Muchos de estos productos son preparaciones basadas en crema. Las composiciones basadas en crema tienen las propiedades deseables de buena sensación táctil y persistencia sobre el área de tratamiento por un periodo de tiempo. No obstante, las preparaciones conocidas basadas en crema sufren típicamente de la deficiencia significativa de no disolver muchos anestésicos tópicos y/o vasoconstrictores que son agentes activos deseables. Mientras que tales agentes pueden ser físicamente dispersados en una crema, la distribución homogénea así como la distribución a los tejidos afectados, puede ser problemática. Por lo tanto, existe una necesidad todavía para un tratamiento tipo crema para las hemorroides, con compatibilidad mejorada con dispersión y distribución de agentes activos solubles en agua. Breve Descripción de la Invención La invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de las hemorroides y/o los trastornos ano-rectales que comprenden una cantidad efectiva de un anestésico tópico, una cantidad efectiva de un vasoconstrictor, glicerina y agua. La composición farmacéutica es una emulsión aceite en agua y el anestésico tópico y el vasoconstrictor son solubilizados en la porción acuosa de la emulsión aceite en agua. La proporción de la cantidad de glicerina en peso a la suma de la cantidad de glicerina y la cantidad de agua en peso en una modalidad, es de aproximadamente 20% a aproximadamente 45%. Además, la suma de la cantidad de glicerina y la cantidad de agua en una modalidad es al menos de 50% p/p de la composición farmacéutica . Los vasoconstrictores útiles en la práctica de la invención incluyen, pero no están limitados a, al menos un clorhidrato de fenilefrina, sulfato de efedrina, epinefrina, clorhidrato de epinefrina y clorhidrato de tetrahidrozolina. Los anestésicos útiles en la práctica de la invención incluyen, pero no están limitados a, al menos uno de benzocaína, alcohol bencílico, dibucaína, clorhidrato de dibucaína, clorhidrato de pramoxina, tetrocaína, clorhidrato de tetracaína, diclonina, y clorhidrato de diclonina. La composición puede comprender además al menos un emulsificante no iónico y/o aproximadamente 12% p/p hasta aproximadamente 18% p/p de un protector oleaginoso semisólido, y/o al menos un antioxidante. En algunas modalidades, puede ser agregado un compuesto ajustador del pH, con capacidad amortiguadora, y el pH ajustado a un pH menor de aproximadamente pH 6. En una modalidad, la invención proporciona .una composición farmacéutica para el tratamiento de las hemorroides y/o trastornos ano-rectales en humanos, que comprende clorhidrato de pramoxina, clorhidrato de fenilefrina, glicerina y agua. La composición farmacéutica es una emulsión aceite en agua, y el clorhidrato de pramoxina y clorhidrato de fenilefrina son solubilizados en la porción acuosa de la emulsión aceite en agua. La proporción de la cantidad de glicerina en peso a la suma de la cantidad de glicerina y la cantidad de agua en peso, es de aproximadamente 20% a aproximadamente 45%. Además, la suma de la cantidad de glicerina y la cantidad de agua es al menos 50% p/p de la composición farmacéutica. La composición puede comprender además al menos un emulsificante no iónico, y/o aproximadamente 12% p/p hasta aproximadamente 18% p/p de un protector oleaginoso semisólido, y/o al menos un antioxidante. Un compuesto ajustador del pH con capacidad amortiguadora puede ser agregado, y el pH ajustado a un pH menor de aproximadamente 6. En otra modalidad más, la invención proporciona una composición farmacéutica para el sanado de las hemorroides y/o trastornos ano-rectales en humanos, que comprende aproximadamente 0.5% p/p hasta aproximadamente 3.0% p/p de clorhidrato de paramoxina, aproximadamente 0.1% p/p hasta aproximadamente 1.0% p/p de clorhidrato de fenilefrina, glicerina, agua, aproximadamente 0.1% p/p hasta aproximadamente 0.3% p/p de benzoato de sodio, aproximadamente 12% p/p hasta aproximadamente 18% p/p de petrolato, aproximadamente 0.2% p/p de Tenox1^, aproximadamente 0.5% p/p de tocoferoles mixtos, ácido cítrico y al menos un emulsificante no iónico. La composición farmacéutica es una emulsión aceite en agua, y el clorhidrato de pramoxina y el clorhidrato de fenilefrina son solubilizados en la porción acuosa de la emulsión aceite en agua. La proporción de la cantidad de glicerina en peso a la suma de la cantidad de glicerina y la cantidad de agua en peso es de aproximadamente 20% a aproximadamente 45%, y la suma de la cantidad de glicerina y la cantidad de agua es al menos de 50% p/p de la composición farmacéutica. La composición puede comprender además 0.1% p/p hasta aproximadamente 2.0% p/p de carboximetilcelulosa, y aproximadamente 0.01% p/p hasta aproximadamente 1.0% p/p de goma de xantano. La invención proporciona además un método para preparar una composición para el tratamiento de las hemorroides y/o trastornos ano-rectales en humanos, que comprende preparar una emulsión aceite en agua que comprende un anestésico tópico, un vasoconstrictor, glicerina y agua, en donde el anestésico tópico y el vasoconstrictor son-solubilizados en la porción acuosa de la emulsión aceite en agua. La proporción de la cantidad de glicerina a la suma de la cantidad de glicerina y la cantidad de agua en peso es de aproximadamente 20% a aproximadamente 45%, y la suma de la cantidad de glicerina y la cantidad de agua es al menos 50% p/p de la composición farmacéutica. La invención proporciona además un método para el tratamiento de las hemorroides y/o trastornos ano-rectales en humanos, que comprende administrar a la región ano-rectal una cantidad segura y efectiva de la composición farmacéutica de la invención descrita en la presente. Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona una composición en crema anestésica que es una emulsión aceite en agua que comprende un anestésico local, un vasoconstrictor, glicerina y agua. Los inventores han descubierto que ciertas regiones de la glicerina y el agua facilitan no solamente la dispersión de los anestésicos locales solubles en agua y/o los vasoconstrictores en la composición, sino también promueven la absorción hacia el tejido del cuerpo humano. La crema de la invención tiene anestesia prolongada mejorada particularmente en comparación a una preparación de gel típico, otras cremas y ungüentos . La crema de la invención puede ser formulada con petrolato y un sistema de emulsificación, los cuales pueden promover buenas propiedades de frotación y fomentan la estabilidad a largo plazo bajo condiciones de almacenamiento. Además, la composición puede incluir uno o más antioxidantes y/o ser ajustado a un pH ácido utilizando una composición que tiene capacidad amortiguadora. La invención también proporciona un método para tratar hemorroides y un método para la preparación de la composición de la invención. Como se utiliza en la presente, "hemorroides" significa venas varicosas hinchadas en la membrana mucosa dentro o justo fuera del recto. La composición y los métodos de la invención pueden ser utilizados para tratar enfermedades del ano y del recto que manifiestan uno o más de los síntomas de comezón, incomodidad, dolor y sangrado. En consecuencia, las referencias al uso de la composición y/o los métodos de la invención para tratar hemorroides, es igualmente aplicable a enfermedades del ano y el recto que manifiestan uno o más síntomas en común con las hemorroides . Los términos "activo farmacéutico", "agente farmacéutico activo", "agente activo" y "fármaco" como se utilizan en la presente, deben ser considerados como poseedores del mismo significado. Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" de un agente activo como se proporcionan en la presente, son definidos como una cantidad del agente al menos suficiente para proporcionar el efecto terapéutico deseado. El término "proporción de glicerina" significa la proporción del peso de la glicerina al peso de la glicerina más el peso del agua en la composición. Preferentemente, esta proporción es expresada como un porcentaje. El término "p/p", a no ser que se indique de otro modo, significa el peso de un componente dado o una combinación especificada de componentes al peso total de la composición expresada como un porcentaje. Una designación de que una sustancia es un sólido, semisólido, líquido o gas debe ser tomada para dar a entender el estado físico de la sustancia en el intervalo de temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente
40°C. Un "vasoconstrictor" significa una sustancia o agente que promueve la constricción de los vasos sanguíneos en el tejido hemorroidal (por ejemplo, encogimientos del tejido hemorroidal) . Un "anestésico" significa una sustancia que es capaz de producir una pérdida completa o parcial de la sensación táctil . Como se utiliza en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" significa el proporcionar alivio a uno o más síntomas asociados con las hemorroides. El alivio puede ser proporcionado por el mejoramiento de uno o más síntomas, reduciendo las hemorroides, y/o sanando los tejidos afectados, por ejemplo. En consecuencia, el tratamiento de las hemorroides puede incluir los siguientes: la constricción de los vasos sanguíneos del tejido hemorroidal y/o la provisión de alivio a partir de la incomodidad o el dolor similar a quemadura, comezón, hinchazón, irritación, sensibilidad y/o inflamación del tejido hemorroidal. El término "petrolato" se refiere a jalea de petróleo, que es una mezcla de miembros suavizadores de la serie de las parafinas o el metano de los hidrocarburos, obtenido del petróleo como un producto intermediario en la destilación. El petrolato es típicamente percibido como sedante cuando se aplica a la piel humana. Los anestésicos adecuados para el uso en la práctica de la invención y los intervalos respectivos adecuados de sus cantidades incluyen, pero no están limitados a, benzocaína (aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20% en peso) , alcohol bencílico (aproximadamente 1% a aproximadamente 4% en peso) , dibucaína y clorhidrato de dibucaína (aproximadamente 0.25% a aproximadamente 1% en peso); lidocaína y clorhidrato de lidocaína (aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso); clorhidrato de pramoxina (aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1% en peso) , tetracaína y clorhidrato de tetracaína (aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1% en peso) y diclonina y clorhidrato de diclonina (aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.0% en peso) o mezclas de los mismos. El uso de clorhidrato de pramoxina como el anestésico tiene varias ventajas. Éste es un anestésico local de larga duración que promueve el alivio del dolor sin la pérdida de la sensación al tacto (por ejemplo, sin entumecimiento). Además, el clorhidrato de pramoxina es soluble en agua y tiene un bajo perfil de toxicidad. Los vasoconstrictores adecuados para el uso en la invención incluyen, pero no están limitados a, clorhidrato de fenilefrina, sulfato de efedrina, epinefrina, clorhidrato de epinefrina y clorhidrato de tetrahidrozolina, o mezclas de los mismos. En las modalidades en las cuales el clorhidrato de fenilefrina es el vasoconstrictor, se utiliza el clorhidrato de fenilefrina en una cantidad hasta de aproximadamente 0.35% p/p de la composición total, más preferentemente aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.3%, y lo más preferentemente aproximadamente 0.25%. La glicerina (glicerol) se utiliza en la práctica de la invención en una cantidad de aproximadamente 10% p/p a aproximadamente 45% p/p. Además, la suma del contenido de glicerina y el contenido de agua debe ser al menos de 50% p/p de la composición, y la proporción del contenido de glicerina a la suma de la glicerina y el contenido de agua total está en el intervalo de aproximadamente 20% a aproximadamente 45%. Comercialmente disponible, puede ser utilizada aproximadamente 96% de glicerina y 4% de agua en la práctica de la invención, no obstante, cualquier agua contenida en el producto de glicerina comercial debe ser incluida en la determinación de agua total en la composición. De igual modo, las cantidades de glicerina están basadas en la cantidad efectiva de la entidad química glicerina. Los inventores creen, sin desear estar comprometidos a alguna teoría, que las cantidades de glicerina y agua y la cantidad de glicerina a la cantidad total de glicerina y agua
(por ejemplo, la proporción de glicerina) son factores importantes en impartir algunas de las características deseadas de la invención. La glicerina sola puede tener un efecto deshidratante que podría no solamente tener potencialmente la propiedad indeseable de deshidratar el área afectada, sino también puede provocar una sensación desconfortable. No obstante, la glicerina en combinación con cantidades adecuadas de agua tiene la característica deseada de proporcionar hidratación a las áreas afectadas. Ya que los anestésicos preferidos y los vasoconstrictores preferidos son solubles en agua, la combinación de agua y glicerol también facilita la penetración de los agentes activos dentro del área afectada. Las cantidades de glicerina y agua, así como sus proporciones relativas, se cree que son importantes para optimizar las propiedades humectantes de glicerina, facilitar la penetración de los ingredientes activos dentro del área afectada, y facilitar la hidratación de los tejidos. Se cree que la hidratación facilite el alivio de la comezón, la incomodidad y el dolor. La hidratación del tejido epitelial afectado es particularmente importante en el área ano-rectal, ya que el área rectal está particularmente desprovista de agua en comparación a otras cavidades del cuerpo tal como la cavidad bucal o vaginal. La penetración mejorada adicional de los agentes activos en las áreas afectadas, se cree que proporciona anestesia mejorada. En una modalidad, el clorhidrato de pramoxina y el clorhidrato de fenilefrina son la anestesia y el vasoconstrictor, respectivamente, en una emulsión aceite en agua. La glicerina está preferentemente presente a un nivel, y a una proporción respecto a la cantidad total de la fórmula de glicerina y agua, para promover óptimamente la hidratación del tejido epitelial irritado con la fase acuosa de la emulsión aceite en agua. Esto facilita la distribución del clorhidrato de pramoxina y el clorhidrato de fenilefrina que son disueltos en el agua, hacia el tejido afectado. Preferentemente, la cantidad de agua es suficiente para solubilizar completamente el clorhidrato de pramoxina y el clorhidrato de fenilefrina. La solubilización completa presenta a los activos farmacéuticos como especies moleculares en un medio acuoso. Si los agentes farmacéuticos activos son suspendidos en una sustancia oleaginosa (por ejemplo no solubilizados) , los agentes farmacéuticos activos es probable que sean dispersados como agregados de moléculas . El clorhidrato de pramoxina proporciona una anestesia superficial a largo plazo que promueve el alivio del dolor sin la pérdida de la sensación táctil (por ejemplo, una sensación de entumecimiento) . La combinación de clorhidrato de pramoxina con el clorhidrato de fenilefrina como vasoconstrictor, se cree que prolonga el tiempo de residencia del clorhidrato de pramoxina en el sitio del tejido inflamado/irritado, prolongado de este modo el efecto anestésico sobre una composición que contiene clorhidrato de pramoxina solo . La composición de la invención puede contener uno o más antioxidantes, preferentemente antioxidantes que depuran las especies de oxígeno de radicales libres. Los antioxidantes ejemplares incluyen aproximadamente 0.2% p/p de Tenox-2MR (por ejemplo, una mezcla de hidroxianisol butilado (BHA) y galato de propilo disuelto en propilenglicol) y tocoferoles mixtos a aproximadamente 0.5% p/p. Tantos agentes activos como el clorhidrato de pramoxina y clorhidrato de fenilefrina, por ejemplo, son susceptibles a la oxidación por especies de radicales libres, de modo que es deseable en algunas modalidades utilizar al menos dos antioxidantes para proporcionar protección mejorada contra una gama de agentes oxidantes . Otros oxidantes que pueden ser utilizados incluyen BHT (hidroxitolueno butilado) , antioxidantes de extractos botánicos, antioxidantes de flavinoides, metabisulfito de sodio y ascorbato de sodio. Los antioxidantes promueven la estabilidad química de los ingredientes activos tales como clorhidrato de pramoxina y clorhidrato de fenilefrina al proteger contra la oxidación por especies de oxígeno de radicales libres. Un ácido orgánico puede ser utilizado para ajustar el pH preferentemente a un intervalo ácido por debajo de aproximadamente pH 6 y más preferentemente un intervalo de pH de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 4.2. El ácido cítrico a un nivel de aproximadamente 0.1% p/p hasta aproximadamente 0.3% p/p es ejemplar de un ácido adecuado. El ácido no solamente mantiene un intervalo de pH que es óptimo para los componentes activos de la composición de la invención, sino también puede servir para amortiguar la composición del daño por álcali, si la composición es puesta en un paquete comercial. Otros ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido maleico, ácido succínico y otros ácidos orgánicos débiles. El ácido fosfórico es también adecuado para el uso en el ajuste del pH y la provisión de la capacidad amortiguadora.
Se cree que el uso de al menos un antioxidante o al menos un compuesto que ajuste el pH al intervalo ácido y tiene una capacidad amortiguadora o ambas, facilita la estabilidad en vida de anaquel al proporcionar un pH óptimo para la estabilidad de los ingredientes activos, y la depuración de los radicales libres que pueden promover la degradación. La capacidad amortiguadora proporciona la capacidad para neutralizar cualquier especie de álcali que pueda haberse introducido en el proceso de fabricación o por el envasado. En algunas modalidades al menos se utilizan dos antioxidantes. En una modalidad en la cual el clorhidrato de pramoxina y el clorhidrato de fenilefrina son el anestésico y el vasoconstrictor, respectivamente, es preferible mantener el pH por debajo de aproximadamente pH 6.0 y más preferentemente mantener el pH por debajo de aproximadamente pH 4. El bajo pH es benéfico para reducir, por ejemplo, la degradación potencial por la fenilefrina. El mantenimiento del pH en el intervalo preferido puede ser logrado por la inclusión, por ejemplo, de ácido cítrico en la composición. Un ambiente ácido proporciona el beneficio adicional de acción anti-microbiana, además de facilitar la estabilidad bajo las condiciones de almacenamiento . En una modalidad, la fase aceitosa contiene aproximadamente 12% p/p hasta aproximadamente 18% p/p de un ingrediente protector oleaginoso semisólido tal como, por ejemplo, petrolato. Se cree que el petrolato promueve propiedades de buena frotación y en consecuencia aumenta la distribución de los agentes activos. Otros materiales adecuados para el uso en la fase aceitosa incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, parafina, cera blanca, mantea de cacao, manteca de shea. La fase aceitosa puede comprender un tipo simple de aceite o producto oleaginoso semisólido, o mezclas de los mismos. Además, un producto oleaginoso semisólido o aceite dado puede contener una mezcla de especies químicas químicamente similares. Los emulsificantes adecuados para las modalidades de bajo pH (por ejemplo acidas) de la composición son emulsificantes no iónicos que pueden tolerar un bajo pH. Los emulsificantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, esteres y éteres de ácidos grasos y esteres y éteres de alcoholes grasos y esteres de sorbitan incluyendo etoxilados y no etoxilados, y mezclas de los mismos. Los compuestos típicos utilizados como emulsificantes aniónicos no funcionan como emulsificantes a bajo pH, y algunos emulsificantes catiónicos pueden irritar cuando son dejados sobre los tejidos epiteliales por un periodo prolongado de tiempo. Típicamente, una mezcla de emulsificantes etoxilados y no etoxilados son .utilizados. En algunas modalidades, por ejemplo en emulsiones que contienen más de 10% de un semisólido oleaginoso como petrolato, es deseable incluir un alcohol graso etoxilado, es decir un sólido a temperatura ambiente y al menos uno o más emulsificantes adicionales con atributos de construcción de viscosidad tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y/o alcohol estearílico. Un alcohol graso etoxilado sólido se cree que promueve la estabilidad a temperaturas alrededor de 40°C (por ejemplo, puede, por ejemplo, prevenir la apariencia de queso después del almacenamiento a 40°C) . En una modalidad de la crema de la invención que comprende clorhidrato de pramoxina, clorhidrato de fenilefrina, glicerina, agua, benzoato de sodio, aproximadamente 12% a aproximadamente 18% de petrolato semisólido, un emulsificante no iónico, el cual es un sólido a temperatura ambiente, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.3% p/p de ácido cítrico y los antioxidantes Tenox-2 (aproximadamente 0.2% p/p) y tocoferoles mixtos (aproximadamente 0.5% p/p), mostró estabilidad física/química superior en la prueba de vida en anaquel . En una crema que contiene pramoxina/fenilefrina que no contenía amortiguadores de pH ni antioxidantes, se observó el producto de degradación de la pramoxina, el n-butoxifenol, después del almacenamiento. Este degradante no fue observado después del almacenamiento del compuesto de la composición de la invención. La composición de la invención puede incluir uno o más conservadores tales como, pero no limitados a, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio y fenoxietanol, hidroxibenzoatos, imidazolurea. En algunas modalidades al menos dos o más conservadores pueden ser utilizados, uno de los cuales se disuelve preferentemente en la fase acuosa de la emulsión aceite en agua y el otro de los cuales que se disuelve preferentemente en la porción aceitosa de la emulsión acuosa activa. Por ejemplo, la combinación de metilparabeno que es soluble en agua y propilparabeno que es soluble en aceite puede ser utilizada en la práctica de la invención. Alcohol bencílico adicional en cantidades hasta de aproximadamente 1% p/p puede ser utilizado como un conservador auxiliar. La composición de la invención puede también incluir agentes quelantes tales como, por ejemplo, edetato sódico. La composición de la invención puede incluir además emolientes y anti-irritantes tales como por ejemplo, incluyendo, pero no limitados a, aceite de aloe vera, acetato de vitamina E, D-pantenol, extracto de te verde, proteínas de choque térmico y fitosteroles . En una modalidad, se pueden incluir carboximetilcelulosa y/o goma de xantano en la composición de la invención, para modificar la textura, promover una consistencia lisa con el tiempo y las condiciones de almacenamiento, mitigar contra la granulosidad y/o promover una apariencia suave y brillante. La composición de la invención es una emulsión aceite en agua no un gel. En consecuencia, cantidades de carboximetilcelulosa y goma de xantano deberían ser suficientes para impartir una apariencia lisa a la crema de la invención, pero a niveles insuficientes para formar un gel. La carboximetilcelulosa puede ser utilizada en una cantidad de aproximadamente 0.1% p/p hasta aproximadamente 2.0% p/p y más preferentemente aproximadamente 0.25% p/p hasta aproximadamente 2.0% p/p. La goma de xantano puede ser utilizada en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1.0%. El Aqualon 7MFMR es ejemplar de una carboximetilcelulosa adecuada para el uso en la práctica de la invención. Rodigel 80^ de R.T. Vanderbildt es ejemplar de una goma de xantano adecuada . Opcionalmente, puede ser incluido mentol en la composición de la invención como un señalador de la eficacia sensorial para proporcionarle a un usuario de la composición, un efecto anti-prurítico inmediato (por ejemplo anti-comezón) y una sensación de enfriamiento deseada. Típicamente aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1.05% p/p de mentol pueden ser incluidos. Opcionalmente, fragancias conocidas por aquellos expertos en la industria farmacéutica pueden ser también incluidas . La composición de la invención está destinada para la aplicación tópica al tejido afectado. La composición puede ser aplicada intrarrectalmente y/o a la región ano-rectal. El método típico de uso es la aplicación de una a cuatro veces al día de una alícuota de la composición al tejido afectado, con frotación suave. La composición de la invención es típicamente preparada al combinar el o los componentes aceitosos y el o los emulsificantes y luego combinar la mezcla de aceite/emulsificante con el agua y los componentes de glicerina. Preferentemente si se utilizan carboximetilcelulosa y/o goma de xantano, éstos son dispersados en la glicerina e hidratados con agua antes de la combinación del agua y la glicerina (por ejemplo, agua/componente de glicerina) con el componente de aceite/emulsificante . El componente emulsificante aceitoso y el componente de glicerina/agua deben ser combinados con agitación vigorosa. En algunas modalidades, es deseable que el proceso de combinación sea conducido a temperaturas elevadas. En una modalidad ejemplar, el proceso de combinación fue conducido aproximadamente a 70-75°C. La cantidad de calentamiento o variedad dependiendo de los aceites utilizados y debe ser suficiente para promover la formación de la emulsión, pero no tan alta como para promover la degradación de los componentes . Los componentes no específicamente mencionados pueden ser agregados en cualquiera de una variedad de puntos en el proceso, como una persona experta en la técnica apreciará. Típicamente, los componente solubles en aceite no susceptibles a la degradación por calor hasta aproximadamente 100°C, fueron disueltos en la mezcla de aceite/emulsificante antes del mezclado con la dispersión de glicerina/agua y los componentes solubles en agua que tienen degradación a temperatura por debajo de aproximadamente 100°C, fueron combinados en la mezcla en emulsión después de la combinación del emulsificante aceitosos y los componentes agua/glicerina y el enfriamiento de la emulsión a temperatura casi ambiente, típicamente de aproximadamente 50°C. Además, es preferible en algunas modalidades agregar sales y ácidos después de que se forma la emulsión, ya que la adición antes de la formación de la emulsión puede impactar de manera adversa la formación de la emulsión en algunos casos. EJEMPLO 1 CREMA ANO-RECTAL El siguiente ejemplo describe una composición farmacéutica, la cual es ejemplar de la emulsión aceite en agua para tratar las hemorroides y/o los trastornos ano-rectales de la presente invención.
La composición del Ejemplo 1 fue preparada al fundir el componente aceitoso (por ejemplo petrolato blanco para este ejemplo) y combinar el aceite fundido con los emulsificantes, emolientes, antioxidantes y conservadores (por ejemplo emulsificantes: steareth-20, steareth-2, monoestearato de glicerol y laureth-23 (70/30) alcohol estearílico y alcohol cetílico; emolientes: vitamina E, aceite de aloe vera; antioxidantes: Tenox 2^ y tocoferoles mixtos; y conservadores: metilparabeno y propilparabeno) . La carboximetilcelulosa de sodio y la goma de xantano se dispersaron en la glicerina y luego se hidrataron mediante el mezclado de la dispersión de glicerina con agua. Se agregó edeteato disódico a la dispersión de glicerina/agua. La dispersión de glicerina/agua fue combinada con la mezcla de aceite/emulsificante con mezclado vigoroso y con calentamiento aproximadamente a 70-75°C. Después del mezclado completo la composición se enfrió aproximadamente a 50°C y los activos farmacéuticos, diferentes de los componentes lábiles calientes, sales y ácidos (por ejemplo benzoato de sodio, pantenol y ácido cítrico) fueron agregados. Las características físicas de la composición del Ejemplo 1 fueron medidas por medios conocidos para aquellos expertos en la materia. Las características físicas medidas de la composición del Ejemplo 1 incluyen Gravedad Específica: 0.983; pH: 3.93; y viscosidad: 44,980 cps al tiempo de la fabricación, 159,000 cps tres días después de la fabricación y 179,000 cps siete días después de la fabricación. Aunque la invención anterior ha sido descrita en cierto detalle a manera de ilustración y los ejemplos para fines de claridad y entendimiento, será obvio que pueden ser practicados ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Las modificaciones de los modos anteriormente descritos de practicar la invención que son obvios para las personas expertas en la técnica están destinados a ser incluidos en el alcance de las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.