DE2806669A1

DE2806669A1 - Arzneimittel

Info

Publication number: DE2806669A1
Application number: DE19782806669
Authority: DE
Inventors: Joseph Stephen Turi
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1977-03-07
Filing date: 1978-02-16
Publication date: 1978-09-14
Also published as: FR2382895B1; US4083974A; JPS53109934A; BE864645A; FR2382895A1; GB1547357A

Description

The Upjohn Company
Kalmazoo, Mich., V.St.A.

Arzneimittel

Es gibt zahlreiche Arzneimittel mit steroidischen entzündungshemmenden bzw. -widrigen Mitteln zur topischen Applikation. Hierzu gehören Salben, Cremes, Lotionen, Lösungungen und dgl. (vergleiche Physician's Desk Reference 1976, 30. Ausgabe, Medical Economics Company, New Jersey). Insbesondere sind bereits zahlreiche pharmazeutische Salben mit topischen, entzündungshemmenden oder -widrigen Steroiden zur topischen Applikation bekannt» Derartige Steroide sind beispielsweise Triamcinolonacetonid, Fluocinonid, Fluocinolonacetonid, Hydrocrotisonacetat, Methylprednisolonacetat und Hydrocortison (vergleiche Physician's Desk

Reference , Seiten 872, 1528, 1529, 1569, 1581 und

In der Regel enthalten sämtliche handelsüblichen entzündungshemmenden oder -widrigen pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel ein entzündungshemmendes oder -widriges Steroid, das nach topischer Applikation wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger zur topischen Applikation des entzündungshemmenden oder -widrigen Steroids.

Aus der US-PS 3.180.797 ist eine pharmazeutische Zubereitung bzw. ein Arzneimittel mit einem entzündungshemmenden oder -widrigen Steroid in wäßriger Lösung be-

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kannt. Die pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel gemäß der Erfindung enthalten dagegen kein Wasser.

Aus der US-PS 3.352.753 sind pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel zur topischen Applikation mit einem Corticosteroid in Gelform bekannt. Die vorliegende Erfindung umfaßt keine Gele.

Aus der US-PS 3.867.528 sind topische Creme-Zubereitungen zur topischen Verabreichung entzündungshemmender oder -widriger Steroide bekannt. Die bekannten Creme-Zubereitungen enthalten äthoxylierten Stearylalkohol, Benzylalkohol, Isopropylpalmitat, Glycerin und eine Sorbitlösung. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten keinen der genannten Bestandteile.

Aus den US-PSen 3.749.773, 3.892.586, 3.892.587 und 3.934.013 sind pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel zur topischen Verabreichung entzündungshemmender oder -widriger Steroide bekannt. Sämtliche Literaturstellen beschreiben die Verwendung von Propylenglykol als Lösungsmittel für das jeweilige Steroid. Aus der US-PS 3.749.773 ist zusätzlich noch bekannt, daß die aaO beschriebene pharmazeutische Zubereitung eine antibakterielle Wirksamkeit aufweist. Dies ist im Hinblick darauf, daß die Zubereitung 15 % des als antibakterielles Mittel bekannten Äthanols enthält, weder überraschend noch unerwartet. Die Lehren der US-PS 3.892.857 unterscheiden sich von erfindungsgemäßen Lehren darin, daß die aaO beschriebenen Arzneimittel neben dem entzündungshemmenden oder -widrigen Steroid als sonstige Hauptbestandteile Propylenglykol und Wasser enthalten. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten dagegen kein Wasser. Das gemäß den vier zuletzt genannten US-PSen verwendete Propylenglykol dient als Lösungsmittel zum Auf-

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lösen des Steroids. Propylenglykol ist nämlich bekanntlich ein gutes Lösungsmittel. In pharmakologischer Hinsicht besitzt jedoch Propylenglykol auch noch zwei höchst unerwünschte Eigenschaften, es reizt nämlich die Haut und es ist nicht gleitend oder schmierend. Folglich besteht ein Bedarf nach einem Lösungmittel, das sich zum Auflösen entzündungshemmender oder -widriger Steroide eignet, keine Hautreizung hervorruft und Gleit- oder Schmiereigenschaften aufweist.

Erfindungsgemäß wird nun dem Fachmann ein solches Lösungsmittel, mämlich Polyoxypropylen-15-stearyläther an die Hand gegeben.

Polyoxypropylen-15-stearylather wird unter der Handelsbezeichnung Arlamol E von der Firma Imperial Chemical Industries als erweichendes Lösungsmittel für Kosmetika vertrieben. Es wird beschrieben als weichmachendes Mittel, Gleitmittel und Lösungsmittel für Kosmetika, z.B. Badeöle, Sonnenfilter bzw. Sonnenschutzmittel, Haarkosmetika, Aerosole, Antitranspiranz und Hand- und Körperlotionen.

Nachdem derzeitigen Kenntnisstand gibt es keinen Hinweis darauf, daß Polyoxypropylen-15-stearyläther als Lösungsmittel in pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimitteln mit entzündungshemmenden oder -widrigen Steroiden zur topischen Applikation geeignet sein könnte.

Der Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung bzw. ein Arzneimittel zur topischen Applikation mit einem entzündungshemmenden oder -widrigen Steroid, Polyoxypropylen-15-stearyläther und mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.

Dieses Arzneimittel besitzt den Vorteil, keine Hautreizung

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hervorzurufen und Schmier- bzw. Gleiteigenschaften aufzuweisen. Darüber hinaus hat es sich in höchstjüberraschender und unerwarteter Weise als antibakteriell und gegen Pilze wirksam erwiesen. Wenn mindestens 15 % Polyoxypropylen-15-stearyläther vorhanden sind, braucht das Arzneimittel kein Konservierungsmittel zu enthalten. Bei Vorliegen von weniger als 15 % Polyoxypropylen-15-stearyläther wird weniger Konservierungsmittel benötigt als bei Fehlen von Polyoxypropylen-15-stearylather. Hierdurch lassen sich nicht nur Herstellungskosten einsparen, sondern auch die Einwirkung geringerer Mengen äußerlich applizierter Chemikalien auf das zu behandelnde entzündete Gewebe gewährleisten. Die gegen Bakterien und Pilze gerichteten Eigenschaften reichen zwar nicht aus, als solche von therapeutischem Wert zu sein, sie reichen jedoch aus, die Zubereitung, Herstellung und den Verkauf des erfindungsgemäßen Arzneimittels ohne Zusatz von Konservierungsstoffen zu ermöglichen, wenn mindestens 15 % Polyoxypropylen- 15-stearyläther darin enthalten ist.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel zur topischen Applikation in Form einer Salbe oder nicht-wäßrigen Lösung enthält, wie bereits erwähnt, eine wirksame entzündungshemmende oder -widrige Menge eines entzündungshemmenden oder -widrigen Steroids, Polyoxypropylen-15-stearyläther und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.

Die im folgenden angegebenen Definitionen gelten für die gesamte Beschreibung und die Patentansprüche:

Unter die Definition "Polyoxypropylen-15-stearyläther" fällt auch das Handelsprodukt Arlamol E.

0983 7/062/»

"Pharmazeutisch akzeptabel" bezieht sich auf Eigenschaften und/oder Substanzen, die vom jeweiligen Patienten aus pharmakologischen und toxikologischen Gesichtspunkten verträglich sind und dem mit der Herstellung befaßten Arzneimittelchemikers aus physikalisch-chemischen Gesichtspunkten im Hinblick auf die Rezeptur des Arzneimittels, dessen Stabilität, die Aufnahmefähigkeit durch den Patienten und biologische Verfügbarkeit als geeignet erscheinen.

Dif lorasondiacetat entspricht 6 Y,9VDif luor-11 ß, 1 7»>,21 trihydroxy-16 ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (US-PS 3.980.778).

Betamethasonvalerat entspricht 9>>c-Fluor- 11 β, 17ίλ, 21 trihydroxy-16 ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat.

Fluocinonid entspricht 6CX,9.X-Difluor-11ß-16t>, 1 7-^,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion,cyclisches16,17-Acetal mit Aceton-21-acetat.

Clobetasolpropionat entspricht 21-Chlor-9p<t-f luor-11 ß ,1 7*>dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat.

Methylprednisolonacetat entspricht 11 ß, 1 70c, 21 -Trihydroxy-6&.-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -acetat.

Fluorometholon entspricht 9fc-Fluor-11 ß , 170(-dihydroxy-6CC-methy lpregna-1,4-dien-3,20-dion.

Fluocinolonacetonid entspricht 6«>, 9öt-Dif luor-11ß , 16Ct, 1 7<it,21 tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion,cyclisches 16,17-Acetal mit Aceton.

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Hydrocortisonacetat entspricht 11ß , MOi, 21-trihydroxypregna-4-en-3,20-dion-21-acetat.

Fludrocortison entspricht 9»>-Fluor-11 ß , 11Q₁ 21 -trihydroxypregna-4-en-3,20-dion.

Flumethason entspricht 6(X, 9i>-Dif luor-11 ß , 1 7$, 21 -trihydroxy-16<X-methylpregna-1, 4-dien-3,20-dion.

Triamcinolonacetonid entspricht 9(X-Fluor-11ß, 16 ft, 1 7$,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion, cyclisches 16,17-Acetal mit Aceton.

Hydrocortison entspricht 11ß , 1 7Gi,21-Trihydroxypregna-4-en-3,20-dion.

Ein Arzneimittel gemäß der Erfindung liegt in Salbenform oder in Form einer nicht-wäßrigen Lösung vor. Vorzugsweise liegt das Arzneimittel gemäß der Erfindung in Salbenform vor.

Arzneimittel gemäß der Erfindung können die verschiedensten bisher bereits zur Bekämpfung entzündlicher Zustände durch topische Applikation verwendeten entzündungshemmenden oder -widrigen Steroide enthalten. Beispiele für solche zur topischen Applikation geeignete entzündungshemmende oder -widrige Steroide sind Hydrocortisonacetat (Seiten 1587 und 1569 PDR), Betamethasonvalerat (Seite 1398), Fluocinonid (Seite 1528), Fluocinolonacetonid (Seite 1529), Betamethason (Seite 1354), Methylprednisolonacetat (Seite 1581), Fluorometholon (Seite 1596), Hydrocortison (Seite 1194) und Triamcinolonacetonid (Seiten 869 und 1477). Erfindungsgemäß bevorzugte entzündungshemmende oder -widrige Steroide sind Diflorasondiacetat, Betamethasonvalerat, Fluocinonid, Clobetasolpropionat, Methylprednisolonacetat, Fluorometholon, Fluocinolonacetonid, Hydrocortisonacetat,

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Fludrocortison, Flumethason und Triamcinolonacetonid, insbesondere Diflorasondiacetat, Betamethasonvalerat, Fluocinonid, Fluocinolonacetonid und Clobetasolpropionat, vornehmlich Diflorasondiacetat.

Die entzündungshemmend oder -widrig wirksame Menge an erfindungsgemäß verwendetem entzündungshemmendem bzw. -widrigem Steroid hängt vom jeweiligen Steroid, der Natur des zu behandelnden entzündlichen Zustands und dem Zustand des zu behandelnden Patienten oder Tiers ab. Zweckmäßigerweise reicht die Konzentration an entzündungshemmendem oder -widrigem Steroid von 0,005 bis 0,10, vorzugsweise von 0,01 bis 0,05 %. Bei Diflorasondiacetat beträgtdie bevorzugte Konzentration 0,01 bis 0,10 %.

Die Konzentration an entzündungshemmendem bzw. -widrigem Steroid in der topisch zu applizierenden pharmazeutischen Zubereitung bzw. in dem Arzneimittel muß einheitlich bzw. gleichmäßig sein.

Die tatsächliche Konzentration an entzündungshemmendem oder -widrigem Steroid wird derart eingestellt, daß eine zur Hervorrufung der gewünschten entzündungshemmenden oder -widrigen Wirkung wirksame Menge bei lokalem Auftrag einer gegebenen Menge der topisch zu applizierenden pharmazeutischen Zubereitung bzw. des Arzneimittels zugeführt wird. Die genaue Dosis hängt vom Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Polyoxypropylen-15-stearyläther besteht aus einem Gemisch aus verschieden langen Propylenoxideinheiten mit langkettigen Fettsäurealkoholen. Insbesondere reicht die Anzahl an Propylenoxideinheiten pro langkettigen Fettsäure-

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alkohol von 4 bis 20, im Durchschnitt 15. Der langkettige Fettsäurealkohol besteht aus Stearylalkohol. Folglich besteht Polyoxypropylen-15-stearyläther aus etwa 95 % 15-Propylenoxideinheiten pro Stearylalkoholeinheit, die an den Stearylalkohol über eine Ätherbindung gebunden ist. Das betreffende Produkt ist dem Fachmann zur Zubereitung und Herstellung topisch zu applizierender Salben und dgl. bekannt, d.h. die Definition Polyoxypropylen-15-stearylather ist für den Fachmann unzweideutig,

Klassifizierung:

Zustand bei einer Temperatur von 25⁰C:

Farbe:

Geruch:

Jodzahl:

Viskosität bei einer Temperatur von 25⁰C:

Stockpunkt:

Spezifisches Gewicht bei 25°C/25°C:

Flammpunkt:

Trübungspunkt (so wie er vorliegt)

Ausdehnungskoeffizient bei 25°C

Alkaliempfindlichkeit:

weichmachendes Lösungsmittel

ölige Flüssigkeit farblos bis schwach-gelb wenig charakteristisch typischerweise unter 3,0

etwa 90 cps
typischerweise unter O⁰C

etwa 0,95
etwa 232⁰C

etwa 2⁰C

etwa +33,8 Dyn/cm stabil

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Löslichkeitsparameter

(a) Löslich in Mineralöl, Isopropylestern, Baumwollsaatöl, Äthanol, Isopropanol, Hexadecylalkohol

(b) Unlöslich in Wasser, Propylenglykol und Glycerin

Spezifikation

Wassergehalt in % 0,7 max.

Hydroxyl-Zahl 62 bis 77

Säure-Zahl 2,0 max.

Die Menge an in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendetem Polyoxypropylen-15-stearyläther muß ausreichen, um das entzündungshemmende oder -widrige Steroid in Lösung zu bringen und in Lösung zu halten. Folglich hängt die Menge an Polyoxypropylen-15-stearylather in Arzneimitteln gemäß der Erfindung von der Löslichkeit des jeweiligen entzündungshemmenden oder -widrigen Steroids in dem Polyoxypropylen-15-stearylather und der Menge des in dem Arzneimittel verwendeten entzündungshemmenden bzw. -widrigen Steroids ab. In einer salbenartigen pharmazeutischen Zubereitung gemäß der Erfindung beträgt die Menge an Polyoxypropylen-15-stearyläther zweckmäßigerweise 1 bis 40, vorzugsweise 5 bis Gew.-%.

Polyoxypropylen-15-stearylather besitzt überraschender- und unerwarteterweise antibakterielle und gegen Pilze gerichtete Eigenschaften. Obwohl die antibakteriellen Eigenschaften und die Wirksamkeit gegen Pilze von Polyoxypropylen-15-stearylather nicht ausreicht, um als solche von therapeutischem Wert zu sein, reichen sie jedoch aus, um die Zubereitung, Herstellung und den Ver-

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trieb salbenartiger Zubereitungen gemäß der Erfindung ohne Zusatz von Konservierungsmitteln zu ermöglichen, sofern der Polyoxypropylen-15-stearyläther in einer Menge von mindestens 15 % vorhanden ist. Bei Vorliegen von weniger als 15 % Polyoxypropylen-15-stearyläther kann eine geringere Menge Konservierungsmittel zugesetzt werden als bei Abwesenheit des Stearyläthers.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wie bereits erwähnt, in Salbenform oder in Form nicht-wäßriger Lösungen zubereitet und vertrieben werden. Die für jede Art pharmazeutischer Zubereitung gemäß der Erfindung jeweils geeigneten pharmazeutischen Träger sind definitionsgemäß verschieden, sie genügen jedoch in jedem Fall der eingangs gegebenen Definition für "pharmazeutisch akzeptabel".

Salben sind schmierige Zubereitungen, in denen als pharmazeutisch akzeptable Träger aus Nicht-Emulsionen bestehende Salbengrundlagen enthalten sind. Nicht aus Emulsionen bestehende Salbengrundlagen sind beispielsweise weiße Salbe, gelbe Salbe, Vaseline, weiße Vaseline und wasserhaltiges Lanolin. Die Salbengrundlage liegt zweckmäßigerweise in einer Menge von 20 bis 98, vorzugsweise von 30 bis 80 Gew.-% vor.

Neben nicht aus Emulsionen bestehenden Salbengrundlagen können die Salben auch eine Reihe nicht-therapeutischer Bestandteile, wie sie üblicherweise zur Einstellung der Konsistenz des Produkts und zur Gewährleistung einer Stabilität des Produkts zum Einsatz gelangen, enthalten. Erfindungsgemäß verwendbare Zusätze sind beispielsweise Stearinsäure, Stearylalkohol, Cetylpalmitat, Isopropylpalmitat, Cetylalkohol und Glycerylmonostearat.

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Bestandteile gewichtsprozentuale Menge

Stearinsäure 5-20

Stearylalkohol 5-20

CetylpaImitat 5-20

Isopropylpalmitat 5-20

Cetylalkohol 5-20

Glycerylmonostearat 5-20

Neben den genannten nicht-therapeutischen Bestandteilen, die bekannte Bestandteile von Salbenrezepturen darstellen, können eine Reihe von Multisterinextrakten und Lanolinderivaten in salbenartigen Arzneimitteln gemäß der Erfindung enthalten sein. Es ist allerdings nicht notwendig, daß den Salbenzubereitungen die Multisterinextrakte und Lanolinderivate zugesetzt werden (vergleiche Beispiel 1 und Beispiele 4 bis 6). Bei ihrer Mitverwendung erhalten die Salben wegen deren emulgierenden und weichmachenden Eigenschaft ein besseres ästhetisches Aussehen. Sie beeinträchtigen, im Fall ihrer Mitverwendung, die therapeutische Wirksamkeit der Arzneimittel gemäß der Erfindung nicht.

Multisterinextrakte und Lanolinderivate sind weitverbreitet im Handel erhältlich. Die Multisterinextrakte und Lanolinprodukte weisen zwar von Hersteller zu Hersteller Unterschiede auf, diese Unterschiede sind jedoch nicht kritisch. Die Unterschiede sind so wenig kritisch, daß in Arzneimitteln gemäß der Erfindung das Produkt des einen Herstellers ohne weiteres durch das Produkt eines anderen Herstellers ersetzt werden kann. Die Verwendung von Multisterinextrakt ist dem Arzneimittelchemiker, der mit der Entwicklung und Rezeptur von pharmazeutischen Salben befaßt ist, bekannt. Beispiele für Multisterinextrakte werden im folgenden angegeben:

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Ein Multisterinextrakt mit eine hohe Oberflächenaktivität aufweisenden ausgewählten Lanolinsterinen und komplexen höheren Alkoholen in lediglich ihrer freien Form wird
unter der Handelsbezeichnung Amerchol L-101 vertrieben. Hierbei handelt es sich um ein wasserfreies, mit Öl
mischbares, in Wasser dispergierbares und eine niedrige Viskosität aufweisendes fließfähiges Mittel. Das betreffende Produkt wird in Emulsionen und topischen
pharmazeutischen Zubereitungen weitverbreitet verwendet.

Amerchol L-101 besitzt aufgrund der Beschreibung in
"Amerchol Laboratory Handbook for Cosmetics and Pharmaceuticals" Amerchol 1977 folgende Eigenschaften:

Aussehen

Geruch

fahlgelb, ölige Flüssigkeit

schwach charakteristischer Steringeruch

Wasserlösliche Säuren und Alkalien (US-Pharmacopoe XVI, Seite 805)

neutral gegenüber Lackmus

Säure-Zahl Aschegehalt Hydroxyl-Zahl Jod-Zahl

Feuchtigkeitsgehalt Verseifungszahl Spezifisches Gewicht

Viskosität

1,0 max.

0,2 % max.

10 bis

12 max.

0,2 % max.

1,0 max.

O,84Q bis Ο_Γ86Ο bei einer

Temperatur von 25°C

20 bis 30 cps bei einer Temperatur von 25⁰C

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flüchtige Bestandteile

nicht destillierbare Substanzen bei 6,7 mbar bis zu 15O°C

Bei Mitverwendung von Amerchol L-101 beträgt dessen Menge in der Regel 5 bis 30 Gew.-%.

Ein Multisterinextrakt mit reinen Lanolinsterinen und höheren Alkoholen in lediglich ihrer freien Form wird unter der Handelsbezeichnung Amerchol CAB vertrieben. Amerchol CAB besitzt entsprechend "Amerchol Laboratory Handbook for Cosmetics and Pharmaceuticals" Amerchol 1977 folgende Eigenschaften:

Aussehen
Geruch

Wasserlösliche Säuren und Alkalien (US-Pharmacopoe XVI, Seite 805)

fahl-creme-farbener, weicher. Feststoff schwach, charakteristisch nach Sterin

neutral gegen Lackmus

Säure-Zahl
Aschegehalt
Schmelzbereich (US-Pharmacopoe XVI, Klasse II-Substanzen) Feuchtigkeitsgehalt Verseifungszahl flüchtige Bestandteile

1,0 max. 0,2 % max.

40°bis 46°C 0,2 % max.

1,0 max.

keine destillierbaren Materialien bei 6,7 mbar bis zu 150°C

Bei Mitverwendung von Amerchol CAB beträgt dessen Menge

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in der Regel 5 bis 50 Gew.-%.

Eine Multisterin-Absorptionsbase mit Cholesterxnestern
sowie freien Sterinen wird unter der Handelsbezeichnung Amerchol H-9 vertrieben. Amerchol H-9 besitzt entsprechend "Amerchol Laboratory Handbook for Cosmetics and Pharmaceuticals" Amerchol 1977 folgende Eigenschaften:

Aussehen
Geruch

Wasserlösliche Säuren und Alkalien (US-Pharmacopoe XVI, Seite 805)

fahlgelber, weicher Feststoff schwach, charakteristisch nach Sterin

neutral gegen Lackmus

Säure-Zahl
Aschegehalt
Schmelzbereich (ÜS-Pharmacopoe XVI, Klasse II-Substanzen) Feuchtigkeitsgehalt Verseifungszahl

1,0 max. 0,2 % max.

55 bis 62°C 0,2 % max. 15 bis 27

Bei Mitverwendung von Amerchol H-9 beträgt dessen Menge in der Regel 5 bis 20 %.

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Eine hyperallergenische flüssige Fraktion von acetylierten Lanolinalkoholen, die die "Fettigkeit" normalerweise öliger oder fettiger wasserfreier Zubereitungen, z.B. von Salben reduziert, wird unter der Handelsbezeichnung Acetulan vertrieben. Acetulan besitzt entsprechend "Amerchol Laboratory Handbook for Cosmetics and Pharmaceuticals" Amerchol 1977 folgende Eigenschaften:

Aussehen fahlgelbe, dünne, ölige

Flüssigkeit

Geruch praktisch geruchlos

Wasserlösliche Säuren
und Alkalien (US-Pharmacopoe XVI, Seite 805) neutral gegen Lackmus

Säure-Zahl 1,0 max.

Aschegehalt 0,2 % max.

Hydroxyl-Zahl 8,0 max.

Jod-Zahl 8 bis 12

Feuchtigkeitsgehalt 0,2 % max.

Verseifungszahl 180 bis 200

Spezifisches Gewicht 0,850 bis 0,880 bei 25⁰C

Viskosität etwa 10 cps bei 25⁰C

Bei Verwendung von Acetulan beträgt dessen Menge in der Regel 5 bis 10 Gew.-%.

Ein Äthylenoxidäther einer ausgewählten Fraktion von Lanolinalkoholen und Sterinen wird unter der Handelsbezeichnung Solulan 5 vertrieben. Das nicht-ionische, oberflächenaktive Lanolinderivat ist mit nicht-ionischen Systemen verträglich und stellt den vielseitigen Rezepturbestandteil für wasserfreie pharmazeutische Zubereitungen dar. Solulan 5 besitzt entsprechend "Amerchol Laboratory

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Handbook of Cosmetics and Pharmaceuticals" Amerchol 1977 folgende Eigenschaften:

Aussehen gelbe halbfeste Substanz

Geruch praktisch geruchlos

pH-Wert einer 10 %igen

wäßrigen Lösung 4,5 bis 7

Säure-Zahl 3 max.

Aschegehalt 0,3 % max.

Hydroxyl-Zahl 120 bis 135

Jod-Zahl 20 bis 30

Feuchtigkeitsgehalt . 1,5% max.

Verseifungszahl 10 max.

Grenzflächenspannung 1,6 Dyn/cm

(1 % in 70 vis. Mineralöl/Wasser bei 38°C)

Bei Verwendung von Solulan 5 beträgt dessen Menge in der Regel 5 bis 10 Gew.-%.

Ein flüssiges, acetyliertes, äthoxyliertes Ester/Äther-Lanolinderivat wird unter der Handelsbezeichnung Solulan vertrieben. Dieses Derivat ist vollständig acyliert, in dem hydrophile Polyoxyäthylenketten mit aus Lanolin stammenden lipophilen Gruppen eingesetzt sind. Es eignet sich in topischen pharmazeutischen Zubereitungen und besitzt entsprechend "Amerchol Laboratory Handbook for Cosmetics and Pharmaceuticals" Amerchol 1977 folgende Eigenschaften:

Aussehen schwach bernsteinfarbene

viskose Flüssigkeit

Geruch schwach-angenehm

pH-Wert einer 10 %igen
wäßrigen Lösung 4,5 bis 7,0

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Säure-Zahl 3,0 max.

Hydroxyl-Zahl 10 max.

Verseifungszahl 110 bis 130

Spezifisches Gewicht 1.040 bis 1.060 bei

25°C

Bei Verwendung von Solulan 97 beträgt dessen Menge in der Regel 5 bis 1O %.

Salbenartige Zubereitungen gemäß der Erfindung erhält man nach dem Fachmann bekannten Verfahren. Insbesondere wird bei der Zubereitung zunächst Polyoxypropylen-15-stearyläther auf eine Temperatur von etwa 50° bis 70⁰C erwärmt, worauf das entzündungshemmende oder -widrige Steroid in den erwärmten Polyoxypropylen-15-stearyläther eingerührt wird. Das Rühren wird solange fortgesetzt, bis das entzündungshemmende oder -widrige Steroid in Lösung gegangen ist. Danach werden die pharmazeutisch akzeptablen Träger miteinander gemischt und auf etwa dieselbe Temperatur (60° bis 70°C) wie die Steroidmischung erwärmt. Das erwärmte Gemisch der pharmazeutisch akzeptablen Träger wird schließlich unter kontinuierlichem Rühren und/oder Bewegen in die warme Steroidmischung eingetragen. Unter Rühren wird die Mischung dann auf 40⁰C abgekühlt.

In nicht-wäßrigen Lösungen sind pharmazeutisch akzeptable nicht-wäßrige flüssige Träger enthalten. Pharmazeutisch akzeptable nicht-wäßrige flüssige Träger sind beispielsweise Mineralöl und helles Mineralöl. Die erfindungsgemäßen Lösungen erhält man in dem Fachmann bekannter Weise. Insbesondere wird hierbei das entzündungshemmende oder -widrige Steroid ohne oder unter Erwärmen in dem Polyoxypropylen-15-stearyläther gelöst. Vorzugsweise wird auf 60° bis 70°C erwärmt, da in einem solchen Fall die Lösungsbildung rascher erfolgt. Danach wird die Steroidlösung mit einem pharma-

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zeutisch akzeptablen flüssigen Träger verdünnt und in geeigneten Behältern abgepackt.

Die erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Träger können eine Reinheit gemäß US-Pharmacopoe oder nationalem Arzneibuch aufweisen, sie brauchen es aber nicht. So kann man.beispielsweise, obwohl eine weiße Vaseline in einer Reinheit gemäß ÜS-Pharmacopoe existiert, auch eine weiße Vaseline einer Reinheit, die nicht der Vorschrift der ÜS-Pharmacopoe entspricht, verwenden.

Die folgenden Beispiele sollen Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1 (Salbe ohne Multisterinextrakt) Bestandteil %

Entzündungshemmendes oder

-widriges Steroid 0,005 - 0,1

Polyoxypropylen-15-stearyl-

äther 1-40

Glycerylmonostearat,

selbstemulgierend 1-25

weiße Vaseline 35-98

Bei der Salbenzubereitung wird der Polyoxypropylen-15-stearyläther auf eine Temperatur von 60° bis 70⁰C erhitzt, dann mit dem entzündungshemmenden oder -widrigen Steroid versetzt und schließlich bis zum in Lösung gehen des Steroids gerührt. Die restlichen Bestandteile werden gemischt, auf eine Temperatur von 60° bis 70°C erwärmt und dann der Steroidlösung zugesetzt. Das Gemisch wird während des Abkühlens auf eine Temperatur von 40⁰C gerührt.

Die erhaltene Salbe wird in geeignete Behälter abgepackt.

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Beispiel 2 (Salbe mit Multisterinextrakt)

Bestandteil	%
Entzündungshemmendes oder
-widriges Steroid	0,005 - 0,01
Polyoxypropylen-15-
stearyläther	1 - 40
Multisterinextrakt	5-40
Cetylpalmitat	5-20
weiße Vaseline	35 - 89

Bei der Salbenzubereitung wird der Polyoxypropylen-15-stearyläther auf eine Temperatur von 60° bis 70⁰C erwärmt, dann unter Rühren (bis zum Auflösen) mit dem entzündungshemmenden oder -widrigen Steroid versetzt. Die restlichen Bestandteile werden miteinander gemischt, auf eine Temperatur von 60° bis 70°C erwärmt und der Steroidlösung zugesetzt. Danach wird das Gemisch während des Abkühlens auf eine Temperatur von 40°C gerührt.

Die Salbe wird in geeignete Behälter abgepackt. Beispiel 3 (0,05 % Diflorasondiacetat enthaltende Salbe)

Bestandteil	%
Diflorasondiacetat	0,05
Polyoxypropylen-15-
stearylather (Arlamol E)	15,00
Stearinsäure (US-Pharma-
copoe)	15,00
Multisterinextrakt	10,00
weiße Vaseline (US-
Pharmacopoe)	59,95

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Der Polyoxypropylen-15-stearyläther wird auf eine Temperatur von 60° bis 7O°C erwärmt und unter Rühren (bis zum Auflösen) mit dem Diflorasondiacetat versetzt. Die Stearinsäure, der Multisterinextrakt und die weiße Vaseline werden miteinander gemischt, auf eine Temperatur von 60° bis 7O°C erwärmt und dann zu der Steroidlösung zugegeben. Die Mischung wird während des Abkühlens auf eine Temperatur von 40⁰C gerührt und/oder bewegt.

Die erhaltene Salbe wird in geeignete Behälter abgepackt. Beispiel 4 (0,05 % Betamethasonvalerat enthaltende Salbe)

Bestandteil	%
Betamethasonvalerat	0,05
Polyoxypropylen-15-
stearyläther	20,00
Glycerylmonostearat,
selbstemulgierend	15,00
weiße Vaseline	64,95

Entsprechend Beispiel 1 werden die genannten Bestandteile zu einer Salbe verarbeitet.

Beispiel 5 (0,01 % Fluocinonid enthaltende Salbe) Bestandteil %

Fuocinonid 0,01 Polyoxypropylen-15-

stearylather 20,00

Stearylalkohol 7,50

Cetylalkohol 7,50

weiße Vaseline 64,99

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Beispiel 6 (0,05 % Fluocxnolonacetonid enthaltende Salbe)

Bestandteil	%	0,05
Fluoc inolonacetonid
Polyoxypropylen-15-	3O,OO
stearylather (Arlamol E)
Glycerylmonostearat,	15,00
selbstemulgierend	54,95
weiße Vaseline

Beispiel 7 (0,025 % Clobetasolpropionat enthaltende Salbe)

Bestandteil	%
Clobetasolpropionat	0,025
Polyoxypropylen-15-
stearyläther	15,00
Multisterinextrakt
(Amerchol CAB)	25,00
Stearinsäure	15,00
weiße Vaseline	44,975

Entsprechend Beispiel 2 werden die genannten Bestandteile zu einer Salbe verarbeitet.

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Beispiel 8 (0,05 %ige Lösung von Diflorasondiacetat) Bestandteil · %

Diflorasondiacetat	0	,05
Polyoxypropylen-15-
stearyläther	44	,00
helles Mineralöl
(nationales Arzneibuch)
Viskosität 85	55	,95

Das Diflorasondiacetat wird unter Erwärmen auf eine Temperatur von 60° bis 70°C und unter Rühren in dem Polyoxypropylen-15-stearyläther gelöst, worauf das helle Mineralöl zugesetzt und die Mischung bis zum Gleichmäßigwerden gerührt wird.

Die Lösung wird in geeignete Behälter abgepackt. Beispiel 9 (0,05 %ige Betamethasonvaleratlösung) Bestandteil %

Betamethasonvalerat 0,05

Polyoxypropylen-15-stearyläther 27,50

helles Mineralöl (nationales Arzneibuch) Viskosität 85 72,45

Entsprechend Beispiel 8 werden die genannten Bestandteile zu einer Lösung verarbeitet.

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Beispiel 10 (0,05 %ige Fluocinonidlösung) Bestandteil

Fluocinonid 0,05

Polyoxypropylen-15-stearyläther 88,95

helles Mineralöl
(nationales Arzneibuch) Viskosität 85 11,00

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Claims

Henke!, Kern, Feiler & Hänze! !Patentanwälte Möhlstraße D-8000 München The Upjohn Company Tel.:089/322080-87 Telex: 05 29SC2 hnkid Kalamazoo, Mich., V. St. A. Teiecjtarnmo: eii.püoid TUC 3473 Patentansprüche

1. Arzneimittel zur topischen Applikation in Form einer Salbe oder nicht-wäßrigen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine entzündungshemmende oder -widrige Menge eines entzündungshemmenden oder -widrigen Steroids, PoIyoxypropylen-15-Stearyläther und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als entzündungshemmendes oder -widriges Steroid Diflorasondiacetat, Betamethasonvalerat, Fluocinonid, Clobetasolpropionat, Methylprednisolonacetat, Fluorometholon, Fluocinolonacetonid, Hydrocortisonacetat, Fludrocortison, Flumethason und/oder Triamcinolonacetonid enthält.

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als entzündungshemmendes oder -widriges Steroid Diflorasondiacetat, Betamethasonvalerat, Fluocinonid, Fluocinolinacetonid und/oder Clobetasolpropionat enthält.

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4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Salbe besteht.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es 15 bis 40 % Polyoxypropylen-15-stearyläther ent hält.

6. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als entzündungshemmendes oder -widriges Steroid Diflorasondiacetat enthält.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,01 bis 0,1 % Diflorasondiacetat enthält.

8. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als entzündungshemmendes oder -widriges Steroid Betamethasonvalerat enthält.

9. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als entzündungshemmendes oder -widriges Steroid Fluocinonid enthält.

10. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als entzündungshemmendes oder -widriges Steroid Fluocinolonacetonid enthält.

11. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es entzündungshemmendes oder -widriges Steroid Clobetasolpropionat enthält.

12. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als nicht-wäßrige Lösung vorliegt.

ORIGINAL INSPECTED

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.80666:

Τ3. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als entzündungshemmendes oder -widriges Steroid Diflorasondiacetat enthält.

14. Arzneimittel in Salbenform, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,01 bis 0,1 % Diflorasondiacetat, Polyoxypropylen-15-stearyläther und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.

15. Arzneimittel in Salbenform, dadurch gekennzeichnet, daß es

0,01 bis 0,10 % Diflorasondiacetat,

5 bis 30 % Polyoxypropylen-15-stearyläther,

5 bis 20 % Stearinsäure,

5 bis 30 % Multisterinextrakt und

20 bis 85 % weiße Vaseline

enthält.

16. Arzneimittel in Salbenform, dadurch gekennzeichnet, daß es

0,05 % Diflorasondiacetat, 15,00 % Polyoxypropylen-15-stearyläther, 15,00 % Stearinsäure (gemäß US-Pharmacopoe), 10,00 % Multisterinextrakt und 59,95 % weiße Vaseline (gemäß US-Pharmacopoe)

enthält.

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