NO326950B1 - Kombinasjon av et glukokortikoid og et β-syklodekstrin konjugert vitamin A derivat-kompleks - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelsen angår en farmasøytisk kombinasjon av et glukokortikoid og et ß-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks så vel som en farmasøytisk sammensetning som innebefatter samme. Kombinasjonen og sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved behandling med glukokortikoider (GC). Også innebefattet er en fremgangsmåte for å redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved GC-behandling. Videre angår oppfinnelsen et kit som innebefatter et glukokortikoid og et ß-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks. 1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av et glukokortikoid og et P-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks for fremstilling av et medikament som angitt i krav 1, så vel som farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 10. Det fremstilte medikament og sammensetningen kan anvendes for å hindre, redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved behandling med glukokortikoider. Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for å hindre, redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved glu-kokortikoidbehandling. Videre angår oppfinnelsen et kit som innbefatter et glukokortikoid og et P-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks.

Hud er det største organet på menneskekroppen og er svært kompleks, på grunn av dens mange funksjoner. Den bør hindre kroppen fra giftige substanser, som betyr at den må ha en sterk barrierefunksjon. Den bør også være i stand til å motstå traumer av forskjellige typer, og hvis huden er skadet må den være i stand til raskt å reparere seg selv.

På grunn av de naturlige forekommende prosessene i kroppen vil huden aldres med tid (kronologisk aldring) og vil til slutt bli rynkete. Imidlertid er huden også sensitiv ovenfor forskjellige andre faktorer slike som for eksempel solstråling, sykdommer, røyking, kjemisk eksponering og bestråling. Solstråling forårsaker aldring av huden. For mye soleksponering vil til slutt føre til kutante forandringer slike som rynker, læraktighet, tap av elastisitet, løshet, ruhet, hydratisering, etc. Den kumulative effekten av sollys blir referert til som fotoaldring. I tillegg vil medisinsk behandling av huden med steroider slik som kortikosteroider føre til degenerering.

Glukokortikoider (GCer), slik som for eksempel hydrokortison, er vært effektiv for topisk behandling av inflammatoriske hudsykdommer og er en omfattende anvendt klasse av anti-inflammatoriske legemidler. Deres langtidsanvendelse blir imidlertid ledsaget av alvorlige og delvis irreversible uheldig effekter med at atrofi som den viktigste. De kutante effektene av GC-behandling er på grunn av suppresjon av den proliferative og ekstracellulære matriks (ECM) proteinsyntesen av keratinocytter og fibroblast. De inter-cellulære lipidlagene blir også redusert av GCer forårsaket av den reduserte syntesen av epidermale lipider, som ceramider, kolesterol og fettsyrer. Derved blir stratum corneum tynnere, fulgt av et økt transepidermalt vanntap. Huden mister sin barrierefunksjon, dens strekkstyrke og elastisitet forårsaket av vanntap og den nedbrutte ekstracellulære matriksen. Det er derfor et lenge følt medisinsk behov for å lindre og unngå disse alvorlige og ubehagelige egenskapene ved GCer som oppleves av pasienten i løpet av GC-behandling.

Hovedformålet med foreliggende oppfinnelse er således å hindre, redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved GC-behandling.

Det kliniske utseende til senil atrofi er tilsvarende det til GC-indusert hudatrofi (Schoeps S, Schåcke H, May E, Asadullah K, "Glococorticoid therapy-induced skin atrophy", Exp Dermatol 2006; 15:406-420) og et antall studier har blitt utført og publi-sert som viser at forskjellige A-vitaminderivater har en signifikant effekt på aldring av hud om det er fotoaldring, kronologisk aldring eller typen som er den mest vanlige, en kombinasjon av de to typene.

A-vitaminsyre (retionsyre) i seg selv har en godt dokumentert effekt på huden. I cellene har A-vitaminsyren en ernæringseffekt og fremmer regenerering. Imidlertid har denne forbindelsen også bivirkninger. På grunn av dens irriterende effekt kan den kun kjøpes på resept, og anvendes ved visse hudsykdommer slik som akne, psoriasis, eksem og andre. Derfor har flere A-vitaminderivater (retinylderivater) som er harmløse for huden blitt anvendt, av hvilke følgende kan nevnes: retinol og ester av forskjellige typer slik som retinylpalmitat.

Også sammensetninger som innbefatter retinylpalmitat og hydrokortison er kjent. US 2001/0006646 beskriver formuleringer som i det vesentlige består av insulin, hydrokortison og et ernæringsfylt medium for stimulering av sårhelbredning av huden. Det er-næringsfylte mediet inkluderer blant andre vitaminer slik som for eksempel retinylpalmitat. WO 96/07936 A2 beskriver hudpleiesammensetninger som innbefatter en olje-i-vann emulsjonsbase som inneholder retionider valgt fra blant andre retinylpalmitat. Nevnte hudpleiesammensetninger kan også inneholde et corticosteroid som for eksempel hydrokortison.

De ovenfor nevnte sammensetningene gjør anvendelse av retinylpalmitat, imidlertid er det en essensiell betingelse for vitamin A-preparater for at de skal ha en effekt at de penetrerer huden på en tilfresstillende måte. Videre er det nødvendig for dem å bli om-dannet til vitamin A i huden, siden cellene kun har reseptorer for vitamin A-syre i seg selv.

Vitamin A-syre er relativ hydrofil, mens for eksempel esterne er relativt lipofile. Om-danning av vitamin A-estere til vitamin A utføres ved enzymatisk spalting av esterbin-dingen. Videre må huden oksidere vitamin A til vitamin A-syre. Omdanningen skjer i de dype lagene av huden og ikke på overflaten av huden. I det den hydrolyseres til A-vitamin syre kan syren fremvise dens fordelaktige effekt uten irritasjon.

For å oppnå et vitamin A-ester preparat som er i stand til å penetrere huden kan vitamin A-esteren konjugeres til P-syklodekstrin. Det er tidligere blitt vist av Wadstein (1991) at vitamin A-ester bundet til p-syklodekstrin kan penetrere huden tilnærmet like effektivt som A-vitaminsyre, men uten de ovenfor nevnte bivirkningene.

WO 94/21225 beskriver en hudpleiesammensetning som innbefatter som en aktiv ing-rediens et konjugat av et vitamin A-derivat og p-syklodekstrin, og farmasøytisk akseptable bærere og/eller fyllstoffer. Denne søknaden beskriver også anvendelse av konjugatet ovenfor og eventuelt råmelk for fremstilling av en sammensetning for terapeutisk eller profylaktisk behandling av aldringssymptomer på huden. Vitamin A-derivatet er en retinylester, foretrukket retinylpalmitat.

Flere studier med P-syklodekstrinkonjugert retinylpamitat (Thorn E. Skin, "Treatment with two different galenical formulations of retinyl palmitat in humans", J Appl Cosmetol 1993, 11, 71-76. Thorn E., "Long-term effects after topical applicaton of active retinyl palmitat", J Appl Cosmetol 1994,12, 25-30. Thorn E. "A comparative double-blind within subject of the efficacy and tolerability of two different derivates of Vitamin A on skin thickness and elasticity: Retionic acid and conjugated retinyl palmitate", J appl Cosmetol, 1997, 15,133-138) har blitt utført. Dette konjugatkomplekset har to for-deler. For det første vil det beskytte vitamin A-esteren fra oksidasjon, og for det andre vil det øke hudpenetreringen og således forbedre mengden vitamin A i huden hvor det omdannes til retinonsyre som kan bindes til de relevante reseptorene (Boehnlein J, Sakr A, Lichtin J L, Bronhaugh RL, "Characterization of sterase and alcohol dehydrogenase activity in skin. Metabolism of retinyl palmitate to retinal (Vitamin A) during percuta-neous absorption", Pharmaceutical Research 1994;8:1155115).

De kliniske resultatene fra vitamin A-studiene referert til ovenfor har vist å gi en økning i hudtykkelse og hudelastisitet og en forbedret hydratiseringskapasitet til huden. Disse effektene er trolig på grunn av en økning i mengden av elastin og fibril. Det viktige hudkollagenet fibril, som danner ca. 80 % av hudkollagenet, er type I kollagen. De mindre komponentene er type III (10-15 %), V (5%) og IV kollagener (basalmembran).

Til forskjell fra den godt undersøkte mekanismen for type I kollagenregulering er mekanismen for regulering av type III-kollagenet langt mindre forstått. GC-behandling reduserer type III-kollagen med en mer ødeleggende effekt en med type I-kollagen. Dette reflekterer situasjonen med fibrillær kollagen: type III-kollagen er mer sensitivt overfor GC-behandling sammenlignet med type I-kollagen (Schoepe S, Schacke H, May E, Asadullah K. "Glucocorticoid therapy induced skin atrophy", Exp Dermatol 2006; 15: 406-420).

Basert på informasjonen ovenfor var det overraskende å finne at foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å endre, redusere eller eliminerte hudatrofi indusert ved GC-behandling.

Foreliggende oppfinnelse løser problemet ved å kombinere et glukokortikoid et p-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks.

Således, i en første utførelsesform, kombinerer foreliggende oppfinnelse et glukokortikoid og et P-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks og tilveiebringer således en farmasøytisk sammensetning av et glukokortikoid og et syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks.

De aktive ingrediensene, glukokortikoidet og P-syklodekstrin konjugert vitamin A derivatkomplekset, kan enten være i form av en sammensetning som innbefatter begge ingrediensene eller kan være i separate sammensetninger som anvendes simultant eller sekvensielt.

I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning hvori nevnte kombinasjon er en sammensetning som innbefatter et glukokortikoid og et p-syklo-dekstrinkojuger vitamin A derivatkompleks.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som innbefatter et glukokortikoid og en separat sammensetning som innbefatter et p-syklodekstrin vitamin A derivatkompleks. Sammensetningene kan anvendes simultant eller sekvensielt i Løpet av en gitt tidsperiode.

Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter et glukokortikoid og et P-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks.

I et aspekt angår oppfinnelsen anvendelse av en sammensetning som innbefatter et glukokortikoid og et P-syklodekstirnkonjugert vitamin A derivatkompleks for å fremstille et medikament egnet til å hindre, redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved GC-behandling.

I et annet aspekt angår oppfinnelsen anvendelse av en sammensetning som innbefatter et glukokortikoid og en annen sammensetning som innbefatter et P-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks for å fremstille et medikament egnet til å hindre, redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved GC-behandling. Sammensetningene kan anvendes simultant eller sekvensielt innenfor en gitt tidsperiode.

I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for å redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved GC-behandling hos en pasient.

I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen et kit som innbefatter et glukokortikoid og et P-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks.

Kort beskrivelse av tegningene

Figur 1:

Øvre bilde: viser et tverrsnitt av huden ved begynnelsen (grunnlinje).

Nedre bilde: viser et tverrsnitt av huden etter behandling med hydrokortison i 4 uker. Huden blir tynnere og tettheten øker.

Figur 2:

Øvre bilde: viser et tverrsnitt av huden ved begynnelsen (grunnlinje).

Nedre bilde: viser et tverrsnitt av huden etter behandling med kombinasjonen av hydrokortison og konjugert P-syklodekstrin i 4 uker. Huden er tilnærmet uforandret med hensyn til tykkelse og tetthet.

I en første utførelsesform gjør medikamentet fremstilt ved anvendelsen ifølge foreliggende oppfinnelse det mulig å hindre, redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved GC-behandling ved å kombinere et glukokortikoid og et p-syklodekstirnkonjugert vitamin A derivatkompleks, og tilveiebringer således en farmasøytisk sammensetning av et glukokortikoid og et P-syklodekstirnkonjugert vitamin A derivatkompleks. I tillegg er det tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning som innbefatter et glukokortikoid og et P-syklodekstirnkonjugert vitamin A derivatkompleks.

Vitamin A-syre er også kjent som retinonsyre (3,7-dimetyl-9-(2,6,6-trimetyl-l-syklo-heksen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraensyre). Retinonsyre er en fysiologisk metabolitt av reti-noi, som opptrer primært kun-transform. Foretrukne vitamin A-derivater ifølge oppfinnelsen er retinylestere, særlig retinylpalmitat.

De ovenfor nevnte vitamin A-derivatene danner komplekser med P-syklodekstrin. Syklodekstriner er naturlig forekommende klatrater. De består av homogene sykliske a-(1—>4) bundne D-glukopyranoseenheter. Når antallet a-D-glukopyranose er 7 er mole-kylet kjent som p-syklodekstrin eller sykloheptaamilose. p-syklodekstrin har et hydro-fobt hulrom og danner inklusjonsforbindelser med organiske substanser, slik som for eksempel vitamin A-derivater, salter og halogener i fast tilstand eller i vandige løs-ninger.

Vitamin A-derivatet og P-syklodekstrinet er inkludert i konjugatet i støkiomteriske andeler, det vil si med et 1:2 forhold.

Slik det anvendes i foreliggende oppfinnelse betyr begrepet "glukokortikoid" hormoner fra adrenal cortex som har en steroidekarakter som særlig påvirker karbohydrat (sukker) og protein turnover slik som for eksempel kortisol eller hydrokortison, kortison, prednison eller prednisolon, desonit, metylprednisolon, prednikarbat, deksametason, triamci-nolon, betametason, deoksimetason, fluocinolonacetonid, fluosinoid, mometason, flutikason, prednyliden, metametason, klobetasol, etc. Glukokortikoider kan klassifiseres basert på deres potensialer. Således har klasse I GCer som hydrokortison svake effekter når det gjelder både ønskede anti-inflammatroiske effekter og bivirkninger, mens klasse IV GCer som klobetasolpropionat har sterke effekter. Glukokortikoidene ifølge oppfinnelsen er valgt fra klassen I-IV GCer. Foretrukket er GCene valgt fra hydrokortison, triamsinolon, hydrokortison butyrat, prednikarbat, metylprednisolon, betametason, mometason og klobetasol og saltene derav, og det mest foretrukne glukokortikoidet er hydrokortison.

Således, i en utførelsesform, kombinerer foreliggende oppfinnelse glukokortikoid og et P-syklodekstirnkonjugert retinylesterkompleks, slik som p-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks.

De aktive ingrediensene, glukokortikoide og den P-syklodekstrinkonjugerte retinyleste-ren, slik som p-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks i den farmasøytiske sammensetningen kan enten være i form av en sammensetning som innbefatter begge ingrediensene eller kan være i separate sammensetninger som kan anvendes simultant eller sekvensielt.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelsen en sammensetning som innbefatter et glukokortikoid og et P-syklodekstirnkonjugert retinylesterkompleks, slik som p-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks.

I enda et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et medikament som består av en sammensetning som innbefatter et glukokortikoid og en separat sammensetning som innbefatter et p-syklodekstrinkonjugert retinylesterkompleks, slik som p-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks. Sammensetningen kan anvendes simultant eller sekvensielt i løpet av et gitt tidsrom.

I de ovenfor nevnte sammensetningene er glukokortikoidet valgt fra klasse IV GCer slike som hydrokortison, kortison, prednison eller prednisolon, desonid, metylprednisolon, prednikarbat, deksametason, triamsinolon, betametason, deoksimetason, fluosi-nolonasetonid, fluosinoid, mometason, flutikason, prednyliden, metametason, klobetasol og saltene derav, og foretrukket er glukokortikoidet hydrokortison.

Således, i en foretrukket utførelsesform, tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som kombinerer hydrokortison og et p-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks .

I ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en sammensetning som innbefatter hydrokortison og p-syklodekstirnkonjugert retinylpalmitatkompleks.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et medikament som består av en sammensetning som innbefatter hydrokortison og en separatsammensetning som innbefatter P-syklodekstrin retinylpalmitatkompleks. Sammensetningene kan anvendes simultant eller sekvensielt innenfor en gitt tidsperiode.

Begrepet "sekvensielt innenfor en gitt tidsperiode" betyr at sammensetningene kan på-føres huden simultant eller innefor 30 minutter, foretrukket blir sammensetningene på-ført separat i løpet av en tidsperiode på 10 minutter. Sammensetningene kan påføres i en hvilken som helst rekkefølge, for eksempel kan sammensetningen som innbefatter hydrokortison påføres først og deretter kan sammensetningen som innbefatter P-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkomplekset påføres eller visa versa. Imidlertid, når kombinasjonen anvendes for profylakse, for eksempel før radioaktiv behandling vil P-syklodekstirnkonjugert vitamin A derivatkomplekset påføres først og etter en passende tidsperiode vil GC påføres. Det er nærliggende at når en sammensetning som innbefatter begge aktive komponentene anvendes vil begge komponentene påføres samtidig. Mengden av P-syklodekstirnkonjugert vitamin A derivatkompleks innebefattet i sammensetningen bør være i området fra 0,1 vekt% til 50 vekt% av den totale sammensetningen som korresponderer til 100 til 50 000 IU vitamin A.

I sammensetningene bør glukokortikoid av grad 1, slik som hydrokortison, innebefattes i en mengde på 0,1 vekt% til 10 vekt% av den totale sammensetningen. Hvis et glukokortikoid av grad 3 anvendes, som betmetason, bør det være innebefattet i en mengde på 0,05 vekt% til 10 vekt% av den totale sammensetningen. For å gjøre sammensetningene ifølge oppfinnelsen akseptable for topisk anvendelse blir de blandet med vanlige farma-søytisk akseptable ingredienser, adjuvanser, bærere og/eller fyllstoffer som er vanlig i litteraturen, for eksempel antioksidanter slike som for eksempel tocoferylacetat og toco-ferol; konserveringsmidler slike som metyl-p-hydroksybezoat og acetyl-p-oksybenzoat; emulgatorer slike som for eksempel emulgator E 471 og E 472 c; fyllstoffer slike som for eksempel olivenolje, arachidisoleum, oleumsoya, stearin, vann; hydrogeler slike som trietanolamin, karboksymetylcellulose, chitosan og harpiks.

Eventuelt kan laktose inkluderes i visse sammensetninger ifølge oppfinnelsen for behandlinger det er viktig å fremme vekst av naturlig forekommende acidofile bakterier som ved eksem eller skadet hud. Laktose er et karbohydrat som fremviser forskjellige effekter slik som fremming av absorpsjon av kalsium og andre mineraler og fremming og vekst av acidofile bakterier.

For å regulere pH til sammensetningene kan svake syrer, normalt anvendt i sammensetninger for påføring til huden, anvendes. I tillegg kan bikarbonatløsninger slik som na-triumbikarbonat anvendes for å justere pH til sammensetningene. pH til sammensetningene justeres til en pH på mellom 2 og 8, foretrukket 5,5 som er en ideell surhet for aktiv hudpleie.

Sammensetningene som innbefatter et glukokortikoid og et P-syklodekstrin vitamin A derivatkomplekset kan fremstilles ved å blande de to komponentene hvor komplekset tilsettes i løpet av det siste trinnet i fremstillingen av steroidsammensetningen. Tempe-raturen kan variere fra 6 til 70 °C.

Det er flere forskjellige måter å fremstille p-syklodekstrin retinylpalmitatkompleks (se J. S. Pagington, Chemistry I Britain May 1987, vol. 23). Imidlertid blir foreliggende produkt fremstilt ved følgende fremgangsmåte: en løsning av P-syklodekstrin i et passende løsningsmiddel slik som for eksempel vann eller en alkohol eller blandinger derav, blir blandet med inklusjonsforbindlsen slik som retinylpalmitat, løst i, for eksempel isopropanol og rørt under kjøling. Etter presipitasjon blir komplekset vasket med vann og løsemiddel og deretter filtrert fra og tørket. Denne inklusjonsforbindelsen blir deretter anvendt ved fremstilling av sluttsammensetningen.

I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen anvendelse av en farmasøytisk sammensetning av et glukokortikoid og et P-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks, slik som p-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks for å fremstille et medikament egnet til å hindre, redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved GC-behandling.

I ett aspekt angår oppfinnelsen anvendelse av en farmasøytisk sammensetning som består av en sammensetning som innbefatter et glukokortikoid og en separatsammensetning som innbefatter et P-syklodekstrin retinylesterkompleks, slik som P-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks for å fremstille et medikament egnet til å hindre, redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved GC-behandling. Sammensetningene kan anvendes simultant eller sekvensielt i Løpet av en gitt tidsperiode.

I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelsen anvendelse av en sammensetning som innbefatter et glukokortikoid og et p-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks, slik som P-syklodekstirnkonjugert retinylpalimtatkompleks for å fremstille et medikament egnet til å redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved GC-behandling.

Således, i en foretrukket utførelsesform, angår oppfinnelsen den kombinerte anvendelsen av et hydrokortison og et P-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks for å fremstille et medikament egnet til å redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved GC-behandling. Den kombinerte anvendelsen kan enten bli tilveiebrakt ved anvendelse av en kombinasjon som innbefatter begge aktive ingrediensene eller ved to sammensetninger som hver innbefatter én av de aktive ingrediensene. Hvis hydrokortisonet og P-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkomplekset er innebefattet i separate sammensetninger kan de påføres huden innenfor en gitt tidsperiode.

Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for å redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved GC-behandling som innbefatter anvendelse av en tilstrekkelig mengde av et glukokortikoid og P-syklodekstrinderivat ifølge oppfinnelsen på huden til et men-neske eller dyresubjekt.

Andre indikasjoner for hvilke foreliggende kombinasjon eller sammensetning kan være fordelaktig er eksem av foreskjellig type som atopisk dermatitt, psoriasis og andre til-stander hvor det dypere laget til huden er involvert, foretrukket kollagen 1-3. Anvendelsen av denne kombinasjonen kan også tjene som en profylaktisk behandling før radioaktiv behandling, for eksempel ved kreft, for å hindre nedbrytning av huden i løpet av slik behandling. Videre kan kombinasjonen eller produktet anvendes ved kirurgisk behandling av tynn hud for å forbedre sluttresultatene ved kirurgi. Dette er særlig viktig ved plastisk kirurgisk behandling.

Doseringen vil avhenge av typen og alvorlighet av tilstandene som behandles, og mu-lige assosierte behandlinger. Den daglige doseringen av sammensetningen vil variere fra 100IU til 10 000IU av vitamin A i én eller flere administrasjoner, særlig 1-3 administrasjoner, per dag, avhengig av tilstanden som behandles.

Også tilveiebrakt er et kit som innbefatter en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen.

Følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen måte.

Eksperimentell del

Sammenlignende studie av hydrokortison og hydrokortison kombinert med B- syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks med hensyn til utvikling av hudatrofi.

Studien ble gjort i henhold til protokollen beskrevet nedenfor og ble godkjent av den lokale regionale etiske komiteen før studien ble initiert.

Protokoll

Studien inkluderte 10 friske frivillige kvinner. Gjennomsnittlig alder var 43,2 år. De mottok behandling med hydrokotrisonkrem 1 % på den indre delen av én arm (høyre eller venstre) én gang daglig i 4 uker. Arealet som ble behandlet ble markert og hadde et areal på 10x 15 cm. På den motsatte armen ble de behandlet med hydrokotrisonkrem 1 % og etter 10 minutter ble Nourella Cream som inneholder P-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks påført (Pharma Medico; Aarhus, Danmark). Behandlinger ble randomisert slik at halvparten av deltakerne behandlet høyre arm med hydrokortison og venstre med kombinasjonen og visa versa.

Huden ble inspisert klinisk ved begynnelsen og slutten av studien og objektiv måling av hudtykkelse og tetthet ble gjort ved ultralys (Dermascan C).

Resultater

Tykkelsen på huden (epidermisk+dermisk) ble redusert med gjennomsnittlig 15 % på armen behandlet med hydrokortison som indikerer en atrofieffekt, mens armen behandlet med kombinasjonen av hydrokortison og P-syklodekstrinkonjugert retinylpamitat viste svak økning på 2 % i tykkelse. Det er en klar tendens i dette materialet at kombinasjonen har antiantrofogent potensial. Imidlertid, på grunn av liten prøve undersøkt i studien nådde resultatene ikke statistisk signifikans (p=0,07). Resultatene er vist i tabell 1.

Evaluering av dermis tetthet er latert til epidermisk + dermisk tykkelse. Lave ekogene mørke områder ble utviklet etter behandling med GC mens denne utviklingen ikke ble observert etter behandling med kombinasjonen. Dette betyr at den antiantropogene effekten trolig er på grunn av begrenset effekt av kollagenet. Imidlertid er det ikke en signifikant klinisk effekt i det materiale er for begrenset, men det er en klar tendens (p=0,08). Resultatene er vist i tabell 2.

Resultatene fra foreliggende studier viser, slik det er vist av andre, at kontinuerlig anvendelse av en GC-klasse I (hydrokortison) gir signifikant hudatrofi når den anvendes i 4 uker (figur 1). Denne atrofi er normalt reversibel. Når hydrokortisonbehandling gis som en kombinasjonsbehandling med p-syklodekstirnkonjugert retinylpalmitatkompleks er hudatrofi ikke detekterbart (figur 2). Denne kombinasjonen er derfor en effektiv måte for å redusere og/eller eliminere de mest hyppige bivirkningene ved GCer.

Claims (19)

1. Anvendelse av et glukokortikoid og et p-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks for fremstilling av et medikament omfattende en farmasøytisk kombinasjon av nevnte glukokortikoid og P-syklodekstrinkonjugerte vitamin A derivatkompleks til forebygging, redusering eller eliminering av hudatrofi indusert av GC-behandling ved forbedring av kollagene strukturer.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte farmasøytiske kombinasjon er en sammensetning av et glukokortikoid og et P-syklodekstirnkonjugert vitamin A derivatkompleks.

3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte farmasøytiske kombinasjon er en sammensetning som innebefatter et glukokortikoid og en separat sammensetning som innebefatter et P-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks.

4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, hvor det P-syklodekstrinkonjugerte vitamin A derivatkomplekset er et p-syklodekstirnkonjugert retinylesterkompleks, foretrukket P-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks.

5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvor P-syklodekstrinet og vitamin A derivatet er inkludert i konjugatet i støkiometriske andeler, værende et 1:2 forhold.

6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-3, hvor glukokortikoidet er valgt fra klassene I-IV glukokortikoider, foretrukket hydrokortison, hydrokortison, triamsinolon, hydrokortisonbutyrat, prednikarbart, metylprednisolon, betametason, mometason og klobetasol og saltene derav og mest foretrukket er glukokortikoidet hydrokortison.

7. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, hvor glukokortikoidet er hydrokortison og P-syklodekstirnkonjugert vitamin A derivatkomplekset er P-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks.

8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7 for fremstilling av et medikament for hindring, redusering eller eliminering av hudatrofi indusert ved GC-behandling ved forbedring av kollagene strukturer.

9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 3-7, hvori sammensetningen som innebefatter et glukokortikoid og den separate sammensetning som innebefatter et P-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks, er egnet til å anvendes simultant eller sekvensielt innenfor en gitt tidsperiode.

10. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innebefatter glukokortikoid og et p-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks.

11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10, karakterisert ved at P-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkomplekset er et P-syklodekstrinkonjugert retinylesterkompleks, foretrukket P-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks.

12. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10-11, karakterisert ved at P-syklodekstrinet og vitamin A derivatet er inkludert i konjugatet i støkiometriske andeler, værende et 1:2 forhold.

13. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10, karakterisert ved at glukokortikoidet er valt fra glukokortikoider fra klasse I, foertrukket hydrokortison, hydrokortison, triamsinolon, hydrokortisonbutyrat, prednikarbart, metylprednisolon, betametason, mometason og klobetasol og salter derav, og mest foretrukket glukokortikoid er hydrokortison.

14. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 10-13, karakterisert ved at glukokortikoid er hydrokortison og p-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkomplekset er P-syklodekstrinkonjugert retinylpalmitatkompleks.

15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10, karakterisert ved at mengden av P-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks innebefattet i sammensetningen er i området 0,1 vekt% til 50 vekt% og mengden glukokortikoid innebefattet i sammensetningen er i området 0,05 vekt% til 10 vekt% av den totale sammensetningen.

16. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 10-15, karakterisert ved at nevnte sammensetning ytterligere innebefatter farmasøytisk akseptable ingredienser, adjuvanser, bærere eller fyllstoffer.

17. Anvendelse av sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 10-16 for fremstilling av et medikament som er egnet til å redusere eller eliminere hudatrofi indusert ved GC-behandling ved forbedring av kollagene strukturer.

18. Sett, karakterisert ved at det innebefatter et glukokortikoid og et |3-syklodekstrinkonjugert vitamin A derivatkompleks.

19. Sett ifølge krav 18, karakterisert ved at kittet innebefatter en farmasøytisk kombinasjon ifølge kravene 1-7 eller en farmasøytsk sammensetning ifølge kravene 8-14.