CN101616675A - 糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的联合药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及糖皮质激素和β－环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的联合药物和含该联合药物的药用组合物。可用本发明联合药物和组合物减少或消除由糖皮质激素(GC)治疗引起的皮肤萎缩症。还包括减少或消除由GC治疗引起的皮肤萎缩症的方法。另外，本发明还涉及含糖皮质激素和β－环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的药剂盒。

Description

糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的联合药物

发明领域

本发明涉及糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的联合药物；和含该联合药物的药用组合物。可用该联合药物和组合物预防、减少或消除由糖皮质激素治疗引起的皮肤萎缩症。本发明还提供预防、减少或消除由糖皮质激素治疗引起的皮肤萎缩症的方法。另外，本发明还涉及含糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的药剂盒。

发明背景

皮肤是人体的最大器官，因其多种功能，故极为复杂。它应保护身体免于有毒物质侵害，这意味着它必须具有强屏障功能。它应能承受不同类型的创伤，如果皮肤受伤，它必须能迅速修复自身。

由于身体中自然发生过程，皮肤会随时间老化(按年月顺序老化)，最终变皱。但是，皮肤还对各种其它因素例如阳光照射、疾病、吸烟、化学暴露和辐射敏感。阳光照射造成皮肤老化。过多阳光暴露最终导致皮肤改变，例如起皱纹、似革样坚韧、弹性丧失、松驰、粗糙、水化等。累积阳光作用称为光老化。用类固醇例如糖皮质激素医学治疗皮肤也会导致退化。

糖皮质激素(GCs)例如氢化可的松对局部治疗炎性皮肤病很有效，它们是广泛使用的一类抗炎药。但是，长期使用它们会伴随严重和部分不可逆副作用，萎缩症最显著。GC治疗的皮肤作用是因角质细胞和成纤维细胞的增殖和细胞外基质(ECM)蛋白合成抑制所致。GC也可减少细胞间脂质层，GC由减少的表皮脂质如神经酰胺、胆固醇和脂肪酸合成形成。因此角质层变薄，随后出现增加的透过表皮水分损失。水分损失和降解的细胞外基质造成皮肤失去其屏障功能、抗张强度和弹性。因此，对于缓解和避免患者在GC治疗期间感受GC的这些严重和不舒适性质存在长期医学需要。

因此，本发明的主要目的是预防、减少或消除由GC治疗引起的皮肤萎缩症。

老年萎缩症的临床表现与GC引起的皮肤萎缩症的临床表现相似(Schoeps S，

H，May E，Asadullah K，Glococorticoidtherapy-induced skin atrophy(糖皮质激素疗法引起的皮肤萎缩症)，ExpDermatol 2006；15：406-420)，已进行过许多研究，出版物显示不同维生素A衍生物对皮肤老化无论光照老化、按年月顺序老化或最常见的两种类型的复合类型均有显著作用。

有足够证据证明维生素A酸(视黄酸)本身对皮肤有作用。在细胞中，维生素A酸有营养作用并促进再生。但是，该化合物确有副作用。由于其刺激作用，它只能按处方药购买，用于某些皮肤病例如痤疮、银屑病、湿疹和其它皮肤病。因此，以下可提及已经使用的对皮肤无害的几种维生素A衍生物(视黄基衍生物)：视黄醇和不同类型的酯例如棕榈酸视黄酯。

还已知含棕榈酸视黄酯和氢化可的松的组合物。美国专利2001/0006646公开了基本上由胰岛素、氢化可的松和刺激皮肤伤口愈合的营养素填充介质组成的制剂。其中营养素填充介质包含维生素例如棕榈酸视黄酯。WO 96/07936A2公开了含水包油乳液基质的皮肤护理组合物，该基质含选自棕榈酸视黄酯等的维甲类。所述皮肤护理组合物也可含皮质类固醇，例如氢化可的松。

上述组合物使用棕榈酸视黄酯，但是，维生素A制剂产生作用的基本条件是它们按要求的方式渗透至皮肤中。另外，还必需将它们在皮肤中转化为维生素A，因为细胞只具有针对维生素A酸本身的受体。

维生素A酸相对亲水性，而例如酯相对亲酯性。通过酶作用下的酯键断裂，完成使维生素A酯转化为维生素A。另外，皮肤必须将维生素A氧化为维生素A酸。该转化发生在皮肤的深层而非皮肤表面。一旦水解为维生素A酸，该酸可发挥其有益作用而无刺激性。

为得到可渗透至皮肤中的维生素A酯制剂，可使维生素A酯与β-环糊精缀合。Wadstein(1991)早已指出，与β-环糊精结合的维生素A酯可几乎与维生素A酸一样有效渗透至皮肤中，但无上述副作用。

WO 94/21225描述了皮肤护理组合物，该组合物含作为活性成分的维生素A衍生物和β-环糊精的缀合物和药学上可接受的载体和/或填充剂。该申请确也公开了以上缀合物和任选的用于制备组合物的初乳治疗或预防性治疗皮肤老化症状的用途。维生素A衍生物是视黄酯，优选棕榈酸视黄酯。

对β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯进行了若干研究(Thom E.Skin，″Treatment with two different galenical formulations of retinyl palmitatein humans″(用两种不同棕榈酸视黄酯植物制剂治疗人)，J ApplCosmetol 1993，11，71-76。Thom E.，″Long-term effects after topicalapplication of active retinyl palmitate″(局部应用活性棕榈酸视黄酯后的长期效果)，J Appl Cosmetol 1994，12，25-30。Thom E.″A comparativedouble-blind within subject of the efficacy and tolerability of two differentderivatives of vitamin A on skin thickness and elasticity：Retinoic acidand conjugated retinyl palmitate″(两种不同维生素A衍生物对患者皮肤厚度和弹性的效力和耐受性的比较双盲研究：视黄酸和缀合的棕榈酸视黄酯)，J Appl Cosmetol，1997，15，133-138)。

该缀合物复合物具有两个优点。一是它可阻止维生素A酯氧化，二是它可增加皮肤渗透，从而提高在皮肤中的维生素A的量，维生素A在皮肤中转化为可与相关受体结合的视黄酸(Boehnlein J，Sakr A，Lichtin J L，Bronhaugh RL，″Characterization of sterase and alcoholdehydrogenase activity in skin.Metabolism of retinyl palmitate to retinal(Vitamin A)during percutaneous absorption″(在皮肤中sterase和乙醇脱氢酶活性的表征。在经皮吸收期间棕榈酸视黄酯代谢为视黄醛(维生素A))，Pharmaceutical Research 1994；8：1155115)。

测定的上述维生素A的临床研究结果为皮肤厚度和皮肤弹性增加，和提高的皮肤水化容量。这些作用可能缘于弹性蛋白和原纤维的量的增加。形成约80％皮肤胶原的主要皮肤胶原原纤维为I型胶原。次要组分是III(10-15％)、V(5％)和IV型胶原(基底膜)。

与充分研究的I型胶原调节机制相反，对III型胶原基因的调节机制知之甚少。GC治疗减少了III型胶原，且对III型胶原的破坏作用比对I型胶原的大的多。这反映了纤维胶原的情况：III型胶原比I型胶原对GC治疗更敏感(Schoepe S，Schacke H，May E，Asadullah K.″Glucocorticoid therapy induced skin atrophy″(糖皮质激素疗法引起的皮肤萎缩症)，Exp Dermatol 2006；15：406-420)。

发明概述

根据以上信息，意外地发现，本发明使预防、减少或消除由GC治疗引起的皮肤萎缩症成为可能。

本发明通过使糖皮质激素与β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物组合解决了该问题。

因此，在本发明的第一个实施方案中，将糖皮质激素与β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物组合，从而提供糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的联合药物。

糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物活性成分可以为含两种成分的组合物形式，或可以为同时或序贯使用的另一种组合物。

在本发明的一个方面，提供联合药物，其中所述联合药物为含糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的组合物。

在本发明的另一个方面，提供联合药物，该联合药物由含糖皮质激素的组合物和含β-环糊精维生素A衍生物复合物的另一种组合物组成。在给定的时间内，同时或序贯使用各组合物。

另外，本发明提供药用组合物，该组合物含糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物。

在本发明的另一个实施方案中，涉及联合使用糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物以预防、减少或消除GC治疗引起的皮肤萎缩症。

在本发明的一个方面，涉及用含糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的组合物预防、减少或消除GC治疗引起的皮肤萎缩症。

在本发明的另一个方面，涉及用含糖皮质激素的组合物和含β-环糊精维生素A衍生物复合物的另一种组合物预防、减少或消除GC治疗引起的皮肤萎缩症。在给定的时间内，同时或序贯使用各组合物。

在本发明的又一个实施方案中，涉及减少或消除在患者中GC治疗引起的皮肤萎缩症的方法。

在本发明的再一个实施方案中，涉及含糖皮质激素和β-环糊精维生素A衍生物复合物的药剂盒。

附图简述

图1：

上图：显示初始皮肤的截面(基线)。

下图：显示用氢化可的松治疗皮肤4周后的截面。皮肤变薄，密度减少。

图2：

上图：显示初始皮肤的截面(基线)。

下图：显示用氢化可的松和缀合的β-环糊精的联合药物治疗皮肤4周后的截面。皮肤的厚度和密度几乎未变。

发明详述

在本发明的第一个实施方案中，通过使糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物组合，使预防、减少或消除GC治疗引起的皮肤萎缩症成为可能，因此提供糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的联合药物。还提供含糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的药用组合物。

维生素A酸也称为视黄酸(3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯酸)。视黄酸是视黄醇的生理代谢物，产物主要为全反式。本发明优选的维生素A衍生物是视黄酯，尤其棕榈酸视黄酯。

上述维生素A衍生物与β-环糊精形成复合物。环糊精是天然笼形物。它们由均匀的环状α-(1→4)连接的D-吡喃葡萄糖单元组成。当α-D-吡喃葡萄糖的数目为7时，该分子称为β-环糊精或环庚烷直链淀粉。β-环糊精具有疏水腔，与有机物质例如维生素A衍生物、盐和固态或水溶液形式的卤素形成包合物。

缀合物中含化学计量比即1∶2比例的维生素A衍生物和β-环糊精。

本发明使用的术语“糖皮质激素”表示具有类固醇(stereoide)特性的肾上腺皮质的激素，它尤其影响碳水化合物(糖)和蛋白质代谢，该激素为例如皮质醇或氢化可的松、可的松、泼尼松或泼尼松龙、地柰德、甲泼尼龙(metylprednisolone)、泼尼卡酯、地塞米松(dexametasone)、曲安西龙、倍他米松、deoximethasone、氟轻松、醋酸氟轻松、莫米松(momethasone)、氟替卡松、泼尼立定(prednyliden)、metamethasone、氯倍他索等。可根据它们的活性将糖皮质激素分类。因此，I类GC如氢化可的松关于需要的抗炎作用和副作用具有弱的作用，而IV类GC如丙酸氯倍他索具有强的作用。本发明糖皮质激素选自I-IV类GC。优选GC选自氢化可的松、曲安西龙、丁酸氢化可的松、泼尼卡酯、甲泼尼龙、倍他米松、莫米松和氯倍他索及其盐，最优选糖皮质激素为氢化可的松。

因此，在本发明实施方案中，将糖皮质激素与β-环糊精缀合的视黄酯复合物例如β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物组合。

联合药物中的活性成分糖皮质激素和β-环糊精缀合的视黄酯例如β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物可以为含两种成分的组合物形式，或可以为同时或序贯使用的另一种组合物。

在本发明的另一个方面，提供组合物，该组合物含糖皮质激素和β-环糊精缀合的视黄酯复合物，例如β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物。

在本发明的又另一方面，提供由含糖皮质激素的组合物和含β-环糊精视黄酯复合物例如β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物的另一种组合物组成的联合药物。在给定时间内，同时或序贯使用这些组合物。

在上述组合物中，糖皮质激素选自I-IV类GC例如氢化可的松、可的松、泼尼松或泼尼松龙、地柰德、甲泼尼龙、泼尼卡酯、地塞米松、曲安西龙、倍他米松、deoximethasone、氟轻松、醋酸氟轻松、莫米松、氟替卡松、泼尼立定、metamethasone、氯倍他索及其盐，优选糖皮质激素为氢化可的松。

因此，在本发明优选的实施方案中，提供含氢化可的松和β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物的联合药物。

在本发明的一个方面，提供含氢化可的松和β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物的组合物。

在本发明的另一个方面，提供由含氢化可的松的一种组合物和含β-环糊精棕榈酸视黄酯复合物的另一种组合物组成的联合药物。在给定时间内，同时或序贯使用这些组合物。

术语“在给定时间内序贯”表示可将各组合物同时或在30分钟内涂覆在皮肤上，优选在10分钟时间分别涂布各组合物。可按任一顺序涂布各组合物，例如可先涂布含氢化可的松的组合物，然后可涂布含β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的组合物，反之亦然。但是，当例如在放射性治疗前用联合药物预防时，先涂布β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物，适当时间后，再涂布GC。显然，当使用含两种活性组分的组合物时，将同时涂布两种组分。

组合物中β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的含量应占总组合物0.1％重量-50％重量，这相当于100-50000IU维生素A。

在所述组合物中，1级糖皮质激素例如氢化可的松的含量应占总组合物0.1％重量-10％重量。如果使用3级糖皮质激素例如倍他米松，它的含量应占总组合物0.05％重量-10％重量。

为使本发明组合物局部应用可接受，将它们与本领域中常用的普通药学上可接受的成分、助剂(adjuvantia)、载体和/或填充剂混合，例如抗氧化剂例如醋酸维生素E和维生素E；防腐剂(conservation agent)例如对羟基苯甲酸甲酯和乙酰基-对羟基苯甲酸酯；乳化剂例如Emulgator E 471和E 472c；填充剂例如橄榄油、落花生油、大豆油、硬脂酸甘油酯、水；水凝胶例如三乙醇胺、羧甲基纤维素、壳聚糖和树脂。

任选，用于治疗的某些本发明组合物含乳糖，在这些治疗中促进天然嗜酸菌在湿疹或受伤皮肤中生长很重要。乳糖是碳水化合物。它显示不同作用，例如促进钙和其它矿物质的吸收和促进嗜酸菌的生长。

为调节组合物的pH，可使用弱酸，该弱酸通常在用于涂覆至皮肤上的组合物中使用。也可用碳酸氢盐溶液例如碳酸氢钠调节组合物的pH。可将组合物的pH调至pH 2-8，优选5.5，该pH是有效皮肤护理的理想酸度。

可通过将两种组分混合，制备含糖皮质激素和β-环糊精维生素A衍生物复合物的组合物，其中在制备类固醇组合物的最后步骤期间加入复合物。温度可在6-70℃之间变化。

有几种制备β-环糊精棕榈酸视黄酯复合物的不同方法(参见J.S.Pagington，Chemistry I Britain 1987年5月，Vol.23)。但是，通过以下方法制备本发明产物：将溶于适当溶剂例如水或醇或其混合物的β-环糊精溶液与包合物例如溶于例如异丙醇的棕榈酸视黄酯混合，且在冷却下搅拌。沉淀后，将复合物用水和溶剂洗涤，然后过滤，干燥。然后将该包合物用于制备最终组合物。

在本发明的另一个实施方案中，涉及用糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物例如β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物的联合药物预防、减少或消除由GC治疗引起的皮肤萎缩症。

在本发明的一个方面，涉及用由含糖皮质激素的组合物和含β-环糊精视黄酯复合物例如β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物的另一种组合物组成的联合药物预防、减少或消除由GC治疗引起的皮肤萎缩症。在给定时间内，同时或序贯使用各组合物。

在本发明的另一个方面，涉及用含糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物例如β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物的组合物减少或消除由GC治疗引起的皮肤萎缩症。

因此，在优选的本发明实施方案中，涉及联合使用氢化可的松和β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物，来减少或消除由GC治疗引起的皮肤萎缩症。可通过使用含两种活性成分的一种组合物，或通过使用各自含活性成分之一的两种组合物提供联合使用。如果氢化可的松和β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物包含在不同组合物中，则应在给定时间内将它们涂布到皮肤上。

另外，本发明涉及减少或消除由GC治疗引起的皮肤萎缩症的方法，该方法包括将足量的本发明糖皮质激素和β-环糊精衍生物涂覆在人或动物患者的皮肤上。

该联合药物或组合物可对其有益的其它适应症是不同起源的湿疹，例如异位性皮炎、银屑病和其中涉及皮肤深层优选胶原1-3的其它病症。

该联合药物的用途也可用作放射性治疗例如癌症放射性治疗前的预防性治疗，以防止在该治疗期间皮肤退化。另外，在手术治疗薄皮肤前，可使用该联合药物或产品，改善手术最后结果。这对整形手术治疗尤其重要。

剂量将取决于所治疗病症的性质和严重性及可能的有关治疗。组合物的日剂量为100IU-10000IU维生素A，按一次或多次给予，尤其每日给予1-3次，取决于所治疗的病症。

还提供药剂盒，该药剂盒含本发明联合药物或药用组合物。

以下实施例举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实验部分

氢化可的松以及与β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物组合的 氢化可的松关于皮肤萎缩症发展的比较研究

研究按照下述方案进行，在研究开始前，研究经当地伦理委员会批准。

方案

该研究包括10名健康女性志愿者。平均年龄为43.2岁。她们接受以下治疗：将1％氢化可的松软膏涂覆在她们的一条臂(右或左)的内侧，每日一次，连续4周。将治疗区域标记，该区域的面积为10×15cm。在另一条臂上，她们用1％氢化可的松软膏治疗，10分钟后，涂布含β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物的Nourella软膏(Pharma Medico；Aarhus，Denmark)。将治疗随机化，以使一半参加者的右臂用氢化可的松治疗，而左臂用联合药物治疗，反之亦然。

在研究开始和结束时，对皮肤进行临床医学检查，通过超声波(Dermascan C)对皮肤厚度和密度进行客观测量。

结果

用氢化可的松治疗的臂上皮肤(表皮+真皮)厚度平均减少15％，表明萎缩作用，而用氢化可的松和β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯的联合药物治疗的臂显示厚度略微增加2％。该物质具有明确趋势，即联合药物具有抗萎缩(anti-antrophogenic)潜力。但是，由于在该研究中研究的小样本的缘故，结果未达到统计学显著性(p＝0.07)。结果见表1所示。

表1：两组的基线和4周后的皮肤厚度

	基线(mm)	4周后(mm)
			氢化可的松	1.122	0.954ns
联合药物	9.211	1.235ns

真皮密度的变化涉及表皮+真皮厚度。用GC治疗后，发展成低回声模糊区域(echogenic dark areas)，而用联合药物治疗后，未看到该发展。这表示抗萎缩作用可能是由于胶原的防护作用所致。但是，它不是重要的临床作用，因为该物质太受限制，但它是明确趋势(p＝0.08)。结果见表2所示。

表2：两组的基线和4周后的皮肤密度

	基线(像素)	4周后(像素)
			氢化可的松	1503.5	1830.0ns
联合药物	1489.3	1499.6ns

讨论

如其它研究所显示的，本发明研究结果显示，连续4周使用I类GC(氢化可的松)后给出显著的皮肤萎缩(图1)。该萎缩通常是可逆的。当作为与β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物一起的联合治疗，给予氢化可的松治疗时，皮肤萎缩未测出(图2)。因此，该联合是减少和/或消除GC最频发副作用的有效方法。

Claims (20)

1.糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的联合药物。

2.权利要求1的联合药物，所述联合药物为糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物的组合物。

3.权利要求1的联合药物，所述联合药物由包含糖皮质激素的组合物和包含β-环糊精维生素A衍生物复合物的另一种组合物组成。

4.权利要求1-3中任一项的联合药物，其中所述β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物为β-环糊精缀合的视黄酯复合物，优选β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物。

5.权利要求1-4中任一项的联合药物，其中所述β-环糊精和维生素A衍生物以1∶2比例的化学计量比包括在所述缀合物中。

6.权利要求1-3中任一项的联合药物，其中所述糖皮质激素选自I-IV类糖皮质激素，优选氢化可的松、氢化可的松、曲安西龙、丁酸氢化可的松、泼尼卡酯、甲泼尼龙、倍他米松、莫米松和氯倍他索及其盐，最优选所述糖皮质激素为氢化可的松。

7.权利要求1-6中任一项的联合药物，其中所述糖皮质激素为氢化可的松，且所述β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物为β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物。

8.药用组合物，所述组合物包含糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物。

9.权利要求8的药用组合物，其中所述β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物为β-环糊精缀合的视黄酯复合物，优选β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物。

10.权利要求8-9的药用组合物，其中所述β-环糊精和维生素A衍生物以1∶2比例的化学计量比包括在所述缀合物中。

11.权利要求8的药用组合物，其中所述糖皮质激素选自I类糖皮质激素，优选氢化可的松、氢化可的松、曲安西龙、丁酸氢化可的松、泼尼卡酯、甲泼尼龙、倍他米松、莫米松和氯倍他索及其盐，最优选所述糖皮质激素为氢化可的松。

12.权利要求8-11中任一项的药用组合物，其中所述糖皮质激素为氢化可的松，且所述β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物为β-环糊精缀合的棕榈酸视黄酯复合物。

13.权利要求8的药用组合物，其中以总组合物计，所述β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物在所述组合物中的含量为0.1％重量-50％重量，且所述糖皮质激素在所述组合物中的含量为0.05％重量-10％重量。

14.权利要求8-13中任一项的药用组合物，所述组合物还包含药学上可接受的成分、助剂、载体或填充剂。

15.权利要求1-7中任一项的联合药物在预防、减少或消除由GC治疗引起的皮肤萎缩症中的用途。

16.权利要求3-7中任一项的联合药物的用途，其中在给定时间内，同时或序贯使用包含糖皮质激素的组合物和包含β-环糊精维生素A衍生物复合物的另一种组合物。

17.权利要求8-14中任一项的组合物在减少或消除由GC治疗引起的皮肤萎缩症中的用途。

18.一种减少或消除由GC治疗引起的皮肤萎缩症的方法，所述方法包括将权利要求1-7中任一项的联合药物或权利要求8-14中任一项的药用组合物涂覆在人或动物患者的皮肤上。

19.一种药剂盒，所述药剂盒包含糖皮质激素和β-环糊精缀合的维生素A衍生物复合物。

20.权利要求19的药剂盒，所述药剂盒包含权利要求1-7的联合药物或权利要求8-14的药用组合物。

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