KR20090080044A

KR20090080044A - 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 Ａ 유도체 복합물의 병용 제제

Info

Publication number: KR20090080044A
Application number: KR1020097007978A
Authority: KR
Inventors: 얀 바드스타인; 얼링 톰
Original assignee: 파마 메디코 리서치 리미티드
Priority date: 2006-09-20
Filing date: 2007-09-20
Publication date: 2009-07-23
Also published as: WO2008035982B1; CA2664083A1; EP2081578A4; NO20064235L; CN101616675A; KR20110134485A; EP2081578A1; NO326950B1; WO2008035982A1; AU2007297939A1; US20100048521A1

Abstract

본 발명은 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물의 약제학적 병용 제제 뿐만 아니라 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 병용 제제 및 조성물은 글루코코르티코이드(GC) 치료에 의해 유발된 피부 위축증을 경감 또는 완치하기 위해 사용될 수 있다. 또한, GC 치료에 의해 유발된 피부 위축증을 경감 또는 완치하기 위한 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.

글루코코르티코이드, β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물, 약제학적 병용 제제, 피부 위축증, 키트

Description

글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 Ａ 유도체 복합물의 병용 제제 {COMBINATION OF A GLUCOCORTICOID AND A β-CYCLODEXTRIN CONJUGATED VITAMIN A DERIVATE COMPLEX}

본 발명은 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물의 약제학적 병용 제제 뿐만 아니라 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 병용 제제 및 조성물은 글루코코르티코이드로 치료하여 유발된 피부 위축증을 예방, 경감 또는 완치하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 글루코코르티코이드로 치료하여 유발된 피부 위축증을 예방, 경감, 또는 완치하기 위한 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.

피부는 인간의 신체 중 가장 큰 기관이고 그의 많은 기능 때문에 매우 복잡하다. 피부는 독성 물질로부터 몸을 보호하고, 이것은 강한 차단 기능을 가져야만 하는 것을 의미한다. 상이한 종류의 외상을 견딜 수 있어야만 하고, 피부가 손상된 경우에는 빠르게 회복시킬 수 있어야만 한다.

자연적으로 발생하는 신체의 변화 때문에, 피부는 시간이 지남에 따라 노화 되고 (역연령(chronological) 노화), 결국 주름이 생길 것이다. 그러나, 또한 피부는, 다양한 인자, 예를 들면 태양광, 질환, 흡연, 화학물질에의 노출 및 방사선에 민감하다. 태양광은 피부의 노화를 야기한다. 태양에 과다 노출되는 것은 결국 피부 변성, 예컨대 주름, 가죽과 같아짐, 탄력의 손실, 늘어짐, 거칠음, 수화 등을 야기한다. 태양광의 축적된 효과는 광-노화로 불리운다. 또한, 피부를 글루코코르티코이드와 같은 스테로이드에 의한 임상적 치료는 피부의 퇴행을 야기할 것이다.

예를 들면 히드로코르티손과 같은 글루코코르티코이드 (GC)는 염증성 피부 질환의 국소 치료를 위해 매우 효과적이고, 항-염증성 약물 등급으로 널리 사용되고 있다. 그러나 이를 장기간 사용하는 것은 심각하고 부분적으로는 회복불능한 부작용이 동반되는데, 그 중 위축증이 가장 현저하다. 피부에 대한 GC-치료의 효과는 분열 증식의 억제 및 각질형성세포 및 섬유모세포의 세포외 기질 (ECM) 단백질 합성에 기인한다. 또한, 세포내 지질층은 GC에 의해 감소되는데, 이는 세라미드, 콜레스테롤 및 지방산 같은 표피 지질의 합성의 감소에 의해 야기된다. 이에 의해, 각질층이 더 얇아지면, 경표피의 수분 손실이 증가한다. 수분 손실 및 세포외 기질의 퇴화에 의해 피부는 그의 차단 기능, 인장 강도 및 탄력이 손실된다. 따라서, GC 치료 동안 환자가 느끼는 GC의 심각하고 불쾌한 특성을 완화하고 방지할 임상적 필요성을 오랫동안 느껴왔다.

따라서, 본 발명의 주된 목적은 GC 치료에 의해 유발된 피부 위축증을 예방, 경감 또는 완치하는 것이다.

노년 위축증의 임상적 외향은 GC-유발 피부 위축증과 유사하며 (문헌[Schoeps S, Schacke H, May E, Asadullah K, Glococorticoid therapy-induced skin atrophy, Exp Dermatol 2006; 15:406-420]), 다수의 연구가 행해졌으며, 상이한 A-비타민 유도체가 광-노화, 역연령 노화 또는 가장 통상적인 두 유형의 조합에 상당한 영향을 주는 것을 기재한 문헌을 발간하였다.

A-비타민 산 (레티노산) 그 자체가 피부에 충분히 입증된 효과를 갖는다. 세포 내에서 A-비타민 산은 영양공급 효과를 갖고 재생을 촉진한다. 그러나, 이 화합물은 부작용도 갖는다. 이의 자극적인 효과 때문에, 처방전이 있어야만 구입할 수 있고, 특정 피부 질환, 예컨대 여드름, 건선, 습진 등에 사용된다. 따라서, 피부에 무해한 몇개의 비타민 A 유도체 (레티닐 유도체)가 사용되었는데, 다음이 언급될 수 있다: 레티놀 및 상이한 유형의 에스테르, 예컨대 레티닐 팔미테이트.

또한, 레티닐 팔미테이트 및 히드로코르티손을 포함하는 조성물이 공지되어 있다. US 2001/0006646은 인슐린, 히드로코르티손 및 피부의 상처 치료를 촉진하기 위한 영양소 충전 매질로 필수적으로 이루어진 제형을 기재하고 있다. 영양소 충전 매질은 특히 비타민, 예컨대 레티닐 팔미테이트를 포함한다. WO 96/07936 A2는 특히 레티닐 팔미테이트로부터 선택된 레티오니드를 함유하는 수유(oil-in-water) 에멀젼 베이스를 포함하는 피부 케어 조성물을 기재하고 있다. 또한, 상기 피부 케어 조성물은, 예를 들면 히드로코르티손과 같은 코르티코스테로이드를 함유할 수 있다.

상술한 조성물은 레티닐 팔미테이트를 사용하지만, 비타민 A 제조를 위한 필 수적인 조건은 충분한 피부 투과 효과를 갖도록 하는 것이다. 또한, 비타민 A 산은 그 자체만을 위한 수용체를 갖기 때문에, 그들은 피부 내에서 비타민 A로 전환되는 것이 필요하다.

비타민 A 산은 상대적으로 친수성인 반면, 예를 들면 에스테르는 상대적으로 친지성이다. 비타민 A 에스테르의 비타민 A로의 전환은 에스테르 결합의 효소 분해에 의해 행해진다. 또한, 피부는 비타민 A를 비타민 A 산으로 산화해야만 한다. 상기 전환은 피부의 표면에서가 아니라 피부의 심층에서 일어난다. 일단 A-비타민 산으로 가수분해하면 산은 자극성 없이 유리한 효과를 발휘할 수 있다.

피부를 투과할 수 있는 비타민 A 에스테르의 제조를 달성하기 위해서, 비타민 A 에스테르는 β-시클로덱스트린에 접합될 수 있다. 바드스타인 (Wadstein (1991))은 β-시클로덱스트린에 결합된 비타민 A 에스테르가 상술한 부작용 없이 A-비타민 산과 거의 동일하게 효과적으로 피부를 투과할 수 있음을 일찍이 보였다.

WO 94/21225는 활성 성분으로서 비타민 A 유도체 및 β-시클로덱스트린의 접합체, 및 제약상 허용가능한 담체 및/또는 충전재를 포함하는 피부 케어 조성물을 기재하고 있다. 또한, 피부의 노화 증상의 치료 또는 예방 처리를 위한 조성물을 제조하는 적용에서 상기 접합체, 및 임의로 초유를 사용하는 것을 기재하고 있다. 비타민 A 유도체는 레티닐 에스테르, 바람직하게는 레티닐 팔미테이트이다.

β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트에 대한 몇몇 연구가 행해졌다. (문헌[Thorn E. Skin, "Treatment with two different galenical formulations of Retinyl Palmitate in humans", J Appl Cosmetol 1993, 11, 71-76. Thorn E., "Long-term effects after topical application of active retinyl palmitate", J Appl Cosmetol 1994, 12, 25-30. Thorn E. "A comparative double-blind within subject of the efficacy and tolerability of two different derivatives of Vitamin A on skin thickness and elasticity: Retinoic acid and conjugated retinyl palmitate", J Appl Cosmetol, 1997, 15,133-138])

상기 접합체 복합물은 2가지 장점을 갖는다. 첫째로, 비타민 A 에스테르가 산화되는 것을 방지하고, 둘째로, 피부 투과가 증가하여 관련 수용체에 접합할 수 있는 레티노산으로 변형되는 피부에서 비타민 A의 양이 증가할 것이다. (문헌[Boehnlein J, Sakr A, Lichtin J L, Bronhaugh RL, "Characterization of sterase and alcohol dehydrogenase activity in skin. Metabolism of retinly palmitate to retinal (Vitamin A) during percutaneous absorption", Pharmaceutical Research 1994; 8:1155115])

상기에 언급된 비타민 A의 연구에 대한 임상적 결론은 피부 두께 및 피부 탄력이 증가하고 피부의 수화 능력이 향상되는 것으로 평가되었다. 이들 효과는 아마도 엘라스틴 및 피브릴의 양의 증가 때문일 것이다. 피부 콜라겐의 약 80%를 형성하는 주요 피부 콜라겐 피브릴은 유형 I 콜라겐이다. 부수적인 성분은 유형 III (10-15%), V (5%) 및 IV 콜라겐이다 (기저막).

유형 I 콜라겐 조절의 메커니즘이 잘 연구되어 있는 반면, 유형 III 콜라겐 유전자의 조절을 위한 메커니즘은 거의 이해되지 못하고 있다. GC 치료는 유형 I 콜라겐 보다 더욱 압도적인 효과로 유형 III 콜라겐을 감소시킨다. 이는 유형 I 콜라겐과 비교해서 유형 III 콜라겐이 GC 치료에 더욱 민감하다는 피브릴 콜라겐의 상황을 반영한 것이다 (문헌[Schoepe S, Schacke H, May E,Asadullah K. "Glucocorticoid therapy induced skin atrophy", Exp Dermatol 2006;15:406-420])

발명의 요약

상기의 정보를 기초로 하면, 본 발명이 GC 치료에 의해 유발되는 피부 위축증을 예방, 경감 또는 완치할 수 있다는 것을 발견한 것은 놀라운 일이다.

본 발명은 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물을 병용하여 상기 문제를 해결한다.

따라서, 본 발명의 제1 실시태양에서 본 발명은 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물을 병용하고, 이에 따라 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물의 약제학적 병용 제제를 제공한다.

활성 성분인 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물은 양 성분을 포함하는 조성물이나 동시 또는 순차적으로 사용되는 별개의 조성물의 형태일 수 있다.

본 발명의 한 양태는 상기 병용 제제가 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 조성물인 약제학적 병용 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 양태는 글루코코르티코이드를 포함하는 조성물 및 β-시클로덱스트린 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 별개의 조성물로 이루어지는 약제학 적 병용 제제를 제공하는 것이다. 조성물들은 동시 또는 주어진 시간 내에 순차적으로 사용된다.

또한, 본 발명은 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시양태는 GC 치료에 의해 유발되는 피부 위축증을 예방, 경감 또는 완치하기 위한, 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물의 병용 제제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 한 양태는 GC 치료에 의해 유발되는 피부 위축증을 예방, 경감 또는 완치하기 위한, 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 GC 치료에 의해 유발되는 피부 위축증을 예방, 경감 또는 완치하기 위한, 글루코코르티코이드를 포함하는 조성물 및 β-시클로덱스트린 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 별개의 조성물의 용도에 관한 것이다. 조성물은 동시 또는 주어진 시간 내에 순차적으로 사용된다.

본 발명의 추가적인 실시양태는 GC 치료에 의해 환자에게 유발되는 피부 위축증을 경감 또는 완치하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.

도 1:

상부 도면: 최초 피부의 단면도를 나타냄 (기준선).

하부 도면: 4주 동안 히드로코르티손으로 치료한 후의 피부의 단면도를 나타냄. 피부는 얇아지고 밀도가 감소함.

도 2 :

상부 도면: 최초 피부의 단면도를 나타냄 (기준선).

하부 도면: 4주 동안 히드로코르티손및 접합 β-시클로덱스트린의 병용 제제로 치료한 후의 피부의 단면도를 나타냄. 피부의 두께 및 밀도가 거의 변하지 않음.

제1 실시태양에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물을 조합하여 GC 치료에 의해 유발된 피부 위축증을 예방, 경감 또는 완치하는 것을 가능하게 하고, 이에 따라 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물의 약제학적 병용 제제를 제공한다. 또한, 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 비타민 A 산은 레티노산 (3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-2,4,6,8-노나테트라엔산)으로 알려져 있다. 레티노산은 모두-트랜스 형태로 주로 생겨나는 레티놀의 생리 대사물질이다. 본 발명의 바람직한 비타민 A의 유도체로는 레티닐 에스테르, 특히 레티닐 팔미테이트가 있다.

상술한 비타민 A 유도체는 β-시클로덱스트린과 복합물을 형성한다. 시클로덱스트린은 자연적으로 포접화합물을 발생시킨다. 그들은 동종 시클릭 α-(1→4) 연결 D-글루코피라노즈 단위로 이루어진다. α-D-글루코피라노즈의 수가 7일 때, 분자는 β-시클로덱스트린 또는 시클로헵타아밀로즈로 알려져 있다. β-시클로덱스트린은 소수성 공동을 갖고, 예를 들면 고상 또는 수용액의 비타민 A 유도체, 염 및 할로겐과 같은 유기 물질을 갖는 포접화합물을 형성한다.

비타민 A 유도체 및 β-시클로덱스트린은 화학량론의 비가 1:2의 비율로 접합체에 포함된다.

본 발명에 사용된 바와 같이, "글루코코르티코이드"라는 용어는 탄수화물 (당) 및 단백질 전환에 특히 영향을 주는 스테로이드 특성을 갖는 부신 피질의 호르몬을 의미하는데, 예를 들면 코르티솔 또는 히드로코르티손, 코르티손, 프레드니손 또는 프레드니솔론, 데소니드, 메틸프레드니솔론, 프레드니카르베이트, 덱사메타손, 트리암시놀론, 베타메타손, 데옥시메타손, 플루오시놀론아세토니드, 플루오시노이드, 모메타손, 플루티카손, 프레드닐리덴, 메타메타손, 클로베타솔 등이 있다. 글루코코르티코이드는 그들의 효능에 따라 분류될 수 있다. 따라서, 히드로코르티손 같은 I급 GC는 원하는 항-염증성 효과 및 부작용 모두에 있어서 약한 효과를 갖는 반면, 클로베타솔 프로피오네이트 같은 IV급 GC는 강한 효과를 갖는다. 본 발명의 글루코코르티코이드는 I-IV급 GC로부터 선택된다. 바람직하게는 GC는 히드로코르티손, 트리암시놀론, 히드로코르티손 부티레이트, 프레드니카르베이트, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 모메타손 및 클로베타솔 및 그의 염으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 글루코코르티코이드는 히드로코르티손이다.

따라서, 실시양태에서 본 발명은 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 에스테르 복합물, 예컨대 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물을 조합한다.

약제학적 병용 제제의 활성 성분인 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 에스테르, 예컨대 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물은 양 성분을 포함하는 조성물 또는 동시 또는 순차적으로 사용되는 별도의 조성물의 형태일 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 에스테르 복합물, 예컨대 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 글루코코르티코이드를 포함하는 조성물 및 β-시클로덱스트린 레티닐 에스테르 복합물, 예컨대 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물을 포함하는 별개의 조성물로 이루어진 약제학적 병용 제제를 제공한다. 조성물은 동시 또는 주어진 시간 내에 순차적으로 사용된다.

상술한 조성물에서, 글루코코르티코이드는 I-IV 등급 GC, 예컨대 히드로코르티손, 코르티손, 프레드니손 또는 프레드니솔론, 데소니드, 메틸프레드니솔론, 프레드니카르베이트, 덱사메타손, 트리암시놀론, 베타메타손, 데옥시메타손, 플루오시놀론아세토니드, 플루오시노이드, 모메타손, 플루티카손, 프레드닐리덴, 메타메타손, 클로베타솔 및 그의 염으로부터 선택되고, 바람직하게는 글루코코르티코이드는 히드로코르티손이다.

따라서, 바람직한 양태에서 본 발명은 히드로코르티손 및 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물을 병용하는 약제학적 병용 제제를 제공한다.

하나의 실시양태에서 본 발명은 히드로코르티손 및 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 히드로코르티손을 포함하는 조성물 및 β-시클로덱스트린 레티닐 팔미테이트 복합물을 포함하는 별개의 조성물로 이루어진 병용 제제를 제공한다. 조성물은 동시 또는 주어진 시간 내에 순차적으로 사용된다.

"주어진 시간 내에 순차적으로"라는 용어는 동시 또는 30분 내에 조성물이 피부에 적용될 수 있고, 바람직하게는 조성물이 10분의 시간 간격으로 나누어 적용되는 것을 의미한다. 조성물은, 예를 들면 히드로코르티손을 포함하는 조성물이 우선 적용된 다음, β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 조성물이 적용될 수 있거나, 또는 반대의 순서로 적용될 수 있다. 그러나, 병용 제제가 예방을 위해 사용될 때, 예를 들면 방사선 치료 전에 우선 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물을 적용하고, 적절한 시간 간격이 지난 후 GC가 적용될 것이다. 양 활성 성분을 포함하는 조성물이 사용될 때, 양 성분은 동시에 적용될 것임은 명백하다.

조성물에 함유된 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물의 양은 100 내지 50,000 IU의 비타민 A에 상응하는 총 조성물의 0.1 wt% 내지 50 wt%의 범위 내에 있어야만 한다.

조성물에 1 등급의 글루코코르티코이드, 예컨대 히드로코르티손이 총 조성물의 0.1 wt% 내지 10 wt%의 양으로 함유되어야만 한다. 3 등급의 글루코코르티코이드, 예컨대 베타메타손이 사용되는 경우, 총 조성물의 0.05 wt% 내지 10 wt%의 양으로 함유되어야만 한다.

본 발명의 조성물을 국소 적용이 가능하도록 만들기 위해서, 그들은 통상의 제약상 허용가능한 성분, 당업계에서 통상적으로 사용되는 보조제, 담체 및/또는 충전재, 예를 들면 항-산화제, 예컨대 토코페릴 아세테이트 및 토코페롤; 보호제, 예컨대 메틸-p-히드록시벤조에이트 및 아세틸-p-옥시벤조에이트; 유화제, 예컨대 에멀게이터(Emulgator) E 471 및 E 472 c; 충전재, 예컨대 올리브유, 땅콩유, 콩유, 스테아린, 물; 히드로겔, 예컨대 트리에탄올아민, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 키토산 및 수지와 혼합된다.

본 발명의 치료를 위한 특정 조성물에 습진 또는 상처가 난 피부에서 자연적으로 생기는 호산성 박테리아의 성장을 촉진하는데 매우 중요한 락토스가 임의로 포함될 수 있다. 락토스는 칼슘 및 다른 광물의 흡수의 촉진 및 호산성 박테리아의 성장 촉진과 같은 상이한 효과를 나타내는 탄수화물이다.

조성물의 pH를 조절하기 위해, 피부에 적용하기 위한 조성물에 보통 사용되는 약산이 사용될 수 있다. 또한, 비카르보네이트 용액, 예컨대 소듐 비카르보네이트는 조성물의 pH를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 조성물의 pH는 2 내지 8 사이, 바람직하게는 활성 피부케어를 위한 이상적인 산성도인 5.5로 조절된다.

글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 조성물은 스테로이드 조성물의 제조의 최종 단계 동안 복합물이 첨가되는 곳에서 두 성분을 혼합하여 제조될 수 있다. 온도는 6 내지 70℃ 사이에서 다양할 수 있다.

β-시클로덱스트린 레티닐 팔미테이트 복합물을 제조하는 상이한 여러개의 방식이 있다 (문헌[J. S . Pagington, Chemistry I Britain May 1987, Vol. 23] 참조). 그러나, 본 발명의 생성물은 하기의 방법에 의해 제조된다: 적절한 용매, 예컨대 물 또는 알코올 또는 그의 혼합물 중 β-시클로덱스트린의 용액이 포접화합물, 예컨대 레티닐 팔미테이트와 혼합되고, 예를 들면 이소프로판올에 용해되고 냉각하에 교반된다. 침전 후, 복합물이 물 및 용매로 세정된 후 여과되고 건조된다. 상기 포접화합물은 최종 조성물의 제조에 있어서 사용된다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 GC 치료에 의해 유발되는 피부 위축증을 예방, 경감 또는 완치하기 위한, 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물, 예컨대 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물의 약제학적 병용 제제의 용도에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 GC 치료에 의해 유발되는 피부 위축증을 예방, 경감 또는 완치하기 위한, 글루코코르티코이드를 포함하는 조성물 및 β-시클로덱스트린 레티닐 에스테르 복합물, 예컨대 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물을 포함하는 별개의 조성물로 이루어진 약제학적 병용 제제의 용도에 관한 것이다. 조성물은 동시 또는 주어진 시간 내에 순차적으로 사용된다.

다른 양태에서, 본 발명은 GC 치료에 의해 유발되는 피부 위축증을 경감 또는 완치하기 위한, 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 유도체 복합물, 예컨대 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 GC 치료에 의해 유발되는 피부 위축증을 경감 또는 완치하기 위한 히드로코르티손 및 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물의 병용 제제의 용도에 관한 것이다. 병용은 양 활성 성분을 포함하는 1개의 조성물 또는 활성 성분 중 하나를 각각 포함하는 2개의 조성물에 의해 제공될 수 있다. 히드로코르티손 및 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물이 별개의 조성물에 함유되는 경우, 그들은 주어진 시간 내에 피부에 적용되어야만 한다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 유도체의 충분한 양을 인간 또는 동물 대상체의 피부에 적용하는 것을 포함하는, GC 치료에 의해 유발된 피부 위축증을 경감 또는 완치하는 방법에 관한 것이다.

상기 병용 제제 또는 조성물이 유리할 수 있는 기타 증상으로는 아토피성 피부염과 같이 원인이 상이한 습진, 건선, 및 바람직하게는 피부의 진피층에 콜라겐 1-3이 관여하는 기타 질병이 있다.

또한, 예를 들면 암의 방사선 치료 동안 피부가 변성되는 것을 막기 위해 예방적 처리로서 암의 방사선 치료 전에 상기 병용 제제가 사용된다. 또한, 병용 제제 또는 생성물은 얇은 피부의 수술 치료 전에 수술의 최종 결과를 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 이것은 성형 수술 치료에 있어서 특히 중요하다.

복용량은 치료 상태의 특성 및 심각성, 및 가능한 관련 치료에 따라 달라질 것이다. 조성물의 1일 복용량은 치료 상태에 따라 1회 이상의 투여, 특히 하루에 1 내지 3회의 투여로 비타민 A가 100 IU 내지 10,000 IU의 범위 내에 있을 것이다.

또한, 본 발명에 따른 약제학적 병용 제제 또는 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 제공된다.

하기의 실시예는 본 발명을 설명하지만 어떠한 방식으로도 이를 제한하지는 않는다.

실험 부분

피부 위축증의 발생과 관련하여 히드로코르티손 및 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물과 조합된 히드로코르티손의 비교 연구

연구는 하기에 기재된 프로토콜에 따라 행해지고, 연구가 개시되기 전에 지역 윤리 위원회에 의해 허가를 받았다.

프로토콜

10명의 건강한 여성 지원자가 연구에 참여하였다. 평균 연령은 43.2세 였다. 그들은 4주 동안 하루에 한번 한쪽 팔 (오른쪽 또는 왼쪽)의 안쪽 부분에 히드로코르티손 크림 1 %로 치료를 받았다. 치료 영역을 표시하였고, 그 영역은 10 x 15 cm의 면적을 가졌다. 반대쪽 팔은 히드로코르티손 크림 1 %로 치료하고, 10분 후에 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물을 함유하는 누렐라(Nourella) 크림을 적용하였다 (덴마크 아르후스(Aarhus) 파마 메디코(Pharma Medico)). 치료를 무작위화하여, 참가자의 절반이 오른쪽 팔을 히드로코르티손으 로 치료하고 왼쪽 팔은 반대로 병용 제제로 치료하였다.

피부를 연구의 초기 및 말기에 임상적으로 조사하고, 목적하는 피부의 두께 및 밀도의 측정은 초음파에 의해 이루어졌다 (더마스칸(Dermascan) C).

결과

팔을 히드로코르티손으로 처리하면 위축증 영향을 나타내어 피부 (표피 + 진피)의 두께가 평균적으로 15% 감소하는 반면, 히드로코르티손 및 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트의 병용 제제로 치료한 팔은 2%의 약간의 두께 증가를 보였다. 상기 물질에 있어서 병용 제제가 항-인위 개변(anti-antrophogenic) 포텐셜을 갖는 경향이 있다는 것이 명백하다. 그러나, 상기 연구에서 조사된 표본이 작기 때문에, 결과는 통계학적으로 중요하지는 않다 (p=0.07). 결과를 표 1에 나타내었다.

진피 밀도의 진화는 표피 + 진피 두께에 관련된다. 낮은 에코성 어두운 면적이 GC로 치료한 후에는 발생하는 반면, 병용 제제로서 치료한 후에는 이러한 발생이 나타나지 않았다. 이는 아마도 항-인위 개변 효과가 콜라겐의 보존 효과 때문임을 의미한다. 물질이 너무 제한되어 중요한 임상 결과는 아니지만, 경향은 확실히 있다 (p=0.08). 결과를 표 2에 나타내었다.

논의

다른 이들이 보인 것처럼, 본 연구로부터의 결과는 I 등급 GC (히드로코르티손)의 사용이 4주 동안 계속될 때 상당한 피부 위축증을 가져온다는 것을 보였다 (도 1). 보통 상기 위축증은 회복가능하다. 히드로코르티손 치료가 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 팔미테이트 복합물과의 병용 제제로서 제공될 때, 피부 위축증은 나타나지 않았다 (도 2). 따라서, 상기 병용 제제는 GC의 가장 빈번한 부작용을 감소 및/또는 제거하는데 있어 효과적인 방식이다.

Claims

글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 레티닐 팔미테이트 복합물의 약제학적 병용 제제.
제1항에 있어서, 상기 병용 제제가 글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 레티닐 팔미테이트 복합물의 조성물인 약제학적 병용 제제.
제1항에 있어서, 상기 병용 제제가 글루코코르티코이드를 포함하는 조성물 및 β-시클로덱스트린 비타민 A 레티닐 팔미테이트 복합물을 포함하는 별개의 조성물로 이루어진 약제학적 병용 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린 및 비타민 A 레티닐 팔미테이트가 1:2의 화학량론적 비율로 접합체에 포함되는 약제학적 병용 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드가 I-IV 등급 글루코코르티코이드, 바람직하게는 히드로코르티손, 히드로코르티손, 트리암시놀론, 히드로코르티손 부티레이트, 프레드니카르베이트, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 모메타손 및 클로베타솔 및 그의 염으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 글루코코르티코이드가 히드로코르티손인 약제학적 병용 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드가 히드로코르티손인 약제학적 병용 제제.
글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 레티닐 팔미테이트 복합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 레티닐 팔미테이트 복합물이 β-시클로덱스트린 접합 레티닐 에스테르 복합물인 약제학적 조성물.
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린 및 비타민 A 레티닐 팔미테이트가 1:2의 화학량론적 비율로 접합체에 포함된 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드가 I 등급의 글루코코르티코이드, 바람직하게는 히드로코르티손, 히드로코르티손, 트리암시놀론, 히드로코르티손 부티레이트, 프레드니카르베이트, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 모메타손 및 클로베타솔 및 그의 염으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 글루코코르티코이드가 히드로코르티손인 약제학적 조성물.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드가 히드로코르티손인 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 조성물에 함유된 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 레티닐 팔미테이트 복합물의 양이 총 조성물의 0.1 wt% 내지 50 wt%의 범위 내에 있고, 조성물에 함유된 글루코코르티코이드의 양이 총 조성물의 0.05 wt% 내지 10 wt%의 범위 내에 있는 약제학적 조성물.
제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 제약상 허용가능한 성분, 보조제, 담체 또는 충전재를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
GC 치료에 의해 유발되는 피부 위축증을 예방, 경감 또는 완치하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 병용 제제의 용도.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드를 포함하는 조성물 및 β-시클로덱스트린 비타민 A 유도체 복합물을 포함하는 별개의 조성물이 동시 또는 주어진 시간 내에 순차적으로 사용되는 병용 제제의 용도.
GC 치료에 의해 유발되는 피부 위축증을 경감 또는 완치하기 위한 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
제1항 내지 제6항에 따른 약제학적 병용 제제 또는 제7항 내지 제13항에 따른 약제학적 조성물을 인간 또는 동물 대상체의 피부에 적용하는 것을 포함하는 GC 치료에 의해 유발되는 피부 위축증의 경감 또는 완치 방법.
글루코코르티코이드 및 β-시클로덱스트린 접합 비타민 A 레티닐 팔미테이트 복합물을 포함하는 키트.
제18항에 있어서, 제1항 내지 제6항에 따른 약제학적 병용 제제 또는 제7항 내지 제13항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 키트.