CN117813084A - 瘀伤和填充剂组合物和使用方法 - Google Patents

Abstract

本文提供了用于改善瘀伤、刺激弹性蛋白和/或胶原蛋白的产生、刺激内在透明质酸的产生、刺激脂肪生成、减轻炎症或其组合的组合物和方法。本文所述的组合物和方法可以与使用填充剂(例如透明质酸填充剂)结合使用。

Description

瘀伤和填充剂组合物和使用方法

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2021年7月8日提交的美国临时申请第63/219,664号的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。

背景技术

瘀伤可在皮肤表面下组织损伤后数小时出现，或者在一些情况下，瘀伤在血管破裂时(如在注射过程期间，例如通过注射填充剂导致)立即出现。红细胞外渗到周围组织中，并且巨噬细胞会分解这些细胞导致氧损失，从而使红细胞呈蓝色。血红蛋白分解的副产物(血红素、胆绿素、胆红素和含铁血黄素)将不同的颜色传送到皮肤，一旦这些色素被巨噬细胞吸收并消化，这些颜色就会缓慢消退。由于皮肤变色在美感上的负面影响可能会持续多天，因此需要使瘀伤过程更快地消退。

发明内容

本文描述了用于改善瘀伤的组合物和方法。在一些情况下，瘀伤是由注射填充剂(例如，透明质酸填充剂)引起的。如本文所述的组合物和方法可以通过改善巨噬细胞功能来改善瘀伤。如本文所述的组合物和方法可以进一步刺激弹性蛋白和/或胶原蛋白的产生、内在透明质酸的产生、脂肪生成或减轻炎症。

本文所述的一个方面是用于改善受试者的瘀伤的方法，其包括向所述受试者的身体部位或目标区域应用外用组合物，所述外用组合物包含包封在脂质体中的一种或多种成分、三肽-1和六肽-12，其中所述外用组合物的施用或应用在注射包含透明质酸的填充剂之前、注射填充剂之后、注射填充剂期间或其组合。在一个特征中，所述外用组合物在注射填充剂之前至少1天施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物在注射填充剂之前至少1周施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物在注射填充剂之后至少1天施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物在注射填充剂之后至少1周施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物每天1、2、3、4、5、6、7或8次施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物每天4次施用或应用。在一个特征中，所述身体部位包括唇部、嘴巴、脸颊、下巴、手、太阳穴或眼周区域。在一个特征中，所述身体部位包括上唇、下唇或两者。在一个特征中，所述目标区域包括皱纹、口角、木偶纹、下颌凹陷(mandibular hollow)、上扬的下颌(raise jowls)、不悦嘴(frowning mouth)、撅起的下唇(pouty lower lip)、横向表情线、下巴纹、下巴凹痕、颧骨凹陷、鼻唇沟、泪沟或提眉(brow lift)。在一个特征中，所述受试者是人。在一个特征中，所述透明质酸是凝胶。在一个特征中，所述透明质酸(HA)是禽类HA、牛HA、非动物稳定HA或其组合。在一个特征中，所述透明质酸由细菌的链球菌(Streptococcus)种生成。在一个特征中，所述透明质酸与BDDE(1,4丁二醇二缩水甘油醚)化学交联。在一个特征中，所述三肽-1以1ppm至10ppm存在。在一个特征中，所述三肽-1包含棕榈酰三肽-1、肉豆蔻酰三肽-1或其组合。在一个特征中，所述六肽-12包含棕榈酰六肽-12、肉豆蔻酰六肽-12或其组合。在一个特征中，所述六肽-12以1ppm至10ppm存在。在一个特征中，包封在脂质体中的所述一种或多种成分中的第一成分是六肽-11。在一个特征中，所述六肽-11以50ppm至150ppm存在。在一个特征中，包封在脂质体中的所述一种或多种成分中的第二成分是六肽-38。在一个特征中，所述六肽-38是乙酰基六肽-38。在一个特征中，所述外用组合物进一步包含四肽。在一个特征中，所述四肽是四肽-2。在一个特征中，所述外用组合物进一步包含磷脂酰丝氨酸。在一个特征中，所述磷脂酰丝氨酸以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。在一个特征，所述磷脂酰丝氨酸以不超过5.0wt.％存在。在一个特征中，包封在脂质体中的所述一种或多种成分中的第三成分是乳铁蛋白。在一个特征中，所述乳铁蛋白以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。在一个特征中，所述乳铁蛋白以不超过5.0wt.％存在。在一个特征中，所述外用组合物进一步包含杜香(Ledum palustre)提取物、莳萝提取物、银耳(Tremella fuciformis)提取物、丁二醇、甘油、角鲨烷、盐生杜氏藻(Dunaliella salina)提取物、磷脂、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、黄原胶、甜菜碱、丙二醇、卵磷脂、辛酸/癸酸甘油三酯、辛甘醇、辛基聚甲基硅氧烷、苯氧乙醇、乙基己基甘油、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯20、辛酰氧肟酸、乙二胺四乙酸二钠、山金车(Arnica Montana)提取物、失水山梨醇异硬脂酸酯、戊二醇、葡萄糖、葵花籽油、萝卜根发酵滤液、山梨酸钾、透明质酸钠交联聚合物、木糖醇葡萄糖苷、脱水木糖醇、木糖醇、羟基甲氧基苯基癸酮或其组合。在一个特征中，所述外用组合物是水性的。

本文所述的一个方面是用于改善受试者的瘀伤的方法，其包括向所述受试者的身体部位或目标区域应用外用组合物，所述外用组合物包含包封在脂质体中的一种或多种成分、三肽-1和六肽-12，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第一成分是六肽-11，其中所述外用组合物的施用或应用在注射包含透明质酸的填充剂之前、注射填充剂之后、注射填充剂期间或其组合。在一个特征中，所述外用组合物在注射填充剂之前至少1天施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物在注射填充剂之前至少1周施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物在注射填充剂之后至少1天施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物在注射填充剂之后至少1周施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物每天1、2、3、4、5、6、7或8次施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物每天4次施用或应用。在一个特征中，所述身体部位包括唇部、嘴巴、脸颊、下巴、手、太阳穴或眼周区域。在一个特征中，所述身体部位包括上唇、下唇或两者。在一个特征中，所述目标区域包括皱纹、口角、木偶纹、下颌凹陷、上扬的下颌、不悦嘴、撅起的下唇、横向表情线、下巴纹、下巴凹痕、颧骨凹陷、鼻唇沟、泪沟或提眉。在一个特征中，所述受试者是人。在一个特征中，所述透明质酸是凝胶。在一个特征中，所述透明质酸(HA)是禽类HA、牛HA、非动物稳定HA或其组合。在一个特征中，所述透明质酸由细菌的链球菌种生成。在一个特征中，所述透明质酸与BDDE(1,4丁二醇二缩水甘油醚)化学交联。在一个特征中，所述三肽-1以1ppm至10ppm存在。在一个特征中，所述三肽-1包含棕榈酰三肽-1、肉豆蔻酰三肽-1或其组合。在一个特征中，所述六肽-12包含棕榈酰六肽-12、肉豆蔻酰六肽-12或其组合。在一个特征中，所述六肽-12以1ppm至10ppm存在。在一个特征中，所述六肽-11以50ppm至150ppm存在。在一个特征中，包封在脂质体中的所述一种或多种成分中的第二成分是六肽-38。在一个特征中，所述六肽-38是乙酰基六肽-38。在一个特征中，所述外用组合物进一步包含四肽。在一个特征中，所述四肽是四肽-2。在一个特征中，所述四肽-2是乙酰基四肽-2。在一个特征中，所述外用组合物进一步包含磷脂酰丝氨酸。在一个特征中，所述磷脂酰丝氨酸以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。在一个特征中，所述磷脂酰丝氨酸以不超过5.0wt.％存在。在一个特征中，包封在脂质体中的所述一种或多种成分中的第三成分是乳铁蛋白。在一个特征中，所述乳铁蛋白以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。在一个特征中，所述乳铁蛋白以不超过5.0wt.存在。在一个特征中，所述外用组合物进一步包含杜香提取物、莳萝提取物、银耳提取物、丁二醇、甘油、角鲨烷、盐生杜氏藻提取物、磷脂、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、黄原胶、甜菜碱、丙二醇、卵磷脂、辛酸/癸酸甘油三酯、辛甘醇、辛基聚甲基硅氧烷、苯氧乙醇、乙基己基甘油、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯20、辛酰氧肟酸、乙二胺四乙酸二钠、山金车提取物、失水山梨醇异硬脂酸酯、戊二醇、葡萄糖、葵花籽油、萝卜根发酵滤液、山梨酸钾、透明质酸钠交联聚合物、木糖醇葡萄糖苷、脱水木糖醇、木糖醇、羟基甲氧基苯基癸酮或其组合。在一个特征中，所述外用组合物是水性的。

本文所述的一个方面是试剂盒，其包括：包括外用组合物的第一容器，所述外用组合物包含：包封在脂质体中的一种或多种成分；三肽-1；以及六肽-12：包括填充剂的第二容器，所述填充剂包含透明质酸；以及使用说明。在一个特征中，所述外用组合物在施用或应用填充剂之前至少1天施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物在施用或应用填充剂之前至少1周施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物在施用或应用填充剂之后至少1天施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物在施用或应用填充剂之后至少1周施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物每天1、2、3、4、5、6、7或8次施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物每天4次施用或应用。在一个特征中，所述透明质酸是凝胶。在一个特征中，所述透明质酸(HA)是禽类HA、牛HA、非动物稳定HA或其组合。在一个特征中，所述透明质酸由细菌的链球菌种生成。在一个特征中，所述透明质酸与BDDE(1,4丁二醇二缩水甘油醚)化学交联。在一个特征中，所述三肽-1以1ppm至10ppm存在。在一个特征中，所述三肽-1包含棕榈酰三肽-1、肉豆蔻酰三肽-1或其组合。在一个特征中，所述六肽-12包含棕榈酰六肽-12、肉豆蔻酰六肽-12或其组合。在一个特征中，所述六肽-12以1ppm至10ppm存在。在一个特征中，包封在脂质体中的所述一种或多种成分中的第一成分是六肽-11。在一个特征中，所述六肽-11以50ppm至150ppm存在。在一个特征中，包封在脂质体中的所述一种或多种成分中的第二成分是六肽-38。在一个特征中，所述六肽-38是乙酰基六肽-38。在一个特征中，所述试剂盒进一步包括四肽。在一个特征中，所述四肽是四肽-2。在一个特征中，所述试剂盒进一步包括磷脂酰丝氨酸。在一个特征中，所述磷脂酰丝氨酸以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。在一个特征，所述磷脂酰丝氨酸以不超过5.0wt.％存在。在一个特征中，包封在脂质体中的所述一种或多种成分中的第三成分是乳铁蛋白。在一个特征中，所述乳铁蛋白以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。在一个特征中，所述乳铁蛋白以不超过5.0wt.％存在。在一个特征中，所述试剂盒进一步包含杜香提取物、莳萝提取物、银耳提取物、丁二醇、甘油、角鲨烷、盐生杜氏藻提取物、磷脂、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、黄原胶、甜菜碱、丙二醇、卵磷脂、辛酸/癸酸甘油三酯、辛甘醇、辛基聚甲基硅氧烷、苯氧乙醇、乙基己基甘油、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯20、辛酰氧肟酸、乙二胺四乙酸二钠、山金车提取物、失水山梨醇异硬脂酸酯、戊二醇、葡萄糖、葵花籽油、萝卜根发酵滤液、山梨酸钾、透明质酸钠交联聚合物、木糖醇葡萄糖苷、脱水木糖醇、木糖醇、羟基甲氧基苯基癸酮或其组合。在一个特征中，所述外用组合物是水性的。

本文所述的一个方面是试剂盒，其包括：包括外用组合物的第一容器，所述外用组合物包含：包封在脂质体中的一种或多种成分，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第一成分是六肽-11；三肽-1；以及六肽-12：包括填充剂的第二容器，所述填充剂包含透明质酸；以及使用说明。在一个特征中，所述外用组合物在施用或应用填充剂之前至少1天施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物在施用或应用填充剂之前至少1周施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物在施用或应用填充剂之后至少1天施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物在施用或应用填充剂之后至少1周施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物每天1、2、3、4、5、6、7或8次施用或应用。在一个特征中，所述外用组合物每天4次施用或应用。在一个特征中，所述透明质酸是凝胶。在一个特征中，所述透明质酸(HA)是禽类HA、牛HA、非动物稳定HA或其组合。在一个特征中，所述透明质酸由细菌的链球菌种生成。在一个特征中，所述透明质酸与BDDE(1,4丁二醇二缩水甘油醚)化学交联。在一个特征中，所述三肽-1以1ppm至10ppm存在。在一个特征中，所述三肽-1包含棕榈酰三肽-1、肉豆蔻酰三肽-1或其组合。在一个特征中，所述六肽-12包含棕榈酰六肽-12、肉豆蔻酰六肽-12或其组合。在一个特征中，所述六肽-12以1ppm至10ppm存在。在一个特征中，所述六肽-11以50ppm至150ppm存在。在一个特征中，包封在脂质体中的所述一种或多种成分中的第二成分是六肽-38。在一个特征中，所述六肽-38是乙酰基六肽-38。在一个特征中，所述试剂盒进一步包括四肽。在一个特征中，所述四肽是四肽-2。在一个特征中，所述四肽-2是乙酰基四肽-2。在一个特征中，所述试剂盒进一步包括磷脂酰丝氨酸。在一个特征中，所述磷脂酰丝氨酸以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。在一个特征中，所述磷脂酰丝氨酸以不超过5.0wt.％存在。在一个特征中，包封在脂质体中的所述一种或多种成分中的第三成分是乳铁蛋白。在一个特征中，所述乳铁蛋白以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。在一个特征中，所述乳铁蛋白以不超过5.0wt.存在。在一个特征中，所述试剂盒进一步包含杜香提取物、莳萝提取物、银耳提取物、丁二醇、甘油、角鲨烷、盐生杜氏藻提取物、磷脂、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、黄原胶、甜菜碱、丙二醇、卵磷脂、辛酸/癸酸甘油三酯、辛甘醇、辛基聚甲基硅氧烷、苯氧乙醇、乙基己基甘油、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯20、辛酰氧肟酸、乙二胺四乙酸二钠、山金车提取物、失水山梨醇异硬脂酸酯、戊二醇、葡萄糖、葵花籽油、萝卜根发酵滤液、山梨酸钾、透明质酸钠交联聚合物、木糖醇葡萄糖苷、脱水木糖醇、木糖醇、羟基甲氧基苯基癸酮或其组合。在一个特征中，所述外用组合物是水性的。

通过引用结合

本说明书中所提到的所有公开、专利和专利申请均通过相同的程度引用结合在此，如同特定且单独地指示每个单独的公开、专利或专利申请是通过引用并入的。

具体实施方式

定义

在整个本公开中，各个实施例以范围格式呈现。应当理解的是，采用范围格式的描述仅为了方便和简洁起见，并且不应当解释为是任何实施例的范围的硬性限制。因此，除非上下文另有明确规定，否则范围的描述应被视为已具体公开了所有可能的子范围以及该范围内至下限单位的十分之一的各个数值。例如，对如从1至6的范围的描述应当被认为已经具体公开了如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等的子范围，以及该范围内的各个值，例如1.1、2、2.3、5和5.9。无论范围的宽度为多少，这都适用。这些干预范围的上限和下限可以独立地包括在更小的范围中，并且也涵盖在本公开内，这受制于所陈述的范围中的任何明确排除的限值。在所陈述范围包括限制中的一个或两个的情况下，除非上下文另有明确规定，排除那些被包括在内的限制中的任一个或两个的范围也包括在本公开中。

本文所使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而不旨在限制任何实施例。如本文中所使用，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”意图同样包含复数形式。应进一步理解，在用于本说明书中时，术语「包含(comprises和/或comprising)」指定所陈述特征、整体、步骤、操作、元素和/或组分的存在，但并不排除一个或多个其他特征、整体、步骤、操作、元素、组分和/或其群组的存在或添加。如本文所使用的，术语“和/或”包括一个或多个相关联的所列物品的任何和所有组合。

除非具体说明或从上下文中显而易见，如本文所用，术语“约”在数字或数字范围中的含义是指所陈述的数字和其数字的+/-10％，或在所列范围的值低于所列下限的10％和高于所列上限的10％。

用于改善瘀伤的组合物

瘀伤是由于皮下毛细血管创伤导致的皮下出血引起的。创伤可能是由如注射填充剂(例如，透明质酸填充剂)的美容手术引起的。由于创伤，血液可能会外渗到周围组织。通常，瘀伤导致皮肤上明显的变色。瘀伤引起的变色可能需要数天才消失，并通过巨噬细胞的功能而消退。因此，需要用于改善瘀伤过程的组合物。

本文描述了用于改善瘀伤的组合物和方法。如本文所述的组合物和方法可以通过改善巨噬细胞功能来改善瘀伤。如本文所述的组合物和方法可以进一步刺激弹性蛋白和/或胶原蛋白的产生、内在透明质酸的产生、脂肪生成或减轻炎症。

脂质体

本文所述的是脂质体组合物，其用于改善分布、功效、生物利用度和/或活性。脂质体组合物可通过改善递送和组织(例如，皮肤)渗透来改善活性成分的分布、功效、生物利用度和/或活性。在一些情况下，通过将活性成分掺入(例如，包裹)脂质体中，改善了递送和皮肤渗透。在一些情况下，活性成分是包裹在脂质体中的肽。

如本文所述的脂质体组合物可包含包裹在脂质体中的肽。在一些实施例中，肽为三肽-1。在一些实施例中，肽为六肽-12。在一些实施例中，肽为六肽-11。在一些实施例中，肽为六肽-38。在一些实施例中，肽为四肽-2。在一些实施例中，肽被棕榈酰基官能化。在一些实施例中，肽被乙酰基官能化。例如，肽是乙酰基六肽-38。

如本文所述的脂质体组合物可包含包裹在脂质体中的各种成分。在一些实施例中，成分是乳铁蛋白。在一些实施例中，成分是磷脂酰丝氨酸。在一些实施例中，成分是杜香提取物。在一些实施例中，成分是山金车提取物。在一些实施例中，成分是透明质酸钠。在一些实施例中，成分大于50kDa。

卵磷脂和其他磷脂可用于制备含有如本文所述的肽组合物的脂质体。在一些实施例中，脂质体用于制备一种或多种肽。在一些实施例中，肽被乙酰基官能化。当磷脂如卵磷脂置于水中时，就会形成脂质囊泡，一旦提供足够的能量，就会形成一个双层或一系列双层，每个双层都被水分子隔开。脂质体可以通过在水中超声处理磷脂而产生。低剪切速率产生多层脂质体。持续的高剪切超声处理倾向于形成更小的单层脂质体。疏水性化学物质可以溶解在磷脂双层膜中。脂质体的脂质双层递送如本文所述的肽组合物。

用于制备本文所述脂质体组合物的磷脂可包含约10℃至约25℃的转变相温度。在一些情况下，磷脂包含约10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃或超过40℃的转变相温度。在一些情况下，磷脂的转变相温度包含在约10℃至约40℃、约12℃至约36℃、约14℃至约32℃、约16℃至约20℃或约21℃至约25℃的范围内。

外用组合物可以含有胶束或分散在水性溶液中的表面活性剂分子的聚集体。胶束可通过将油溶剂分散在包含表面活性剂的水性溶液中来制备，其中，表面活性剂浓度超过临界胶束浓度。所得组合物含有胶束，即球形油滴。

脂质体组合物可以含有胶束或分散在水性溶液中的表面活性剂分子的聚集体。胶束可通过将油溶剂分散在包含表面活性剂的水性溶液中来制备，其中，表面活性剂浓度超过临界胶束浓度。所得制剂含有胶束，即被分散在水性溶剂中的极性表面活性剂分子膜包围的球形油滴。

在一些实施例中，本文描述了用于制备包含包裹在脂质体中的肽的组合物的方法，该方法包含：将肽和溶剂组合以形成混合物；并使该混合物与包含脂质体的水性溶液接触。在一些情况下，接触发生在约10℃至约25℃之间的温度下。在一些情况下，接触发生在约10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃或超过40℃的温度下。在一些情况下，接触发生的温度在约10℃至约40℃、约12℃至约36℃、约14℃至约32℃、约16℃至约20℃或约21℃至约25℃的范围内。

用于制备包含包裹在脂质体中的肽的组合物的方法可包含使用溶剂。在一些情况下，溶剂是水。在一些情况下，溶剂是有机溶剂。示例性有机溶剂包括，但不限于，石油醚、环己烷、甲苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二异丙醚、乙酸乙酯、丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、聚乙二醇、丙二醇和吡啶。在一些情况下，溶剂是乙二醇。在一些情况下，溶剂是丁二醇。在一些情况下，溶剂是辛甘醇。在一些情况下，溶剂是丙二醇(丙二醇)。

溶剂可以以各种百分比使用。在一些实施例中，溶剂以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％提供。溶剂可以是丙二醇、丁二醇或辛甘醇。

在一些实施例中，本文所述的方法包含将肽和溶剂组合以形成混合物；以及使混合物与包含脂质体的水性溶液接触，其中，水性溶液包含一定百分比的水和一定百分比的脂质体。在一些情况下，水性溶液包含至少或约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或超过90％的水。在一些情况下，水性溶液包含范围为约10％至约95％、约20％至约90％、约30％至约85％、约40％至约80％或约50％至约60％的水量。在一些情况下，水性溶液包含至少或约20％、30％、40％、50％、60％或超过60％的脂质体。在一些情况下，水性溶液包含范围为约10％至约80％、约20％至约70％或约30％至约60％的脂质体量。脂质体与水的比例可以在约1:9至约3:7的范围内。在一些情况下，脂质体与水的比例可为至少或约1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3或1:2。

如本文所述的用于产生脂质体组合物的方法可导致不超过100％的节流包载功效。在一些情况下，节流包载功效不超过50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或99.5％。

本文描述了脂质体组合物，其中，肽包含组合物的一定百分比。在一些实施例中，肽以组合物的至少或约0.0001％、0.0005％、0.00055％、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.05％、0.10％、0.20％、0.25％、0.50％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、8％、9％、10％或超过10％提供。在一些实施例中，肽以组合物的至少或约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、22％、24％、26％、28％、30％或超过30％提供。在一些实施例中，肽以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约5重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。在一些实施例中，肽以组合物的约0.03％提供。

本文描述了脂质体组合物，其中脂质体包含组合物的一定百分比。在一些实施例中，脂质体以组合物的至少或约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、22％、24％、26％、28％、30％或超过30％提供。在一些实施例中，脂质体以约5％至约90％、约10％至约80％、约20％至约70％、约30％至约60％、约10％至约30％或约20％至约40％的范围提供。在一些实施例中，脂质体以约30％提供。在一些实施例中，脂质体以约27％提供。

在一些实施例中，如本文所述的脂质体组合物包含至多220纳米(nm)的平均粒径。在一些情况下，平均粒径为至多100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130nm、135nm、140nm、145nm、150nm、155nm、160nm、165nm、170nm、175nm、180nm、185nm、190nm、195nm、200nm、205nm、210nm、215nm、220nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm、320nm、340nm、360nm、380nm或400nm。在一些情况下，平均粒径为约100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130nm、135nm、140nm、145nm、150nm、155nm、160nm、165nm、170nm、175nm、180nm、185nm、190nm、195nm、200nm、205nm、210nm、215nm、220nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm、320nm、340nm、360nm、380nm或400nm。在一些情况下，平均粒径在约50nm至约500nm、约100nm至约400nm、约150nm至约220nm、约180nm至约220nm或约190nm至约210nm的范围内。

在一些情况下，脂质体组合物包含分子量不超过约600道尔顿(Da)的活性剂。在一些情况下，活性剂具有至少或约50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000或超过1000道尔顿(Da)的分子量。在一些情况下，活性剂具有至少或约1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、4000、5000、6000或超过6000道尔顿(Da)的分子量。在一些情况下，活性剂的分子量在约50至约1000、约100至约900、约200至约800、约300至约700或约400至约600道尔顿(Da)的范围内。在一些情况下，活性剂为肽。在一些情况下，活性剂是包裹在脂质体中的肽。

在一些实施例中，如本文所述的脂质体组合物的多分散指数(PdI)在0至约0.2的范围内。在一些情况下，多分散指数为约0.01、0.025、0.05、0.1、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75或0.8。在一些情况下，多分散指数在约0.01至约0.8、约0.025至约0.75、约0.05至约0.6或约0.1至约0.3的范围内。

在一些情况下，如本文所述的脂质体组合物的截距在约0.85至约0.95的范围内。在一些情况下，截距是幅值。在一些情况下，截距为至少或约0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90或0.95。

在一些实施例中，脂质体包含丙二醇、卵磷脂或其组合。在一些实施例中，丙二醇以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，丙二醇以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。在一些实施例中，卵磷脂以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，卵磷脂以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。在一些实施例中，脂质体包含丙二醇和卵磷脂。在一些实施例中，丙二醇和卵磷脂以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，丙二醇和卵磷脂以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。在一些实施例中，丙二醇和卵磷脂以约0.90重量％提供。

本文描述了脂质体组合物，其包含改善的分布、功效、生物利用度和/或活性。与不包含脂质体的组合物相比，脂质体组合物可包含改善的分布、功效、生物利用度和/或活性。在一些情况下，与不包含脂质体的组合物相比，分布改善至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、4.0X、4.5X、5X或超过5X。在一些情况下，与不包含脂质体的组合物相比，功效改善至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、4.0X、4.5X、5X或超过5X。在一些情况下，与不包含脂质体的组合物相比，生物利用度改善至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、4.0X、4.5X、5X或超过5X。在一些情况下，与不包含脂质体的组合物相比，活性改善至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、4.0X、4.5X、5X或超过5X。与不包含脂质体的组合物相比，分布、功效、生物利用度和/或活性可以改善至少或约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或超过90％。

在一些实施例中，如本文所述的脂质体组合物和方法是外用组合物。在一些情况下，脂质体组合物不含油。在一些情况下，脂质体组合物不含防腐剂。在一些实施例中，脂质体制剂是水性制剂。在一些实施例中，脂质体制剂是无水制剂。在一些情况下，脂质体组合物包含在约5至约8的范围内的pH值。在一些情况下，脂质体组合物包含至少或约2、3、4、5、6、7、8、9或10的pH。

如本文所述的方法和组合物可以导致改善的毛囊渗透。在一些情况下，毛囊渗透改善至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、4.0X、4.5X、5X或超过5X。毛囊渗透可以改善至少或约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或超过90％。在一些情况下，组合物导致至少或约0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10或超过10毫米深度的毛囊渗透。

肽

在一些实施例中，如本文所述的肽改善瘀伤、弹性蛋白和/或胶原蛋白刺激、透明质酸刺激、脂肪细胞刺激、减轻炎症或其组合。在一些实施例中，如本文所述的肽改善巨噬细胞功能。在一些实施例中，三肽-1导致弹性蛋白和/或胶原蛋白刺激、细胞外基质(ECM)再循环、抗炎作用或其组合。在一些实施例中，六肽-12吸引新产生的弹性蛋白。在一些实施例中，乙酰基四肽-2刺激成纤维细胞产生弹性蛋白。

在一些实施例中，如本文所述的肽组合改善瘀伤、弹性蛋白和/或胶原蛋白刺激、透明质酸刺激、脂肪细胞刺激、减轻炎症或其组合。例如，三肽-1和六肽-12改善巨噬细胞功能。在一些实施例中，三肽-1和六肽-11改善巨噬细胞功能。在一些实施例中，三肽-1、六肽-11和六肽-12改善巨噬细胞功能。例如，六肽-11与一种或多种不同的肽如三肽-1、六肽-12或其组合的组合是自噬和巨噬细胞聚集的有效刺激剂，并且可以改善与瘀伤和出血相关的含铁血黄素色素的去除。

如本文所述的组合物包含不同浓度的肽。在一些情况下，肽以约50ppm或低于1000、5000、10000、50000、100000、500000ppm或以上存在，例如，以100ppm存在。在一些情况下，肽以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、75、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或超过1000ppm存在。在一些情况下，肽以约1ppm至约100ppm、约1ppm至约50ppm、约1ppm至约40ppm、约1ppm至约30ppm、约1ppm至约20ppm、约1ppm至约10ppm、约5ppm至约90ppm、约10ppm至约80ppm、约20ppm至约60ppm或约30ppm至约50ppm存在。在一些情况下，肽以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、75、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或超过1000微克/毫升(ug/mL)存在。在一些情况下，肽的存在范围为约1至约100、约1至约50、约1至约40、约1至约30、约1至约20、约1至约10、约5至约90、约10至约80、约20至约60或约30至约50微克/毫升。在一些情况下，肽以约0.01重量％至约10重量％、约0.01重量％至约0.02重量％、约0.01重量％至约0.03重量％、约0.01重量％至约0.04重量％、约0.01重量％至约0.05重量％、约0.01重量％至约0.1重量％、约1重量％至约5重量％或约1重量％至约10重量％存在。

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含多种肽。在一些情况下，多种肽中的一种肽以约50ppm或低于1000、5000、10000、50000、100000、500000ppm或以上的量存在，例如，以100ppm或任何其他合适的量存在。在一些情况下，多种肽中的一种肽以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、75、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或超过1000ppm存在。在一些情况下，多种肽中的一种肽的存在范围为约1ppm至约100ppm、约1ppm至约50ppm、约1ppm至约40ppm、约1ppm至约30ppm、约1ppm至约20ppm、约1ppm至约10ppm、约5ppm至约90ppm、约10ppm至约80ppm、约20ppm至约60ppm或约30ppm至约50ppm。在一些情况下，多种肽中的一种肽以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、75、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或超过1000微克/毫升(ug/mL)存在。在一些情况下，多种肽中的一种肽的存在范围为约1至约100、约1至约50、约1至约40、约1至约30、约1至约20、约1至约10、约5至约90、约10至约80、约20至约60或约30至约50微克/毫升。在一些情况下，多种肽中的一种肽以约0.01重量％至约10重量％、约0.01重量％至约0.02重量％、约0.01重量％至约0.03重量％、约0.01重量％至约0.04重量％、约0.01重量％至约0.05重量％、约0.01重量％至约0.1重量％、约1重量％至约5重量％或约1重量％至约10重量％存在。在一些实施例中，多种肽中的一种肽以至少或约0.00001重量％、0.0003重量％、0.0005重量％、0.001重量％、0.001重量％、0.005重量％、0.0055重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％提供。在一些实施例中，多种肽中的一种肽以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，多种肽中的每种肽以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。

在一些实施例中，肽是三肽-1、六肽-12、六肽-11、六肽-38、四肽-2或其组合。

在一些实施例中，三肽-1以至少或约0.00001重量％、0.0003重量％、0.0005重量％、0.001重量％、0.001重量％、0.005重量％、0.0055重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％提供。在一些实施例中，三肽-1以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，三肽-1以至少或约0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或超过25ppm提供。在一些实施例中，三肽-1以约0.25ppm至约10ppm、约0.5ppm至约8ppm、约1ppm至约6ppm或约2ppm至约4ppm的范围提供。在一些实施例中，三肽-1以约1ppm至约10ppm的范围提供。在一些实施例中，三肽-1以至少或约0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或超过25微克/毫升(ug/mL)提供。在一些实施例中，三肽-1以约0.25至约10、约0.5至约8、约1至约6或约2至约4微克/毫升的范围提供。

在一些实施例中，六肽-12以至少或约0.00001重量％、0.0003重量％、0.0005重量％、0.001重量％、0.001重量％、0.005重量％、0.0055重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％提供。在一些实施例中，六肽-12以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，六肽-12以至少或约0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或超过25ppm提供。在一些实施例中，六肽-12以约1ppm至约10ppm的范围提供。在一些实施例中，六肽-12以约0.25ppm至约10ppm、约0.5ppm至约8ppm、约1ppm至约6ppm或约2ppm至约4ppm的范围提供。在一些实施例中，六肽-12以至少或约0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或超过25微克/毫升(ug/mL)提供。在一些实施例中，六肽-12以约0.25至约10、约0.5至约8、约1至约6或约2至约4微克/毫升的范围提供。

在一些实施例中，六肽-11以至少或约0.00001重量％、0.0003重量％、0.0005重量％、0.001重量％、0.001重量％、0.005重量％、0.0055重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％或超过90重量％提供。在一些实施例中，六肽-11以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，六肽-11以约0.001％至约6％、约0.002％至约4％、约0.01％至约3％或约0.02％至约2％的范围提供。在一些实施例中，六肽-11以约0.005重量％至约0.02重量％的范围提供。在一些实施例中，六肽-11以至少或约5、10、20、25、50、75、100、150、200、250或超过250ppm提供。在一些实施例中，六肽-11以约25ppm至约250ppm、约50ppm至约200ppm或约75ppm至约150ppm的范围提供。在一些实施例中，六肽-11以约10ppm至约100ppm的范围提供。在一些实施例中，六肽-11以至少或约5、10、20、25、50、75、100、150、200、250或超过250微克/毫升(ug/mL)提供。在一些实施例中，六肽-11以约25至约250、约50至约200或约75至约150微克/毫升的范围提供。

在一些实施例中，六肽-38以至少或约0.00001重量％、0.0003重量％、0.0005重量％、0.001重量％、0.001重量％、0.005重量％、0.0055重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％或超过90重量％提供。在一些实施例中，六肽-38以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，六肽-38以约0.001％至约6％、约0.002％至约4％、约0.01％至约3％或约0.02％至约2％的范围提供。在一些实施例中，六肽-38以约0.005重量％至约0.02重量％的范围提供。在一些实施例中，六肽-38以至少或约0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、10、20、25、50、75、100、150、200、250或超过250ppm提供。在一些实施例中，六肽-38以约25ppm至约250ppm、约50ppm至约200ppm或约75ppm至约150ppm的范围提供。在一些实施例中，六肽-38以至少或约5、10、20、25、50、75、100、150、200、250或超过250微克/毫升(ug/mL)提供。在一些实施例中，六肽-38以约25至约250、约50至约200或约75至约150微克/毫升的范围提供。在一些实施例中，六肽-38是乙酰基六肽-38。

在一些实施例中，四肽-2以至少或约0.00001重量％、0.0003重量％、0.0005重量％、0.001重量％、0.001重量％、0.005重量％、0.0055重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％提供。在一些实施例中，四肽-2以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，四肽-2以至少或约0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或超过25ppm提供。在一些实施例中，四肽-2以约0.25ppm至约10ppm、约0.5ppm至约8ppm、约1ppm至约6ppm或约2ppm至约4ppm的范围提供。在一些实施例中，四肽-2以至少或约0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或超过25微克/毫升(ug/mL)提供。在一些实施例中，四肽-2以约0.25至约10、约0.5至约8、约1至约6或约2至约4微克/毫升的范围提供。

在示例性实施例中，外用组合物中第一肽与第二肽的重量比为1份第一肽比0.2份至10份第二肽、1份至10份第二肽、1份至8份第二肽或1份至5.5份第二肽。本文使用以下命名法来指代各种氨基酸：丙氨酸(本文中也称为“Ala”或“A”)、精氨酸(本文中也称为“Arg”或“R”)、天冬酰胺(本文中也称为“Asn”或“N”)、天冬氨酸(本文中也称为“Asp”或“D”)、半胱氨酸(本文中也称为“Cys”或“C”)、谷氨酸(本文中也称为“Glu”或“E”)、谷氨酰胺(本文中也称为“Gln”或“Q”)、甘氨酸(本文中也称为“Gly”或“G”)、组氨酸(本文中也称为“His”或“H”)、异亮氨酸(本文中也称为“Ile”或“I”)、亮氨酸(本文中也称为“Leu”或“L”)、赖氨酸(本文中也称为“Lys”或“K”)、甲硫氨酸(本文中也称为“Met”或“M”)、苯丙氨酸(本文中也称为“Phe”或“F”)、脯氨酸(本文中也称为“Pro”或“P”)、丝氨酸(本文中也称为“Ser”或“S”)、苏氨酸(本文中也称为“Thr”或“T”)、色氨酸(本文中也称为“Trp”或“W”)、酪氨酸(本文中也称为“Tyr”或“Y”)、缬氨酸(本文中也称为“Val”或“V”)。

在一些实施例中，第一肽是二肽。合适的二肽包括，但不限于，具有以下氨基酸序列的二肽：KK、KP、CK、KC、KT、DF、NF、VW、YR或TT。在一些实施例中，二肽具有以下氨基酸序列：KV。在其他实施例中，第一肽是三肽。合适的三肽包括，但不限于，具有以下氨基酸序列的三肽：HGG、RKR、GHK、GKH、GGH、GHG、KFK或KPK。在一些实施例中，三肽具有以下氨基酸序列：KVK。在一些实施例中，第一肽是四肽。合适的四肽包括，但不限于，具有以下氨基酸序列的四肽：GQPR、KTFK、AQTR或RSRK。在一些实施例中，四肽具有以下氨基酸序列：KDVY。在一些实施例中，第二肽是五肽。合适的五肽包括，但不限于，具有以下氨基酸序列的五肽：KTTKS、YGGFX或KLAAK。在一些实施例中，第二肽是六肽。合适的六肽包括，但不限于，具有以下氨基酸序列的六肽：VGVAPG或GKTTKS。在一些实施例中，六肽具有以下氨基酸序列：FVAPFP。在一些实施例中，第二肽是七肽。合适的七肽包括，但不限于，具有氨基酸序列RGYYLLE或七肽-6(前去乙酰化酶肽)的七肽。组合物可包括两种或更多种肽，例如，两种二肽和一种五肽；一种三肽和一种六肽；一种二肽、一种三肽和一种七肽等，假设组合物含有至少一种二肽、三肽或四肽和至少一种五肽、六肽或七肽。在一些实施例中，组合物包含三肽和一种或多种六肽。在一些实施例中，组合物包含三肽、一种或多种六肽和四肽。在一些实施例中，三肽是三肽-1。在一些实施例中，一种或多种六肽是六肽-12。在一些实施例中，一种或多种六肽为六肽-11。在一些实施例中，一种或多种六肽为六肽-38。在一些实施例中，组合物包含三肽-1、六肽-12、六肽-11和六肽-38。在一些实施例中，四肽是四肽-2。

肽可以被官能化。例如，肽可以被脂肪酸官能化，所述脂肪酸例如是肉豆蔻烯酸、棕榈油酸、顺-6-十六碳烯酸(sapienic acid)、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反式亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、辛酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、木蜡酸、蜡酸等。实例包括棕榈酰六肽-12(Pal-VGVAPG)、棕榈酰三肽-1(Pal-GHK)、肉豆蔻酰六肽-12(Myr-VGVAPG)和肉豆蔻酰三肽-1(Myr-GHK)。棕榈酰或肉豆蔻酰官能化在某些实施例中是可取的，因为与其他脂肪酸相比，它表现出增强的渗透性。在一些实施例中，肽被化学基团官能化。例如，肽被乙酰基官能化。实例包括乙酰基六肽-38和乙酰基四肽-2。在一些情况下，肽被包含不超过14个碳的官能团官能化。在一些情况下，肽被包含不超过3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或超过20个碳的官能团官能化。在一些情况下，肽是非棕榈酰化的。在不希望局限于特定理论的情况下，在一些实施例中，将肽掺入脂质体中，增加了已被官能化或未被官能化的肽的亲脂性。

本文提供的方法和组合物的一些实施例包括作为第一肽的甘氨酸-组氨酸-赖氨酸(GHK)。GHK是一种肽序列，其通常很少在蛋白质类中发现，但经常在细胞外基质蛋白中发现。GHK的小尺寸使其比较大的肽更容易接近膜受体。此外，其独特的铜结合结构增强了铜进出细胞的运输，并凭借几种不同但相关的途径促进伤口愈合。由于其强铜结合结构，GHK可以以GHK-Cu(铜结合GHK形式)的形式提供。

在组合物中，三肽的存在量通常为约50ppm或低于约100、200、300、400、500ppm或以上，例如，50ppm至150ppm。

在组合物中，六肽的存在量通常为约50ppm或低于约100、200、300、400、500ppm或以上，例如，50ppm至150ppm。

在组合物中，四肽的存在量通常为约50ppm或低于约100、200、300、400、500ppm或以上，例如，50ppm至150ppm。

肽可以有利地提供在一个碱基中，以适合与脂质体组合物的其他组分结合。基质可以包括一种或多种组分，如增稠剂/粘合剂(例如，季戊四醇四异硬脂酸酯)、润肤剂/分散剂(例如，辛酸/癸酸甘油三酯)、溶剂(例如，碳酸丙烯酯)和/或流变改性剂/抗沉降剂(例如，二硬脂二甲铵锂蒙脱石)。

磷脂酰丝氨酸

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含磷脂酰丝氨酸。来自红细胞内细胞膜的磷脂酰丝氨酸的暴露可以诱导红细胞的吞噬作用。参见Chang CF,Goods BA,AskenaseMH等人，红细胞胞葬作用针对大脑出血后的恢复来调节巨噬细胞(Erythrocyteefferocytosis modulates macrophages towards recovery after intracerebralhemorrhage).《临床研究杂志(The Journal of clinical investigation)》2018；128(2):607-624。

在一些实施例中，磷脂酰丝氨酸以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％提供。在一些实施例中，磷脂酰丝氨酸以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，磷脂酰丝氨酸以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.005重量％至约0.1重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。在一些实施例中，磷脂酰丝氨酸以约0.005重量％至约0.02重量％的范围提供。在一些实施例中，磷脂酰丝氨酸以约0.05重量％提供。在一些实施例中，磷脂酰丝氨酸以约0.25重量％提供。在一些实施例中，磷脂酰丝氨酸以约1重量％提供。在一些实施例中，磷脂酰丝氨酸以至少或约5、10、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000或超过1000微克/毫升(ug/mL)提供。在一些实施例中，磷脂酰丝氨酸以约5至约1000、约10至约900、约30至约800、约50至约700、约60至约600或约100至约500微克/毫升(ug/mL)的范围提供。

山金车提取物

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含抗炎剂。示例性抗炎剂包括，但不限于，山金车提取物。山金车提取物包括精油，脂肪酸，百里香酚，假愈创木内酯倍半萜内酯，黄烷酮糖苷，黄酮类和香豆素等组分。它可以表现出抗炎作用。在一些情况下，山金车提取物加速愈合，降低瘀伤潜能，调节炎症，并刺激颗粒组织和加速愈合，或其组合。参见Rajasingh J,Marzotto M,Bonafini C等人，山金车刺激分化成伤口愈合表型的巨噬细胞系的细胞外基质基因表达(Arnica montana Stimulates Extracellular Matrix GeneExpression in a Macrophage Cell Line Differentiated to Wound-HealingPhenotype).《公共科学图书馆·综合(PloS one.)》2016；11(11)。在一些情况下，山金车通过减少与血液制品相关的炎症来改善瘀伤。在一些情况下，山金车刺激M2巨噬细胞的功能并改善伤口愈合。参见Rajasingh J,Marzotto M,Bonafini C等人，山金车刺激分化成伤口愈合表型的巨噬细胞系的细胞外基质基因表达(Arnica montana StimulatesExtracellular Matrix Gene Expression in a Macrophage Cell Line Differentiatedto Wound-Healing Phenotype).《公共科学图书馆·综合(PloS one.)》2016；11(11)。

在一些实施例中，山金车提取物以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％提供。在一些实施例中，山金车提取物以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，山金车提取物以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％、约0.02重量％至约2重量％或约0.1重量％至约2.5重量％的范围提供。

杜香

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含杜香提取物。杜香也被称为沼泽茶、野生迷迭香或拉布拉多茶。杜香已被用于昆虫叮咬、刺伤、冷肿或瘀伤。参见Kang JY,TranKD,Seiff SR,Mack WP,Lee WW.评估山金车和毛叶杜鹃(杜香)减少眼面部手术后瘀斑和水肿的有效性(Assessing the Effectiveness of Arnica montana and Rhododendrontomentosum(Ledum palustre)in the Reduction of Ecchymosis and Edema AfterOculofacial Surgery)：初步结果。《眼科整形与再造外科学(Ophthalmic Plast ReconstrSurg.)》2017；33(1):47-52。

在一些实施例中，杜香提取物以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％提供。在一些实施例中，杜香提取物以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，杜香提取物以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％、约0.02重量％至约2重量％或约0.1重量％至约2.5重量％的范围提供。在一些实施例中，杜香提取物以约0.25％提供。在一些实施例中，杜香提取物以约0.5％提供。在一些实施例中，杜香提取物以约1.0％提供。

明串球菌/萝卜根发酵滤液

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含明串球菌/萝卜根发酵滤液。在一些实施例中，明串球菌/萝卜根发酵滤液以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％提供。在一些实施例中，明串球菌/萝卜根发酵滤液以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，明串球菌/萝卜根发酵滤液以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％、约0.02重量％至约2重量％或约0.1重量％至约2.5重量％的范围提供。在一些实施例中，明串球菌/萝卜根发酵滤液以约0.25％提供。在一些实施例中，明串球菌/萝卜根发酵滤液以约0.5％提供。在一些实施例中，明串球菌/萝卜根发酵滤液以约1.0％提供。

乳铁蛋白

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含转铁蛋白。在一些实施例中，转铁蛋白是乳铁蛋白。在一些实施例中，乳铁蛋白被包裹在脂质体中。乳铁蛋白具有伤口愈合特性，促进成纤维细胞增殖，并增加HA分泌。参见Saito S,Takayama Y,Mizumachi K,Suzuki C.乳铁蛋白促进人体真皮成纤维细胞中透明质酸的合成(Lactoferrin promoteshyaluronan synthesis in human dermal fibroblasts).《生物技术快报(Biotechnologyletters)》2011；33(1):33-39；Takayama Y.乳铁蛋白对皮肤伤口愈合的作用(Effects ofLactoferrin on Skin Wound Healing).在：《乳铁蛋白及其在伤口愈合中的作用(Lactoferrin and its Role in Wound Healing)》中2012:87-100。

在一些情况下，乳铁蛋白具有抗菌活性。在一些情况下，乳铁蛋白对细菌、真菌、酵母菌、病毒、寄生虫或其组合具有抗菌活性。在一些情况下，乳铁蛋白包含抗生物膜活性。在一些情况下，乳铁蛋白与细菌表面相互作用，使微生物膜不稳定。在一些情况下，乳铁蛋白螯合铁以破坏微生物膜。

在一些实施例中，乳铁蛋白以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％超过于4重量％提供。在一些实施例中，乳铁蛋白以约0.005重量％至约0.1重量％、约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，乳铁蛋白以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约2.5重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。在一些实施例中，乳铁蛋白以约0.025％提供。在一些实施例中，乳铁蛋白以约0.05％提供。在一些实施例中，乳铁蛋白以约0.10％提供。在一些实施例中，乳铁蛋白以至少或约5、10、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000或超过1000微克/毫升(ug/mL)提供。在一些实施例中，乳铁蛋白以约5至约1000、约10至约900、约30至约800、约50至约700、约60至约600或约100至约500微克/毫升(ug/mL)的范围提供。

莳萝提取物

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含莳萝提取物。在一些实施例中，莳萝提取物刺激LOXL再还原和弹性蛋白形成。在一些实施例中，莳萝提取物是草茴香(Anethumgraveolens)提取物。在一些实施例中，莳萝提取物是黄花前胡(Peucedanum graveolens)提取物。

在一些实施例中，莳萝提取物以至少或约0.01重量％、约0.05重量％、约0.10重量％、约0.25重量％、约0.50重量％、约0.75重量％、约1.0重量％、约1.5重量％、约2.0重量％、约2.5重量％、约3.0重量％、约3.5重量％、约4.0重量％、约4.5重量％、约5.0重量％、约5.5重量％、约6.0重量％、约6.5重量％、约7.0重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，莳萝提取物以约0.25重量％至约10重量％、约0.025重量％至约4重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，莳萝提取物以约1.0重量％提供。

羟基甲氧基苯基癸酮

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含羟基甲氧基苯基癸酮。在一些实施例中，羟基甲氧基苯基癸酮是有效的内在透明质酸促进剂、抗氧化剂、抗刺激剂或其组合。

在一些实施例中，羟基甲氧基苯基癸酮以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％提供。在一些实施例中，羟基甲氧基苯基癸酮以约0.25重量％至约10重量％、约0.1重量％至约2.5重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，羟基甲氧基苯基癸酮以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。

银耳

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含银耳提取物。在一些实施例中，银耳提取物源自于食用蘑菇。在一些实施例中，银耳提取物提供水分和抗氧化特性。

在一些实施例中，银耳提取物以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％提供。在一些实施例中，银耳提取物以约0.25重量％至约10重量％、约0.1重量％至约2.5重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，银耳提取物以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。

透明质酸钠交联聚合物

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含透明质酸钠交联聚合物。透明质酸钠交联聚合物是具有高水结合能力和保湿能力的高分子量合成透明质酸。

在一些实施例中，透明质酸钠交联聚合物以至少或约0.0001重量％、0.0005重量％、0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4.0重量％(重量)(wt.％)提供。在一些实施例中，透明质酸钠交联聚合物以约0.5重量％提供。在一些实施例中，透明质酸钠交联聚合物以约0.0001重量％至约4.0重量％、约0.001重量％至约4.0重量％、约0.01重量％至约3.0重量％、约0.1重量％至约2.5重量％或约0.50重量％至约1.5重量％的范围提供。

八氢番茄红素和六氢番茄红素

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含八氢番茄红素、六氢番茄红素或其组合。八氢番茄红素和六氢番茄红素是无色的类胡萝卜素，其来源自于调节前列腺素E-2(PGE-2)的盐水微藻。

在一些实施例中，八氢番茄红素、六氢番茄红素或其组合以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，八氢番茄红素、六氢番茄红素或其组合以约0.25重量％至约10重量％、约0.1重量％至约2.5重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，八氢番茄红素、六氢番茄红素或其组合以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。

木糖醇

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含木糖醇葡萄糖苷、脱水木糖醇、木糖醇或其组合。木糖醇是一种糖醇，并包含抗生物膜和抗炎作用。在一些实施例中，木糖醇和乳铁蛋白的组合包含抗生物膜作用。在一些实施例中，木糖醇和乳铁蛋白协同作用。例如，乳铁蛋白使细菌膜去稳定，并允许木糖醇穿过细菌膜以抑制生物膜的发育和生长。

在一些实施例中，木糖醇葡萄糖苷、脱水木糖醇、木糖醇或其组合以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，木糖醇葡萄糖苷、脱水木糖醇、木糖醇或其组合以约0.25重量％至约10重量％、约0.1重量％至约2.5重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，木糖醇葡萄糖苷、脱水木糖醇、木糖醇或其组合以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。

失水山梨醇异硬脂酸酯

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含失水山梨醇异硬脂酸酯。在一些实施例中，失水山梨醇异硬脂酸酯以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，失水山梨醇异硬脂酸酯以约0.25重量％至约10重量％、约0.1重量％至约2.5重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，失水山梨醇异硬脂酸酯以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。在一些实施例中，失水山梨醇异硬脂酸酯以约0.10重量％提供。

葡萄糖

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含葡萄糖。在一些实施例中，葡萄糖以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％提供。在一些实施例中，葡萄糖以约0.25重量％至约10重量％、约0.1重量％至约2.5重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，葡萄糖以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。在一些实施例中，葡萄糖以约0.01重量％提供。

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含籽油。在一些实施例中，籽油是向日葵(Helianthus annuus)(葵花)籽油。在一些实施例中，籽油以至少或约0.001重量％、0.003重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，籽油以约0.25重量％至约10重量％、约0.1重量％至约2.5重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，籽油以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。在一些实施例中，籽油以约0.003重量％提供。

其他组分

其他组分可以包括抗炎剂、抗氧化剂和增溶剂。示例性抗刺激剂包括，但不限于，泛醇三乙酸酯和柚皮素。泛醇三乙酸酯和柚皮素是天然植物提取物，其可减少皮肤的发红和水分流失。当用于组合物中时，抗刺激剂的典型用量为1重量％至4重量％。

示例性抗氧化剂包括但不限于盐生杜氏藻提取物和角鲨烷。盐生杜氏藻提取物包含β-胡萝卜素等组分。它可以显示出抗氧化作用。当用于组合物中时，抗炎剂的典型用量为0.1重量％至2.5重量％。在一些实施例中，盐生杜氏藻提取物以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％提供。在一些实施例中，盐生杜氏藻提取物以约0.001重量％至约4.0重量％、约0.01重量％至约3.0重量％、约0.1重量％至约2.5重量％或约0.50重量％至约1.5重量％的范围提供。在一些实施例中，角鲨烷以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％提供。在一些实施例中，角鲨烷以约0.001重量％至约4.0重量％、约0.01重量％至约3.0重量％、约0.1重量％至约2.5重量％或约0.50重量％至约1.5重量％的范围提供。在一些实施例中，盐生杜氏藻提取物和角鲨烷以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％提供。在一些实施例中，盐生杜氏藻提取物和角鲨烷提取物以约0.001重量％至约4.0重量％、约0.01重量％至约3.0重量％、约0.1重量％至约2.5重量％或约0.50重量％至约1.5重量％的范围提供。

在一些实施例中，组合物包含硅氧烷聚合物。在一些实施例中，硅氧烷聚合物是辛基聚甲基硅氧烷。在一些实施例中，辛基聚甲基硅氧烷以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4.0重量％提供。在一些实施例中，辛基聚甲基硅氧烷以约0.5重量％提供。在一些实施例中，辛基聚甲基硅氧烷以约0.001重量％至约4.0重量％、约0.01重量％至约3.0重量％、约0.1重量％至约2.5重量％或约0.50重量％至约1.5重量％的范围提供。在一些实施例中，辛基聚甲基硅氧烷以约0.25重量％提供。在一些实施例中，辛基聚甲基硅氧烷以约1重量％提供。

膨润土粘土可与肽结合使用，以赋予组合物渗透和吸附特性，并有助于稳定乳液。也可以使用其他粘土，如锂蒙脱石和镁铝硅酸盐。膨润土或其他粘土可以被改性以产生有机改性的粘土化合物。脂肪酸(例如氢化脂肪酸)的盐(例如季铵盐)可与锂蒙脱石或其他粘土反应。如本文所提供的，使用本领域技术人员采用的常规命名法来指代和描述脂肪酸。饱和脂肪酸不包括碳-碳双键。不饱和脂肪酸包括至少一个碳-碳双键。单不饱和脂肪酸仅包括一个碳-碳双键。多不饱和脂肪酸包括两个或更多个碳-碳双键。脂肪酸中的双键一般是顺式的；然而，反式双键也是可能的。双键的位置可以用Δn表示，其中，n表示每对双键碳原子中编号较低的碳。可以使用指定总碳数:双键数，Δ_双键位置的简写符号。例如，20:4Δ_5,8,11,14指的是具有20个碳原子和四个双键的脂肪酸，双键位于第5和6个碳原子、第8和9个碳原子，第11和12个碳原子以及第14和15个碳原子之间，其中，碳原子1是羧酸基团的碳。硬脂酸酯(十八烯酸酯)是一种饱和脂肪酸。油酸酯(顺-Δ9-十八烯酸酯)是一种单不饱和脂肪酸，亚麻酸酯(全-顺-Δ9,12,15-十八碳三烯酸酯)是一种多不饱和脂肪酸。适合使用的脂肪酸可包含5至30个碳原子，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碳原子。脂肪酸可以是完全饱和的，或者可以包括对于链长可行的尽可能多的双键。适用于官能化锂蒙脱石或其他粘土的脂肪酸包括棕榈酸和硬脂酸。二烷基季铵阳离子改性剂包括二棕榈酰基二甲基氯化铵(dipalmoyldimonium chloride)和二硬脂基二甲基氯化铵。酰胺基季胺阳离子改性剂包括棕榈酰胺丙基三氯化铵鲸蜡醇和棕榈酰胺丙基三氯化铵。

在一些实施例中，肽可以与合适的载体、稀释剂或赋形剂混合，并且可含有辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、胶凝或增粘添加剂、防腐剂、香味剂、色素等，这取决于施用途径和所需的制剂。参见，例如，“《雷明顿药物科学与实践(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)》”,Lippincott Williams&Wilkins；第20版(2003年6月1日)和“《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,”Mack Pub.Co.；第18和19版(分别为1985年12月和1990年6月)。此类制剂可包括络合剂、金属离子、聚合化合物(如聚乙酸、聚乙醇酸、水凝胶、葡聚糖等)、脂质体、微乳液、胶束、单层或多层囊泡、红细胞血影或成球细胞。适用于组合物的脂质包括，但不限于，单甘油酯、二甘油酯、硫苷脂、溶血卵磷脂、磷脂、皂苷、胆汁酸等。在一些实施例中，本文所述的组合物包含磷脂酰丝氨酸、磷脂、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯或其组合。在一些实施例中，磷脂酰丝氨酸、磷脂、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯或其组合以0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，磷脂酰丝氨酸、磷脂、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯或其组合以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，磷脂酰丝氨酸、磷脂、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯或其组合以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约5重量％的范围提供。在一些实施例中，添加剂是甜菜碱。在一些实施例中，甜菜碱以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约5重量％的范围提供。在一些实施例中，如本文所述的组合物包含辛甘醇。在一些实施例中，辛甘醇以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约5重量％的范围提供。在一些实施例中，如本文所述的组合物包含辛酰氧肟酸。在一些实施例中，辛酰氧肟酸以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约5重量％的范围提供。此类额外组分的存在可影响活性成分的物理状态、溶解度、稳定性、释放速率、清除速率和渗透性。

用于外用施用或应用的组合物包含本文所述的肽组合物和皮肤病学上可接受的媒介物。媒介物可以是水性或非水性的。用于外用组合物中的皮肤病学上可接受的媒介物可以是润肤露、凝胶、软膏、液体、霜或乳液的形式。如果媒介物是乳液，则乳液可以具有连续的水相和不连续的非水或油相(水包油乳液)，或连续的非水或油相和不连续的水相(油包水乳液)。当以液体或凝胶形式外用施用或应用时，可以向活性成分添加液体载体，如水，石油、动物或植物来源的油如花生油、矿物油、大豆油或芝麻油、或合成油。生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖类溶液，或二醇如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇也是合适的液体载体。药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)、矿油(如液体石蜡)或其混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶(如阿拉伯树胶和黄杨树胶)、天然存在的磷脂(如大豆卵磷脂)、源自于脂肪酸和己醇酸酐的酯或部分酯(如山梨醇单油酸酯)以及这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)。乳液还可以含有着色剂和香味剂。

在某些实施例中，使用硅酮弹性体(例如，二甲聚硅氧烷交联聚合物)来增加肽向皮肤的递送和渗透。增加分子量(如硅酮胶)或添加填充剂(如硅酮化合物)的一种替代方法是部分交联硅氧烷聚合物，并将该材料分散在适当的硅酮载体流体中。由于线性聚合物之间的交联，所得的二甲聚硅氧烷交联聚合物(在个人护理行业中也称为硅酮弹性体)与碱性二甲聚硅氧烷(PDMS)不同。这些材料可用于肽组合物中，并在疤痕治疗、伤口周围保护和酶递送方面提供益处。在护肤应用中，硅酮弹性体(包括具有官能团的那些)的美感及其吸收各种油的能力(例如，用二甲聚硅氧烷/乙烯基二甲聚硅氧烷交联聚合物，如Dow9506弹性体粉末)是弹性体的两种理想性质。硅酮弹性体的皮肤感觉不同于任何一种硅酮流体，其被描述为“光滑的”、“天鹅绒般的”和“粉状的”。可以通过控制配方中液相的量，从而控制溶胀程度来进行改性。由于其成膜特性，二甲聚硅氧烷交联聚合物可用作活性成分(如本文所述的肽)或其他组合物组分(如油溶性维生素和防晒霜)的递送系统。防晒霜如甲氧基肉桂酸辛酯可以从含有硅酮弹性体的组合物中更有效地递送，从而产生更高的防晒系数(SPF)。硅酮弹性体混合料可用于增强含有有机防晒霜的水包油组合物的SPF。例如，在针对SPF进行的测试中，在含有有机防晒霜的防晒组合物中添加4％的硅酮弹性体混合料，将SPF从5.7提高至18。硅酮弹性体的这一特性使得组合物中防晒剂的有效性最大化，同时减少了达到所需SPF所需的量。因此，可以降低组合物成本，同时减少防晒活性物质引起的潜在刺激性。所以，使用相同量的UV吸收剂可以实现更高的SPF，从而在不增加组合物成本的情况下提高性能。硅酮弹性体可通过各种交联反应(例如，通过乙烯基与氢化硅反应的氢化硅烷化反应)由线性硅酮聚合物生产。一般过程涉及线性硅酮聚合物，其沿聚合物链的反应性位点与交联剂反应。二甲聚硅氧烷交联聚合物可以被制备为由在载体流体中溶胀的弹性体颗粒的悬浮液制成的凝胶(例如，环戊硅氧烷中高分子量硅酮弹性体的混合物，如Dow9040硅酮弹性体共混物)，或喷雾干燥的粉末(二甲聚硅氧烷/乙烯基二甲聚硅氧烷交联聚合物，如Dow/>9506弹性体粉末)。具有所需属性的凝胶形式是环甲基硅酮，但也可以使用低粘度的二甲聚硅氧烷和有机流体。悬浮液或凝胶形式的二甲聚硅氧烷交联聚合物的实例是在十甲基环戊硅氧烷中的高分子量硅酮弹性体(12％)(例如，DowST-弹性体10)和在环戊硅氧烷中的高分子量硅酮弹性体混合物(例如，Dow9040硅酮弹性体共混物)，其弹性体含量一般在10重量％至20重量％的范围内。

用于肽组合物的外用制剂中的药物赋形剂可以选自由以下组成的群组：溶剂、润肤剂和/或乳化剂、油基、防腐剂、抗氧化剂、张力调节剂、渗透促进剂和增溶剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂、一种或更多种聚合物及其组合。

用于水性或亲水性脂质体组合物的合适的溶剂包括水；乙醇；异丙醇；水和乙醇和/或异丙醇的混合物；甘油；乙二醇、丙二醇或丁二醇；DMSO；戊二醇；及其混合物。在一些实施例中，甘油以至少或约1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％或超过12％提供。在一些实施例中，甘油以至少或约7重量％提供。在一些实施例中，甘油以约1重量％至约12重量％、约2重量％至约11重量％或约3重量％至约10重量％的范围提供。在一些实施例中，丁二醇以至少或约0.0025重量％、0.005重量％、0.075重量％、0.01重量％、0.025重量％、0.05重量％、0.75重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％或超过12重量％提供。在一些实施例中，丁二醇以约0.01重量％至约10重量％、约0.025重量％至约5重量％或约0.05重量％至约1.25重量％的范围提供。在一些实施例中，戊二醇以至少或约0.0025重量％、0.005重量％、0.075重量％、0.01重量％、0.025重量％、0.05重量％、0.75重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％或超过12重量％提供。在一些实施例中，戊二醇以约0.01重量％至约10重量％、约0.025重量％至约5重量％或约0.05重量％至约1.25重量％的范围提供。用于疏水组合物的合适溶剂包括矿油、植物油和硅油。如果需要，可将如本文所述的肽组合物溶解或分散在疏水性油相中，然后可将油相单独或与低级醇、甘油和/或二醇组合在包含水的水相中乳化。在一些实施例中，施用无水组合物，因为水的存在会在施用到经受激光处理、化学剥离、磨皮等的皮肤组织时导致刺痛。无水组合物还可用于防止受损或敏感皮肤中水基刺激性接触性皮炎的发展，这可能会产生皮疹和皮肤刺激，从而阻碍伤口愈合和皮肤质量的改善。Tsai,T.F.,Maibach,H.I.水有多刺激？(How irritant is water？)概述《接触性皮炎(Contact Dermatitis)》41(6)(1999年):311-314(描述由水作为刺激物引起的接触性皮炎)。然而，在某些实施例中，可以接受提供水基组合物，或允许存在有限量的水。例如，水可以存在，但水的量要低于阈值，因为在该阈值时，应用于受损皮肤可能会产生刺痛感。渗透性休克或渗透性应激是细胞周围溶质浓度的突然变化，导致了水跨越其细胞膜的运动的快速变化。在上清液中高浓度的盐、底物或任何溶质的条件下，水通过渗透从细胞中排出。这也抑制了底物和辅助因子进入细胞的运输，从而“休克”了细胞。或者，在低浓度的溶质条件下，水大量进入细胞，导致细胞膨胀，破裂或发生凋亡。在需要最小化渗透性休克的地方，可以使用如本文所述的某些组合物。

如本文所述的组合物可以包含不同量的溶剂。在一些实施例中，溶剂是水。在一些实施例中，溶剂为至少或约10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、95重量％或超过95重量％(wt.％)。在一些实施例中，溶剂在约10重量％至约95重量％、约20重量％至约90重量％、约30重量％至约85重量％、约40重量％至约80重量％或约50重量％至约75重量％的范围内。

可使用药学上可接受的增稠剂将组合物的粘度保持在选定的水平。用于制备具有水基的粘性凝胶或霜的合适的增粘剂或增稠剂包括聚丙烯酸钠、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物、卡拉胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙氧基化聚丙烯酰胺、聚乙氧基化丙烯酸酯和聚乙氧基化烷烃硫醇。优选甲基纤维素，因为它很容易获得且经济可行，并且易于使用。其他合适的增稠剂包括，例如，黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆等。增稠剂的优选浓度将取决于所选的增稠剂。优选使用将达到所选粘度的量。粘性组合物通常通过添加此类增稠剂或使用具有可接受粘度水平的碱从溶液中制备。

在一些实施例中，如本文所述组合物的粘度在约8,000厘泊(cps)至约30,000cps的范围内。在一些实施例中，粘度为至少或约4,000；5,000；6,000；7,000；8,000；9,000；10,000；11,000；12,000；13,000；14,000；15,000；16,000；17,000；18,000；19,000；20,000；21,000；22,000；23,000；24,000；25,000；26,000；27,000；28,000；29,000；30,000；31,000；32,000；33,000；34,000、35,000；36,000；37,000；38,000；39,000；40,000；或超过40,000cps。在一些实施例中，所述组合物包含粘度范围为约4,000cps至约40,000cps、约6,000cps至约38,000cps、约8,000cps至约36,000cps、约10,000cps至约34,000cps、约12,000cps至约32,000cps或约14,000cps至约30,000cps。

合适的润肤剂包括烃油和蜡，如矿油、矿脂、石蜡、矿蜡、地蜡、微晶蜡、聚乙烯、角鲨烯、全氢鲨烯，硅油、甘油三酯、乙酰甘油酯，如乙酰化单甘油酯；乙氧基化甘油酯，如乙氧基化单硬脂酸甘油酯；脂肪酸或二羧酸的烷基酯。在一些实施例中，润肤剂为辛酸/癸酸甘油三酯。

在一些实施例中，润肤剂以至少或约0.0025重量％、0.005重量％、0.075重量％、0.01重量％、0.025重量％、0.05重量％、0.75重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％或超过12重量％提供。在一些实施例中，润肤剂以约0.01重量％至约10重量％、约0.01重量％至约2.5重量％、约0.025重量％至约5重量％或约0.05重量％至约1.25重量％的范围提供。在一些实施例中，辛酸/癸酸甘油三酯以至少或约0.0025重量％、0.005重量％、0.075重量％、0.01重量％、0.025重量％、0.05重量％、0.75重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％或超过12重量％提供。在一些实施例中，辛酸/癸酸甘油三酯以约0.01重量％至约10重量％、约0.01重量％至约2.5重量％、约0.025重量％至约5重量％或约0.05重量％至约1.25重量％的范围提供。

适宜用作润肤剂的硅油包括二甲基聚硅氧烷、甲基(苯基)聚硅氧烷以及水溶性和醇溶性的硅二醇共聚物。适宜用作润肤剂的甘油三酯包括动植物脂肪和油脂，其包括蓖麻油、红花油、棉籽油、玉米油、橄榄油、鳕鱼肝油、杏仁油、鳄梨油、棕榈油、芝麻油和大豆油。

适宜用作润肤剂的羧酸酯或二酸酯包括脂肪酸甲酯、脂肪酸异丙酯和脂肪酸丁酯。烷基酯的具体实例包括月桂酸己酯、月桂酸异己酯、棕榈酸异己酯、棕榈酸异丙酯、油酸癸酯、油酸异癸酯、硬脂酸十六酯、硬脂酸癸酯、异硬脂酸异丙酯、乳酸二月桂酯、乳酸肉豆蔻酯和乳酸十六酯；以及脂肪酸烯基酯，如肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯和油酸油醇酯。二酸烷基酯的具体实例包括己二酸二异丙酯、己二酸二异己酯、己二酸双(十六烷基)酯和癸二酸二异丙酯。

可用于组合物中的其他合适类别的润肤剂或乳化剂包括脂肪酸、脂肪醇、脂肪醇醚、乙氧基化脂肪醇、乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯和蜡。

用作润肤剂的脂肪酸的具体实例包括壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、花生酸、山嵛酸和芥酸。用作润肤剂的脂肪醇的具体实例包括月桂醇、肉豆蔻醇、十六醇、十八醇、硬脂醇、异硬脂醇、羟基硬脂醇、油醇、蓖麻油醇、山嵛醇和芥酸醇，以及2-辛基十二醇。

适合用作润肤剂的蜡的具体实例包括羊毛脂及其衍生物，其包括羊毛脂油、羊毛脂蜡、羊毛脂醇、羊毛脂脂肪酸、羊毛脂酸异丙酯、乙氧基化羊毛脂、乙氧基化羊毛脂醇、乙醇化胆固醇、丙氧基化羊毛脂醇、乙酰化羊毛脂、乙酰化羊毛脂醇、羊毛脂醇亚油酸酯、羊毛脂醇蓖麻酸酯、羊毛脂醇蓖麻酸酯醋酸盐、羊毛脂醇蓖麻酸酯醋酸盐、乙氧基化醇酯醋酸盐、羊毛脂氢解物、氢化羊毛脂、乙氧基化氢化羊毛脂、乙氧基化山梨醇羊毛脂、以及液体和半固体羊毛脂。也可用作蜡包括烃类蜡、酯类蜡和酰胺类蜡。有用的蜡包括蜡酯，如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯和硬脂酸十八醇脂；蜂蜡衍生物，例如，聚氧乙烯山梨醇蜂蜡；以及植物蜡，包括巴西棕榈蜡和小烛树蜡。

多元醇和聚醚衍生物可用作组合物中的溶剂和/或表面活性剂。合适的多元醇和聚醚包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇2000和4000、聚(氧化乙烯-共-氧化丙烯)二醇、甘油、山梨醇、乙氧基化山梨醇、羟丙基山梨醇、聚乙二醇200-6000、甲氧基聚乙二醇350、550、750、2000和5000、聚[环氧乙烷]均聚物(100,000-5,000,000)、聚亚烷基二醇及衍生物、己二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、1,3-丁二醇、1,2,6-己三醇、2-乙基-1,3-己二醇、具有15至18个碳原子的邻位二醇和三羟甲基丙烷的聚氧丙烯衍生物。

多元醇酯可用作乳化剂或润肤剂。合适的多元醇酯包括乙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、二乙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酯和二脂酸酯、聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯，甘油单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚甘油多脂肪酸酯、乙氧基化单硬脂酸甘油酯、1,3-丁二醇单硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。

适用于组合物的乳化剂包括阴离子、阳离子、非离子和两性离子表面活性剂。优选的离子乳化剂包括磷脂，如卵磷脂及其衍生物。

甾醇，包括，例如，胆固醇和胆固醇脂肪酸酯；酰胺(如脂肪酸酰胺)、乙氧基化脂肪酸酰胺和脂肪酸链烷醇酰胺也可用作润肤剂和/或渗透促进剂。

可使用药学上可接受的防腐剂来增加组合物的保质期。用于组合物中的其他合适的防腐剂和/或抗氧化剂包括苯扎氯铵、苯甲醇、苯酚、尿素、对羟基苯甲酸酯、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、生育酚、硫柳汞、氯丁醇等及其混合物。如果使用防腐剂，如抗氧化剂，基于组合物的总重量计，浓度通常为约0.02％至约2％，尽管根据选择的药剂需要较大或较小的量。如本文所述，还原剂可有利地用于保持组合物的良好保质期。通常观察到，实施例的无水组合物表现出令人满意的稳定性，从而可以从组合物中省略防腐剂。

用于组合物的合适螯合剂包括乙二胺四乙酸、其碱金属盐其碱土金属盐、其铵盐和其四烷基铵盐。在一些实施例中，螯合剂是乙二胺四乙酸二钠(EDTA)。在一些实施例中，EDTA二钠以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％或超过4重量％提供。在一些实施例中，EDTA二钠以约0.25重量％至约10重量％、约0.1重量％至约2.5重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，EDTA二钠以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。

载体的pH优选为约4.0至10.0，更优选地为约4.8至约7.8，更优选地为约5.0至约6.5。可以使用缓冲溶液或其他pH调节剂来控制pH。合适的pH调节剂包括磷酸和/或磷酸盐、柠檬酸和/或柠檬酸盐、氢氧化物盐(例如，氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾)和胺类(如三乙醇胺)。合适的缓冲溶液包括包含磷酸一钾和磷酸二钾溶液的缓冲液，保持pH在5.8和8之间；以及包含磷酸一钠和磷酸二钠溶液的缓冲液，保持pH在6至7.5之间。其他缓冲液包括柠檬酸/柠檬酸钠和磷酸二钠/柠檬酸。实施例的肽组合物优选与受体的血液或其他体液等渗。使用酒石酸钠、丙二醇或其他无机或有机溶质可获得组合物的等渗性。特别优选氯化钠。可以使用缓冲剂，如乙酸和乙酸盐、柠檬酸和柠檬酸盐、硼酸和硼酸盐以及磷酸和磷酸盐。在组合物中包括还原剂是可取的，如维生素C、维生素E或其他药学领域已知的还原剂。

表面活性剂也可用作赋形剂，例如，阴离子表面活性剂(如十二烷基硫酸钠、磺基丁二酸钠二辛酯和磺酸钠二辛酯)、阳离子表面活性剂(如苯扎氯铵或苄索氯铵)或非离子表面活性剂(如聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素或羧甲基纤维素)。

在某些实施例中，包括具有药理活性的额外药剂可能是有利的。抗感染剂包括，但不限于，驱虫药(甲苯咪唑)、包括氨基糖苷类的抗生素(庆大霉素、新霉素、妥布霉素)、抗真菌抗生素(两性霉素b、氟康唑、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、制霉菌素、米卡汀、托萘酯)、头孢菌素(头孢克洛、头孢唑林、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨苄)、β-内酰胺类抗生素(头孢替坦、美罗培南)、氯霉素、大环内酯类药物(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素)、青霉素类抗生素(青霉素G钠盐、阿莫西林、氨苄西林、双氯西林、萘夫西林、哌拉西林、替卡西林)、四环素类抗生素(多西霉素、米诺环素、四环素)、杆菌肽、克林霉素、克林霉素钠、硫酸多粘菌素b、万古霉素、抗病毒药物(包括阿昔洛韦)、金刚烷胺、地丹诺辛、依法韦仑、膦甲酸、更昔洛韦、茚地那韦、拉米夫定、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、齐多夫定、喹诺酮类药物(环丙沙星、左氧氟沙星)、磺胺类药物(磺胺嘧啶、磺胺异恶唑)、砜类药物(氨苯砜)、呋喃唑酮、甲硝唑、戊烷脒、结晶磺胺、加替沙星和磺胺甲恶唑/甲氧苄啶。麻醉剂可包括，但不限于，乙醇、布比卡因、氯普鲁卡因、左旋布比卡因，利多卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、丁卡因、地氟醚、异氟烷、氯胺酮、异丙酚、七氟烷、可待因、芬太尼、氢吗啡酮、麻卡因、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺、纳布啡、曲马多、苯佐卡因、地布卡因，氯乙烷、利多卡因和非那吡啶。抗炎剂包括，但不限于，非甾体类抗炎药(NSAID)，如阿司匹林、塞来昔布、三水杨酸胆碱镁、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、马来酸、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、奥沙普嗪、吡罗昔康、罗非昔布、双水杨酸酯、舒林酸和托美汀；以及皮质类固醇，如可的松、氢化可的松、甲基强的松龙、强的松、泼尼松龙、倍他米松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、地塞米松磷酸钠、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、曲安奈德、倍他米松、氟轻松醋酸酯、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、地奈德、去羟米松、氟轻松、去炎松、丙酸氯倍他索和地塞米松。

在某些实施例中，可以通过添加润肤剂、乳液稳定剂、保湿剂、赋形剂等化合物进行改性，以增强外用组合物的感官特性，包括，但不限于：皮肤感觉(丝滑、轻盈、乳脂状等)、吸收性(产品失去湿感且不再在皮肤上感觉到的所需时间)、稠度、硬度、伸展性(如黏度、流动起始点、剪切速率等)、粘性、形状完整性、光泽度、亲水性或疏水性等。优选地，组合物将具有高伸展性和低黏度特性。具有此类特性的组合物已被证明具有增强的“丝滑的”或“轻盈的”皮肤感觉等级(参见，例如，Bekker,M.Webber,G.,Louw,N.当基于矿物和费-托蜡的化妆品乳液和凝胶应用于皮肤时，将流变学测量与初级和次级皮肤感觉相关联(Relatingrheological measurements to primary and secondary skin feeling when mineral-based and Fischer-Tropsch wax-based cosmetic emulsions and jellies areapplied to the skin)，《国际美容科学杂志(International Journal of CosmeticScience)》2013年，35(4),pp.354-61)。

在一些实施例中，组合物包含苯氧乙醇、乙基己基甘油或其组合。在一些实施例中，苯氧乙醇以至少或约0.05重量％、0.10重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，苯氧乙醇以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，乙基己基甘油以至少或约0.05重量％、0.10重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，乙基己基甘油以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，苯氧乙醇和乙基己基甘油以至少或约0.05重量％、0.10重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，苯氧乙醇和乙基己基甘油以约0.25重量％至约10重量％、约0.1重量％至约4重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。

在一些实施例中，组合物包含聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯20或其组合。在一些实施例中，聚丙烯酸酯-13以至少或约0.05重量％、0.10重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，聚丙烯酸酯-13以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，聚异丁烯以至少或约0.05重量％、0.10重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，聚异丁烯以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，聚丙烯酸酯-13以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，聚山梨醇酯20以至少或约0.05重量％、0.10重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，聚山梨醇酯20以约0.25重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％的范围提供。在一些实施例中，聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯和聚山梨醇酯20以至少或约0.05重量％、0.10重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯和聚山梨醇酯20以约0.25重量％至约10重量％、约0.1重量％至约4重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.75重量％至约6重量％或约1重量％至约4重量％(wt.％)的范围提供。

在一些实施例中，如本文所述的组合物包含山梨酸钾。在一些实施例中，山梨酸钾以至少或约0.001重量％、0.00175重量％、0.0025重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％提供。在一些实施例中，山梨酸钾以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。

在一些实施例中，脂质体包含丙二醇、卵磷脂或其组合。在一些实施例中，丙二醇以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，丙二醇以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。在一些实施例中，卵磷脂以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，卵磷脂以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。在一些实施例中，脂质体包含丙二醇和卵磷脂。在一些实施例中，丙二醇和卵磷脂以至少或约0.001重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.10重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.75重量％、1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％、5.0重量％、5.5重量％、6.0重量％、6.5重量％、7.0重量％、8重量％、9重量％、10重量％或超过10重量％(wt.％)提供。在一些实施例中，丙二醇和卵磷脂以约0.001重量％至约6重量％、约0.002重量％至约4重量％、约0.01重量％至约3重量％或约0.02重量％至约2重量％的范围提供。在一些实施例中，丙二醇和卵磷脂以约0.90重量％提供。

外用组合物可以含有胶束或分散在水性溶液中的表面活性剂分子的聚集体。胶束可通过将油溶剂分散在包含表面活性剂的水性溶液中来制备，其中，表面活性剂浓度超过临界胶束浓度。所得组合物含有胶束，即球形油滴。

渗透促进剂

可以使用脂肪酸和醇来增强肽的渗透，并向组合物提供丝滑感，例如，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸(octanoic acid)、壬酸、癸酸(decanoic acid)、肉豆蔻烯酸、异戊酸、棕榈油酸、顺-6-十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反式亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、辛酸(caprylic acid)、癸酸(capric acid)、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、木蜡酸、蜡酸、中链脂肪酸(例如，C_6-12脂肪酸)等。当用于组合物中时，典型的量为1重量％至4重量％。

抗菌功效

在一些实施例中，本文所述的是生理pH下的化学和物理稳定的组合物。在一些实施例中，组合物是无菌的并且对于人类施用或应用是安全的。在一些实施例中，组合物符合或通过所需的抗菌功效测试，如抗菌效力测试。在一些实施例中，组合物导致细菌、酵母、霉菌或其组合的完全或基本上完全根除。

包含透明质酸的组合物

在一些实施例中，本文描述了包含透明质酸的组合物，所述组合物与本文描述的用于改善瘀伤的组合物一起使用。在一些实施例中，包含透明质酸的组合物在施用或应用本文所述用于改善瘀伤的组合物之前、同时或之后施用或应用。在一些实施例中，包含透明质酸的组合物呈填充剂的形式。

在一些实施例中，本文所述的组合物包含透明质酸。在一些实施例中，透明质酸(HA)是凝胶。在一些实施例中，透明质酸是禽类HA、牛HA、非动物稳定HA或其组合。

在一些实施例中，组合物是交联生物相容性多糖(例如透明质酸)凝胶组合物。在一些实施例中，组合物通过以下方式形成：形成水溶性可交联多糖的水溶液；在存在多官能交联剂的情况下启动所述多糖的交联；在凝胶化发生之前立体阻碍交联反应终止，从而获得活化的多糖；以及为所述活化的多糖重新引入立体无阻碍的条件，以便继续其交联直至形成粘弹性凝胶。

在一些实施例中，组合物是交联的生物相容性透明质酸凝胶组合物，其包含各种交联度。在一些实施例中，交联度为至少或约0.05％、0.10％、0.20％、0.25％、0.50％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％或超过15％。在一些实施例中，交联度在约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约5％至约20％、约5％至约15％或约5％至约10％的范围内。

在一些实施例中，组合物包含高弹性模量或G'。在一些实施例中，组合物包含为至少或约5、10、20、25、50、75、100、150、200、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800或超过800帕斯卡的G'。在一些实施例中，组合物包含在约5至约800、约5至约700、约5至约600、约5至约500、约5至约400、约5至约300、约5至约200、约5至约100、约5至约50、约25至约800、约25至约700、约25至约600、约25至约500、约25至约400、约25至约300、约25至约200、约25至约100、约25至约50、约50至约800、约50至约700、约50至约600、约50至约500、约50至约400、约50至约300、约50至约200、约50至约100,or about 50至约75帕斯卡范围内的G'。

在一些实施例中，透明质酸由细菌的链球菌种生成。在一些实施例中，透明质酸是稳定的，例如非动物稳定的。在一些实施例中，透明质酸与BDDE(1,4丁二醇二缩水甘油醚)化学交联，稳定并悬浮在pH为7的磷酸盐缓冲盐水中，并且浓度为20mg/mL。在一些实施例中，透明质酸不含动物蛋白质。例如，在一些实施例中，透明质酸是由细菌的链球菌种生成的凝胶，与BDDE化学交联，稳定并悬浮在pH为7的盐水中(例如，如在真皮填充剂、RESTYLANE TOUCH^TM真皮填充剂、RESTYLANE FINE LINES^TM真皮填充剂、RESTYLANEVITAL^TM真皮填充剂和RESTYLANE LIPP^TM真皮填充剂中)。在一些实施例中，透明质酸以20mg/mL的浓度提供在pH 7的磷酸盐缓冲液中，和/或不含动物蛋白质。在一些实施例中，透明质酸是适合注射到真皮位置的物质，在所述真皮位置其刺激胶原蛋白的合成。

在一些实施例中，透明质酸呈凝胶颗粒的形式。在一些实施例中，透明质酸呈凝胶颗粒的形式，其大小在约940微米至约1090微米范围内。在一些实施例中，最多部分的凝胶颗粒大小在940微米至1090微米之间。在一些实施例中，透明质酸凝胶颗粒具有小于1200微米的粒径。在一些实施例中，透明质酸凝胶颗粒具有约400微米的粒径。在一些实施例中，透明质酸凝胶颗粒具有小于400微米的粒径。在一些实施例中，透明质酸凝胶颗粒具有超过400微米的粒径。在一些实施例中，透明质酸凝胶颗粒具有在约400微米至约1200微米范围内的粒径。

真皮填充剂中透明质酸凝胶颗粒的浓度可以在大范围内变化，例如每mL约500-200,000个颗粒，如每ml约500-5000个颗粒，每ml约5,000-50,000个颗粒，每ml约50,000-150,000个颗粒，或每ml约150,000-200,000个颗粒。例如，在一些实施例中，真皮填充剂包含每mL约200,000个透明质酸凝胶颗粒。在一些实施例中，真皮填充剂包含每mL约100,000个透明质酸凝胶颗粒。在一些实施例中，真皮填充剂包含每mL约10,000个透明质酸凝胶颗粒。在一些实施例中，真皮填充剂包含每mL约1,000个透明质酸凝胶颗粒。

可替代地或组合地，使用额外的生物、生物可降解填充剂。生物、生物可降解填充剂包括源自生物体、人和/或动物组织和/或产品的材料。此类填充剂的实例包括以下：透明质酸(如以下：禽类HA、牛HA和非动物稳定HA(“NASHA”，例如(可注射填充剂))、胶原蛋白(如I型胶原蛋白、II型胶原蛋白、III型胶原蛋白、交联和/或非交联的牛、猪、人和自体胶原蛋白)。基于胶原蛋白的填充剂的额外实例包括/>(源自牛组织的胶原蛋白)、/>I(源自牛组织的胶原蛋白)、/>II(源自牛组织的胶原蛋白)、EVOLENCE^TM(猪源胶原蛋白)和FIBREL^TM(猪源胶原蛋白)。在一些实施例中，可注射填充剂是自我复制的，并且可以包括活细胞(如胶原蛋白产生细胞或成纤维细胞)。在一些实施例中，可注射填充剂是生物刺激填充剂或组织诱导填充剂。生物刺激或组织诱导填充剂刺激细胞产生天然胶原蛋白，并且包括但不限于RADIESSE^TM(至少钙离子和磷酸根离子的微球)、/>(聚-L-乳酸(PLLA))、/>(PMMA的微球)、SOFREGEN SILK(至少丝蛋白微粒)以及类似的填充剂。

可注射填充剂的实例包括选自以下的物质：胶原蛋白、脂肪、人或动物源胶原蛋白、牛胶原蛋白、I型胶原蛋白、II型胶原蛋白、III型胶原蛋白、由戊二醛交联以形成网格结构的3.5％牛真皮胶原蛋白、天然人胶原蛋白、自体胶原蛋白、聚甲基丙烯酸甲酯微球(任选地悬浮在牛胶原蛋白中)、由受试者的组织制备的胶原蛋白纤维的悬浮液、源自尸体真皮的人组织胶原蛋白基质、多酸、聚醚(例如羧甲基纤维素(CMC)和聚氧化乙烯)、已冻干的非细胞的人尸体真皮、已冻干的微粒化的非细胞的人尸体真皮、培养的自体成纤维细胞、透明质酸、非动物稳定的透明质酸衍生物、悬浮在含水凝胶载体中的钙羟基磷灰石的微球、悬浮在非动物源的海兰凝胶中的葡聚糖珠(例如直径为40-至60-μm)、具有牛胶原蛋白的溶解的弹性蛋白肽、硅酮、具有牛胶原蛋白的溶解的弹性蛋白肽、聚-L-乳酸、Gore-Tex(PTFE)、糖基化的胶原蛋白、PMMA、成骨钙磷灰石、培养的人类细胞、膨体聚四氟乙烯(e-PTFE)、ePTFE的或其一些组合。可注射填充剂的进一步实例包括以下：/>(包括水和交联的聚合物)、/>(悬浮在牛胶原蛋白中的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球)、/>真皮填充剂(合成的生物相容性聚合物，包含可吸收的医用聚合物的非HA凝胶)、/>(悬浮在牛胶原蛋白中的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球)、BIO-ALCAMID^TM(合成的网状聚合物(聚烷基酰亚胺)、CAPTIQUE^TM(非动物透明质酸)、COSMODERM^TM(人胶原蛋白皮肤填充剂)、COMOPLAST^TM、/>自体胶原、FASCIAN^TM(绷带)、绷带、脂肪、Hylaform^TM(禽类透明质酸)、(生物合成的非动物透明质酸)、RADIESSE^TM(至少钙离子和磷酸根离子的微球)、/>(聚-L-乳酸(PLLA))、胶原蛋白、透明质酸、 (源自牛组织的胶原蛋白)、(透明质酸和丙烯酸水凝胶颗粒)、/>(透明质酸和丙烯酸水凝胶颗粒)、/> (培养的自体人成纤维细胞)、/>(羧甲基纤维素(CMC)和聚氧化乙烯(PEO)填充剂)、PURAGEN^TM(包含双交联的透明质酸分子的填充剂)、/>INTRA(包含悬浮在超螺旋的稳定透明质酸中的柔性葡聚糖微珠的填充剂)、SCULPTRA^TM(Formerly NEW-FILL^TM，来自聚-L-乳酸的填充剂)、Teosyal、(涉及3D透明质酸透明质酸基质技术的透明质酸填充剂)、/> 美容组织填充(来自Anika的CTA)及其组合。

使用方法

本文描述了用于改善瘀伤的组合物和方法。瘀伤可以由多种原因引起。在一些实施例中，瘀伤是美容手术的结果。在一些实施例中，本文所述的组合物和方法改善美容手术之前或之后的瘀伤。在一些实施例中，美容手术包括注射填充剂。在一些实施例中，美容手术包括注射透明质酸填充剂。

本文还描述了用于刺激胶原蛋白、弹性蛋白、脂肪或透明质酸增加的组合物和方法。在一些实施例中，刺激是注射软组织填充剂的辅助。

在一些实施例中，美容手术包括注射填充剂。在一些实施例中，填充剂是软组织填充剂产品。例如，软组织填充剂是可注射的真皮或真皮下填充剂。在一些实施例中，填充剂是隆乳术或乳房再造术填充剂、唇部填充剂或适用于其他软组织修复或填充的填充剂。在一些实施例中，填充剂是真皮填充剂。在一些情况下，真皮填充剂通过注射到受试者的皮肤中或皮肤下来施用或应用。

在一些实施例中，填充剂包含透明质酸。在一些实施例中，透明质酸(HA)是凝胶。在一些实施例中，透明质酸是禽类HA、牛HA、非动物稳定HA或其组合。

在一些实施例中，透明质酸由细菌的链球菌种生成。在一些实施例中，透明质酸是稳定的，例如非动物稳定的。在一些实施例中，透明质酸与BDDE(1,4丁二醇二缩水甘油醚)化学交联，稳定并悬浮在pH为7的磷酸盐缓冲盐水中，并且浓度为20mg/mL。在一些实施例中，透明质酸不含动物蛋白质。例如，在一些实施例中，透明质酸是由细菌的链球菌种生成的凝胶，与BDDE化学交联，稳定并悬浮在pH为7的盐水中(例如，如在真皮填充剂、RESTYLANE TOUCH^TM真皮填充剂、RESTYLANE FINE LINES^TM真皮填充剂、RESTYLANEVITAL^TM真皮填充剂和RESTYLANE LIPP^TM真皮填充剂中)。在一些实施例中，透明质酸以20mg/mL的浓度提供在pH 7的磷酸盐缓冲液中，和/或不含动物蛋白质。在一些实施例中，透明质酸是适合注射到真皮位置的物质，在所述真皮位置其刺激胶原蛋白的合成。

在一些实施例中，填充剂(例如，包含透明质酸)被施用或应用于身体的各个部位。在一些实施例中，填充剂被施用或应用于面部。在一些实施例中，填充剂被施用或应用以抚平面部皱纹和皱褶。在一些实施例中，填充剂被施用或应用于唇部。在一些实施例中，填充剂被施用或应用于下唇、上唇或两者。在一些实施例中，填充剂被施用或应用于唇部以提供丰唇。在一些实施例中，填充剂被施用或应用于嘴巴周围或附近。在一些实施例中，填充剂被施用或应用于嘴巴周围或附近以抚平嘴巴周围或附近的细纹。在一些实施例中，填充剂被施用或应用于脸颊。在一些实施例中，填充剂被施用或应用于下巴。在一些实施例中，填充剂被施用或应用于手。在一些实施例中，填充剂被施用于太阳穴。在一些实施例中，填充剂被施用于眼周区域。在一些实施例中，填充剂包含透明质酸。

在一些实施例中，填充剂(例如，包含透明质酸)被施用或应用于身体的目标区域。在一些实施例中，目标区域包括皱纹、口角、木偶纹、下颌凹陷、上扬的下颌、不悦嘴、撅起的下唇、横向表情线、下巴纹、下巴凹痕、颧骨凹陷、鼻唇沟、泪沟或提眉。

在一些实施例中，填充剂(例如，包含透明质酸)在各种注射深度被施用或应用。在一些实施例中，填充剂作为表面注射施用或应用。在一些实施例中，填充剂作为中层注射施用或应用。在一些实施例中，填充剂作为深层注射施用或应用。在一些实施例中，填充剂作为中深层注射施用或应用。在一些实施例中，填充剂施用或应用于真皮中深层(皮下和/或骨膜上)。在一些实施例中，填充剂被施用或应用于矫正中度或重度皱纹(例如口周皱纹)或皱褶(例如鼻唇沟)，或用于丰颊，用于矫正与年龄相关的中面部轮廓缺陷或其组合的深度。在一些实施例中，填充剂包含透明质酸。

在一些实施例中，施用或应用的填充剂的量在约0.01cc至约1cc的范围内，例如0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.15、0.15-0.2、0.2-0.3、0.3-0.4、0.4-0.5、0.5-0.6、0.6-0.7、0.7-0.8、0.8-0.9或0.9-1cc。

本文所述的方法和组合物可以改善美容手术后的瘀伤。在一些实施例中，方法和组合物改善美容手术之前的瘀伤。在一些情况下，瘀伤由红细胞引起。通常，红细胞有效地结合大气中的氧，将其输送到组织中，并帮助清除二氧化碳。在一些情况下，红细胞与出血和这些细胞向组织中外渗的病理生理学问题有关。一旦处于血管系统之外，红细胞就会迅速破裂，释放出游离血红蛋白(Hb)。Hb可能易于自发氧化，并可能转化为更高的氧化态，如具有有效促炎和促氧化作用的ferrylHb。参见Jeney V,Eaton JW,Balla G,Balla J.瘀伤的自然史：氧化血红蛋白的形成、消除和生物效应(Natural history of the bruise:formation,elimination,and biological effects of oxidized hemoglobin).《氧化医学与细胞长寿(Oxidative medicine and cellular longevity)》.2013；2013:703571。释放的血红素可能被巨噬细胞吞噬。在被巨噬细胞内化后，血红素裂解为胆绿素、一氧化碳和铁。这种机制可以有效消除Hb，但它也保证了在正常情况下用于新红细胞生成(新红细胞形成)的铁循环。参见Jeney V,Eaton JW,Balla G,Balla J.瘀伤的自然史：氧化血红蛋白的形成、消除和生物效应(Natural history of the bruise:formation,elimination,andbiological effects of oxidized hemoglobin).《氧化医学与细胞长寿(Oxidativemedicine and cellular longevity)》.2013；2013:703571。在一些情况下，出血的副产物留在周围太长时间会产生促炎作用的风险。在一些情况下，这些作用会干扰伤口愈合、促进色素沉着，或不美观。在一些情况下，导致延迟的瘀伤。参见Sadeghpour M,Dover JS.了解透明质酸注射后的延迟瘀伤：为什么重要的是分子而不仅仅是注射-信件和通讯(Understanding Delayed Bruising After Hyaluronic Acid Injections:Why theMolecule and Not Just the Injection Matters-letters and communications).《皮肤病学手术(Dermatol Surg.)》2019；45(3):471-473。在一些实施例中，如本文所述的组合物和方法通过更有效地去除红细胞外渗的副产物来改善瘀伤。在一些实施例中，本文所述的组合物导致巨噬细胞功能的改善。

在一些实施例中，包含乳铁蛋白、磷脂酰丝氨酸、三肽-1、六肽-12、六肽-11、山金车提取物、杜香或其组合的如本文所述的组合物改善瘀伤。乳铁蛋白是具有高铁结合能力的纤溶酶抑制剂，并且可以帮助清除裂解的红细胞及其成分。乳铁蛋白可以通过与人纤溶酶原直接结合来阻断细胞表面上纤溶酶原的活化，从而减少向纤溶酶的转化。乳铁蛋白还具有抗微生物活性。参见Zwirzitz A,Reiter M,Skrabana R等人，乳铁蛋白是纤溶酶原活化的天然抑制剂(Lactoferrin is a natural inhibitor of plasminogen activation).《生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)》.2018；293(22):8600-8613。

在一些实施例中，如本文所述的组合物通过改善瘀伤的愈合或外观来改善瘀伤。在一些实施例中，组合物通过加速瘀伤的消退来改善瘀伤。例如，组合物加速了瘀伤从蓝色到红色的转变。在一些实施例中，瘀伤的改善外观包含瘀伤的尺寸减小。在一些实施例中，瘀伤的改善外观包含皮肤的变色减少。在一些实施例中，瘀伤的改善外观包含减少的肿胀。在一些实施例中，如本文所述的组合物将瘀伤改善至少或约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或超过95％。在一些实施例中，如本文所述的组合物将瘀伤改善至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、3.5X、4.0X、5.0X、6.0X、7.0X、8.0X、9.0X、10X或超过10X。

本文所述的组合物可通过改善巨噬细胞功能来改善瘀伤。在一些实施例中，巨噬细胞功能包括吞噬作用。在一些实施例中，如本文所述的组合物将巨噬细胞的吞噬作用改善至少或约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或超过95％。在一些实施例中，如本文所述的组合物将巨噬细胞的吞噬作用改善至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、3.5X、4.0X、5.0X、6.0X、7.0X、8.0X、9.0X、10X或超过10X。

如本文所述的组合物和方法可以导致弹性蛋白和/或胶原蛋白刺激。弹性蛋白是微纤维和原弹性蛋白(或可溶性弹性蛋白)的装配体。弹性蛋白纤维首先通过原纤蛋白微纤维的合成形成，所述原纤蛋白微纤维缠绕，然后与弹性蛋白原(TE)蛋白分子缔合。TE分子通过赖氨酰氧化酶样酶1(LOXL1)结合在一起并与原纤蛋白纤维交联在一起。然后，生成的复合物通过纤蛋白5(FBLN5)呈递给成纤维细胞，从而将复合物连接到与成纤维细胞相连的整联蛋白。参见Ashcroft,G.等人，健康人急性皮肤伤口中原纤蛋白和弹性蛋白mRNA及蛋白质的与年龄有关的时空分布变化(Age-related Changes in the Temporal and SpatialDistributions of Fibrillin and Elastin mRNAs and Protein in Acute CutaneousWounds of Healthy Humans),《病理学杂志(Journal of Pathology)》.1997；183:80-89；Cenizo V,Andre′V,Reymermier C,Sommer P,Damour O,E.P.以LOXL为目标增加成人皮肤中的弹性蛋白含量：莳萝提取物诱导LOXL基因表达(LOXL as a target to increase theelastin content in adult skin:a dill extract induces the LOXL geneexpression).《实验皮肤病学(Experimental dermatology)》.2006；15:574-581；NoblesseE,Cenizo V,Bouez C等人，赖氨酰氧化酶样和赖氨酰氧化酶存在于皮肤等效物的真皮和表皮以及人皮肤中并与弹性纤维有关(Lysyl oxidase-like and lysyl oxidase arepresent in the dermis and epidermis of a skin equivalent and in human skinand are associated to elastic fibers).《研究皮肤病学杂志(The Journal ofinvestigative dermatology)》.2004；122(3):621-630。

在一些实施例中，弹性蛋白和/或胶原蛋白刺激是如本文所述的组合物的结果。在一些实施例中，棕榈酰三肽-1和棕榈酰六肽-12清除聚集的片段化胶原蛋白和弹性蛋白的细胞外基质，然后刺激增加的新胶原蛋白和弹性蛋白的产生。参见Widgerow AD,Fabi SG,Palestine RF等人，细胞外基质调节：优化皮肤护理和嫩肤程序(Extracellular MatrixModulation:Optimizing Skin Care and Rejuvenation Procedures).《皮肤病学药物杂志(journal of drugs in dermatology)》.2016；15(4s):S63-S71；Widgerow A.外用皮肤修复技术-年龄管理策略的进步(TOPICAL SKIN RESTORATION TECHNOLOGY–ADVANCES INAGE MANAGEMENT STRATEGIES).《现代美学(MODERN AESTHETICS)》.2016年(五月/六月)：1-8。在一些实施例中，乙酰基四肽-2提高FBLN5和LOXL1蛋白质水平，从而导致弹性蛋白合成增加。在一些情况下，乙酰基四肽-2上调与胶原蛋白1合成有关的基因。乙酰基四肽-2可以在体内降低与皮肤松弛和真皮组织破坏相关的参数。参见产品专题材料：UplevityTM.Lipotec.2013年6月。

在一些实施例中，草茴香(莳萝提取物)通过产生LOXL合成的再诱导来改善弹性蛋白和/或胶原蛋白的刺激。参见Cenizo V,Andre′V,Reymermier C,Sommer P,Damour O,E.P.以LOXL为目标增加成人皮肤中的弹性蛋白含量：莳萝提取物诱导LOXL基因表达(LOXLas a target to increase the elastin content in adult skin:a dill extractinduces the LOXL gene expression).《实验皮肤病学(Experimental dermatology)》.2006；15:574-581。虽然微纤维和可溶性弹性蛋白在一生中不断合成，但LOXL从18岁起就急剧减少。皮肤中LOXL水平的升高使微纤维和原弹性蛋白组装，从而改善皮肤的机械性能改善。同上。弹性蛋白生成主要持续到生命的第二个十年末，尽管此后皮肤弹性蛋白的整体含量可能会增加，但是这种弹性蛋白的性质通常不是最佳的并且功能失调。参见Ashcroft,G.等人，健康人急性皮肤伤口中原纤蛋白和弹性蛋白mRNA及蛋白质的与年龄有关的时空分布变化(Age-related Changes in the Temporal and Spatial Distributions ofFibrillin and Elastin mRNAs and Protein in Acute Cutaneous Wounds of HealthyHumans),《病理学杂志(Journal of Pathology)》.1997；183:80-89。在此时期之后，尽管弹性组织生成变得很低或效率低下，但弹性蛋白基因和原纤蛋白-1基因在一生中仍然是活性的。参见Cenizo V,Andre′V,Reymermier C,Sommer P,Damour O,E.P.以LOXL为目标增加成人皮肤中的弹性蛋白含量：莳萝提取物诱导LOXL基因表达(LOXL as a target toincrease the elastin content in adult skin:a dill extract induces the LOXLgene expression).《实验皮肤病学(Experimental dermatology)》.2006；15:574-581。LOXL在生命的最初几十年后下降，已被证明刺激弹性蛋白生成并维持弹性纤维的稳态。同上；Noblesse E,Cenizo V,Bouez C等人，赖氨酰氧化酶样和赖氨酰氧化酶存在于皮肤等效物的真皮和表皮以及人皮肤中并与弹性纤维有关(Lysyl oxidase-like and lysyloxidase are present in the dermis and epidermis of a skin equivalent and inhuman skin and are associated to elastic fibers).《研究皮肤病学杂志(TheJournal of investigative dermatology)》.2004；122(3):621-630；Liu X,Zhao Y,Gao J等人，弹性纤维稳态需要赖氨酰氧化酶样1蛋白(Elastic fiber homeostasis requireslysyl oxidase-like 1protein).《自然遗传学(Nat Genet)》.2004；36(2):178-182.在一些情况下，莳萝提取物在成纤维细胞和皮肤工程化模型中增加LOXL的表达，并在体内导致重新弹性蛋白生成。参见Cenizo V,Andre′V,Reymermier C,Sommer P,Damour O,E.P.以LOXL为目标增加成人皮肤中的弹性蛋白含量：莳萝提取物诱导LOXL基因表达(LOXL asatarget to increase the elastin content in adult skin:a dill extract inducesthe LOXL gene expression).《实验皮肤病学(Experimental dermatology)》.2006；15:574-581。

在一些实施例中，如本文所述的组合物将弹性蛋白的产生刺激至少或约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或超过95％。在一些实施例中，如本文所述的组合物将弹性蛋白的产生刺激至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、3.5X、4.0X、5.0X、6.0X、7.0X、8.0X、9.0X、10X或超过10X。在一些实施例中，如本文所述的组合物将胶原蛋白的产生刺激至少或约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或超过95％。在一些实施例中，如本文所述的组合物将胶原蛋白的产生刺激至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、3.5X、4.0X、5.0X、6.0X、7.0X、8.0X、9.0X、10X或超过10X。

在一些实施例中，如本文所述的组合物和方法刺激内在透明质酸(HA)的产生。如本文所述的组合物和方法可以改善高分子量HA从皮肤至真皮的渗透。在一些实施例中，包含羟基甲氧基苯基癸酮、银耳提取物、乳铁蛋白、透明质酸钠交联聚合物、磷脂酰丝氨酸或其组合的组合物刺激内在透明质酸的产生。

在一些实施例中，羟基甲氧基苯基癸酮刺激内在透明质酸的产生。羟基甲氧基苯基癸酮是有效的透明质酸促进剂、抗氧化剂和抗刺激剂，并且已经证明在离体人皮肤模型中，与安慰剂相比，将真皮和表皮透明质酸水平分别刺激了259％和198％。参见产品专题材料：Symdecanox,Symrise 2015年6月。

在一些实施例中，银耳提取物刺激内在透明质酸的产生。在一些实施例中，银耳提供高水平的水分和抗氧化性质。参见Li H,Lee HS,Kim SH,Moon B,Lee C.银耳甲醇提取物及其主要酚酸的抗氧化和抗炎活性(Antioxidant and anti-inflammatory activitiesof methanol extracts of Tremella fuciformis and its major phenolic acids).《食品科学杂志(JFood Sci.)》2014；79(4):C460-468；Liao WC,Hsueh CY,Chan CF.褐黄木耳白色株系水提取物的抗氧化活性、保湿性、成膜性和粘度稳定性(Antioxidativeactivity,moisture retention,film formation,and viscosity stability ofAuricularia fuscosuccinea,white strain water extract).《生物科学、生物技术与生物化学(Biosci Biotechnol Biochem)》.2014；78(6):1029-1036。

在一些实施例中，透明质酸钠交联聚合物刺激内在透明质酸的产生。透明质酸钠交联聚合物是源自非动物来源的化学交联的透明质酸，具有高水结合能力。透明质酸钠交联聚合物可以充当破坏性自由基的清除剂。透明质酸钠交联聚合物包含具有凝胶域的凝胶结构，该凝胶域保持紧密结合的水，其可以在皮肤上形成薄膜并随着时间的推移输送水。在一些实施例中，透明质酸钠交联聚合物包含五十(50)倍于透明质酸的水结合能力。

在一些实施例中，如本文所述的组合物将内在透明质酸的产生刺激至少或约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或超过95％。在一些实施例中，如本文所述的组合物将内在透明质酸的产生刺激至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、3.5X、4.0X、5.0X、6.0X、7.0X、8.0X、9.0X、10X或超过10X。

本文描述了用于刺激脂肪生成的组合物和方法。在一些实施例中，填充剂通过机械刺激真皮白色脂肪组织层中的脂肪干细胞来刺激新脂肪形成。参见Kruglikov IL,Wollina U.软组织填充剂作为脂肪生成的非特异性调节剂：范式的改变？(Soft tissuefillers as non-specific modulators of adipogenesis:change of the paradigm？)《实验皮肤病学(Experimental dermatology)》.2015；24(12):912-915。在一些实施例中，包含乙酰基六肽-38的组合物刺激脂肪生成。六肽-38是PGC1a刺激剂(过氧化物增殖物激活受体-γ-PPARγ-共激活物1α)。PGC1a在脂肪生成活性中起核心作用。参见Liang H,WardWF.PGC-1α：能量代谢的关键调节物(PGC-1alpha:a key regulator of energymetabolism).《生理学教育进展(Adv Physiol Educ.)》2006；30(4):145-151。如本文所述的组合物和方法可以包含磷脂递送系统，以促进材料通过角质层的渗透和吸收。PGC1a在PPARγ的影响下强烈诱导前体脂肪细胞分化为白色脂肪细胞。在这些条件下形成的年轻脂肪细胞看起来小而活跃，并且发现这种大小和活性是协同性的，并且与良好的弹性蛋白形成一致。参见Ezure T,Amano S.皮下脂肪组织的增加与真皮层弹性纤维的减少有关(Increment of subcutaneous adipose tissue is associated with decrease ofelastic fibres in the dermal layer).《实验皮肤病学(Exp Dermatol.)》2015；24(12):924-929。因此，大的、成熟的脂肪细胞与弹性蛋白减少相关——表现为老化的下垂皮肤——而较年轻、较小、新合成的脂肪细胞伴随着弹性蛋白水平的增加。

在一些实施例中，如本文所述的组合物将脂肪生成刺激至少或约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或超过95％。在一些实施例中，如本文所述的组合物将脂肪生成刺激至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、3.5X、4.0X、5.0X、6.0X、7.0X、8.0X、9.0X、10X或超过10X。

本文描述了导致炎症减轻的组合物和方法。在一些实施例中，包含八氢番茄红素、六氢番茄红素、木糖醇或其组合的组合物和方法具有抗炎作用。

在一些实施例中，如本文所述的组合物将炎症减轻至少或约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或超过95％。在一些实施例中，如本文所述的组合物将炎症减轻至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、3.5X、4.0X、5.0X、6.0X、7.0X、8.0X、9.0X、10X或超过10X。

瘀伤、弹性蛋白和/或胶原蛋白刺激、透明质酸刺激、脂肪细胞刺激、抗炎作用或其组合的改善可以通过与对照进行比较来确定。在一些实施例中，对照是无处理。在一些实施例中，对照是媒介物处理。在一些实施例中，在身体的第一部分接受本文所述组合物的处理而在身体的第二部分接受媒介物处理或无处理的受试者中测量改善。例如，在用本文所述组合物处理的右臂和接受媒介物处理的左臂之间比较改善。

治疗方案

如本文所述的组合物可用于各种治疗方案。在一些情况下，本文所述的外用组合物每天一次、每天两次、每天三次或更多地施用或应用。在一些情况下，本文所述的外用组合物每天两次施用或应用。在一些实施例中，本文所述的外用组合物每天、每一天、每隔一天、每周五天、每周一次、每隔一周、每月两周、每月三周、每月一次、每月两次、每月三次或更多地施用或应用。在一些实施例中，本文所述的外用组合物每天两次，例如在早晨和晚上施用或应用。在一些实施例中，本文所述的外用组合物的施用或应用持续至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月、2年、3年、4年、5年、10年或更长时间。在一些实施例中，本文所述的外用组合物每天两次施用或应用，持续至少或约1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间。在一些实施例中，本文所述的外用组合物每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天超过四次施用或应用，持续至少或约1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间。

在一些实施例中，本文所述的组合物与美容手术结合使用。在一些实施例中，美容手术包括注射填充剂(例如，透明质酸填充剂)。

在填充剂(例如，透明质酸填充剂)注射之前、期间或之后施用或应用时，如本文所述的组合物可以改善瘀伤、弹性蛋白和/或胶原蛋白刺激、透明质酸刺激、脂肪细胞刺激、抗炎作用或其组合。在一些情况下，与对照相比，如本文所述的组合物将瘀伤、弹性蛋白和/或胶原蛋白刺激、透明质酸刺激、脂肪细胞刺激、抗炎作用或其组合改善10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或超过95％。在一些实施例中，如本文所述的组合物将瘀伤、弹性蛋白和/或胶原蛋白刺激、透明质酸刺激、脂肪细胞刺激、抗炎作用或其组合改善至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、3.5X、4.0X、5.0X、6.0X、7.0X、8.0X、9.0X、10X或超过10X。在一些实施例中，如本文所述的组合物在使用组合物后1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月、2个月或超过2个月后改善瘀伤、弹性蛋白和/或胶原蛋白刺激、透明质酸刺激、脂肪细胞刺激、抗炎作用或其组合。

在一些实施例中，与填充剂(例如，透明质酸填充剂)注射结合使用的如本文所述的组合物在填充剂注射后改善瘀伤、弹性蛋白和/或胶原蛋白刺激、透明质酸刺激、脂肪细胞刺激、抗炎作用或其组合。在一些实施例中，如本文所述的组合物将瘀伤、弹性蛋白和/或胶原蛋白刺激、透明质酸刺激、脂肪细胞刺激、抗炎作用或其组合改善至少或约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或超过95％。在一些实施例中，如本文所述的组合物将瘀伤、弹性蛋白和/或胶原蛋白刺激、透明质酸刺激、脂肪细胞刺激、抗炎作用或其组合改善至少或约0.5X、1.0X、1.5X、2.0X、2.5X、3.0X、3.5X、4.0X、5.0X、6.0X、7.0X、8.0X、9.0X、10X或超过10X。

在一些情况下，本文所述的组合物在注射填充剂前最多1天、最多2天、最多3天、最多5天、最多6天、最多1周、最多2周、最多3周或超过3周施用或应用。在一些情况下，本文所述的组合物在紧接注射填充剂(例如，透明质酸填充剂)前、注射填充剂前最多1小时、最多2小时、最多3小时、最多5小时、最多6小时、最多7小时、最多8小时、最多12小时、最多16小时、最多20小时或最多24小时施用或应用。有时，本文所述的组合物在注射填充剂前单次施用或应用，或者在一段时间内，如每天、每周多次、每周、每两周、每月或更不频繁地施用或应用。在一些情况下，本文所述的组合物在注射填充剂前单次施用或应用，或者在一段时间内，如每天、每周多次、每周、每两周、每月或更频繁地施用或应用。在一些实施例中，所述组合物是外用组合物。在一些情况下，外用组合物在注射填充剂前每天两次施用或应用，持续至少或约1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间。在一些实施例中，本文所述的外用组合物在注射填充剂前每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天超过四次施用或应用，持续至少或约1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间。

在一些情况下，本文所述的组合物在注射填充剂(例如，透明质酸填充剂)后最多1天、最多2天、最多3天、最多5天、最多6天、最多1周、最多2周、最多3周或超过3周施用或应用。在一些情况下，本文所述的组合物在紧接注射填充剂后，在注射填充剂后最多1小时、最多2小时、最多3小时、最多5小时、最多6小时、最多7小时、最多8小时、最多12小时、最多16小时、最多20小时或最多24小时施用或应用。有时，本文所述的组合物在注射填充剂后单次施用或应用，或者在一段时间内，如每天、每周多次、每周、每两周、每月或更不频繁地施用或应用。在一些情况下，本文所述的组合物在注射填充剂后单次施用或应用，或者在一段时间内，如每天、每周多次、每周、每两周、每月或更频繁地施用或应用。在一些实施例中，所述组合物是外用组合物。在一些情况下，外用组合物在注射填充剂后每天两次施用或应用，持续至少或约1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间。在一些实施例中，本文所述的外用组合物在注射填充剂后每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天超过四次施用或应用，持续至少或约1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间。

稳定性测试

组合物的稳定性测试可如下进行。

高温测试现在常用作长期稳定性的预测。高温测试可在37℃(98℉)和45℃(113℉)下进行。如果产品在45℃条件下储存三个月(并表现出可接受的稳定性)，则应在室温下稳定两年。良好的控制温度为4℃(39℉)，在这个温度下大多数产品会表现出优异的稳定性。有时，产品也会在-10℃(14℉)下放置三个月。

在一些情况下，产品的稳定性是通过从-10℃(14℉)至25℃(77℉)的三次温度测试来评估的。在这种情况下，产品在-10℃下放置24小时，然后在室温(25℃)下放置24小时。这完成了一个循环。更严格的测试是-10℃至45℃的五次循环测试。这使乳液承受巨大压力。

(水包油乳液的)分散相有分离并上升到乳液顶部形成油滴层的趋势。这种现象称为乳液分层。乳液分层是乳液即将不稳定的最初迹象之一。预测乳液分层的一种测试方法是离心。将乳液加热至50℃(122℉)，并以3000rpm离心三十分钟。然后检查生成的产品是否有乳液分层的迹象。

配方和包装均可对UV辐射敏感。将产品放置在玻璃中，并将实际包装放置在具有广谱输出的灯箱中。另一个完全覆盖铝箔的玻璃罐充当对照。可能观察到产品变色。

对于所有上述测试，可以在显微镜下观察到颜色、气味/香味、黏度、pH值和(如果可用)粒度均匀性和/或颗粒团聚。

用于非侵入性用途和与侵入性手术一起使用的试剂盒

本文提供的方法和组合物的一些实施例包括包含本文提供的肽的试剂盒。在一些实施例中，试剂盒可以提供给施用医师、其他健康护理专业人员、患者或护理者。在一些实施例中，试剂盒包含容器，容器含有合适外用组合物中的肽组合物，以及用于向受试者施用肽组合物的说明书。试剂盒还可以任选地含有一种或更多种额外的治疗剂或其他药剂。例如，含有外用形式的肽组合物的试剂盒可以与其他皮肤护理剂(如清洁剂、闭塞性保湿剂、渗透性保湿剂，防晒霜、防晒油等)一起提供。试剂盒可以含有散装形式的肽组合物，或者可以含有单独剂量的肽组合物以供连续或顺序施用或应用。试剂盒可以可选地含有一个或多个诊断工具、施用工具和/或使用说明书。试剂盒可含有合适的递送装置(如注射器、泵式分配器、单剂量包等)，以及用于施用肽组合物和任何其他治疗剂或有益药剂的说明书。试剂盒可以任选地含有关于储存、重建(如果适用)和施用或应用所包括的任何或所有治疗剂或有益药剂的说明。试剂盒可以包括多个容器，其反映出将要给予受试者的施用或应用次数，或者将要施用或应用于受试者的不同产品。

在一些实施例中，组合物被配置为在美容手术之前、期间和之后支持皮肤，并且还与皮肤自身的自然再生过程一起作用，并帮助改善皮肤的外观和皮肤紧实度。外用组合物可以在术后立即应用，以便于更快地恢复，或通常使皮肤看起来更健康。组合物可以增加皮肤中弹性蛋白的天然水平，改善现有弹性蛋白的质量，刺激胶原的产生，并显示出高抗氧化活性，以减少炎症、发红和刺激。外用组合物适用于所有皮肤类型和术后皮肤。可将外用组合物以散装形式提供给患者，以允许患者自行施用适当量的肽。例如，患者可以涂覆足以在患处上提供均匀涂层的量的组合物，或者按照医生的指示。在某些实施例中，可能需要将额外的治疗剂或活性剂掺入外用组合物中。或者，可以单独施用或应用辅助疗法或药剂。例如，可以提供清洁剂、防晒油、防晒霜、渗透性保湿剂和/或闭塞性保湿剂，以供在实施例的外用组合物之前或之后施用或应用。

在一个实施例中，提供了一种如本文所述的用于与美容皮肤手术结合使用的试剂盒。试剂盒可包括外用肽组合物、闭塞性保湿剂、温和清洁剂、渗透性保湿剂和广谱SPF 30+防晒霜。

乳膏、软膏、洗剂、溶液、凝胶、喷雾剂和贴剂的各个实例可以将如本文所描述的肽组合物作为活性成分与渗透促进剂和协同作用于皮肤的其它活性剂组合，以促进伤口愈合或伤口闭合或治疗慢性皮肤伤口。

实例

以下实例是为了说明本公开的各种实施例而给出的，并不意味着以任何方式限制本公开。本实例以及本文所述的方法目前代表优选的实施例，是示例性的，并且不旨在限制本公开的范围。本领域技术人员会想到其中的变化和其他用途涵盖在权利要求书的范围所定义的本公开的精神范围内。

实例1：示例性组合物

示例性组合物示于表1和表2中。

表1.

表2.

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实例2.与注射包含透明质酸的填充剂结合使用的用于治疗瘀伤的外用产品的功效的临床评估

该研究的目的是评估包含如表1或表2所述配方的外用产品在注射包含透明质酸的填充剂之前、注射填充剂之后、注射填充剂期间或其组合施用或应用时在改善瘀伤外观中的功效。

研究持续时间为3个月。将招募约50名受试者。受试者包括18岁或更大的健康男性和女性受试者。纳入标准和排除标准列于表3中。

表3.纳入和排除标准

研究将由第1天的处理访视和第2、4、6、8、10和14天的随访访视组成。受试者可以在第1天前的最多30天内同意参加研究。

第1天的程序将由以下组成：完成ICF、人口统计学、病史/皮肤病史。受试者将经历包含透明质酸的填充剂的注射。第一组受试者将在注射包含透明质酸的填充剂之前施用或施加外用产品。第二组受试者将在注射包含透明质酸的填充剂期间施用外用产品。第三组受试者将在注射包含透明质酸的填充剂之后施用外用产品。瘀伤形成后将进行标准摄影。受试者将被随机化以在左脸或右脸上应用外用瘀伤产品。受试者将每天两次在指定的瘀伤上使用外用产品。

第2、4、6、8、10和14天的随访：受试者将返回诊所，并被询问自上次访视以来健康状况的任何变化。将对瘀伤进行标准化摄影。

研究测量包括功效和安全性测量。功效将使用标准化摄影和受试者满意度问卷来确定。每次访视和程序后都将拍摄标准化照片。这些照片将用于瘀伤的可比评定。使用受试者满意度问卷，受试者将对产品和递送进行满意度评分。安全性测量包括按照事件时间表记录不良事件(AE)。

研究功效使用主要功效终点和次要功效终点来确定。主要功效终点包括与未处理的瘀伤相比，经处理的瘀伤的总体改善。次要功效终点包括研究结束时的受试者满意度问卷。安全性终点也作为任何局部和全身不良事件(AE)的发生率(严重程度和因果关系)来测量。

虽然已经在本文示出并描述了本公开的优选实施例，但是对本领域的普通技术人员而言应当显而易见的是此类实施例仅以举例方式提供。在不背离本公开的情况下，本领域的技术人员现在将想到许多变化、改变和替代。应当理解，本文所述的本公开的实施例的不同替代方案可以用于实践本公开。下列权利要求旨在界定本公开的范围，并据此涵盖这些权利要求及其同等物范围内的方法和结构。

Claims (124)

1.一种用于改善受试者的瘀伤的方法，其包括向所述受试者的身体部位或目标区域应用外用组合物，所述外用组合物包含包封在脂质体中的一种或多种成分、三肽-1和六肽-12，其中所述外用组合物的施用或应用在注射包含透明质酸的填充剂之前、所述注射所述填充剂之后、所述注射所述填充剂期间或其组合。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述外用组合物在所述注射所述填充剂之前至少1天施用或应用。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述外用组合物在所述注射所述填充剂之前至少1周施用或应用。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述外用组合物在所述注射所述填充剂之后至少1天施用或应用。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述外用组合物在所述注射所述填充剂之后至少1周施用或应用。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述外用组合物每天1、2、3、4、5、6、7或8次施用或应用。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述外用组合物每天4次施用或应用。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述身体部位包括唇部、嘴巴、脸颊、下巴、手、太阳穴或眼周区域。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述身体部位包括上唇、下唇或两者。

10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述目标区域包括皱纹、口角、木偶纹、下颌凹陷(mandibular hollow)、上扬的下颌(raise jowls)、不悦嘴(frowningmouth)、撅起的下唇(pouty lower lip)、横向表情线、下巴纹、下巴凹痕、颧骨凹陷、鼻唇沟、泪沟或提眉(brow lift)。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述透明质酸是凝胶。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述透明质酸(HA)是禽类HA、牛HA、非动物稳定HA或其组合。

14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述透明质酸由细菌的链球菌(Streptococcus)种生成。

15.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述透明质酸与BDDE(1,4丁二醇二缩水甘油醚)化学交联。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述三肽-1以1ppm至10ppm存在。

17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述三肽-1包含棕榈酰三肽-1、肉豆蔻酰三肽-1或其组合。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述六肽-12包含棕榈酰六肽-12、肉豆蔻酰六肽-12或其组合。

19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述六肽-12以1ppm至10ppm存在。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第一成分是六肽-11。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述六肽-11以50ppm至150ppm存在。

22.根据权利要求20所述的方法，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第二成分是六肽-38。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述六肽-38是乙酰基六肽-38。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其进一步包含四肽。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述四肽是四肽-2。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其进一步包含磷脂酰丝氨酸。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述磷脂酰丝氨酸以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。

28.根据权利要求26所述的方法，其中所述磷脂酰丝氨酸以不超过5.0wt.％存在。

29.根据权利要求20所述的方法，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第三成分是乳铁蛋白。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述乳铁蛋白以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。

31.根据权利要求29所述的方法，其中所述乳铁蛋白以不超过5.0wt.％存在。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其进一步包含杜香(Ledum palustre)提取物、莳萝提取物、银耳(Tremella fuciformis)提取物、丁二醇、甘油、角鲨烷、盐生杜氏藻(Dunaliella salina)提取物、磷脂、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、黄原胶、甜菜碱、丙二醇、卵磷脂、辛酸/癸酸甘油三酯、辛甘醇、辛基聚甲基硅氧烷、苯氧乙醇、乙基己基甘油、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯20、辛酰氧肟酸、乙二胺四乙酸二钠、山金车(ArnicaMontana)提取物、失水山梨醇异硬脂酸酯、戊二醇、葡萄糖、葵花籽油、萝卜根发酵滤液、山梨酸钾、透明质酸钠交联聚合物、木糖醇葡萄糖苷、脱水木糖醇、木糖醇、羟基甲氧基苯基癸酮或其组合。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述外用组合物是水性的。

34.一种用于改善受试者的瘀伤的方法，其包括向所述受试者的身体部位或目标区域应用外用组合物，所述外用组合物包含包封在脂质体中的一种或多种成分、三肽-1和六肽-12，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第一成分是六肽-11，其中所述外用组合物的施用或应用在注射包含透明质酸的填充剂之前、所述注射所述填充剂之后、所述注射所述填充剂期间或其组合。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述外用组合物在所述注射所述填充剂之前至少1天施用或应用。

36.根据权利要求34所述的方法，其中所述外用组合物在所述注射所述填充剂之前至少1周施用或应用。

37.根据权利要求34所述的方法，其中所述外用组合物在所述注射所述填充剂之后至少1天施用或应用。

38.根据权利要求34所述的方法，其中所述外用组合物在所述注射所述填充剂之后至少1周施用或应用。

39.根据权利要求34所述的方法，其中所述外用组合物每天1、2、3、4、5、6、7或8次施用或应用。

40.根据权利要求34所述的方法，其中所述外用组合物每天4次施用或应用。

41.根据权利要求34至40中任一项所述的方法，其中所述身体部位包括唇部、嘴巴、脸颊、下巴、手、太阳穴或眼周区域。

42.根据权利要求34至40中任一项所述的方法，其中所述身体部位包括上唇、下唇或两者。

43.根据权利要求34至40中任一项所述的方法，其中所述目标区域包括皱纹、口角、木偶纹、下颌凹陷、上扬的下颌、不悦嘴、撅起的下唇、横向表情线、下巴纹、下巴凹痕、颧骨凹陷、鼻唇沟、泪沟或提眉。

44.根据权利要求34至43中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

45.根据权利要求34至44中任一项所述的方法，其中所述透明质酸是凝胶。

46.根据权利要求34至45中任一项所述的方法，其中所述透明质酸(HA)是禽类HA、牛HA、非动物稳定HA或其组合。

47.根据权利要求34至45中任一项所述的方法，其中所述透明质酸由细菌的链球菌种生成。

48.根据权利要求34至45中任一项所述的方法，其中所述透明质酸与BDDE(1,4丁二醇二缩水甘油醚)化学交联。

49.根据权利要求34至48中任一项所述的方法，其中所述三肽-1以1ppm至10ppm存在。

50.根据权利要求34至49中任一项所述的方法，其中所述三肽-1包含棕榈酰三肽-1、肉豆蔻酰三肽-1或其组合。

51.根据权利要求34至50中任一项所述的方法，其中所述六肽-12包含棕榈酰六肽-12、肉豆蔻酰六肽-12或其组合。

52.根据权利要求34至51中任一项所述的方法，其中所述六肽-12以1ppm至10ppm存在。

53.根据权利要求34至52中任一项所述的方法，其中所述六肽-11以50ppm至150ppm存在。

54.根据权利要求34至53中任一项所述的方法，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第二成分是六肽-38。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述六肽-38是乙酰基六肽-38。

56.根据权利要求34至55中任一项所述的方法，其进一步包含四肽。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述四肽是四肽-2。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述四肽-2是乙酰基四肽-2。

59.根据权利要求34至58中任一项所述的方法，其进一步包含磷脂酰丝氨酸。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述磷脂酰丝氨酸以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。

61.根据权利要求59所述的方法，其中所述磷脂酰丝氨酸以不超过5.0wt.％存在。

62.根据权利要求34至61中任一项所述的方法，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第三成分是乳铁蛋白。

63.根据权利要求62所述的方法，其中所述乳铁蛋白以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。

64.根据权利要求62所述的方法，其中所述乳铁蛋白以不超过5.0wt存在。

65.根据权利要求34至64中任一项所述的方法，其进一步包含杜香提取物、莳萝提取物、银耳提取物、丁二醇、甘油、角鲨烷、盐生杜氏藻提取物、磷脂、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、黄原胶、甜菜碱、丙二醇、卵磷脂、辛酸/癸酸甘油三酯、辛甘醇、辛基聚甲基硅氧烷、苯氧乙醇、乙基己基甘油、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯20、辛酰氧肟酸、乙二胺四乙酸二钠、山金车提取物、失水山梨醇异硬脂酸酯、戊二醇、葡萄糖、葵花籽油、萝卜根发酵滤液、山梨酸钾、透明质酸钠交联聚合物、木糖醇葡萄糖苷、脱水木糖醇、木糖醇、羟基甲氧基苯基癸酮或其组合。

66.根据权利要求34至65中任一项所述的方法，其中所述外用组合物是水性的。

67.一种试剂盒，其包括：

a)包括外用组合物的第一容器，所述外用组合物包含：

i.包封在所述脂质体中的一种或多种成分；

ii.三肽-1；以及

iii.六肽-12；

b)包括填充剂的第二容器，所述填充剂包含透明质酸；以及

c)使用说明书。

68.根据权利要求67所述的试剂盒，其中所述外用组合物在施用或应用所述填充剂之前至少1天施用或应用。

69.根据权利要求67所述的试剂盒，其中所述外用组合物在施用或应用所述填充剂之前至少1周施用或应用。

70.根据权利要求67所述的试剂盒，其中所述外用组合物在施用或应用所述填充剂之后至少1天施用或应用。

71.根据权利要求67所述的试剂盒，其中所述外用组合物在施用或应用所述填充剂之后至少1周施用或应用。

72.根据权利要求67所述的试剂盒，其中所述外用组合物每天1、2、3、4、5、6、7或8次施用或应用。

73.根据权利要求67所述的试剂盒，其中所述外用组合物每天4次施用或应用。

74.根据权利要求67至73中任一项所述的试剂盒，其中所述透明质酸是凝胶。

75.根据权利要求67至74中任一项所述的试剂盒，其中所述透明质酸(HA)是禽类HA、牛HA、非动物稳定HA或其组合。

76.根据权利要求67至74中任一项所述的试剂盒，其中所述透明质酸由细菌的链球菌种生成。

77.根据权利要求67至74中任一项所述的试剂盒，其中所述透明质酸与BDDE(1,4丁二醇二缩水甘油醚)化学交联。

78.根据权利要求67至77中任一项所述的试剂盒，其中所述三肽-1以1ppm至10ppm存在。

79.根据权利要求67至77中任一项所述的试剂盒，其中所述三肽-1包含棕榈酰三肽-1、肉豆蔻酰三肽-1或其组合。

80.根据权利要求67至79中任一项所述的试剂盒，其中所述六肽-12包含棕榈酰六肽-12、肉豆蔻酰六肽-12或其组合。

81.根据权利要求67至79中任一项所述的试剂盒，其中所述六肽-12以1ppm至10ppm存在。

82.根据权利要求67至81中任一项所述的试剂盒，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第一成分是六肽-11。

83.根据权利要求82所述的试剂盒，其中所述六肽-11以50ppm至150ppm存在。

84.根据权利要求82所述的试剂盒，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第二成分是六肽-38。

85.根据权利要求84所述的试剂盒，其中所述六肽-38是乙酰基六肽-38。

86.根据权利要求67至85中任一项所述的试剂盒，其进一步包括四肽。

87.根据权利要求86所述的试剂盒，其中所述四肽是四肽-2。

88.根据权利要求67至87中任一项所述的试剂盒，其进一步包括磷脂酰丝氨酸。

89.根据权利要求88所述的试剂盒，其中所述磷脂酰丝氨酸以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。

90.根据权利要求88所述的试剂盒，其中所述磷脂酰丝氨酸以不超过5.0wt.％存在。

91.根据权利要求84所述的试剂盒，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第三成分是乳铁蛋白。

92.根据权利要求91所述的试剂盒，其中所述乳铁蛋白以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。

93.根据权利要求91所述的试剂盒，其中所述乳铁蛋白以不超过5.0wt.％存在。

94.根据权利要求67至93中任一项所述的试剂盒，进一步包含杜香提取物、莳萝提取物、银耳提取物、丁二醇、甘油、角鲨烷、盐生杜氏藻提取物、磷脂、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、黄原胶、甜菜碱、丙二醇、卵磷脂、辛酸/癸酸甘油三酯、辛甘醇、辛基聚甲基硅氧烷、苯氧乙醇、乙基己基甘油、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯20、辛酰氧肟酸、乙二胺四乙酸二钠、山金车提取物、失水山梨醇异硬脂酸酯、戊二醇、葡萄糖、葵花籽油、萝卜根发酵滤液、山梨酸钾、透明质酸钠交联聚合物、木糖醇葡萄糖苷、脱水木糖醇、木糖醇、羟基甲氧基苯基癸酮或其组合。

95.根据权利要求67至94中任一项所述的试剂盒，其中所述外用组合物是水性的。

96.一种试剂盒，其包括：

a)包括外用组合物的第一容器，所述外用组合物包含：

i.包封在脂质体中的一种或多种成分，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第一成分是六肽-11；

ii.三肽-1；以及

iii.六肽-12；

b)包括填充剂的第二容器，所述填充剂包含透明质酸；以及

使用说明书。

97.根据权利要求96所述的试剂盒，其中所述外用组合物在施用或应用所述填充剂之前至少1天施用或应用。

98.根据权利要求96所述的试剂盒，其中所述外用组合物在施用或应用所述填充剂之前至少1周施用或应用。

99.根据权利要求96所述的试剂盒，其中所述外用组合物在施用或应用所述填充剂之后至少1天施用或应用。

100.根据权利要求96所述的试剂盒，其中所述外用组合物在施用或应用所述填充剂之后至少1周施用或应用。

101.根据权利要求96所述的试剂盒，其中所述外用组合物每天1、2、3、4、5、6、7或8次施用或应用。

102.根据权利要求96所述的试剂盒，其中所述外用组合物每天4次施用或应用。

103.根据权利要求96至102中任一项所述的试剂盒，其中所述透明质酸是凝胶。

104.根据权利要求96至103中任一项所述的试剂盒，其中所述透明质酸(HA)是禽类HA、牛HA、非动物稳定HA或其组合。

105.根据权利要求96至103中任一项所述的试剂盒，其中所述透明质酸由细菌的链球菌种生成。

106.根据权利要求96至103中任一项所述的试剂盒，其中所述透明质酸与BDDE(1,4丁二醇二缩水甘油醚)化学交联。

107.根据权利要求96至106中任一项所述的试剂盒，其中所述三肽-1以1ppm至10ppm存在。

108.根据权利要求96至106中任一项所述的试剂盒，其中所述三肽-1包含棕榈酰三肽-1、肉豆蔻酰三肽-1或其组合。

109.根据权利要求96至108中任一项所述的试剂盒，其中所述六肽-12包含棕榈酰六肽-12、肉豆蔻酰六肽-12或其组合。

110.根据权利要求96至108中任一项所述的试剂盒，其中所述六肽-12以1ppm至10ppm存在。

111.根据权利要求96至110中任一项所述的试剂盒，其中所述六肽-11以50ppm至150ppm存在。

112.根据权利要求96至111中任一项所述的试剂盒，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第二成分是六肽-38。

113.根据权利要求112所述的试剂盒，其中所述六肽-38是乙酰基六肽-38。

114.根据权利要求96至113中任一项所述的试剂盒，其进一步包括四肽。

115.根据权利要求114所述的试剂盒，其中所述四肽是四肽-2。

116.根据权利要求115所述的试剂盒，其中所述四肽-2是乙酰基四肽-2。

117.根据权利要求96至116中任一项所述的试剂盒，其进一步包括磷脂酰丝氨酸。

118.根据权利要求117所述的试剂盒，其中所述磷脂酰丝氨酸以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。

119.根据权利要求117所述的试剂盒，其中所述磷脂酰丝氨酸以不超过5.0wt.％存在。

120.根据权利要求112至119中任一项所述的试剂盒，其中包封在所述脂质体中的所述一种或多种成分中的第三成分是乳铁蛋白。

121.根据权利要求120所述的试剂盒，其中所述乳铁蛋白以约0.005wt.％至约0.1wt.％的范围存在。

122.根据权利要求120所述的试剂盒，其中所述乳铁蛋白以不超过5.0wt.％存在。

123.根据权利要求96至122中任一项所述的试剂盒，其中所述外用组合物进一步包含杜香提取物、莳萝提取物、银耳提取物、丁二醇、甘油、角鲨烷、盐生杜氏藻提取物、磷脂、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、黄原胶、甜菜碱、丙二醇、卵磷脂、辛酸/癸酸甘油三酯、辛甘醇、辛基聚甲基硅氧烷、苯氧乙醇、乙基己基甘油、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯20、辛酰氧肟酸、乙二胺四乙酸二钠、山金车提取物、失水山梨醇异硬脂酸酯、戊二醇、葡萄糖、葵花籽油、萝卜根发酵滤液、山梨酸钾、透明质酸钠交联聚合物、木糖醇葡萄糖苷、脱水木糖醇、木糖醇、羟基甲氧基苯基癸酮或其组合。

124.根据权利要求96至123中任一项所述的试剂盒，其中所述外用组合物是水性的。