KR20230034200A - 색소침착과 관련된 조성물 및 방법 - Google Patents

색소침착과 관련된 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20230034200A
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hexapeptide
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앨런 데이비드 윗지로우
존 에이 게루토
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앨러스틴 스킨케어, 인크.
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Abstract

본 명세서에는 색소침착을 개선하기 위한 조성물 및 방법이 개시되어 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 하나 이상의 펩타이드를 포함한다.

Description

색소침착에 관한 조성물 및 방법
상호 참조
본 출원은 2020년 3월 27일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/001,095호의 이익을 주장하며, 이는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
피부, 머리카락 및 눈의 색깔은 멜라노솜 내에서 생산되는 멜라닌 때문이다. 주어진 개체에서 생산되는 멜라닌의 양은 UV광에의 노출을 포함하는 여러 유전적 및 환경적 요인에 기초하여 달라진다. 피부에 멜라닌이 과도하게 생성되면 과다색소침착(hyperpigmentation)이 나타나, 기미, 주근깨, 노인성 색소 반점이 생길 수 있다. 따라서, 멜라닌 생성의 조절 및 메커니즘을 이해하는 것은 색소침착 장애의 예방 및 치료를 위한 표적을 식별하는 데 중요하다.
본 명세서에는 색소침착을 조절하기 위한 조성물 및 방법이 기재되어 있다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 및 방법은 멜라닌세포 활성화를 저감시키거나, 멜라닌 합성을 저해하거나, 멜라닌 전달을 저감시키거나, 멜라노솜을 함유하는 각질세포의 박리 또는 멜라노솜의 자가포식을 유발하거나, 또는 이들의 조합을 일으킨다.
본 명세서에 기재된 양상은 하나 이상의 포토솜(photosome); 하나 이상의 리포솜; 헥사펩타이드-11; 및 헥사펩타이드-12를 포함하는, 색소침착을 개선하기 위한 국소 조성물이되; 여기서 국소 조성물은 색소침착을 개선한다. 하나의 특징에서, 하나 이상의 포토솜은 약 0.1 wt.% 내지 약 2 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 하나 이상의 포토솜은 약 0.25 wt.% 내지 약 1 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화한다. 하나의 특징에서, 헥사펩타이드-11은 50 내지 150 ppm으로 존재한다. 하나의 특징에서, 헥사펩타이드-11은 약 0.004 중량%(wt.%) 내지 약 0.100 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 헥사펩타이드-11은 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜에 캡슐화된다. 하나의 특징에서, 헥사펩타이드-12는 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜에 캡슐화된다. 하나의 특징에서, 헥사펩타이드-11 및 헥사펩타이드-12는 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜에 캡슐화된다. 하나의 특징에서, 헥사펩타이드-12는 팔미토일 헥사펩타이드-12, 미리스토일 헥사펩타이드-12, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 하나의 특징에서, 헥사펩타이드-12는 1-10 ppm으로 존재한다. 하나의 특징에서, 헥사펩타이드-12는 약 0.001 중량%(wt.%) 내지 약 0.025 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 락토페린을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 락토페린은 약 0.25 wt.% 이하로 존재한다. 하나의 특징에서, 락토페린은 약 0.005 wt.% 내지 약 0.25 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 락토페린은 하나 이상의 리포솜 중 제3 리포솜에 캡슐화된다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 락토페린을 더 포함하고, 락토페린, 헥사펩타이드-11 및 헥사펩타이드-12는 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜에 캡슐화된다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 더 포함한다. 하나의 특징에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 서열번호 1의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 또는 30개 초과의 아미노산을 포함한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 포스파티딜세린을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 포스파티딜세린은 약 0.075 wt.% 이하로 존재한다. 하나의 특징에서, 포스파티딜세린은 약 0.005 wt.% 내지 약 0.1 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 포스파티딜세린은 5.0 wt.% 이하로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 실리마린(silymarin)을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 실리마린은 약 0.1 wt.% 내지 약 1.0 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 실리마린은 약 0.2 wt.% 내지 약 3.0 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 세사몰(sesamol)을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 세사몰은 약 0.002 wt.% 내지 약 0.050 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 트라넥삼산을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 트라넥삼산은 약 1 wt.% 내지 약 10 wt%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 트라넥삼산은 약 0.25 wt.% 내지 약 6.25 wt%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 파이토엔(phytoene), 파이토플루엔(phytofluene), 또는 이들의 조합물을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 파이토엔, 파이토플루엔, 또는 이들의 조합물은 약 1 wt.% 내지 약 10 wt%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 위타니아 솜니페라(Withania somnifera) 추출물을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 위타니아 솜니페라 추출물은 약 0.020 wt.% 내지 약 0.500 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 갈산을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 갈산은 약 0.40 wt.% 내지 약 10 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 헤스페리딘을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 헤스페리딘은 약 0.020 wt.% 내지 약 0.50 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 판크라티움 마리티뭄(Pancratium maritimum)을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 판크라티움 마리티뭄은 약 0.50 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 니아신아마이드를 더 포함한다. 하나의 특징에서, 니아신아마이드는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 올레우로페인(oleuropein)을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 올레우로페인은 약 0.030 wt% 내지 약 0.750 wt%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 서머스 서모필러스 발효물(Thermus thermophilus ferment)을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 서머스 서모필러스 발효물은 약 0.30 wt.% 내지 약 7.5 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 트레멜라 푸시포르미스(Tremella fuciformis)를 더 포함한다. 하나의 특징에서, 트레멜라 푸시포르미스는 약 0.20 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 헵타소듐 헥사카복시메틸 다이펩타이드-12를 더 포함한다. 하나의 특징에서, 헵타소듐 헥사카복시메틸 다이펩타이드-12는 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 헵타소듐 헥사카복시메틸 다이펩타이드-12는 약 0.2 wt.% 내지 약 5 wt%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 수성이다.
본 명세서에 기재된 양상은 헥사펩타이드-11; 헥사펩타이드-12; 및 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 포함하는, 색소침착을 개선하기 위한 국소 조성물이되; 여기서 국소 조성물은 색소침착을 개선한다. 하나의 특징에서, 헥사펩타이드-12는 팔미토일 헥사펩타이드-12, 미리스토일 헥사펩타이드-12, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 하나의 특징에서, 헥사펩타이드-12는 1 내지 10 ppm으로 존재한다. 하나의 특징에서, 헥사펩타이드-12는 약 0.001 중량%(wt.%) 내지 약 0.025 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 헥사펩타이드-11은 50 내지 150 ppm으로 존재한다. 하나의 특징에서, 헥사펩타이드-11은 약 0.004 중량%(wt.%) 내지 약 0.100 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 서열번호 1의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 또는 30개 초과의 아미노산을 포함한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 포스파티딜세린을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 포스파티딜세린은 약 0.075 wt.% 이하로 존재한다. 하나의 특징에서, 포스파티딜세린은 약 0.005 wt.% 내지 약 0.1 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 포스파티딜세린은 5.0 wt.% 이하로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 락토페린을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 락토페린은 약 0.25 wt.% 이하로 존재한다. 하나의 특징에서, 락토페린은 약 0.005 wt.% 내지 약 0.25 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 포토솜을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 포토솜은 약 0.1 wt.% 내지 약 2 wt.%의 범위로 존재한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 실리마린, 세사몰, 트라넥삼산, 파이토엔, 파이토플루엔, 위타니아 솜니페라 추출물, 헤스페리딘, 판크라티움 마리티뭄, 니아신아마이드, 올레우로페인, 서머스 서모필러스 발효물, 트레멜라 푸시포르미스, 헵타소듐 헥사카복시메틸 다이펩타이드-12, 또는 이들의 조합물을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 수성이다.
본 명세서에 기재된 양상은, 본 명세서에 기재된 국소 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 색소침착 장애 또는 질환의 결과로서의 색소침착을 개선하는 방법이다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 색소침착 장애 또는 질환이 과다색소침착인 것을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 색소침착 장애 또는 질환이 염증후 과다색소침착(post-inflammmatory hyperpigmentation: PIH)인 것을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 색소침착 장애 또는 질환이 집중적 저색소침착(focal hypopigmentation) 또는 미만성 저색소침착(diffuse hypopigmentation)인 것을 더 포함한다. 하나의 특징에서, 국소 조성물은 색소침착 장애 또는 질환이 흑색가시세포증(Acanthosis Nigricans), 검버섯(age spots), 백색증, 색소실조증(Incontinentia Pigmenti), 검은 사마귀(Lentigines), 기미, 백색 잔비늘증 또는 진행성 색소 자반병인 것을 더 포함한다.
참조에 의한 원용
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 마치 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조에 의해 통합되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸 경우와 동일한 정도로 참조에 의해 본 명세서에 통합된다.
도 1은 색소침착에 영향을 미치는 인자와, 색소침착 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있는 전략 및 제제를 예시한다.
도 2는 상이한 색소침착 경로에 대한 외부 영향의 효과를 예시한다. 나열된 약어는 다음과 같다: 멜라닌세포에 대한 표면 수용체의 경우: EDNRB = 엔도텔린 수용체 B, MC1R = 멜라노코르틴-1 수용체 - 작용제는 αMSH, Wnt 경로, SCF = 줄기 세포 인자이고; 각질세포 및 섬유아세포의 사이토카인 및 매개체의 경우: PLA= 포스포리파제 A, AA= 아라키돈산, PGE2 = 프로스타글란딘 E2, bFGF = 기본 섬유아세포 성장인자, ET-1 = 엔도텔린-1, αMSH = 알파 멜라닌세포 자극 호르몬, NO=산화질소, 플라스민, COX2, IL-1, 히스타민, MMP; 멜라닌세포에서의 효소 및 전사인자의 경우: MITF = 소안구증 연관 전사인자(microphthalmia associated transcription factor), TYR= 타이로시나제, TRP-2 = 타이로시나제-관련 단백질 2, TRP-1 = 타이로시나제-관련 단백질 1.
도 3a 내지 도 3d는 락토페린(Lacto), 락토페린으로부터 유래된 펩타이드(TCV), 헥사펩타이드-12(Hex12), 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12(TriHex), 헥사펩타이드-11(Hex11), 트라넥삼산(Tran 산), 옥타펩타이드(Octa), 포스파티딜세린(phos), 칸나비디올(CBD) 및 전체(총합)에 의한 처리 후의 멜라닌세포에서의 MEK(도 3a), ERK (도 3b), POMC(도 3c) 및 CTNNB1(도 3d)의 발현을 예시한다.
도 4는 헥사펩타이드-12(Hex-12)에 의한 멜라닌세포처리 후의 다양한 유전자의 발현을 예시한다.
도 5는 락토페린(Lacto)에 의한 멜라닌세포처리 후의 다양한 유전자의 발현을 예시한다.
도 6a 내지 도 6f는 락토페린(Lacto), 락토페린으로부터 유래된 펩타이드(TCV), 트라이펩타이드-1(Tri), 헥사펩타이드-12(Hex12), 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12(TriHex), 헥사펩타이드-11(Hex11), 트라넥삼산(Tran 산), 옥타펩타이드(Octa), 포스파티딜세린(phos), 칸나비디올(CBD) 및 전체(총합)에 의한 처리 후의 각질 세포에서의 SCF(도 6a), LIF(도 6b), POMC(도 6c), 엔도텔린 유전자(도 6d), PGE2(도 6e) 및 NGF(도 6f)의 발현을 예시한다.
도 7은 다양한 유전자에 관한 개별적인 헥사펩타이드-11(Hex-11) 활성을 예시한다.
도 8a 내지 도 8c는 락토페린(Lacto), 락토페린으로부터 유래된 펩타이드(TCV), 헥사펩타이드-12(Hex12), 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12(TriHex), 헥사펩타이드-11(Hex11), 트라넥삼산(Tran 산), 옥타펩타이드(Octa) 포스파티딜세린(phos), 칸나비디올(CBD) 및 전체(총합)에 의한 내피세포의 처리 후의 EDN1(도 8a), SCF(도 8b) 및 TGFB1(도 8c)의 발현을 예시한다.
도 9는 EDN1 및 기타 멜라닌생성 유전자에 대한 개별적인 포스파티딜세린 활성을 예시한다.
도 10a 내지 도 10d는 락토페린(Lacto), 락토페린으로부터 유래된 펩타이드(TCV), 헥사펩타이드-12(Hex12), 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12(TriHex), 헥사펩타이드-11(Hex11), 트라넥삼산(Tran 산) 옥타펩타이드(Octa), 포스파티딜세린(phos), 칸나비디올(CBD) 및 전체(총합)에 의한 내피세포의 처리 후의 PMEL(도 10a), 타이로시나제 유전자(도 10b), MC1/4R(도 10c) 및 EDNRB(도 10d)의 발현을 예시한다.
도 11은 락토페린(Lacto), 락토페린으로부터 유래된 펩타이드(TCV), 헥사펩타이드-12(Hex12), 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12(TriHex), 헥사펩타이드-11(Hex11), 트라넥삼산(Tran 산), 옥타펩타이드(Octa), 포스파티딜세린(phos), 칸나비디올(CBD) 및 전체(총합)에 의한 내피세포의 처리 후의 MITF의 발현을 예시한다.
도 12a 내지 도 12c는 락토페린(Lacto), 락토페린으로부터 유래된 펩타이드(TCV), 헥사펩타이드-12(Hex12), 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12(TriHex), 헥사펩타이드-11(Hex11), 옥타펩타이드(Octa), 포스파티딜세린(phos), 칸나비디올(CBD), 및 전체(총합)에 의한 내피세포의 처리 후의 ERK1/2(MAPK3/MAPK1)(도 12a), JNK(도 12b), AKT1(도 12c)의 발현을 예시한다.
정의
본 개시내용 전체에 걸쳐서, 다양한 실시형태가 범위 형식으로 제시된다. 범위 형식의 설명은 단지 편의와 간결함을 위한 것이며 임의의 실시형태의 범위에 대한 변경할 수 없는 제한으로 해석되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 범위에 대한 설명은 문맥에서 명확하게 달리 지시하지 않는 한 모든 가능한 하위 범위뿐만 아니라 해당 범위 내의 개별 수치를 하한 단위의 십분의 일까지 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위범위뿐만 아니라, 해당 범위 내의 개별값, 예를 들어, 1.1, 2, 2.3, 5 및 5.9도 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이것은 범위의 폭에 관계없이 적용된다. 이들 개재 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 명시된 범위에서 구체적으로 임의로 배제된 제한에 따라 본 개시내용 내에 포함된다. 명시된 범위가 제한 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 포함된 제한 중 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위도 또한 개시 내용에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정한 실시형태를 설명하는 목적만을 위한 것이며, 임의의 실시형태를 한정하려는 의도는 아니다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥에서 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용될 때 용어 "포함하다" 및/또는 "포함하는"은 명시된 특징, 정수, 단계, 조작, 요소 및/또는 구성요소의 존재를 구체화하는 것이지만 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 조작, 요소, 구성요소 및/또는 이의 군의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다는 것이 더 이해될 것이다. 본 명세서에 사용된 바의 용어 "및/또는"은 관련된 나열된 항목 중 하나 이상의 임의의 및 모든 조합을 포함한다.
문맥상 구체적으로 언급되거나 명백하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 바의, 숫자 또는 숫자의 범위와 관련한 참조에서 용어 "약"은 명시된 숫자와 숫자의 +/- 10%, 또는 범위에 대해 나열된 값에 대해 나열된 하한보다 10% 낮고 나열된 상한보다 10% 높다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
조성물
펩타이드
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 하나 이상의 펩타이드를 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 펩타이드는, 일부 실시형태에서, 과다색소침착을 비롯한 색소침착을 개선한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 펩타이드는 면역후 과다색소침착, 기미 또는 노화를 조절한다. 일부 실시형태에서, 노화로 인한 과다색소침착은 UV 노출 또는 염증에 의해 초래된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 펩타이드는 헥사펩타이드-11을 포함한다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11는 프로테아솜, 자가포식, 샤페론(chaperone) 및 항산화제 반응 관련 유전자의 활성화를 촉진시킨다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 펩타이드는 헥사펩타이드-11, 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12를 포함한다.
일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11, 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12는 유전자 발현에 대한 상승작용을 초래한다. 일부 경우에, 헥사펩타이드-11, 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12는 MITF 유전자 발현을 조절한다. 일부 경우에, 헥사펩타이드-11, 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12는, 헥사펩타이드-11, 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12의 개별적인 것에 비해서 MITF 하향조절을 적어도 또는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5-배 초과만큼 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 펩타이드는 조합하여 색소침착, 멜라노솜의 자가포식, MITF의 저감, 또는 이들의 조합을 개선한다. 예를 들어, 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12는 대식세포 기능을 개선한다. 일부 실시형태에서, 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-11은 대식세포 기능을 개선한다. 일부 실시형태에서, 트라이펩타이드-1, 헥사펩타이드-11 및 헥사펩타이드-12는 대식세포 기능을 개선한다. 예를 들어, 헥사펩타이드-11은 트라이펩타이드-1, 헥사펩타이드-12, 또는 이들의 조합물과 같은 하나 이상의 상이한 펩타이드와 조합하여 자가포식 및 대식세포 클러스터링(clustering)을 자극하고, 멜라노솜의 제거를 개선할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 다양한 농도의 펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드는 약 50 ppm 이하 내지 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 500000 ppm 이상, 예컨대, 100 ppm의 펩타이드로 존재한다. 일부 경우에, 펩타이드는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 ppm 초과로 존재한다. 일부 경우에, 펩타이드는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ppm의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 펩타이드는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, 펩타이드는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50개의 미생물/밀리리터의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 펩타이드는 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 0.02%, 약 0.01% 내지 약 0.03%, 약 0.01% 내지 약 0.04%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 1% 내지 약 10 중량%(wt.%)로 존재한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 하나 이상의 펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 하나 이상의 펩타이드 중 하나의 펩타이드는 약 50 ppm 이하 내지 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 500000 ppm 이상, 예컨대, 100 ppm의 펩타이드, 또는 임의의 다른 적합한 양으로 존재한다. 일부 경우에, 하나 이상의 펩타이드 중 하나의 펩타이드는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 ppm 초과로 존재한다. 일부 경우에, 하나 이상의 펩타이드 중 하나의 펩타이드는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ppm의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 하나 이상의 펩타이드 중 하나의 펩타이드는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, 하나 이상의 펩타이드 중 하나의 펩타이드는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50개의 미생물/밀리리터의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 하나 이상의 펩타이드 중 하나의 펩타이드는 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 0.02%, 약 0.01% 내지 약 0.03%, 약 0.01% 내지 약 0.04%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 1% 내지 약 10 중량%(wt.%)로 존재한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 펩타이드 중 하나의 펩타이드는 적어도 또는 약 0.00001%, 0.0003%, 0.0005%, 0.001%, 0.001%, 0.005%, 0.0055%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 펩타이드 중 하나의 펩타이드는 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 펩타이드 중 각각의 펩타이드는 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.02% 내지 약 2 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 트라이펩타이드-1, 헥사펩타이드-12, 헥사펩타이드-11, 옥타펩타이드, 또는 이들의 조합물이다.
조성물에서, 트라이펩타이드는 전형적으로 약 50 ppm 이하 내지 약 100, 200, 300, 400, 또는 500 ppm 이상, 예컨대, 50 ppm 내지 150 ppm의 양으로 존재한다. 조성물에서, 헥사펩타이드는 전형적으로 약 50 ppm 이하 내지 약 100, 200, 300, 400, 또는 500 ppm 이상, 예컨대, 50 ppm 내지 150 ppm의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 트라이펩타이드-1은 적어도 또는 약 0.00001%, 0.0003%, 0.0005%, 0.001%, 0.001%, 0.005%, 0.0055%, 0.05%, 0.10%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 트라이펩타이드-1은 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 트라이펩타이드-1은 적어도 또는 약 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 또는 25 ppm 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 트라이펩타이드-1은 약 0.25 내지 약 10, 약 0.5 내지 약 8, 약 1 내지 약 6, 또는 약 2 내지 약 4 ppm의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 트라이펩타이드-1은 약 1 내지 약 10 ppm의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 트라이펩타이드-1은 적어도 또는 약 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 또는 25개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 제공된다. 일부 실시형태에서, 트라이펩타이드-1은 약 0.25 내지 약 10, 약 0.5 내지 약 8, 약 1 내지 약 6, 또는 약 2 내지 약 4개의 미생물/밀리리터의 범위로 제공된다.
일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-12는 적어도 또는 약 0.00001%, 0.0003%, 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.0055%, 0.05%, 0.10%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-12는 약 0.00001% 내지 약 10%, 약 0.0003%, 내지 약 9%, 약 0.0005% 내지 약 8%, 또는 약 0.001% 내지 약 4 중량%(wt.%)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-12는 적어도 또는 약 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 또는 25 ppm 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-12는 약 1 내지 약 10 ppm의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-12는 약 0.25 내지 약 10, 약 0.5 내지 약 8, 약 1 내지 약 6, 또는 약 2 내지 약 4 ppm의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-12는 적어도 또는 약 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 또는 25개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-12는 약 0.25 내지 약 10, 약 0.5 내지 약 8, 약 1 내지 약 6, 또는 약 2 내지 약 4개의 미생물/밀리리터의 범위로 제공된다.
일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-12는 적어도 또는 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 또는 2000 마이크로그램(ug) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-12는 약 30 내지 약 2000 ug의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-12는 약 40 내지 약 1000, 약 50 내지 약 900, 약 60 내지 약 800, 약 70 내지 약 700, 약 80 내지 약 600, 또는 약 90 내지 약 500 ug의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-12는 적어도 또는 약 0150 ug로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-12는 적어도 또는 약 450 ug로 제공된다.
일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 적어도 또는 약 0.00001%, 0.0003%, 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.0055%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 약 0.00001% 내지 약 10%, 약 0.0003%, 내지 약 8%, 약 0.0005%, 내지 약 6%, 또는 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.005% 내지 약 2%, 또는 약 0.01% 내지 약 1 중량%(wt.%)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.02% 내지 약 2%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 약 0.005% 내지 약 0.02 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 적어도 또는 약 0.1 ppm, 3 ppm, 5 ppm, 10 ppm, 50 ppm, 55 ppm, 500 ppm, 1,000 ppm, 2,500 ppm, 5,000 ppm, 또는 5,000 ppm 초과으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 약 5 ppm 내지 약 100 ppm, 약 10 ppm 내지 약 1000 ppm, 약 50 ppm 내지 약 1500 ppm, 또는 약 500 ppm 내지 약 5,000 ppm의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 약 1000 ppm이다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 적어도 또는 약 5, 10, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 또는 500개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 약 25 내지 약 250, 약 50 내지 약 200, 약 75 내지 약 150, 약 200 내지 약 300, 또는 약 200 내지 약 400개의 미생물/밀리리터의 범위로 제공된다.
일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 적어도 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 약 100 밀리그램(mg)으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 약 1 내지 약 100 mg의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 약 2 내지 약 90, 약 3 내지 약 80, 약 4 내지 약 70, 또는 약 5 내지 약 60mg의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 적어도 또는 약 6 mg으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 헥사펩타이드-11은 적어도 또는 약 18 mg으로 제공된다.
일부 실시형태에서, 옥타펩타이드는 적어도 또는 약 0.00001%, 0.0003%, 0.0005%, 0.001%, 0.001%, 0.005%, 0.0055%, 0.05%, 0.10%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 옥타펩타이드는 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 옥타펩타이드는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 또는 200 초과의 백만분율(ppm)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 옥타펩타이드는 약 10 내지 약 190 ppm, 약 20 내지 약 180 ppm, 약 30 내지 약 170 ppm, 약 40 내지 약 160 ppm, 약 50 내지 약 150 ppm, 약 60 내지 약 140 ppm, 약 70 내지 약 130 ppm, 약 80 내지 약 120 ppm, 또는 약 90 내지 약 110 ppm의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 옥타펩타이드는 약 100 ppm의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 옥타펩타이드는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 또는 200 초과 ug/mL의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 옥타펩타이드는 약 10 내지 약 190 ug/mL, 약 20 내지 약 180 ug/mL, 약 30 내지 약 170 ug/mL, 약 40 내지 약 160 ug/mL, 약 50 내지 약 150 ug/mL, 약 60 내지 약 140 ug/mL, 약 70 내지 약 130 ug/mL, 약 80 내지 약 120 ug/mL, 또는 약 90 내지 약 110 ug/mL의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 옥타펩타이드는 약 100 ug/mL의 농도로 제공된다.
펩타이드는 작용화될 수 있다. 예를 들어, 펩타이드는 지방산, 예컨대, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 리노엘라이드산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루크산, 도코사헥사엔산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산 등으로 작용화될 수 있다. 예는 팔미토일 헥사펩타이드-12(Pal-VGVAPG), 팔미토일 트라이펩타이드-1(Pal-GHK), 미리스토일 헥사펩타이드-12(Myr-VGVAPG) 및 미리스토일 트라이펩타이드-1(Myr-GHK)을 포함한다. 팔미토일 또는 미리스토일 작용화는, 다른 지방산과 비교할 때 증강된 침투성을 나타내기 때문에 특정 실시형태에서 바람직할 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 화학기로 작용화된다. 예를 들어, 펩타이드는 아세틸로 작용화된다. 일부 경우에, 펩타이드는 14개 이하의 탄소를 포함하는 작용기로 작용화된다. 일부 경우에, 펩타이드는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이하, 또는 20개 초과의 탄소를 함유하는 작용기로 작용화된다. 일부 경우에, 펩타이드는 팔미토일화되지 않는다. 특정 이론에 제한되길 원치 않지만, 리포솜 내에 펩타이드의 혼입은, 일부 실시형태에서, 작용화되거나 작용화되지 않은 펩타이드의 친유성을 증가시킨다.
본 명세서에 제공되는 방법 및 조성물의 일부 실시형태는 제1 펩타이드로서 글리신-히스티딘-라이신(GHK)을 포함한다. GHK는 일반적으로 단백질의 부류에서 드물게 발견되지만, 세포외 기질 단백질에서 빈번하게 발견되는 펩타이드 서열이다. 작은 크기의 GHK는 이것이 더 큰 펩타이드보다 훨씬 더 용이하게 막 수용체에 접근하는 것을 허용한다. 또한, 이의 고유의 구리 결합 구조는 세포 내외로의 구리 수송을 향상시키고, 몇몇 상이하지만 관련된 경로를 통해 상처 치유를 촉진한다. 이의 강한 구리 결합 구조로 인해, GHK는 GHK-Cu 형태(구리 결합된 GHK 형태)로 제공될 수 있다.
실리마린
실리마린은 큰엉겅퀴 식물인 실리범 마리아넘(Silybum marianum)으로부터 유래된다. 실리마린의 주성분인 실리비닌(silibinin)은 산화적 스트레스, 염증, 부종, 홍반 및 DNA 손상과 같은 UV 방사선 효과를 최소화함으로써 항산화 및 광보호 효과를 가질 수 있다. 일부 경우에, 실리비닌은 세포 생존력에 영향을 미치지 않으면서 멜라닌 생산을 방지하고 타이로시나제 단백질의 발현을 감소시킨다. 실리마린 크림은 기미를 가진 환자에 대한 연구에서 피부내 트라넥삼산보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌다. 일부 경우에, 실리마린은 각질세포와 대식세포에서 사이클로옥시게나제-2(COX-2)에 의해 생산되는 인터류킨-1 베타(IL-1β) 및 PGE-2의 생산을 억제했다. 일부 경우에, 실리비닌은 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 및 COX-2뿐만 아니라 NF-κB를 감소시킨다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 실리마린을 포함한다. 일부 실시형태에서, 실리마린은 실리비닌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 실리마린은 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 또는 4 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 실리마린은 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.5% 내지 약 8 중량%(wt.%)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 실리마린은 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.02% 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.2% 내지 약 3 중량%(wt.%)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 실리마린은 약 0.7 중량% 또는 약 이의 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 실리마린은 적어도 또는 약 10, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 2500, 5000, 7500, 10000, 15000, 20000, 25000,30000, 35000, 40000, 또는 40000 ppm 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 실리마린은 약 2500 ppm 내지 약 100000 ppm, 약 1000 ppm 내지 약 25000 ppm, 약 5000 ppm 내지 약 80000 ppm, 약 75000 ppm 내지 약 60000 ppm, 또는 약 1000 ppm 내지 약 40000 ppm의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 실리마린은 약 10 ppm 내지 약 60000 ppm, 약 20 ppm 내지 약 40000 ppm, 약 100 ppm 내지 약 30000 ppm, 또는 약 200 ppm 내지 약 20000 ppm의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 실리마린은 적어도 또는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 마이크로그램/mL(ug/mL)로 제공된다. 일부 실시형태에서, 실리마린은 약 1 내지 약 50, 약 5 내지 약 45, 약 10 내지 약 40, 또는 약 15 내지 약 35 ug/mL의 범위로 제공된다.
일부 실시형태에서, 실리마린은 적어도 또는 약 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 약 100 밀리그램(㎎)으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 실리마린은 약 1 내지 약 100, 약 2 내지 약 90, 약 3 내지 약 80, 약 4 내지 약 70, 또는 약 5 내지 약 60 밀리그램(㎎)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 실리마린은 약 6 밀리그램(mg)으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 실리마린은 약 18 밀리그램(mg)으로 제공된다.
트라넥삼산
트라넥삼산(TXA)은 혈액 손실을 저감시키기 위해 섬유소 용해를 방지하는 데 사용되는 플라스민 저해제이다. 이것은 라이신의 합성유도체이고, 플라스미노겐 분자 상의 라이신 결합부위를 가역적으로 차단하여, 플라스미노겐이 기저 각질형성세포에 결합하는 것을 방지함으로써, 플라스미노겐이 플라스민으로 전환되는 것을 저해하고, 이에 따라서 프로스타글란딘(특히 PGE-2)의 생산을 감소시키는 것에 의해서 그의 효과를 발휘한다. UV광 노출은, 일부 경우에, 기미의 발병에 관여한다. UV 조사는 플라스미노겐 활성화제 합성을 유도하고 각질세포에서 플라스민 활성을 증가시키고, 포스포리파제를 통해서 아라키돈산(AA)의 방출을 자극할 수 있다. 유리 AA는 대사산물인 PGE-2를 통해 멜라닌생성을 자극할 수 있다. 일부 경우에, AA의 방출은 내피 세포에서 플라스민에 의해 증가된다. 증가된 플라스민 자체는 멜라닌세포에서 멜라닌 합성을 활성화시키는 α-MSH를 증가시킬 수 있다. 플라스민은 또한 강력한 멜라닌세포 성장 인자인 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF)의 방출을 증가시킬 수 있다. 이 모든 과정은 피부에서 더 많은 멜라닌 생산을 초래할 수 있다. 일부 경우에, 플라스민은 중요한 혈관신생을 한다. 플라스민은 세포외 기질-결합 VEGF를 자유롭게 확산 가능한 형태로 전환한다. 플라스민 저해제인 TXA는 혈관신생을 억제할 수 있고, bFGF에 의해 유도되는 신생혈관도 저해한다. 또한, TXA는 그 구조가 티로신과 유사한데, 이는 타이로시나아제의 효소 활성을 경쟁적으로 저해할 수 있음을 의미한다. 일부 경우에, TXA는 VEGF 및 ET-1의 수준을 감소시키는데, 이는 기미 손상에서 혈관 증가의 원인이 될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 트라넥삼산(TXA)을 포함한다. 일부 실시형태에서, TXA는 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 또는 10.0 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, TXA는 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%(wt%)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, TXA는 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.02% 내지 약 2%, 또는 약 0.25% 내지 약 6.25 중량%(wt.%)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, TXA는 약 1.25 중량%(wt.%)로 또는 약 이의 이하로 제공된다. 일부 실시형태에서, TXA는 적어도 또는 약 10 ppm, 50 ppm, 100 ppm, 200 ppm, 500 ppm, 1000 ppm, 2000 ppm, 2500 ppm, 5000 ppm, 7500 ppm, 10000 ppm, 15000 ppm, 2000 ppm, 25000 ppm, 3000 ppm, 35000 ppm, 4000 ppm, 45000 ppm, 5000 ppm, 55000 ppm, 6000 ppm, 65000 ppm, 7000 ppm, 75000 ppm, 8000 ppm, 85000 ppm, 9000 ppm, 95000 ppm, 10000 ppm, 또는 10000 ppm 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, TXA는 약 2500 ppm 내지 약 10000 ppm, 약 1000 ppm 내지 약 25000 ppm, 약 5000 ppm 내지 약 8000 ppm, 약 7500 ppm 내지 약 6000 ppm, 또는 약 10000 ppm 내지 약 4000 ppm의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, TXA는 약 10 ppm 내지 약 6000 ppm, 약 20 ppm 내지 약 4000 ppm, 약 100 ppm 내지 약 3000 ppm, 또는 약 200 ppm 내지 약 2000 ppm의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, TXA는 약 5000 ppm이다. 일부 실시형태에서, TXA는 적어도 또는 약 10, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 2500, 또는 5000 마이크로그램/밀리리터(ug/mL)로 제공된다. 일부 실시형태에서, TXA는 약 10 내지 약 5000 ug/mL, 약 50 내지 약 4000 ug/mL, 약 100 내지 약 3000 ug/mL, 약 150 내지 약 2000 ug/mL, 또는 약 500 내지 약 1500 ug/mL의 범위로 제공된다.
일부 실시형태에서, TXA는 적어도 또는 약 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500 또는 500 밀리그램(mg) 초과. 일부 실시형태에서, TXA는 약 5 내지 약 500, 약 10 내지 약 400, 약 15 내지 약 300, 약 20 내지 약 200, 또는 약 25 내지 약 100 밀리그램(mg)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, TXA는 약 30 밀리그램(mg)으로 제공된다. 일부 실시형태에서, TXA는 약 90 밀리그램(mg)으로 제공된다.
락토페린
락토페린(Lf)은 외분비 분비물(눈물, 타액, 우유, 비강 및 기관지 분비물, 위장액 및 기타)에서 발견되는 트랜스페린 계열의 80kDa 철 결합 당단백질이다. 락토페린 효과는 높은 철 결합 친화력으로 항균성에서부터 항염증 및 면역 조절자 활성에 이르기까지 다양하다. 락토페린은 국소 피부 세포에 의한 TNFα 및 기타 사이토카인 생산(IL-1)을 하향 조절할 수 있으며, 멍 해소 및 염증 후 색소침착 예방과 관련될 수 있다. 락토페린은 또한 상처 치유에 긍정적인 영향을 가질 수 있다. 락토페린은 또한 플라스민 저해제이고 내피 세포 유도 색소침착, 특히 기미에 영향을 미칠 수 있다.
일부 경우에, 락토페린으로부터 유래된 트립신화된 펩타이드 발효물은 수용체-매개 MITF 분해를 용이하게 한다. 일부 경우에, 트립신화된 펩타이드 발효물은 색소침착에 대한 저해 효과를 갖는다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 트랜스페린을 포함한다. 일부 실시형태에서, 트랜스페린은 락토페린이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 락토페린의 트립신화된 발효물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 락토페린의 변이물 또는 발효물을 포함한다. 일부 경우에, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 서열번호 1의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 또는 30개 초과의 아미노산을 포함한다. 락토페린으로부터 유래된 예시적인 펩타이드는, PRKNVRWCT(서열번호 2), LGFLRIP(서열번호 3), GYSGAFKC(서열번호 4), TCVRR(서열번호 5), TCVRRAF(서열번호 6), WNSLKDKKSCH(서열번호 7), LFNDNTECLAKLG(서열번호 8), TTLKNLR(서열번호 9), QGLDKCVPNSKE(서열번호 10), VKKANE(서열번호 11), LAKLGGRP(서열번호 12), GDVAFVK(서열번호 13), NLNREDFRL(서열번호 14), ALGFLRI(서열번호 15), TTLKNLR(서열번호 16), DALNLDG(서열번호 17), LAEDV(서열번호 18), RAFALEC(서열번호 19), GAVAKFFS(서열번호 20), NLRETA(서열번호 21), EEQKKC(서열번호 22), CVPNSKEKY(서열번호 23) 및 QAYPNL(서열번호 24)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
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일부 경우에, 락토페린은 항균 활성을 갖는다. 일부 경우에, 락토페린은 박테리아, 진균, 효모, 바이러스, 기생충 또는 이들의 조합물에 대해 항균 활성을 갖는다. 락토페린은, 일부 경우에, 항생물막 활성을 포함한다. 일부 경우에, 락토페린은 박테리아 표면과 상호 작용하여 미생물 막을 불안정하게 만든다. 일부 경우에, 락토페린은 철을 킬레이트화하여 미생물 막을 파괴한다.
일부 실시형태에서, 락토페린은 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 또는 4 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 약 0.005% 내지 약 0.1%, 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 2.5%, 또는 약 0.02% 내지 약 2 중량%(wt.%)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 약 0.025 중량%(wt.%)로 또는 약 이의 이하로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 약 0.05 중량%(wt.%)로 또는 약 이의 이하로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 약 0.10 중량%(wt.%)로 또는 약 이의 이하로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 적어도 또는 약 5, 10, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 약 5 내지 약 1000, 약 10 내지 약 900, 약 30 내지 약 800, 약 50 내지 약 700, 약 60 내지 약 600, 또는 약 100 내지 약 500 미생물/밀리리터(ug/mL)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 적어도 약 1 백만분율(ppm), 2 ppm, 3, ppm, 4, ppm, 5 ppm, 6 ppm, 7 ppm, 8 ppm, 9 ppm, 10 ppm, 또는 10 ppm 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 약 5 ppm으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 약 1 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 또는 약 4 내지 약 6 ppm의 범위로 제공된다.
일부 실시형태에서, 락토페린은 적어도 또는 약 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500 또는 500 밀리그램(mg) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 약 5 내지 약 500, 약 10 내지 약 400, 약 15 내지 약 300, 약 20 내지 약 200, 또는 약 25 내지 약 100 밀리그램(mg)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 약 30 밀리그램(mg)으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 약 90 밀리그램(mg)으로 제공된다.
일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 또는 4 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 약 0.005% 내지 약 0.1%, 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 2.5%, 또는 약 0.02% 내지 약 2 중량%(wt.%)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 약 0.025 중량%(wt.%)로 또는 약 이의 이하로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 약 0.05 중량%(wt.%)로 또는 약 이의 이하로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 약 0.10 중량%(wt.%)로 또는 약 이의 이하로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 적어도 또는 약 5, 10, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 또는 5000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 약 5 내지 약 5000, 약 10 내지 약 4000, 약 20 내지 약 3000, 약 25 내지 약 2000, 약 50 내지 약 1000, 또는 약 75 내지 약 950 ug/mL의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 약 100 ug/mL으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 약 1000 ug/mL로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 적어도 약 100 백만분율(ppm), 200 ppm, 300 ppm, 400 ppm, 500 ppm, 600 ppm, 700 ppm, 800 ppm, 900 ppm, 1000 ppm, 1100 ppm, 1200 pm, 1300 ppm, 1400 ppm, 1500 ppm, 1600 ppm, 1700 ppm, 1800 ppm, 1900 ppm, 2000 ppm, 또는 2000 ppm 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 100 ppm 내지 약 1900 ppm, 약 200 ppm 내지 약 1800 ppm, 약 200 ppm 내지 약 1700 ppm, 약 400 ppm, 내지 약 1600 ppm, 약 500 ppm 내지 약 1500 ppm, 약 600 ppm 내지 약 1400 ppm, 약 700 ppm 내지 약 1300 ppm, 약 800 ppm 내지 약 1200 ppm, 또는 약 900 ppm 내지 약 1100 ppm의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드 약 10 ppm 내지 1000 ppm으로, 약 50 ppm 내지 약 1000 ppm, 약 100 ppm 내지 약 1000 ppm, 또는 약 500 ppm 내지 약 1000 ppm의 범위로 제공된다.
일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 적어도 또는 약 적어도 5, 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 60, 75, 80, 85, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 또는 500 밀리그램(mg) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 약 5 내지 약 500, 약 10 내지 약 400, 약 15 내지 약 300, 약 20 내지 약 200, 또는 약 25 내지 약 100 밀리그램(mg)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 약 30 밀리그램(mg)으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 약 90 밀리그램(mg)으로 제공된다.
칸나비디올
칸나비디올(CBD)은, 염증유발 유전자의 발현을 조절하는 1차 경로인 NF-κB 경로의 활성을 저감시킬 수 있다. 또한, CBD는 항염증 사건을 유도하는 항상성 기전(들)의 요소인 STAT3 전사 인자의 활성화를 상향 조절한다. NF-κB는 IL-1 베타 및 IL-6 사이토카인을 조절할 수 있다. CBD는 진행중인 전염증 과정을 감소시킬 뿐만 아니라 염증에 대항하는 사건을 강화시킬 수 있다. 래트의 카라기난-유도 염증 모델에서, CBD는, COX 활성과 함께, PGE2, 산화질소(NO), 및 말론다이알데하이드 생산을 저감시켰다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 칸나비디올(CBD)을 포함한다. 일부 실시형태에서, CBD는 적어도 또는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 또는 200 ug/mL 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, CBD는 약 10 내지 약 190 ug/mL, 약 20 내지 약 180 ug/mL, 약 30 내지 약 170 ug/mL, 약 40 내지 약 160 ug/mL, 약 50 내지 약 150 ug/mL, 약 60 내지 약 140 ug/mL, 약 70 내지 약 130 ug/mL, 약 80 내지 약 120 ug/mL, 또는 약 90 내지 약 110 ug/mL의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, CBD는 약 100 ug/mL로 제공된다. 일부 실시형태에서, CBD는 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 또는 4 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, CBD는 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, CBD는 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.02% 내지 약 2 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, CBD는 적어도 또는 약 10, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 2500, 5000, 7500, 10000, 15000, 20000, 25000,30000, 35000, 40000, 또는 40000 ppm 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, CBD는 약 2500 ppm 내지 약 100000 ppm, 약 1000 ppm 내지 약 25000 ppm, 약 5000 ppm 내지 약 80000 ppm, 약 75000 ppm 내지 약 60000 ppm, 또는 약 1000 ppm 내지 약 40000 ppm의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, CBD는 약 10 ppm 내지 약 60000 ppm, 약 20 ppm 내지 약 40000 ppm, 약 100 ppm 내지 약 30000 ppm, 또는 약 200 ppm 내지 약 20000 ppm의 범위로 제공된다.
위타니아 솜니페라 추출물
다른 탈색제가 일반적으로 타이로시나제를 저해하는 반면, 위타니아 솜니페라 추출물(10 ug/mL)은 주로 PKC 및 MAPK 경로로 구성된 ET-1-촉발 세포내 신호전달 캐스케이드를 방해함으로써 기능하고, 이는 차례로 멜라닌세포 마스터 전사인자 MITF의 하항조절로 이어진다. 이어서, MITF 기능의 감소는 멜라닌 합성의 약화를 초래하는 하향 표적의 발현과 기능을 억제할 수 있다. 위타니아 솜니페라 추출물은 UVB-흑색증 및 노인성 색소반과 같은 ET-1 연관 과다색소침착 장애의 치료 도구로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 위타니아 솜니페라 추출물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 위타니아 솜니페라 추출물은 적어도 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 40 초과의 마이크로그램/밀리리터(ug/mL)로 제공된다. 일부 실시형태에서, 위타니아 솜니페라 추출물은 약 0.5 내지 약 20, 약 1 내지 약 19, 약 2 내지 약 18, 약 3 내지 약 17, 약 4 내지 약 16, 약 5 내지 약 15, 약 6 내지 약 14, 약 7 내지 약 13, 약 8 내지 약 12, 또는 약 9 내지 약 11 ug/mL의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 위타니아 솜니페라 추출물은 적어도 약 10 ug/mL로 제공된다. 일부 실시형태에서, 위타니아 솜니페라 추출물은 적어도 약 20 ug/mL로 제공된다. 일부 실시형태에서, 위타니아 솜니페라 추출물은 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 또는 4 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 위타니아 솜니페라 추출물은 약 0.005% 내지 약 0.1%, 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%(wt.%)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 위타니아 솜니페라 추출물은 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 2.5%, 약 0.02% 내지 약 2%, 약 0.02% 내지 약 0.5 중량%(wt.%)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 위타니아 솜니페라 추출물은 약 0.025 wt.%로 또는 약 이의 이하로 제공된다. 일부 실시형태에서, 위타니아 솜니페라 추출물은 약 0.05 wt.%로 또는 약 이의 이하로 제공된다. 일부 실시형태에서, 위타니아 솜니페라 추출물은 약 0.10 wt.%로 또는 약 이의 이하로 제공된다.
일부 실시형태에서, 위타니아 솜니페라 추출물은 적어도 또는 약 적어도 0.5, 0.75, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 4, 6, 8, 또는 10 마이크로그램(ug) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 위타니아 솜니페라 추출물은 약 0.5 내지 약 2, 약 0.75 내지 약 5, 또는 약 1.0 내지 약 4 마이크로그램(ug)의 범위로 제공된다.
갈산
식물과 과일에 존재하는 식이 페놀산인 갈산(GA)은 항산화 특성을 통해 과다색소침착에 대한 유익한 효과를 제공할 수 있다. 갈산은 흑색종 세포에서 멜라닌생성을 억제할 수 있는 페놀성 화합물이다. 갈산은 전사 및 번역 수준에서 TYR, TRP-1 및 Dct 발현을 포함하는 멜라닌 생성 조절 유전자를 하향 조절할 수 있다. 일부 경우에, GA는 cAMP 매개 PKA/CREB 신호 전달 캐스케이드를 하향 조절함으로써 MITF 발현을 효과적으로 억제하였다. 4주 동안 GA의 국소적 적용에 의해 마우스 피부에서 UV-B-유도 과다색소침착이 상당히 회복되었다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 갈산을 포함한다. 일부 경우에, GA는 약 50 ppm 이하 내지 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 500000 ppm 이상, 예컨대, 100 ppm의 GA로 존재한다. 일부 경우에, GA는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 ppm 초과로 존재한다. 일부 경우에, GA는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ppm의 범위로 존재한다. 일부 경우에, GA는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, GA는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ug/mL의 범위로 존재한다. 일부 경우에, GA는 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 0.02%, 약 0.01% 내지 약 0.03%, 약 0.01% 내지 약 0.04%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 1% 내지 약 10 중량%(wt.%)로 존재한다. 일부 경우에, GA는 약 2.0 wt.% 또는 대략 그 이하로 존재한다.
세사몰
세사몰은 세사문 인디쿰(Sesamum indicum)으로부터 단리된 활성 리그닌이다. 멜란-a 세포에서, 세사몰은 환형 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate: cAMP) 축적을 감소시킴으로써 세포내 타이로시나제의 활성 및 멜라닌 생합성을 저해할 수 있다. 세사몰은 TYR, TRP-1, TRP-2, MITF 및 MC1R과 같은 멜라닌생성-관련 유전자의 발현을 감소시킬 수 있다. 세사몰은 멜라닌 생합성을 저해할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 세사몰을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세사몰은 적어도 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 100 μM 초과의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 세사몰은 약 5 내지 약 100 μM, 약 10 내지 약 90 μM, 약 20 내지 약 80μM, 약 30 내지 약 70 μM, 약 40 내지 약 60 μM의 범위의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 세사몰은 약 50 μM의 농도로 제공된다. 일부 경우에, 세사몰은 약 50 ppm 이하 내지 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 500000 ppm 이상, 예컨대, 100 ppm의 세사몰로 존재한다. 일부 경우에, 세사몰은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 ppm 초과로 존재한다. 일부 경우에, 세사몰은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ppm의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 세사몰은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, 세사몰은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ug/mL의 범위로 존재한다. 일부 실시형태에서, 세사몰은 약 100 ug/mL로 제공된다. 일부 경우에, 세사몰은 적어도 또는 약 적어도 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%, 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.5 중량%(wt.%) 초과로 존재한다. 일부 경우에, 세사몰은 약 0.002% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.002% 내지 약 0.4%, 약 0.003% 내지 약 0.3%, 약 0.004% 내지 약 0.2%, 또는 약 0.005% 내지 약 0.05 중량%(wt.%)로 존재한다. 일부 경우에, 세사몰은 적어도 또는 약 0.01 wt.%로 존재한다.
일부 실시형태에서, 세사몰은 적어도 또는 약 적어도 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50 또는 50 밀리그램(mg) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 세사몰은f 약 5 내지 약 50, 약 10 내지 약 40, 또는 약 20 내지 약 30 밀리그램(mg)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 세사몰은 약 3 밀리그램(mg)으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 세사몰은 약 9 밀리그램(mg)으로 제공된다.
악테오사이드(Acteoside)
악테오사이드는 레만니아 글루티노사(Rehmannia glutinosa)의 잎으로부터 추출된 페닐프로파노이드 글리코사이드이다. 악테오사이드는 무세포 검정 시스템 및 배양된 B16F10 흑색종 세포 둘 다에서 타이로시나제 활성 및 멜라닌 합성을 저해할 수 있다. 악테오사이드는 TYR, TRP-1 및 MITF 단백질의 수준을 감소시키고 ERK 인산화를 증가시킬 수 있다. 일부 경우에, 악테오사이드는 α-MSH에 의해 유도된 멜라닌생성을 억제하였고, UV-흡수 효과를 나타내었다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 악테오사이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 악테오사이드는 적어도 약 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 μM 초과의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 악테오사이드는 약 50 내지 약 1000μM, 약 100 내지 약 900μM, 약 200 내지 약 800μM, 약 300 내지 약 700μM, 약 400 내지 약 600μM의 범위의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 악테오사이드는 약 500μM의 농도로 제공된다. 일부 경우에, 악테오사이드는 약 50 ppm 이하 내지 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 500000 ppm 이상, 예컨대, 100 ppm의 악테오사이드로 존재한다. 일부 경우에, 악테오사이드는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 ppm 초과로 존재한다. 일부 경우에, 악테오사이드는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ppm의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 악테오사이드는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, 악테오사이드는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 미생물/밀리리터의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 악테오사이드는 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 0.02%, 약 0.01% 내지 약 0.03%, 약 0.01% 내지 약 0.04%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 1% 내지 약 10 중량%(wt.%)로 존재한다.
올레우로페인
90% 타이로시나제 저해 활성 및 저해 유형을 나타내는, 올리브 나무로부터 유래된 강력한 항염증성 항산화제인 올레우로페인은 비경쟁적 경쟁이었다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 올레우로페인을 포함한다. 일부 경우에, 올레우로페인은 약 50 ppm 이하 내지 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 500000 ppm 이상, 예컨대, 100 ppm의 올레우로페인으로 존재한다. 일부 경우에, 올레우로페인은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 ppm 초과로 존재한다. 일부 경우에, 올레우로페인은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ppm의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 올레우로페인은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1400, 1600, 1800, 2000 또는 2000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, 올레우로페인은 약 10 내지 약 1000, 약 10 내지 약 500, 약 10 내지 약 400, 약 10 내지 약 300, 약 10 내지 약 200, 약 100 내지 약 1000, 약 200 내지 약 800, 약 300 내지 약 600, 또는 약 200 내지 약 1200 ug/mL의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 올레우로페인은 약 0.01 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.02 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.03 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.04 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.05 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.1 wt.%, 약 0.03 wt.% 내지 약 0.750 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 또는 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt.%로 존재한다. 일부 경우에, 올레우로페인은 약 0.15 wt.%로 또는 약 이의 이하로 존재한다.
일부 실시형태에서, 올레우로페인은 적어도 또는 약 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500 또는 500 밀리그램(mg) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 올레우로페인은 약 5 내지 약 500, 약 10 내지 약 400, 약 15 내지 약 300, 약 20 내지 약 200, 또는 약 25 내지 약 100 밀리그램(mg)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 올레우로페인은 약 30 밀리그램(mg)으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 올레우로페인은 약 90 밀리그램(mg)으로 제공된다.
헤스페리딘
헤스페리딘은 다양한 산화적 스트레스 매개 질환에 대해서 활성인 것으로 나타난 감귤 플라보노이드 중 하나이다. 헤스페리딘은 멜라닌세포에서 멜라노솜 수송을 저해하고, 착색된 재구성된 상피 모델에서 피부 미백 효과를 보일 수 있다. Rab27A, 멜라노필린 및 미오신 Va는 멜라노솜을 포스파티딜세린과 연결하는 복합체를 만들어서, 원형질막에 멜라노솜을 도킹시킨다. RAB27A 발현이 상당히 높은 짙게 착색된 멜라닌세포는 공동 배양으로 그리고 생체내에서 가볍게 착색된 멜라닌세포보다 상당히 더 많은 멜라노솜을 각질세포로 전달할 수 있다. 헤스페리딘은 Rab27A - 멜라노필린 상호작용을 차단함으로써 탈색 효과를 가질 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 헤스페리딘을 포함한다. 일부 경우에, 헤스페리딘은 약 50 ppm 이하 내지 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 500000 ppm 이상, 예컨대, 100 ppm의 헤스페리딘으로 존재한다. 일부 경우에, 헤스페리딘은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 ppm 초과로 존재한다. 일부 경우에, 헤스페리딘은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ppm의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 헤스페리딘은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, 헤스페리딘은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ug/mL의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 헤스페리딘은 약 0.01 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.02 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.03 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.04 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.05 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.1 wt.%, 약 0.020 내지 약 0.50 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 또는 약 1 wt.% 내지 약 10 wt.%로 존재한다. 일부 경우에, 헤스페리딘은 약 0.10 wt.%로 또는 약 이의 이하로 존재한다.
시데록실론 이너메 엘.(Sideroxylon Inerme L.) 줄기수피
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 시데록실론 이너메 추출물을 포함한다. 일부 경우에, 시데록실론 이너메 추출물은 약 50 ppm 이하 내지 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 500000 ppm 이상, 예컨대, 100 ppm의 시데록실론 이너메 추출물로 존재한다. 일부 경우에, 시데록실론 이너메 추출물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 ppm 초과로 존재한다. 일부 경우에, 시데록실론 이너메 추출물은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ppm의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 시데록실론 이너메 추출물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, 시데록실론 이너메 추출물은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ug/mL의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 시데록실론 이너메 추출물은 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 0.02%, 약 0.01% 내지 약 0.03%, 약 0.01% 내지 약 0.04%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 1% 내지 약 10 중량%(wt.%)로 존재한다.
파테놀라이드
파테놀라이드는 세스퀴테르펜 락톤 화합물이고 염증에 사용될 수 있는 약초 피버퓨(Feverfew)(타나세툼 파르테늄(Tanacetum parthenium))의 활성 물질이다. 파테놀라이드는 NF-κB 억제제인데, 이는 NF-kB 매개 유전자 발현을 저해하여 세포로부터 bFGF 및 MMP-1의 생산을 감소시킴으로써 UVB-매개 피부 변화를 차단할 수 있다. 일부 경우에, bFGF 생산이 UV에 의해 유도되고, 피부 각질세포와 멜라닌세포의 증식을 촉진시킨다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 파테놀라이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 파테놀라이드는 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 또는 4 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 파테놀라이드는 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 파테놀라이드는 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.02% 내지 약 2 중량%(wt.%)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 파테놀라이드는 적어도 또는 약 10, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 2500, 5000, 또는 5000 ppm 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 파테놀라이드는 약 25 ppm 내지 약 100 ppm, 약 100 ppm 내지 약 250 ppm, 약 50 ppm 내지 약 800 ppm, 약 75 ppm 내지 약 600 ppm, 또는 약 10 ppm 내지 약 400 ppm의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 파테놀라이드는 약 10 ppm 내지 약 60 ppm, 약 20 ppm 내지 약 40 ppm, 약 100 ppm 내지 약 300 ppm, 또는 약 200 ppm 내지 약 2000 ppm의 범위로 제공된다.
판크라티움 마리티뭄
일부 경우에, 멜라닌세포에 의해 각질 세포로의 멜라닌 방출은 물질 P를 포함하는 상피에 존재하는 신경 섬유에 의해 방출되는 신경 펩타이드에 의해 자극된다. 판크라티움 마리티뭄 추출물(PME; 해백합 추출물)은, 적어도 부분적으로는, 멜라닌세포 수상돌기에 존재하는 물질 P 수용체에 대한 그의 작용을 통해서 멜라닌 전달을 저해하여, 색소 반점의 치료를 위한 효과적이고 독창적인 솔루션을 제공할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 판크라티움 마리티뭄 추출물을 포함한다. 일부 경우에, 판크라티움 마리티뭄 추출물은 약 50 ppm 이하 내지 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 500000 ppm 이상, 예컨대, 100 ppm의 판크라티움 마리티뭄 추출물로 존재한다. 일부 경우에, 판크라티움 마리티뭄 추출물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 ppm 초과로 존재한다. 일부 경우에, 판크라티움 마리티뭄 추출물은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ppm의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 판크라티움 마리티뭄 추출물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, 판크라티움 마리티뭄 추출물은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ug/mL의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 판크라티움 마리티뭄 추출물은 약 0.01 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.02 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.03 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.04 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.05 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.1 wt.%, 약 0.5 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 또는 약 1 wt.% 내지 약 10 wt.%로 존재한다. 일부 경우에, 판크라티움 마리티뭄 추출물은 적어도 또는 약 적어도 1.5 wt.%로 존재한다.
자가포식제
일부 경우에, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 멜라노솜을 분해시키기 위한 자가포식제를 포함한다. 일부 경우에, 자가포식제는 약 50 ppm 이하 내지 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 500000 ppm 이상, 예컨대, 100 ppm의 자가포식제로 존재한다. 일부 경우에, 자가포식제는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 ppm 초과로 존재한다. 일부 경우에, 자가포식제는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ppm의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 자가포식제는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, 자가포식제는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 미생물/밀리리터의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 자가포식제는 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 0.02%, 약 0.01% 내지 약 0.03%, 약 0.01% 내지 약 0.04%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 1% 내지 약 10 중량%(wt.%)로 존재한다. 일부 경우에, 자가포식제는 멜라트레페인(Melatrepein™)이다.
니아신아마이드
일단 합성되면, 멜라닌 색소는 멜라노솜에 포장되어 멜라닌세포 수상돌기를 통해 멜라닌세포로부터 이의 인접한 기저 각질세포로 전달된다. 이러한 전달을 저해하기 위해, 나이아신아마이드는 수상돌기의 형성을 저감시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 니아신아마이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 니아신아마이드는 적어도 약 0.25%, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10% 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 니아신아마이드는 약 0.25 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 0.5 wt.% 내지 약 9.5 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 9 wt.%, 약 1.5 wt.% 내지 약 8.5 wt.%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 니아신아마이드는 적어도 또는 약 적어도 2.0 wt.%로 제공된다.
트레멜라 푸시포르미스
트레멜라 푸시포르미스는 멜라닌 생산을 저해할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 트레멜라 푸시포르미스 추출물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 트레멜라 푸시포르미스 추출물은 식용 버섯으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 트레멜라 푸시포르미스 추출물은 수분 및 항산화 특성을 제공한다.
일부 실시형태에서, 트레멜라 푸시포르미스 추출물은 적어도 또는 약 0.001 중량%(wt.%), 0.005 wt.%, 0.01 wt.%, 0.02 wt.%, 0.05 wt.%, 0.10 wt.%, 0.20 wt.%, 0.25 wt.%, 0.50 wt.%, 0.75 wt.%, 1.0 wt.%, 1.5 wt.%, 2.0 wt.%, 2.5 wt.%, 3.0 wt.%, 3.5 wt.%, 4.0 wt.%, 또는 4 wt.% 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 트레멜라 푸시포르미스 추출물은 약 0.25 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 2.5 wt.%, 약 0.5 wt.% 내지 약 8 wt.%, 약 0.75 wt.% 내지 약 6 wt.%, 또는 약 1 wt.% 내지 약 4 wt.%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 트레멜라 푸시포르미스 추출물은 약 0.001 wt.% 내지 약 6 wt.%, 약 0.002 wt.% 내지 약 4 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 3 wt.%, 약 0.02 wt.% 내지 약 2 wt.%, 또는 약 0.20 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 트레멜라 푸시포르미스 추출물은 적어도 또는 약 적어도 1.0 wt.%로 제공된다.
서머스 서모필러스 추출물
서머스 서모필러스 발효물은, 특히 PGE2에 대한 항산화제로서 작용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 서머스 서모필러스 발효물을 포함한다. 일부 경우에, 서머스 서모필러스 추출물은 약 50 ppm 이하 내지 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 500000 ppm 이상, 예컨대, 100 ppm의 서머스 서모필러스 추출물로 존재한다. 일부 경우에, 서머스 서모필러스 추출물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 ppm 초과로 존재한다. 일부 경우에, 서머스 서모필러스 추출물은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ppm의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 서머스 서모필러스 추출물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, 서머스 서모필러스 추출물은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ug/mL의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 서머스 서모필러스 추출물은 약 0.01% 중량%(wt.%) 내지 약 10 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.02 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.03 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.04 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.05 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 0.1 wt.%, 약 0.3 wt.% 내지 약 7.5 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 또는 약 1 wt.% 내지 약 10 wt.%로 존재한다. 일부 경우에, 서머스 서모필러스 추출물은 적어도 또는 적어도 약 1.5 wt.%로 존재한다.
파이토엔 및 파이토플루엔
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 파이토엔, 파이토플루엔 또는 이들의 조합물을 포함한다. 파이토엔과 파이토플루엔은 프로스타글란딘 E-2(PGE-2)를 조절하는 해수 미세조류로부터 유래된 무색 카로티노이드이다.
일부 실시형태에서, 파이토엔, 파이토플루엔 또는 이들의 조합물은 적어도 또는 약 0.5%, 1.0%, 2.0%, 3.0%, 4.0%, 5.0%, 6.0%, 7.0%, 8.0%, 9.0%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 또는 20 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 파이토엔, 파이토플루엔 또는 이들의 조합물은 약 0.5% 내지 약 20%, 약 1.0% 내지 약 15%, 약 2.0% 내지 약 12%, 약 3.0% 내지 약 10%, 또는 약 4.0% 내지 약 8 중량%(wt.%)의 범위로 제공된다. 일부 경우에, 파이토엔, 파이토플루엔 또는 이들의 조합물은 적어도 또는 약 5.0 wt.%로 제공된다. 일부 경우에, 파이토엔, 파이토플루엔 또는 이들의 조합물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, 파이토엔, 파이토플루엔 또는 이들의 조합물은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ug/mL의 범위로 존재한다.
화이트 호레하운드(White Horehound)
화이트 호레하운드(마루비움 불가레(Marrubium vulgare))는 ET-1의 수준을 감소시킬 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 화이트 호레하운드 추출물을 포함한다. 일부 경우에, 화이트 호레하운드 추출물은 약 50 ppm 이하 내지 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 500000 ppm 이상, 예컨대, 100 ppm의 화이트 호레하운드 추출물로 존재한다. 일부 경우에, 화이트 호레하운드 추출물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 ppm 초과로 존재한다. 일부 경우에, 화이트 호레하운드 추출물은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ppm의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 화이트 호레하운드 추출물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, 화이트 호레하운드 추출물은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ug/mL의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 화이트 호레하운드 추출물은 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 0.02%, 약 0.01% 내지 약 0.03%, 약 0.01% 내지 약 0.04%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 1% 내지 약 10 중량%(wt.%)로 존재한다.
폴리포디움 류코토모스(Polypodium Leucotomos)
폴리포디움 류코토모스 또는 플레보디움 아우레움(Phlebodium aureum)은 염증과 싸워 피부 손상을 예방할 수 있는 화합물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 폴리포디움 류코토모스 추출물을 포함한다. 일부 경우에, 폴리포디움 류코토모스 추출물은 약 50 ppm 이하 내지 1000, 5000, 10000, 50000, 100000, 500000 ppm 이상, 예컨대, 100 ppm의 폴리포디움 류코토모스 추출물로 존재한다. 일부 경우에, 폴리포디움 류코토모스 추출물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000 ppm 초과로 존재한다. 일부 경우에, 폴리포디움 류코토모스 추출물은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ppm의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 폴리포디움 류코토모스 추출물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 1000개 초과의 미생물/밀리리터(ug/mL)로 존재한다. 일부 경우에, 폴리포디움 류코토모스 추출물은 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 5 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 또는 약 30 내지 약 50 ug/mL의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 폴리포디움 류코토모스 추출물은 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 0.02%, 약 0.01% 내지 약 0.03%, 약 0.01% 내지 약 0.04%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 1% 내지 약 10 중량%(wt.%)로 존재한다.
포스파티딜세린
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린을 포함한다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 적어도 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.11%, 0.12%, 0.13%, 0.14%, 0.15%, 0.16%, 0.17%, 0.18%, 0.19%, 0.20% 또는 약 이의 이하로, 또는 0.20 중량%(wt.%) 초과의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 약 0.01% 내지 약 0.2%, 약 0.02% 내지 약 0.15%, 약 0.03% 내지 약 0.1%, 약 0.04% 내지 약 0.1 중량%(wt.%)의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 약 0.075 중량%(wt.%) 또는 약 이의 이하의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 약 0.05 중량%(wt.%) 또는 약 이의 이하의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 적어도 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 또는 2000 초과의 백만분율(ppm)의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 약 100 내지 약 1900 ppm, 약 200 내지 약 1800 ppm, 약 300 내지 약 1700 ppm, 약 400 내지 약 1600 ppm, 약 500 내지 약 1500 ppm, 약 600 내지 약 1400 ppm, 약 700 내지 약 1300 ppm, 약 800 내지 약 1200 ppm, 또는 약 900 내지 약 1100 ppm의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 약 1000 ppm의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 적어도 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 또는 2000 초과의 마이크로그램/밀리리터(ug/mL)의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 약 100 내지 약 1900 ug/mL, 약 200 내지 약 1800 ug/mL, 약 300 내지 약 1700 ug/mL, 약 400 내지 약 1600 ug/mL, 약 500 내지 약 1500 ug/mL, 약 600 내지 약 1400 ug/mL, 약 700 내지 약 1300 ug/mL, 약 800 내지 약 1200 ug/mL, 또는 약 900 내지 약 1100 ug/mL의 농도로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 약 500 내지 약 1000 ug/mL의 농도로 제공된다.
일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 적어도 또는 약 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500, 또는 500 밀리그램(mg) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 약 20 내지 약 500, 약 30 내지 약 400, 약 40 내지 약 300, 약 50 내지 약 200, 약 60 내지 약 100, 약 70 내지 약 95, 또는 약 80 내지 약 90 밀리그램(mg)의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 약 15 밀리그램(mg)으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린은 약 20 밀리그램(mg)으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 약 45 밀리그램(mg)으로 제공된다.
헵타소듐 헥사카복시메틸 다이펩타이드-12(HHD12)
HHD12는 각질세포에서 자가포식을 자극할 수 있다. 멜라노솜은 통상 인접한 각질 세포로 옮겨진 다음, 자가포식에 의해 자연적으로 분해된다. 그러나, 피부가 지속적으로 햇빛, 병원체 및 호르몬 변화에 노출되면, 자가포식 과정이 교란되어 멜라노솜이 분해되지 않을 수 있다. 각질세포에 분해되지 않은 멜라노솜이 축적되면 피부 색소침착이 발생한다. HHD12는 자가포식을 활성화하여 각질세포의 멜라노솜을 파괴시키고 동시에 각질세포로의 멜라노솜 흡수를 저해한다.
일부 실시형태에서, HHD12는 약 또는 적어도 약 0.01 중량%(wt.%), 0.05 wt.%, 0.1 wt.%, 0.5 wt.%, 1 wt.%, 2 wt.%, 3 wt.%, 4 wt.%, 5 wt.%, 6 wt.%, 7 wt.%, 8 wt.%, 9 wt.%, 또는 10 wt.%로 존재한다. 일부 실시형태에서, HHD12는 약 0.01 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 0.05 wt.% 내지 약 9 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 8 wt.%, 약 0.5 wt.% 내지 약 7 wt.%, 또는 약 1 wt.% 내지 약 6 wt.%의 범위로 존재한다. 일부 실시형태에서, HHD12는 약 0.2 wt.% 내지 약 5 wt%의 범위로 존재한다. 일부 실시형태에서, HHD12는 약 1.0 wt.%로 또는 약 이의 이하로 존재한다.
리포솜
개선된 분포, 효능, 생체이용률 및/또는 활성을 위한 리포솜 조성물이 본 명세서에 기재되어 있다. 리포솜 조성물은 전달 및 조직(예컨대, 피부) 침투를 개선함으로써 활성 성분의 분포, 효능, 생체이용률 및/또는 활성을 개선할 수 있다. 일부 경우에, 개선된 전달 및 피부 침투는 리포솜에 혼입(예컨대, 캡슐화)되어 있는 활성 성분에 기인한다. 일부 경우에, 활성 성분은 리포솜에 캡슐화되는 펩타이드이다. 일부 경우에, 리포솜에 캡슐화된 펩타이드는 효과적인 낭포간 경피 전달을 허용한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 리포솜 조성물은 리포솜에 캡슐화된 펩타이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 헥사펩타이드-12이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 헥사펩타이드-11이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 팔미토일기로 작용화된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 아세틸기로 작용화된다. 일부 실시형태에서, 리포솜에 캡슐화된 펩타이드는 락토페린이다.
일부 실시형태에서, 리포솜에 캡슐화된 펩타이드는 약 또는 약 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000, 5000, 또는 5000 Da 초과이다. 일부 실시형태에서, 리포솜에 캡슐화된 펩타이드는 약 10 내지 약 5000, 약 25 내지 약 4000, 약 50 내지 약 3000, 약 100 내지 약 2000, 또는 약 200 내지 약 1000 Da의 범위로 존재한다. 일부 실시형태에서, 리포솜에 캡슐화된 펩타이드는 약 500 내지 약 800 Da이다.
일부 실시형태에서, 리포솜의 평균 입자 크기는 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 또는 500 나노미터(nm)이다. 일부 실시형태에서, 리포솜의 평균 입자 크기는 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 400, 약 30 내지 약 300, 또는 약 40 내지 약 200 nm의 범위로 존재한다. 일부 실시형태에서, 리포솜의 평균 입자 크기는 약 110 nm이다.
일부 실시형태에서, 리포솜은 포토솜이다. 포토솜은, 일부 실시형태에서, DNA 복구 기술을 포함하고/하거나 DNA 복구 효소인 광분해효소를 사용하여 파손된 UV 유도 이량체를 복구한다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 하나 이상의 포토솜을 포함한다. 일부 경우에, 포토솜은 적어도 또는 약 0.01%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4% 또는 5 중량%(wt.%)로 존재한다. 일부 경우에, 포토솜은 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.2% 내지 약 3%, 또는 약 0.3% 내지 약 2 중량%(wt.%)의 범위로 존재한다. 일부 경우에, 포토솜은 약 0.1 wt.% 내지 약 2 wt.%의 범위로 존재한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜 및 하나 이상의 리포솜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 각각의 리포솜은 적어도 하나의 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 각각의 리포솜은 상이한 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 각각의 리포솜은 헥사펩타이드-11, 헥사펩타이드-12, 락토페린, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드, 또는 이들의 조합물을 포함하는 상이한 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜은 하나 이상의 펩타이드를 캡슐화하되, 하나 이상의 펩타이드는 헥사펩타이드-11, 헥사펩타이드-12, 락토페린, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 적어도 하나의 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 비-팔미토일화된 헥사펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 락토페린을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 비-팔미토일화된 헥사펩타이드 및 락토페린을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11 및 헥사펩타이드-12를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11 및 락토페린을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11 및 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-12 및 락토페린을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-12 및 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11, 헥사펩타이드-12, 및 락토페린을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11, 헥사펩타이드-12, 및 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11, 락토페린, 및 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-12, 락토페린, 및 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11, 헥사펩타이드-12, 락토페린, 및 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타ㄴ이드-11을 캡슐화하고 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 락토페린을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제3 리포솜은 락토페린을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제3 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제3 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제3 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제3 리포솜은 락토페린을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제4 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 하나 이상의 펩타이드를 캡슐화하는 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하는 하나 이상의 포토솜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 포토솜은 하나의 펩타이드를 캡슐화하는 리포솜을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 포토솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하는 리포솜을 캡슐화. 일부 실시형태에서, 포토솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화하는 리포솜을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 포토솜은 락토페린을 캡슐화하는 리포솜을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 포토솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화하는 리포솜을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 포토솜은 2개 이상의 펩타이드를 캡슐화하는 리포솜을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 포토솜은 2개 이상의 펩타이드를 캡슐화하는 리포솜을 캡슐화하되, 2개 이상의 펩타이드는 헥사펩타이드-11, 헥사펩타이드-12를 포함한다, 락토페린, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드, 또는 이들의 조합물을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 각각의 리포솜은 상이한 펩타이드. 일부 실시형태에서, 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 각각의 리포솜은 헥사펩타이드-11, 헥사펩타이드-12, 락토페린, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드, 또는 이들의 조합물을 포함하는 상이한 펩타이드를 캡슐화한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하는 하나 이상의 포토솜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 펩타이드를 캡슐화하는 하나 이상의 리포솜을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 각각의 리포솜은 헥사펩타이드-11, 헥사펩타이드-12, 락토페린, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드, 또는 이들의 조합물을 포함하는 상이한 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 펩타이드를 캡슐화하는 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 펩타이드는 헥사펩타이드-11, 헥사펩타이드-12, 락토페린, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화하고. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 락토페린을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드을 캡슐화한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하고 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화하고 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화하고 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 락토페린을 캡슐화하고 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제3 리포솜은 락토페린을 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제3 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제3 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 락토페린을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제3 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜은 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하되, 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜은 헥사펩타이드-11을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜은 헥사펩타이드-12를 캡슐화, 하나 이상의 리포솜 중 제3 리포솜은 락토페린을 캡슐화하고, 하나 이상의 리포솜 중 제4 리포솜은 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 캡슐화한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 리포솜의 각각 또는 하나 이상의 포토솜 중 각각의 포토솜의 평균 입자 크기는 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400 또는 500 나노미터(nm)이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 리포솜의 각각 또는 하나 이상의 포토솜 중 각각의 포토솜의 평균 입자 크기는 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 400, 약 30 내지 약 300, 또는 약 40 내지 약 200 nm의 범위이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 리포솜의 각각 또는 하나 이상의 포토솜 중 각각의 포토솜의 평균 입자 크기는 약 110 nm이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 리포솜의 각각 또는 하나 이상의 포토솜 중 각각의 포토솜의 평균 입자 크기는 약 또는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 나노미터(nm)이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 리포솜의 각각 또는 하나 이상의 포토솜 중 각각의 포토솜의 평균 입자 크기는 약 10 내지 약 1000, 약 20 내지 약 900, 약 30 내지 약 800, 약 40 내지 약 700, 약 50 내지 약 600, 약 60 내지 약 500, 약 70 내지 약 400, 또는 약 80 내지 약 300 nm의 범위이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜 중 리포솜의 각각 또는 하나 이상의 포토솜 중 각각의 포토솜의 평균 입자 크기는 약 또는 적어도 약 220 nm이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 포토솜 및 하나 이상의 리포솜을 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 하나 이상의 단계로 제조된다. 일부 실시형태에서, 제1 단계에서, 하나 이상의 펩타이드, 락토페린, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드, 또는 이들의 조합물이 배합된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 펩타이드는 헥사펩타이드-11이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 펩타이드는 is 헥사펩타이드-12. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 펩타이드는 헥사펩타이드-11 및 헥사펩타이드-12이다. 일부 실시형태에서, 제2 단계에서, 제2 리포솜이 첨가된다. 일부 실시형태에서, 제2 리포솜은 포토솜이다.
레시틴 및 기타 인지질은 본 명세서에 기재된 바와 같은 펩타이드 조성물을 함유하는 리포솜을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 리포솜은 하나 이상의 펩타이드를 제조하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 아세틸기로 작용화된다. 지질 소포의 형성은 레시틴과 같은 인지질을 물에 넣고 그로부터 충분한 에너지가 공급되면 물 분자에 의해 각기 분리된 하나의 이중층 또는 일련의 이중층을 형성할 때 발생된다. 리포솜은 물에서 인지질을 초음파 처리하여 생성될 수 있다. 낮은 전단 속도는 다중층(multilamellar) 리포솜을 생성한다. 계속되는 고전단 초음파 처리는 더 작은 단층(unilamellar) 리포솜을 형성하는 경향이 있다. 소수성 화학 물질은 인지질 이중층 막으로 용해될 수 있다. 리포솜의 지질 이중층은 본 명세서에 기재된 바와 같은 펩타이드 조성물을 전달한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 리포솜 조성물을 제조하는 데 사용되는 인지질은 약 10℃ 내지 약 25℃의 전이 상 온도(transition phase temperature)를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 인지질은 약 10℃, 12℃, 14℃, 16℃, 18℃, 20℃, 22℃, 24℃, 26℃, 28℃, 30℃, 32℃, 34℃, 36℃, 38℃, 40℃, 또는 40℃ 초과의 전이 상 온도를 포함한다. 일부 경우에, 인지질은 약 10℃ 내지 약 40℃, 약 12℃ 내지 약 36℃, 약 14℃ 내지 약 32℃, 약 16℃ 내지 약 20℃, 또는 약 21℃ 내지 약 25℃의 범위의 전이 상 온도를 포함한다.
국소 조성물은 수용액에 분산된 계면활성제 분자의 마이셀 또는 응집체를 함유할 수 있다. 마이셀은 계면활성제를 포함하는 수용액에 오일 용매를 분산시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 계면활성제 농도는 임계 마이셀 농도를 초과한다. 얻어지는 조성물은 마이셀, 즉, 구형 유적을 함유한다.
리포솜 조성물은 수용액에 분산된 계면활성제 분자의 마이셀 또는 응집체를 함유할 수 있다. 마이셀은 계면활성제를 포함하는 수용액에 오일 용매를 분산시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 계면활성제 농도는 임계 마이셀 농도를 초과한다. 얻어지는 조성물은 수성 용매에 분산된 극성 계면활성제 분자의 막으로 둘러싸인 마이셀, 즉, 구형 유적을 함유한다.
일부 실시형태에서, 펩타이드와 용매를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및 혼합물을 리포솜을 포함하는 수용액과 접촉시키는 단계를 포함하는, 리포솜에 캡슐화된 펩타이드를 포함하는 조성물을 제조하는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 경우에, 접촉은 약 10℃ 내지 약 25℃의 온도에서 발생한다. 일부 경우에, 접촉은 약 10℃, 12℃, 14℃, 16℃, 18℃, 20℃, 22℃, 24℃, 26℃, 28℃, 30℃, 32℃, 34℃, 36℃, 38℃, 40℃, 또는 40℃ 초과에서 발생한다. 일부 경우에, 접촉은 약 10℃ 내지 약 40℃, 약 12℃ 내지 약 36℃, 약 14℃ 내지 약 32℃, 약 16℃ 내지 약 20℃, 또는 약 21℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서 발생한다.
리포솜에 캡슐화된 펩타이드를 포함하는 조성물을 제조하는 방법은 용매의 사용을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 용매는 물이다. 일부 경우에, 용매는 유기 용매이다. 예시적인 유기 용매는 석유 에터, 사이클로헥산, 톨루엔, 사염화탄소, 다이클로로메탄, 클로로폼, 다이에틸에터, 다이아이소프로필 에터, 에틸 아세테이트, 부탄올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 피리딘을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 경우에, 용매는 글리콜이다. 일부 경우에, 용매는 부틸렌 글리콜이다. 일부 경우에, 용매는 카프릴릴 글리콜이다. 일부 경우에, 용매는 프로판다이올(프로필렌 글리콜)이다.
용매는 다양한 백분율로 사용될 수 있다. 일부 경우에, 용매는 적어도 또는 약 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10% 초과로 제공된다. 용매는 프로판다이올, 부틸렌 글리콜 또는 카프릴릴 글리콜일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 방법은, 일부 실시형태에서, 펩타이드와 용매를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및 혼합물을 리포솜을 포함하는 수용액과 접촉시키는 단계를 포함하되, 여기서 수용액은 물의 백분율 및 리포솜의 백분율을 포함한다. 일부 경우에, 수용액은 적어도 또는 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 90% 초과의 물을 포함한다. 일부 경우에, 수용액은 약 10% 내지 약 95%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 85%, 약 40% 내지 약 80%, 또는 약 50% 내지 약 60%의 범위의 물을 포함한다. 일부 경우에, 수용액은 적어도 또는 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 또는 60% 초과의 리포솜을 포함한다. 일부 경우에, 수용액은 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 70%, 또는 약 30% 내지 약 60%의 범위의 리포솜을 포함한다. 리포솜 대 물의 비율은 약 1:9 내지 약 3:7의 범위일 수 있다. 일부 경우에, 리포솜 대 물의 비율은 적어도 또는 약 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3 또는 1:2일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 리포솜 조성물의 생성 방법은 100% 이하의 포획 효능을 초래할 수 있다. 일부 경우에, 포획 효능은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 99.5% 이하이다.
펩타이드가 조성물의 소정의 백분율을 차지하는 리포솜 조성물이 본 명세서에 기재된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 조성물의 적어도 또는 약 0.0001%, 0.0005%, 0.00055%, 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10% 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 조성물의 적어도 또는 약 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30% 또는 30% 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 5%, 또는 약 0.02% 내지 약 2 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 조성물의 약 0.03%로 제공된다.
본 명세서에서는 리포솜 조성물이 기재되되, 리포솜은 조성물의 소정 백분율을 차지한다. 일부 실시형태에서, 리포솜은 조성물의 적어도 또는 약 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30% 또는 30% 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 리포솜은 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 30%, 또는 약 20% 내지 약 40%의 범위로 제공된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 리포솜 조성물은, 일부 실시형태에서, 최대 220 나노미터(nm)의 평균 입자 크기를 포함한다. 일부 경우에, 평균 입자 크기는 최대 100 nm, 105 nm, 110 nm, 115 nm, 120 nm, 125 nm, 130 nm, 135 nm, 140 nm, 145 nm, 150 nm, 155 nm, 160 nm, 165 nm, 170 nm, 175 nm, 180 nm, 185 nm, 190 nm, 195 nm, 200 nm, 205 nm, 210 nm, 215 nm, 220 nm, 230 nm, 240 nm, 250 nm, 260 nm, 270 nm, 280 nm, 290 nm, 300 nm, 320 nm, 340 nm, 360 nm, 380 nm 또는 400 nm이다. 일부 경우에, 평균 입자 크기는 약 100 nm, 105 nm, 110 nm, 115 nm, 120 nm, 125 nm, 130 nm, 135 nm, 140 nm, 145 nm, 150 nm, 155 nm, 160 nm, 165 nm, 170 nm, 175 nm, 180 nm, 185 nm, 190 nm, 195 nm, 200 nm, 205 nm, 210 nm, 215 nm, 220 nm, 230 nm, 240 nm, 250 nm, 260 nm, 270 nm, 280 nm, 290 nm, 300 nm, 320 nm, 340 nm, 360 nm, 380 nm 또는 400 nm이다. 일부 경우에, 평균 입자 크기는 약 50 nm 내지 약 500 nm, 약 100 nm 내지 약 400 nm, 약 150 nm 내지 약 220 nm, 약 180 nm 내지 약 220 nm, 또는 약 190 nm 내지 약 210 nm의 범위이다.
일부 경우에, 리포솜 조성물은 약 600 달톤(Da) 이하의 분자량을 갖는 활성제를 포함한다. 일부 경우에, 활성제는 적어도 또는 약 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 또는 1000 달톤(Da) 초과의 분자량을 갖는다. 일부 경우에, 활성제는 적어도 또는 약 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 4000, 5000, 6000, 또는 6000 달톤(Da) 초과의 분자량을 갖는다. 일부 경우에, 활성제는 약 50 내지 약 1000, 약 100 내지 약 900, 약 200 내지 약 800, 약 300 내지 약 700, 또는 약 400 내지 약 600 달톤(Da)의 범위의 분자량을 갖는다. 일부 경우에, 활성제는 펩타이드이다. 일부 경우에, 활성제는 리포솜에 캡슐화된 펩타이드이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 리포솜 조성물의 다분산지수(PdI)는, 일부 실시형태에서, 0 내지 약 0.2의 범위이다. 일부 경우에, 다분산지수는 약 0.01, 0.025, 0.05, 0.1, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 또는 0.8이다. 일부 경우에, 다분산지수는 약 0.01 내지 약 0.8, 약 0.025 내지 약 0.75, 약 0.05 내지 약 0.6, 또는 약 0.1 내지 약 0.3의 범위이다.
일부 경우에, 본 명세서에 기재된 바와 같은 리포솜 조성물의 절편(intercept)은 약 0.85 내지 약 0.95의 범위이다. 일부 경우에, 절편은 진폭이다. 일부 경우에, 절편은 적어도 또는 약 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 또는 0.95이다.
일부 실시형태에서, 리포솜은 프로판다이올, 레시틴, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로판다이올은 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 프로판다이올은 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.02% 내지 약 2 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 레시틴은 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 레시틴은 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.02% 내지 약 2 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 리포솜은 프로판다이올 및 레시틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로판다이올 및 레시틴은 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 프로판다이올 및 레시틴은 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.02% 내지 약 2 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 프로판다이올 및 레시틴은 약 0.90 중량%로 제공된다.
개선된 분포, 효능, 생체이용률 및/또는 활성을 포함하는 리포솜 조성물이 본 명세서에 기재되어 있다. 리포솜 조성물은 리포솜을 포함하지 않는 조성물과 비교하여 개선된 분포, 효능, 생체이용률 및/또는 활성을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 분포는 리포솜을 포함하지 않는 조성물과 비교하여 적어도 또는 약 0.5X, 1.0X, 1.5X, 2.0X, 2.5X, 3.0X, 4.0X, 4.5X, 5X, 또는 5X 초과로 개선된다. 일부 경우에, 효능은 리포솜을 포함하지 않는 조성물과 비교하여 적어도 또는 약 0.5X, 1.0X, 1.5X, 2.0X, 2.5X, 3.0X, 4.0X, 4.5X, 5X, 또는 5X 초과로 개선된다. 일부 경우에, 생체이용률은 리포솜을 포함하지 않는 조성물과 비교하여 적어도 또는 약 0.5X, 1.0X, 1.5X, 2.0X, 2.5X, 3.0X, 4.0X, 4.5X, 5X, 또는 5X 초과만큼 개선된다. 일부 경우에, 활성은 리포솜을 포함하지 않는 조성물과 비교하여 적어도 또는 약 0.5X, 1.0X, 1.5X, 2.0X, 2.5X, 3.0X, 4.0X, 4.5X, 5X, 또는 5X 초과만큼 개선된다. 분포, 효능, 생체이용률 및/또는 활성은 리포솜을 포함하지 않는 조성물과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 90% 초과만큼 개선될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 리포솜 조성물 및 방법은, 일부 실시형태에서, 국소 조성물이다. 일부 경우에, 리포솜 조성물에는 오일이 없다. 일부 경우에, 리포솜 조성물에는 방부제가 없다. 일부 실시형태에서, 리포솜 제형은 수성 제형이다. 일부 실시형태에서, 리포솜 제형은 무수 제형이다. 일부 경우에, 리포솜 조성물은 약 5 내지 약 8의 범위의 pH를 포함한다. 일부 경우에, 리포솜 조성물은 적어도 또는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 pH를 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 방법 및 조성물은 개선된 모낭 침투(follicular penetration)를 초래할 수 있다. 일부 경우에, 모낭 침투는 적어도 또는 약 0.5X, 1.0X, 1.5X, 2.0X, 2.5X, 3.0X, 4.0X, 4.5X, 5X, 또는 5X 초과만큼 개선된다. 모낭 침투는 적어도 또는 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 90% 초과만큼 개선될 수 있다. 일부 경우에, 조성물은 적어도 또는 약 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 10밀리미터 초과의 깊이의 모낭 침투를 초래한다.
기타 성분
기타 성분은 항염증제, 항산화제 및 용해도 향상제를 포함할 수 있다. 예시적인 항자극제는 판테닐 트라이아세테이트 및 나린제닌을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 판테닐 트라이아세테이트 및 나린제닌은 피부를 통해 발적과 수분 손실을 저감시키는 천연 식물 추출물이다. 조성물에 사용될 때 항자극제에 대한 전형적인 양은 1 중량% 내지 4 중량%(wt.%)이다.
예시적인 항산화제는, 두날리엘라 살리나(Dunaliella salina) 추출물 및 스쿠알란을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 두날리엘라 살리나 추출물은 베타 카로텐과 같은 성분을 포함한다. 이것은 항산화제 효과를 나타낼 수 있다. 조성물에 사용될 때 항염증제에 대한 전형적인 양은 0.1 중량% 내지 2.5 중량%(wt.%)이다. 일부 실시형태에서, 두날리엘라 살리나 추출물은 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 또는 4 중량% 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 두날리엘라 살리나 추출물은 약 0.001% 내지 약 4.0%, 약 0.01% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 또는 약 0.50% 내지 약 1.5%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 스쿠알란은 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 또는 4 중량% 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 스쿠알란은 약 0.001% 내지 약 4.0%, 약 0.01% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 또는 약 0.50% 내지 약 1.5%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 두날리엘라 살리나 추출물 및 스쿠알란은 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 또는 4 중량% 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 두날리엘라 살리나 및 스쿠알란 추출물은 약 0.001% 내지 약 4.0%, 약 0.01% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 또는 약 0.50% 내지 약 1.5%의 범위로 제공된다.
일부 실시형태에서, 펩타이드는 적합한 담체, 희석제 또는 부형제와의 혼합물이고, 원하는 투여 및 제조 경로에 따라, 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 에멀션화제, pH 완충제, 겔화 또는 점도 향상 첨가제, 방부제(preservative), 방향제, 착색제 등을 함유할 수 있다. 예컨대, 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy" Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (June 1, 2003) 및 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co.; 18th and 19th editions (각각 December 1985, and June 1990)]을 참조한다. 이러한 제제는 착물화제, 금속 이온, 중합체 화합물, 예컨대, 폴리아세트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔, 덱스트란 등, 리포솜, 마이크로에멀션, 마이셀, 단층 또는 다중층 소포(vesicle), 파열 적혈구(erythrocyte ghost) 또는 스페로플라스트를 포함할 수 있다. 조성물에 적합한 지질은 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 설파타이드, 리소레시틴, 인지질, 사포닌, 담즙산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 포스파티딜세린, 인지질, 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 포스파티딜세린, 인지질, 토코페롤, 아스코빌 팔미테이트, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린, 인지질, 토코페롤, 아스코빌 팔미테이트, 또는 이들의 조합물은 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 또는 4 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린, 인지질, 토코페롤, 아스코빌 팔미테이트, 또는 이들의 조합물은 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 포스파티딜세린, 인지질, 토코페롤, 아스코빌 팔미테이트, 또는 이들의 조합물은 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.02% 내지 약 5 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 첨가제는 베타인이다. 베타인은, 일부 실시형태에서, 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.02% 내지 약 5 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 카프릴릴 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 카프릴릴 글리콜은 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.02% 내지 약 5 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 카프릴하이드록삼산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 카프릴하이드록삼산은 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.02% 내지 약 5 중량%의 범위로 제공된다. 이러한 추가 성분의 존재는 활성 성분의 물리적 상태, 용해도, 안정성, 방출 속도, 제거 속도 및 침투에 영향을 미칠 수 있다.
국소 투여를 위한 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 펩타이드 조성물 및 피부과학적으로 허용 가능한 비히클을 포함한다. 비히클은 수성 또는 비수성일 수 있다. 국소 조성물에 사용되는 피부과학적으로 허용 가능한 비히클은 로션, 겔, 연고, 액체, 크림 또는 에멀션의 형태일 수 있다. 비히클이 에멀션인 경우, 에멀션은 연속적인 수성상과 불연속적인 비수성 또는 유상(수중유 에멀션), 또는 연속적인 비수성 또는 유상과 불연속적인 수성상(유중수 에멀션)을 가질 수 있다. 액체 또는 겔 형태로 국소적으로 투여되는 경우, 액체 담체, 예컨대, 물, 석유, 동물 또는 식물 기원의 오일, 예컨대, 땅콩유, 광물유(mineral oil), 대두유, 또는 참깨유, 또는 합성유가 활성 성분(들)에 첨가될 수 있다. 생리 식염 용액, 덱스트로스, 또는 기타 사카라이드 용액, 또는 글리콜, 예컨대, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 또한 적합한 액체 담체이다. 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예컨대, 올리브유 또는 땅콩유, 광물유, 예컨대, 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제는 천연형 검, 예컨대, 아카시아 검 및 트래거캔스 검, 천연형 포스파타이드, 예컨대, 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스터 또는 부분 에스터, 예컨대, 소르비탄 모노-올레에이트, 및 이들 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트를 포함한다. 에멀션은 또한 착색제 및 방향제를 함유할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 실리콘 엘라스토머(예컨대, 다이메티콘 교차중합체)는 펩타이드의 피부로의 전달 및 침투를 증가시키기 위해 사용된다. (실리콘 검과 같은) 분자량 증가 또는 (실리콘 화합물과 같은) 필러 첨가에 대한 대안은 실록산 중합체를 부분적으로 가교 결합시키고, 이러한 물질을 적절한 실리콘 담체 유체에 분산시키는 것이다. 얻어지는 다이메티콘 교차중합체(개인 위생 산업에서 실리콘 엘라스토머로도 알려짐)는 선형 중합체 사이의 가교결합 때문에 기본 폴리다이메틸실록산(PDMS)과는 상이하다. 이들 물질은 펩타이드 조성물에 사용될 수 있고, 또한 흉터 치료, 상처 주변 보호 및 효소 전달에도 이점을 제공한다. 피부 관리 적용에서, 실리콘 엘라스토머(작용기를 갖는 것 포함)의 심미성 및 다양한 오일(예컨대, 다이메티콘/비닐 다이메티콘 교차중합체, 예컨대, 다우 코닝(Dow Corning)® 9506 엘라스토머 파우더)을 흡수하는 이의 능력은 엘라스토머의 바람직한 성질 중 두 가지이다. 실리콘 엘라스토머는 "부드러운", "벨벳 같은" 및 "분말 같은"으로 기재되는 임의의 실리콘 유체와는 상이한 피부 감촉을 갖는다. 이는 제형에서 액체상의 양과 그에 따른 팽윤 정도를 조절함으로써 변형될 수 있다. 이들의 필름 형성 성질로 인해, 다이메티콘 교차중합체는 활성 성분, 예컨대, 본 명세서에서 기재된 펩타이드, 또는 유용성(oil-soluble) 비타민 및 일광차단제(sunscreen)와 같은 기타 조성물 성분에 대한 전달 시스템으로서 사용될 수 있다. 옥틸 메톡시신나메이트와 같은 일광차단제는 실리콘 엘라스토머를 함유하는 조성물로부터 더 효율적으로 전달되어 더 높은 자외선차단지수(sun protection factor: SPF)를 생성할 수 있다. 실리콘 엘라스토머 블렌드는 유기 일광차단제를 함유하는 수중유 조성물에서 SPF를 증강시키기 위해 사용할 수 있다. 예를 들어, SPF와 관련하여 수행된 시험에서, 4% 실리콘 엘라스토머 블렌드를 유기 일광차단제를 함유하는 일광 차단(sun care) 조성물에 첨가하면, SPF는 5.7에서 18로 증가된다. 실리콘 엘라스토머의 이러한 성질은 목적하는 SPF를 달성하기 위해 필요한 양을 저감시키면서 조성물 내의 일광차단제의 효과가 최대가 되도록 한다. 그 결과, 조성물 비용은 일광차단제 활성물질에 의해 야기되는 잠재적인 자극과 함께 저감될 수 있다. 따라서, 동일한 양의 UV 흡수제로 더 높은 SPF를 달성할 수 있기 때문에, 추가의 조성물 비용 없이 성능 향상을 초래한다. 실리콘 엘라스토머는 다양한 가교결합 반응에 의해, 예컨대, 비닐기가 수소화규소와 반응하는 하이드로실릴화 반응에 의해 선형 실리콘 중합체로 제조될 수 있다. 일반적인 공정은 가교결합제와 반응하는 중합체 사슬을 따라 반응 부위를 갖는 선형 실리콘 중합체를 포함한다. 다이메티콘 교차중합체는 담체 유체(예컨대, Dow Corning® 9040 실리콘 엘라스토머 블렌드와 같은 사이클로펜타실록산 내의 고분자량 실리콘 엘라스토머의 혼합물)에서 팽윤된 엘라스토머 입자의 현탁액으로 제조된 겔로서 또는 스프레이 건조된 분말(Dow Corning® 9506 엘라스토머 분말과 같은 다이메티콘/비닐 다이메티콘 교차중합체)로서 생성될 수 있다. 바람직한 속성을 갖는 겔 형태는 사이클로메티콘이지만, 저점도의 다이메티콘 및 유기 유체도 또한 사용될 수 있다. 현탁액 또는 겔 형태 중의 다이메티콘 교차중합체의 예는 데카메틸사이클로펜타실록산 내의 고분자량 실리콘 엘라스토머(12%)(예컨대, Dow Corning® ST-엘라스토머 10) 및 전형적으로 엘라스토머 함량이 10 내지 20 중량% 범위인 사이클로펜타실록산 내의 고분자량 실리콘 엘라스토머의 혼합물(예컨대, Dow Corning® 9040 실리콘 엘라스토머 블렌드)이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 실록산 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 실록산 중합체는 카프릴릴 메티콘이다. 일부 실시형태에서, 카프릴릴 메티콘은 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 또는 4.0 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 카프릴릴 메티콘은 약 0.5 중량%로 제공된다. 일부 실시형태에서, 카프릴릴 메티콘은 약 0.001% 내지 약 4.0%, 약 0.01% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 또는 약 0.50% 내지 약 1.5 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 카프릴릴 메티콘은 약 0.25 중량%로 제공된다. 일부 실시형태에서, 카프릴릴 메티콘은 약 1 중량%로 제공된다.
벤토나이트 점토는 펩타이드와 함께 사용되어 조성물에 침투 및 흡착 성질을 부여할 수 있고, 에멀션을 안정화시키는 것을 보조할 수 있다. 기타 점토, 예컨대, 헥토라이트 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트가 또한 사용될 수 있다. 벤토나이트 또는 기타 점토는 개질되어 유기 개질된 점토 화합물을 수득할 수 있다. 지방산(예컨대, 수소화 지방산)의 염(예컨대, 사차 암모늄염)은 헥토라이트 또는 기타 점토와 반응할 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 지방산은 당업자에 의해 사용되는 바와 같은 통상적인 명명법을 사용하여 지칭되고 기재된다. 포화 지방산은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하지 않는다. 불포화 지방산은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 단일불포화 지방산은 오직 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 다중불포화 지방산은 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 지방산의 이중 결합은 일반적으로 시스(cis)이지만; 트랜스(trans) 이중 결합도 가능하다. 이중 결합의 위치는 Δn에 의해 표시될 수 있는데, 여기서 n은 이중 결합된 탄소 원자의 각각의 쌍 중 더 낮은 번호의 탄소를 나타낸다. 총 # 탄소: # 이중 결합, Δ이중 결합 위치를 특정하는 약칭 표기가 사용될 수 있다. 예를 들어, 20:4Δ5,8,11,14는 20개의 탄소 원자와 4개의 이중 결합을 갖고, 5번과 6번 탄소 원자, 8번과 9번 탄소 원자, 11번과 12번 탄소 원자, 및 14번과 15번 탄소 원자 사이에 위치한 이중 결합이 있으며, 1번 탄소 원자가 카복실산기의 탄소인 지방산을 의미한다. 스테아레이트(옥타데카노에이트)는 포화 지방산이다. 올레에이트(시스-Δ9-옥타데케노에이트)는 단일불포화 지방산이고, 리놀레네이트(모두 시스-Δ9,12,15-옥타데카트라이에노에이트)는 다중불포화 지방산이다. 사용에 적합한 지방산은 5 내지 30개의 탄소 원자, 예컨대, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 지방산은 완전히 포화될 수 있거나, 사슬 길이에 대해 실현 가능한 만큼의 많은 이중 결합을 포함할 수 있다. 헥토라이트 또는 기타 점토를 작용화하기 위해 적합한 지방산은 팔미트산 및 스테아르산을 포함한다. 다이알킬 사차 양이온 개질제는 다이팔모일다이모늄 클로라이드 및 다이스테아릴다이모늄 클로라이드를 포함한다. 아미도아민 사차 양이온 개질제는 팔미트아미도프로필트라이모늄 클로라이드 세테아릴 알코올 및 팔미트아미도프로필트라이모늄 클로라이드를 포함한다.
펩타이드 조성물의 국소 제제에서 사용되는 약제학적 부형제는 용매, 연화제(emollient) 및/또는 에멀션화제, 오일 베이스, 방부제, 항산화제, 긴장성 조절제, 침투 향상제(penetration enhancer) 및 가용화제, 킬레이트제, 완충제, 계면활성제, 하나 이상의 중합체 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
수성 또는 친수성 리포솜 조성물에 적합한 용매는 물; 에틸 알코올; 아이소프로필 알코올; 물 및 에틸 및/또는 아이소프로필 알코올의 혼합물; 글리세린; 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 글리콜; DMSO; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 글리세린은 적어도 또는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 또는 12 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 글리세린은 적어도 또는 약 7%로 제공된다. 일부 실시형태에서, 글리세린은 약 1% 내지 약 12%, 약 2% 내지 약 11%, 또는 약 3% 내지 약 10 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 부틸렌 글리콜은 적어도 또는 약 0.0025%, 0.005%, 0.075%, 0.01%, 0.025%, 0.05%, 0.75%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 또는 12 중량% 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 부틸렌 글리콜은 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.025% 내지 약 5%, 또는 약 0.05% 내지 약 1.25 중량%의 범위로 제공된다. 소수성 조성물에 적합한 용매는 광물유, 식물성 오일 및 실리콘 오일을 포함한다. 필요한 경우, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 펩타이드 조성물은 소수성 유상에서 용해 또는 분산될 수 있고, 그 후 유상은 물, 단독 또는 저급 알코올, 글리세린 및/또는 글리콜과의 조합물을 포함하는 수성 상에서 에멀션화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 물의 존재는 레이저 치료, 화학적 박피, 피부찰상법(dermabrasion) 등이 수행되는 피부 조직에 투여 시 자통(stinging)을 초래할 수 있으므로 무수 조성물이 적용된다. 무수 조성물은 또한 상처 치유 및 피부 질의 개선을 지연할 수 있는 발진 및 피부 자극을 생성할 수 있는, 손상되거나 민감한 피부의 수계(water-based) 자극성 접촉 피부염의 발병을 예방하도록 작용할 수 있다(Tsai, T.F., Maibach, H.I. How irritant is water? An overview. Contact Dermatitis 41(6) (1999): 311-314(자극성 물질로서의 물에 의해 야기되는 접촉 피부염을 기술함)). 그러나 특정 실시형태에서, 수계 조성물을 제공하거나 제한된 양의 물이 존재하도록 하는 것이 허용될 수 있다. 예를 들어, 물은 존재할 수 있지만, 손상된 피부에 적용될 때 자통 감이 생길 수 있는 역치 미만의 양으로 존재할 수 있다. 삼투압 쇼크 또는 삼투압 스트레스는 세포 주변의 용질 농도의 급격한 변화이고, 이것은 그의 세포막을 가로지른 물의 움직임의 급격한 변화를 야기한다. 상청액 내의 염, 물질 또는 임의의 용질의 고농도 조건하에서, 물은 삼투압을 통해 세포 밖으로 배출된다. 이것은 또한 물질 및 보조 인자가 세포 내로 수송되는 것을 억제하여 세포에 "충격"을 준다. 대안적으로, 낮은 농도의 용질에서 물은 세포에 대량으로 유입되어 세포가 팽윤되고 파열 또는 아폽토시스의 진행을 야기한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정 조성물은 삼투압 쇼크를 최소화하는 것이 바람직한 경우에 유리하게 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 다양한 양의 용매를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용매는 물이다. 일부 실시형태에서, 용매는 적어도 또는 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 95 중량%(wt.%) 초과이다. 일부 실시형태에서, 용매는 약 10% 내지 약 95%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 85%, 약 40% 내지 약 80%, 또는 약 50% 내지 약 75 중량%의 범위이다.
조성물의 점도는 약제학적으로 허용가능한 증점제를 사용하여 선택된 수준으로 유지될 수 있다. 수성 베이스를 사용하여 점성 겔 또는 크림을 제조하기 위해 사용될 수 있는 적합한 점도 향상제 또는 증점제는 소듐 폴리아크릴레이트, 잔탄 검, 폴리비닐 피롤리돈, 아크릴산 중합체, 카라기난, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리에톡실화 폴리아크릴아마이드, 폴리에톡실화 아크릴레이트, 및 폴리에톡실화 알칸 티올을 포함한다. 메틸셀룰로스는 쉽고 경제적으로 입수할 수 있으며 작업하기 용이하기 때문에 선호된다. 다른 적합한 증점제는, 예를 들어, 잔탄 검, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카보머 등을 포함한다. 바람직한 증점제 농도는 선택된 증점제에 따라 의존될 것이다. 선택된 점도를 달성할 양이 바람직하게 사용된다. 점성 조성물은 일반적으로 이러한 증점제의 첨가에 의해, 또는 허용 가능한 수준의 점도를 갖는 베이스를 사용함으로써 용액으로부터 제조된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물의 점도는, 일부 실시형태에서, 약 8,000 센티푸아즈(cps) 내지 약 30,000 cps의 범위이다. 일부 실시형태에서, 점도는 적어도 또는 약 4,000; 5,000; 6,000; 7,000; 8,000; 9,000; 10,000; 11,000; 12,000; 13,000; 14,000; 15,000; 16,000; 17,000; 18,000; 19,000; 20,000; 21,000; 22,000; 23,000; 24,000; 25,000; 26,000; 27,000; 28,000;29,000; 30,000; 31,000; 32,000; 33,000; 34,000, 35,000; 36,000; 37,000; 38,000; 39,000; 40,000; 또는 40,000 cps 초과이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 4,000 내지 약 40,000, 약 6,000 내지 약 38,000, 약 8,000 내지 약 36,000, 약 10,000 내지 약 34,000 cps, 약 12,000 내지 약 32,000 cps, 또는 약 14,000 내지 약 30,000 cps의 범위의 점도를 포함한다.
적합한 연화제는 탄화수소 오일 및 왁스, 예컨대, 광물유, 페트롤라툼, 파라핀, 세레신, 오조케라이트, 미세결정질 왁스, 폴리에틸렌, 스쿠알렌, 퍼하이드로스쿠알렌, 실리콘 오일, 트라이글리세라이드 에스터, 아세토글리세라이드 에스터, 예컨대, 아세틸화 모노글리세라이드; 에톡실화 글리세라이드, 예컨대, 에톡실화 글리세릴 모노스테아레이트; 지방산 또는 다이카복실산의 알킬 에스터를 포함한다. 일부 실시형태에서, 연화제는 카프릴릭/카프릭 트라이글리세라이드이다.
일부 실시형태에서, 연화제는 적어도 또는 약 0.0025%, 0.005%, 0.075%, 0.01%, 0.025%, 0.05%, 0.75%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 또는 12 중량% 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 연화제는 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 2.5%, 약 0.025% 내지 약 5%, 또는 약 0.05% 내지 약 1.25 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 카프릴릭/카프릭 트라이글리세라이드는 적어도 또는 약 0.0025%, 0.005%, 0.075%, 0.01%, 0.025%, 0.05%, 0.75%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 또는 12 중량% 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 카프릴릭/카프릭 트라이글리세라이드는 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 2.5%, 약 0.025% 내지 약 5%, 또는 약 0.05% 내지 약 1.25 중량%의 범위로 제공된다.
연화제로서 사용하기에 적합한 실리콘 오일은 다이메틸 폴리실록산, 메틸(페닐) 폴리실록산, 및 수용성 및 알코올 가용성 실리콘 글리콜 공중합체를 포함한다. 연화제로서 사용하기에 적합한 트라이글리세라이드 에스터는 피마자유, 잇꽃유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 대구 간유, 아몬드유, 아보카도유, 팜유, 참깨유 및 대두유를 포함하는 식물성 및 동물성 유지류를 포함한다.
연화제로서 사용하기에 적합한 카복실산 또는 이산(diacid)의 에스터는 지방산의 메틸, 아이소프로필 및 부틸 에스터를 포함한다. 알킬 에스터의 구체적인 예는 헥실 라우레이트, 아이소헥실 라우레이트, 아이소헥실 팔미테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 데실 올레에이트, 아이소데실 올레에이트, 헥사데실 스테아레이트, 데실 스테아레이트, 아이소프로필 아이소스테아레이트, 다이라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트 및 세틸 락테이트; 및 지방산의 알케닐 에스터, 예컨대, 올레일 미리스테이트, 올레일 스테아레이트 및 올레일 올레에이트를 포함한다. 이산의 알킬 에스터의 구체적인 예는 다이아이소프로필 아디페이트, 다이아이소헥실 아디페이트, 비스(헥실데실)아디페이트 및 다이아이소프로필 세바케이트를 포함한다.
조성물에 사용될 수 있는 기타 적합한 부류의 연화제 또는 에멀션화제는 지방산, 지방 알코올, 지방 알코올 에터, 에톡실화 지방 알코올, 에톡실화 지방 알코올의 지방산 에스터 및 왁스를 포함한다.
연화제로서 사용하기 위한 지방산의 구체적인 예는 펠라르곤산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아이소스테아르산, 하이드록시스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리시놀레산, 아라키드산, 베헨산 및 에루크산을 포함한다. 연화제로서 사용하기 위한 지방 알코올의 구체적인 예는 라우릴, 미리스틸, 세틸, 헥사데실, 스테아릴, 아이소스테아릴, 하이드록시스테아릴, 올레일, 리시놀레일, 베헤닐 및 에루실 알코올뿐만 아니라, 2-옥틸 도데칸올을 포함한다.
연화제로서 사용하기 적합한 왁스의 구체적인 예는 라놀린 및 이의 유도체 예컨대 라놀린 오일, 라놀린 왁스, 라놀린 알코올, 라놀린 지방산, 아이소프로필 라놀레이트, 에톡실화 라놀린, 에톡실화 라놀린 알코올, 에톡실화 콜레스테롤, 프로폭실화 라놀린 알코올, 아세틸화 라놀린, 아세틸화 라놀린 알코올, 라놀린 알코올 리놀레에이트, 라놀린 알코올 레시놀레에이트, 라놀린 알코올 레시놀레에이트의 아세테이트, 라놀린 알코올 레시놀레에이트의 아세테이트, 에톡실화 알코올 에스터의 아세테이트, 라놀린의 가수소분해물(hydrogenolysate), 수소화 라놀린, 에톡실화 수소화 라놀린, 에톡실화 소르비톨 라놀린 및 액체 및 반고체 라놀린을 포함한다. 또한, 사용 가능한 왁스는 탄화수소 왁스, 에스터 왁스 및 아마이드 왁스를 포함한다. 유용한 왁스는 왁스 에스터, 예컨대, 밀랍(beeswax), 경랍(spermaceti), 미리스틸 미리스테이트 및 스테아릴 스테아레이트; 밀랍 유도체, 예컨대, 폴리옥시에틸렌소르비톨 밀랍; 및 카르나우바 및 칸데릴라 왁스를 포함하는 식물성 왁스를 포함한다.
다가 알코올 및 폴리에터 유도체는 조성물에서 용매 및/또는 계면활성제로서 사용될 수 있다. 적합한 다가알코올 및 폴리에터는 프로필렌 글리콜, 다이프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 2000 및 4000, 폴리(옥시에틸렌-코-옥시프로필렌) 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 에톡실화 소르비톨, 하이드록시프로필 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 200-6000, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 350, 550, 750, 2000 및 5000, 폴리[에틸렌 옥사이드] 단독중합체(100,000-5,000,000), 폴리알킬렌 글리콜 및 유도체, 헥실렌 글리콜, 2-메틸-2,4-펜탄다이올, 1,3-부틸렌 글리콜, 1,2,6-헥산트라이올, 2-에틸-1,3-헥산다이올, 15 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 비시날 글리콜, 및 트리메틸올프로판의 폴리옥시프로필렌 유도체를 포함한다.
다가 알코올 에스터는 에멀션화제 또는 연화제로서 사용될 수 있다. 적합한 다가 알코올 에스터는 에틸렌 글리콜 모노- 및 다이-지방산 에스터, 다이에틸렌 글리콜 모노- 및 다이-지방산 에스터, 폴리에틸렌 글리콜(200-6000) 모노- 및 다이-지방산 에스터, 프로필렌 글리콜 모노- 및 다이-지방산 에스터, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노올레에이트, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노스테아레이트, 에톡실화 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세릴 모노- 및 다이-지방산 에스터, 폴리글리세롤 폴리-지방산 에스터, 에톡실화 글리세릴 모노스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 다이스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 폴리올 지방산 에스터, 소르비탄 지방산 에스터 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터를 포함한다.
조성물에 사용하기에 적합한 에멀션화제는 음이온성, 양이온성, 비이온성 및 양쪽 이온성 계면활성제를 포함한다. 바람직한 이온성 에멀션화제는 인지질, 예컨대 레시틴 및 유도체를 포함한다.
예를 들어, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 지방산 에스터를 포함하는 스테롤; 지방산 아마이드, 에톡실화 지방산 아마이드 및 지방산 알칸올아마이드와 같은 아마이드가 또한 연화제 및/또는 침투 향상제로서 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 방부제는 조성물의 저장 수명을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 조성물에 사용하기 위한 기타 적합한 방부제 및/또는 항산화제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 알코올, 페놀, 우레아, 파라벤, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 토코페롤, 티메로살, 클로로부탄올 등, 및 이의 혼합물을 포함하며, 사용될 수 있다. 항산화제와 같은 방부제가 사용되는 경우, 농도는 전형적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.02% 내지 약 2%이지만, 선택된 제제(agent)에 따라 더 많거나 적은 양이 바람직할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 환원제는 조성물의 양호한 저장 수명을 유지하기 위해 유리하게 사용될 수 있다. 실시형태의 무수 조성물은 방부제가 조성물로부터 생략될 수 있도록 만족스러운 안정성을 나타내는 것이 일반적으로 관찰된다.
조성물에 사용하기에 적합한 킬레이트제는 에틸렌 다이아민 테트라아세트산, 이의 알칼리 금속염, 이의 알칼리 토금속염, 이의 암모늄염 및 이의 테트라알킬 암모늄염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 킬레이트제는 다이소듐 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA)이다. 일부 실시형태에서, 다이소듐 EDTA is provided 적어도 또는 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.10%, 0.20%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 또는 4 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 다이소듐 EDTA는 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 다이소듐 EDTA는 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.002% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.02% 내지 약 2 중량%의 범위로 제공된다.
담체는 바람직하게는 약 4.0 내지 10.0, 더 바람직하게는 약 4.8 내지 약 7.8, 더 바람직하게는 약 5.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다. pH는 완충제 용액 또는 기타 pH 조절제를 사용하여 제어될 수 있다. 적합한 pH 조절제는 인산 및/또는 인산염, 시트르산 및/또는 시트르산염, 하이드록사이드염(즉, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨) 및 아민, 예컨대, 트라이에탄올아민을 포함한다. 적합한 완충액 용액은 5.8 내지 8의 pH를 유지하는 인산일칼륨 및 인산이칼륨의 용액을 포함하는 완충액; 및 6 내지 7.5의 pH를 유지하는 인산일나트륨 및 인산이나트륨의 용액을 포함하는 완충액을 포함한다. 기타 완충액은 시트르산/시트르산나트륨, 및 이염기성 인산나트륨/시트르산을 포함한다. 실시형태의 펩타이드 조성물은 바람직하게는 수용자의 혈액 또는 다른 체액과 등장성이다. 조성물의 등장성은 타르타르산나트륨, 프로필렌 글리콜 또는 다른 무기 또는 유기 용질을 사용하여 달성할 수 있다. 염화나트륨이 특히 바람직하다. 완충제, 예컨대, 아세트산 및 염, 시트르산 및 염, 붕산 및 염, 및 인산 및 염이 사용될 수 있다. 조성물에 환원제, 예컨대, 비타민 C, 비타민 E, 또는 약제학적 분야에 공지된 바와 같은 기타 환원제를 포함시키는 것이 바람직할 수 있다.
계면활성제, 예를 들어, 음이온성 세제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트 및 디옥틸 소듐 설포네이트, 양이온성 세제, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤즈에토늄 클로라이드, 또는 비이온성 세제, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트, 수크로스 지방산 에스터, 메틸 셀룰로스 또는 카복시메틸 셀룰로스가 또한 부형제로서 사용될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 약리학적 활성을 갖는 추가의 제제를 포함하는 것이 유리할 수 있다. 항감염제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 구충제(메벤다졸), 항생제, 예컨대, 아미노글르코시드(젠타마이신, 네오마이신, 토브라마이신), 항진균 항생제(암포테리신 b, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 니스타틴, 미카틴, 톨나프테이트), 세팔로스포린(세파클로르, 세파졸린, 세포탁심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세푸록심, 세팔렉신), 베타-락탐 항생제(세포테탄, 메로페넴), 클로람페니콜, 매크롤라이드(아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신), 페니실린(페니실린 G 나트륨염, 아목시실린, 암피실린, 다이클록사실린, 나프실린, 피페라실린, 티카르실린), 테트라사이클린(독시사이클린, 미노사이클린, 테트라사이클린), 바시트라신, 클린다마이신, 콜리스티메테이트 나트륨, 폴리믹신 b 설페이트, 반코마이신, 항바이러스제, 예컨대, 아사이클로비르, 아만타딘, 디다노신, 에파비렌즈, 포스카르네트, 간사이클로비르, 인디나비르, 라미부딘, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 발라사이클로비르, 발간사이클로비르, 지도부딘, 퀴놀론(시프로플록사신, 레보플록사신), 설폰아마이드(설파디아진, 설피속사졸), 설폰(다프손), 푸라졸리돈, 메트로니다졸, 펜타미딘, 설파닐라미둠 크리스탈리눔, 가티플록사신, 및 설파메톡사졸/트리메토프림을 포함한다. 마취제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에탄올, 부피바카인, 클로로프로카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프로카인, 로피바카인, 테트라카인, 데스플루란, 아이소플루란, 케타민, 프로포폴, 세보플루란, 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 마르카인, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 레미펜타닐, 수펜타닐, 부토르파놀, 날부핀, 트라마돌, 벤조카인, 디부카인, 에틸 클로라이드, 자일로카인 및 페나조피리딘을 포함한다. 항염증제는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID: nonsteroidal anti-inflammatory drug), 예컨대 아스피린, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 트라이살리실레이트, 다이클로페낙 칼륨, 다이클로페낙 나트륨, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 멜레남산, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진, 피록시캄, 로페콕시브, 살살레이트, 설린닥 및 톨메틴; 및 코르티코스테로이드, 예컨대, 코르티손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론, 베타메테손, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 부데소니드, 덱사메타손 인산나트륨, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 트라이암시놀론 아세토나이드, 베타메타손, 플루오시노나이드, 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 데소나이드, 데속시메타손, 플루오시놀론, 트라이암시놀론, 클로베타솔 프로피오네이트 및 덱사메타손을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
소정의 실시형태에서, 연화제, 에멀션 안정화제, 보습제, 부형제 및 기타 화합물의 첨가는 하기를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 국소 조성물의 감각 특성을 향상시키기 위해 개질될 수 있다: 피부 감촉(부드러움(silkiness), 가벼움, 크림 느낌 등), 흡수성(제품이 습윤된 느낌을 상실하고 더 이상 피부에서 감지되지 않는 데 필요한 시간), 일관성(consistency), 견고성(firmness), 퍼짐성(spreadability)(예컨대 점도, 유동 개시, 전단 속도), 점착성(stickiness), 형태의 완전성, 광택(glossiness), 친수성 또는 소수성 등. 바람직하게는, 조성물은 높은 퍼짐성 및 낮은 점도 성질을 가질 것이다. 이러한 성질을 갖는 조성물은 향상된 "부드러운" 또는 "가벼운" 피부 감촉 등급을 갖는 것으로 입증되었다(예컨대, 문헌[Bekker, M. Webber, G., Louw, N. Relating rheological measurements to primary and secondary skin feeling when mineral-based and Fischer-Tropsch wax-based cosmetic emulsions and jellies are applied to the skin, International Journal of Cosmetic Science 2013, 35(4), pp. 354-61] 참조).
일부 실시형태에서, 조성물은 페녹시에탄올, 에틸헥실글리세린, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 페녹시에탄올은 적어도 또는 약 0.05%, 0.10%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 페녹시에탄올은 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 에틸헥실글리세린은 적어도 또는 약 0.05%, 0.10%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 에틸헥실글리세린은 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 페녹시에탄올 및 에틸헥실글리세린은 적어도 또는 약 0.05%, 0.10%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 페녹시에탄올 및 에틸헥실글리세린은 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 폴리아크릴레이트-13, 폴리아이소부텐, 폴리소르베이트 20, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리아크릴레이트-13은 적어도 또는 약 0.05%, 0.10%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 폴리아크릴레이트-13은 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 폴리아이소부텐은 적어도 또는 약 0.05%, 0.10%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 폴리아이소부텐은 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 폴리아크릴레이트-13은 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 폴리소르베이트 20은 적어도 또는 약 0.05%, 0.10%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 폴리소르베이트 20은 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%의 범위로 제공된다. 일부 실시형태에서, 폴리아크릴레이트-13, 폴리아이소부텐 및 폴리소르베이트 20은 적어도 또는 약 0.05%, 0.10%, 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 8%, 9%, 10%, 또는 10 중량%(wt.%) 초과로 제공된다. 일부 실시형태에서, 폴리아크릴레이트-13, 폴리아이소부텐 및 폴리소르베이트 20은 약 0.25% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 4 중량%(wt.%)의 범위로 제공된다.
국소 조성물은 수용액에 분산된 계면활성제 분자의 마이셀 또는 응집체를 함유할 수 있다. 마이셀은 계면활성제를 포함하는 수용액에 오일 용매를 분산시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 계면활성제 농도는 임계 마이셀 농도를 초과한다. 얻어지는 조성물은 마이셀, 즉, 구형 유적을 함유한다.
침투 향상제
지방산 및 알코올, 예컨대, 메탄산, 에탄산, 프로판산, 부탄산, 아이소부티르산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 데칸산, 미리스트올레산, 아이소발레르산, 팔미트올레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 리놀엘라이드산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루크산, 도코사헥사엔산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산, 중쇄 지방산, 예컨대, C6-12 지방산 등이 펩타이드의 침투를 향상시키고 조성물에 부드러운 감촉을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 조성물에 사용되는 경우 전형적인 양은 1 중량% 내지 4 중량%이다.
사용 방법
과다색소침착을 포함하는, 색소침착을 개선하기 위한 조성물 및 방법이 본 명세서에 기재된다. 일부 실시형태에서, 과다색소침착은 면역후 과다색소침착, 기미 또는 노화로 인한 것이다. 일부 실시형태에서, 과다색소침착은 UV 노출 또는 염증에 의해 유발되는 노화로 인한 것이다.
또한 본 명세서에는 멜라닌세포 활성화를 저감시키거나, 멜라닌 합성을 저해하거나, 멜라닌 전달을 저감시키거나, 멜라노솜을 함유하는 각질세포의 박리 또는 멜라노솜의 자가포식을 유발하거나, 또는 이들의 조합을 위한 조성물 및 방법이 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 멜라닌세포 활성의 저감은 MITF, TYR, TRP1, TRP2, 또는 이들의 조합을 저해하는 것에 기인한다. 일부 실시형태에서, 멜라닌세포 활성의 저감은 ERK 신호전달, JNK 신호전달, 또는 이들의 조합을 활성화시키는 것에 기인한다. 일부 실시형태에서, 증가된 멜라노솜 자가포식은 PAR-2, ET-1 또는 SCF의 증가된 발현, 활성, 또는 둘 다에 기인한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 색소침착 질환 또는 장애를 치료하기 위하여 펩타이드, 실리마린, 트라넥삼산, 락토페린, 칸나비디올, 위타니아 솜니페라 추출물, 갈산, 세사몰, 악테오사이드, 올레우로페인, 헤스페리딘, 시데록실론 이너메 추출물, 파테놀라이드, Melatrepein™, 니아신아마이드, 트레멜라 푸시포르미스 추출물, 서머스 서모필러스 추출물, 파이토엔, 파이토플루엔, 화이트 호레하운드, 폴리포디움 류코토모스 추출물, 또는 이들의 조헙물을 포함한다.
다양한 색소침착 장애 또는 질환은 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 및 방법을 이용해서 개선될 수 있다. 일부 실시형태에서, 색소침착 장애 또는 질환은 과다색소침착이다. 일부 실시형태에서, 색소침착 장애 또는 질환은 집중적 저색소침착 또는 미만성 저색소침착이다. 일부 실시형태에서, 장애 또는 질환은 염증후 과다색소침착(PIH)이다. 일부 실시형태에서, PIH는 PIH의 상피 형태이다. 일부 실시형태에서, PIH는 PIH의 피부 형태이다. 일부 실시형태에서, 색소침착 장애 또는 질환은, 흑색가시세포증, 검버섯, 백색증, 색소실조증, 검은 사마귀, 기미, 백색 잔비늘증 또는 진행성 색소 자반병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은, 일부 실시형태에서, 멜라닌세포 활성화를 저감시키거나, 멜라닌 합성을 저해하거나, 멜라닌 전달을 저감시키거나, 멜라노솜을 함유하는 각질세포의 박리 또는 멜라노솜의 자가포식을 유발하거나, 또는 이들의 조합에 의해 색소침착을 개선한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 색소침착을 적어도 또는 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 95% 초과만큼 개선시킨다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 색소침착을 색소침착 적어도 또는 약 0.5X, 1.0X, 1.5X, 2.0X, 2.5X, 3.0X, 3.5X, 4.0X, 5.0X, 6.0X, 7.0X, 8.0X, 9.0X, 10X, 또는 10X 초과만큼 개선한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 다양한 치료 용법과 함께 사용될 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 국소 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 그 이상 투여된다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 국소 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 국소 조성물은 매일, 날마다, 격일마다, 주 5일, 주 1회, 격주마다, 월 2주, 월 3주, 월 1회, 월 2회, 월 3회, 또는 그 이상 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 국소 조성물은 매일 2회, 예컨대, 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 국소 조성물은 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 2년, 3년, 4년, 5년, 10년 또는 그 이상 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 국소 조성물은 적어도 또는 약 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 동안 매일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 국소 조성물은 적어도 또는 약 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상 동안 매일 1회, 매일 2회, 매일 3회, 매일 4회, 또는 매일 4회 초과로 투여된다.
안정성 시험
조성물의 안정성 시험은 하기와 같이 수행될 수 있다.
고온 시험은 이제 장기간 안정성의 예측 인자로서 통상 사용된다. 고온 시험은 37℃(98℉) 및 45℃(113℉)에서 수행될 수 있다. 제품을 3개월 동안 45℃에서 저장한다면(그리고 제품이 허용 가능한 안정성을 나타낸다면), 2년 동안 실온에서 안정적이어야 한다. 양호한 제어 온도는 대부분의 제품이 우수한 안정성을 나타낼 4℃(39℉)이다. 때때로, 제품은 또한 3개월 동안 -10℃(14℉)에 적용된다.
일부 경우에, 제품의 안정성은 -10℃(14℉) 내지 25℃(77℉)의 온도 시험의 3회 사이클을 통과함으로써 평가된다. 이러한 경우에, 제품을 24시간 동안 -10℃에 배치하고, 그 후 실온(25℃)에서 24시간 동안 배치한다. 이것은 1회의 사이클을 완성한다. 훨씬 더 엄격한 시험은 -10℃ 내지 45℃의 5회 사이클 시험이다. 이것은 에멀션을 엄청난 스트레스 하에 둔다.
(수중유 에멀션의) 분산상은 분리되어 에멀션의 상부로 올라가서 유적(oil droplet) 층을 형성하는 경향이 있다. 이 현상은 크리밍(creaming)이라 불린다. 크리밍은 임박한 에멀션 불안정성의 초기 징후 중 하나이다. 크리밍을 예측하는 시험 방법은 원심분리이다. 에멀션을 50℃(122℉)로 가열하고, 3000 rpm에서 30분 동안 원심분리한다. 그 후, 크리밍 징후에 대해서 얻어진 제품을 검사한다.
제형과 포장재는 둘 다 UV 방사선에 민감할 수 있다. 제품을 광역 스펙트럼 출력을 갖는 광 박스 내의 유리 및 실제 포장재 내에 넣는다. 알루미늄 포일로 완전히 덮인 또 다른 유리병은 대조군으로서 역할한다. 제품의 변색이 관찰될 수 있다.
위에서 언급된 모든 시험에 대해서, 색상, 냄새/향기, 점도, pH 값, 및 적용 가능한 경우, 현미경 하에서의 입자 크기 균일성 및/또는 입자 응집이 관찰될 수 있다.
비침습적 사용을 위한 키트
본 명세서에서 제공되는 방법 및 조성물의 일부 실시형태는 본 명세서에서 제공되는 펩타이드를 포함하는 키트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 주치의, 다른 건강 관리 전문가, 환자 또는 간병인에게 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 적합한 국소 조성물 내의 펩타이드 조성물을 함유하는 용기, 및 펩타이드 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함한다. 키트는 선택적으로 또한 1종 이상의 추가의 치료제 또는 다른 제제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 국소 형태의 펩타이드 조성물을 함유하는 키트는 다른 피부 관리제, 예컨대, 클렌저, 폐쇄성 보습제, 침투성 보습제, 일광차단제, 선블록 등과 함께 제공될 수 있다. 키트는 벌크 형태로 펩타이드 조성물을 함유할 수 있거나, 연속 또는 순차적 투여를 위해 별개의 용량의 펩타이드 조성물을 함유할 수 있다. 키트는 선택적으로 하나 이상의 진단 도구, 투여 도구 및/또는 사용 설명서를 함유할 수 있다. 키트는, 펩타이드 조성물 및 임의의 다른 치료제 또는 유익한 제제를 투여하기 위한 설명서와 함께, 적합한 전달장치, 예컨대, 주사기, 펌프 분배기, 단일 용량 패킷을 함유할 수 있다. 키트는 포함된 임의의 또는 모든 치료제 또는 유익한 제제의 저장, 재구성(적용 가능한 경우) 및 투여에 대한 설명서를 선택적으로 함유할 수 있다. 키트는 대상체에게 제공될 투여 횟수를 반영하는 다수의 용기, 또는 대상체에게 투여될 상이한 제품을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 또한 피부 자체의 자연 재생 과정과 함께 작용하고 피부의 외관 및 피부 팽팽함의 개선에 도움을 준다. 국소 조성물은 모든 피부 유형 및 시술 후 피부에 적합하다. 국소 조성물은 적합한 양의 펩타이드가 환자에 의해 자가 투여될 수 있도록 벌크 형태로 환자에게 제공될 수 있다. 예를 들어, 환자는 환부 상에 균일한 코팅을 제공하기에 충분하거나 또는 다르게는 의사가 지시한 바와 같은 조성물의 양을 적용할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 추가의 치료제 또는 활성제를 국소 조성물에 혼입시키는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 보조 요법 또는 제제를 별개로 투여할 수 있다. 예를 들어, 클렌저, 선블록, 일광차단제, 침투성 보습제 및/또는 폐쇄성 보습제가 실시형태의 국소 조성물 적용 전 또는 후에 투여하기 위해 제공될 수 있다.
크림, 연고, 로션, 용액, 겔, 스프레이 및 패치의 다양한 예는, 활성 성분으로서 본 명세서에 기재된 바와 같은 펩타이드 조성물을, 침투 향상제 및 상처 치유 또는 상처 봉합의 촉진 또는 만성 피부 상처의 치료를 위해 피부에 상승작용적으로 작용하는 기타 활성제와 조합하여 포함할 수 있다.
넘버링된 실시형태
넘버링된 실시형태 1은, 하나 이상의 포토솜; 하나 이상의 리포솜; 헥사펩타이드-11; 및 헥사펩타이드-12를 포함하는, 색소침착을 개선하기 위한 국소 조성물을 포함하되, 여기서 국소 조성물은 색소침착을 개선시킨다. 넘버링된 실시형태 2는, 하나 이상의 포토솜이 약 0.1 wt.% 내지 약 2 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 3은, 하나 이상의 포토솜이 약 0.25 wt.% 내지 약 1 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 2의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 4는, 하나 이상의 포토솜이 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 3의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 5는, 헥사펩타이드-11이 50 내지 150 ppm으로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 4의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 6은, 헥사펩타이드-11이 약 0.004 중량%(wt.%) 내지 약 0.100 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 5의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 7은, 헥사펩타이드-11이 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜에 캡슐화되는, 넘버링된 실시형태 1 내지 6의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 8은, 헥사펩타이드-12가 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜에 캡슐화되는, 넘버링된 실시형태 1 내지 7의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 9는, 헥사펩타이드-11 및 헥사펩타이드-12가 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜에 캡슐화되는, 넘버링된 실시형태 1 내지 8의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 10은, 헥사펩타이드-12가 팔미토일 헥사펩타이드-12, 미리스토일 헥사펩타이드-12, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 9의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 11은, 헥사펩타이드-12가 1 내지 10 ppm으로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 10의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 12는, 헥사펩타이드-12가 약 0.001 중량%(wt.%) 내지 약 0.025 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 11의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 13은, 국소 조성물이 락토페린을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 12의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 14는, 락토페린이 약 0.25 wt.% 이하로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 13의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 15는, 락토페린이 약 0.005 wt.% 내지 약 0.25 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 14의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 16은, 락토페린이 하나 이상의 리포솜 중 제3 리포솜에 캡슐화되는, 넘버링된 실시형태 1 내지 15의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 17은, 국소 조성물이 락토페린을 더 포함하되, 락토페린, 헥사펩타이드-11 및 헥사펩타이드-12가 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜에 캡슐화되는, 넘버링된 실시형태 1 내지 16의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 18은, 국소 조성물이 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 17의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 19는, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드가 서열번호 1의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 또는 30개 초과의 아미노산을 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 18의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 20은, 국소 조성물이 포스파티딜세린을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 19의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 21은, 포스파티딜세린이 약 0.075 wt.% 이하로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 20의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 22는, 포스파티딜세린이 약 0.005 wt.% 내지 약 0.1 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 21의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 23은, 포스파티딜세린이 5.0 wt.% 이하로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 22의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 24는, 국소 조성물이 실리마린을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 23의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 25는, 실리마린이 약 0.1 wt.% 내지 약 1.0 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 24의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 26은, 실리마린이 약 0.2 wt.% 내지 약 3.0 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 25의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 27은, 국소 조성물이 세사몰을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 26의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 28은, 세사몰이 약 0.002 wt.% 내지 약 0.050 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 27의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 29는, 국소 조성물이 트라넥삼산을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 28의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 30은, 트라넥삼산이 약 1 wt.% 내지 약 10 wt%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 29의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 31은, 트라넥삼산이 약 0.25 wt.% 내지 약 6.25 wt%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 30의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 32는, 국소 조성물이 파이토엔, 파이토플루엔, 또는 이들의 조합물을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 31의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 33은, 국소 조성물이 파이토엔, 파이토플루엔, 또는 이들의 조합물은 약 1 wt.% 내지 약 10 wt%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 32의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 34는, 국소 조성물이 위타니아 솜니페라 추출물을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 33의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 35는, 위타니아 솜니페라 추출물이 약 0.020 wt.% 내지 약 0.500 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 34의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 36은, 국소 조성물이 갈산을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 35의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 37은, 갈산이 약 0.40 wt.% 내지 약 10 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 36의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 38은, 국소 조성물이 헤스페리딘을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 37의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 39는, 헤스페리딘이 약 0.020 wt.% 내지 약 0.50 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 38의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 40은, 국소 조성물이 판크라티움 마리티뭄을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 39의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 41은, 판크라티움 마리티뭄이 약 0.50 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 40의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 42는, 국소 조성물이 니아신아마이드를 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 41의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 43은, 니아신아마이드가 약 1 wt% 내지 약 10 wt%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 42의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 44는, 국소 조성물이 올레우로페인을 더 포함하는의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 43의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 45는, 올레우로페인이 약 0.030 wt% 내지 약 0.750 wt%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 44의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 46은, 국소 조성물이 서머스 서모필러스 발효물을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 45의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 47은, 서머스 서모필러스 발효물이 약 0.30 wt.% 내지 약 7.5 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 46의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 48은, 국소 조성물이 트레멜라 푸시포르미스를 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 47의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 49는, 트레멜라 푸시포르미스가 약 0.20 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 48의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 50은, 국소 조성물이 헵타소듐 헥사카복시메틸 다이펩타이드-12를 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 49의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 51은, 헵타소듐 헥사카복시메틸 다이펩타이드-12가 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 50의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 52는, 헵타소듐 헥사카복시메틸 다이펩타이드-12가 약 0.2 wt.% 내지 약 5 wt%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 51의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 53은, 국소 조성물이 수성인, 넘버링된 실시형태 1 내지 52의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 54는, 헥사펩타이드-11; 헥사펩타이드-12; 및 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 포함하는, 색소침착을 개선하기 위한 국소 조성물을 포함하되; 여기서 국소 조성물은 색소침착을 개선한다. 넘버링된 실시형태 55는, 헥사펩타이드-12가 팔미토일 헥사펩타이드-12, 미리스토일 헥사펩타이드-12, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 54의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 56은, 헥사펩타이드-12가 1 내지 10 ppm으로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 55의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 57은, 헥사펩타이드-12가 약 0.001 중량%(wt.%) 내지 약 0.025 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 56의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 58은, 헥사펩타이드-11이 50 내지 150 ppm으로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 57의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 59는, 헥사펩타이드-11이 약 0.004 중량%(wt.%) 내지 약 0.100 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 58의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 60은, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드가 서열번호 1의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 또는 30개 초과의 아미노산을 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 59의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 61은, 국소 조성물이 포스파티딜세린을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 60의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 62는, 포스파티딜세린이 약 0.075 wt.% 이하로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 61의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 63은, 포스파티딜세린이 약 0.005 wt.% 내지 약 0.1 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 62의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 64는, 포스파티딜세린이 5.0 wt.% 이하로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 63의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 65는, 국소 조성물이 락토페린을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 64의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 66은, 락토페린이 약 0.25 wt.% 이하로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 65의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 67은, 락토페린이 약 0.005 wt.% 내지 약 0.25 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 66의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 68은, 국소 조성물이 포토솜을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 67의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 69는, 포토솜이 약 0.1 wt.% 내지 약 2 wt.%의 범위로 존재하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 68의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 70은, 국소 조성물이 실리마린, 세사몰, 트라넥삼산, 파이토엔, 파이토플루엔, 위타니아 솜니페라 추출물, 헤스페리딘, 판크라티움 마리티뭄, 니아신아마이드, 올레우로페인, 서머스 서모필러스 발효물, 트레멜라 푸시포르미스, 헵타소듐 헥사카복시메틸 다이펩타이드-12, 또는 이들의 조합물을 더 포함하는, 넘버링된 실시형태 1 내지 69의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 71은, 국소 조성물이 수성인, 넘버링된 실시형태 1 내지 70의 국소 조성물을 포함한다. 넘버링된 실시형태 72는, 넘버링된 실시형태 1 내지 71의 국소 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 색소침착 장애 또는 질환의 결과로서의 색소침착을 개선하는 방법을 포함한다. 넘버링된 실시형태 73은, 색소침착 장애 또는 질환이 과다색소침착인, 넘버링된 실시형태 1 내지 72의 방법을 포함한다. 넘버링된 실시형태 74는, 색소침착 장애 또는 질환이 염증후 과다색소침착(PIH)인, 넘버링된 실시형태 1 내지 73의 방법을 포함한다. 넘버링된 실시형태 75는, 색소침착 장애 또는 질환이 집중적 저색소침착 또는 미만성 저색소침착인, 넘버링된 실시형태 1 내지 74의 방법을 포함한다. 넘버링된 실시형태 76은, 색소침착 장애 또는 질환이 흑색가시세포증, 검버섯, 백색증, 색소실조증, 검은 사마귀, 기미, 백색 잔비늘증 또는 진행성 색소 자반병인, 넘버링된 실시형태 1 내지 75의 방법을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시형태를 예시하기 위한 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로든 본 개시내용을 제한하는 것을 의미하지 않는다. 본 명세서에 기재된 방법과 함께 본 실시예는 현재 바람직한 실시형태를 대표하는 것이며, 예시적이고, 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 개시내용의 사상 내에 포함되는 변경 및 기타 용도가 당업자에게 떠오를 것이다.
실시예 1: 예시적인 조성물 및 유전자 발현의 조절
예시적인 조성물은 표 2에 나타나 있다. 또한, 표 3 및 표 4에 나열된 화합물 및 농도는 멜라닌생성 조절에 중요한 유전자 발현에 미치는 영향을 평가하기 위해 분석될 수 있다. 구체적으로, 내피세포, 멜라닌세포, 섬유아세포 및 각질세포에서 유전자 발현에 대한 이들 화합물의 효과가 분석된다. 유전자 시퀀싱 분석, 생물정보학 및 유전자 온톨로지 분석이 수행된다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
실시예 2: 트라이펩타이드-1과 헥사펩타이드-12의 조합 시의 상승작용 - 피부 색소침착
소안구증-연관 전사인자(MITF)는 색소침착 및 멜라닌 전달의 마스터 조절자, 및 과다색소침착 및 흑색종의 잠재적인 새로운 표적이다. 시험관내 MITF 유전자 발현 시험은 MITF 하향조절의 면에서 개별 펩타이드(트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12)와 이들의 조합물 간의 차이를 확인하기 위해 수행되었다.
구체적으로, 시험은 섬유아세포를 배양하고 나서 트라이펩타이드-1, 헥사펩타이드-12 또는 이 둘의 조합물을 첨가함으로써 수행하였다. 48시간 후에, MITF 유전자 발현을 분석하였다. 하기 표 5에 나타난 바와 같이, MITF 유전자 분석은 개별 펩타이드가 MITF 하향 조절에 제한된 효과를 가졌음을 나타내었다. 사실상, 헥사펩타이드-12 단독은 무시할 만한 MITF 하향조절(-1.16)을 나타낸 반면, 트라이펩타이드-1 단독은 약간의 MITF 상향조절(+1.72)을 나타내었다. 그러나, 배합물로 함께 배합하면, MITF 하향조절은 상당히 증가되었다(-4.17). 이러한 증가된 발현은 72시간 시점에서 계속 나타나고 더욱더 증가하였다.
Figure pct00005
데이터는 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12가 MITF 유전자 발현에 대한 상승효과를 갖는 것을 나타낸다.
실시예 3: 유전자 발현 연구
색소침착 경로와 연관된 4가지 세포 유형 - 멜라닌세포, 각질세포, 섬유아세포 및 내피(HUVEC) 세포 -이 유전자 발현에 대해서 분석되었다.
방법
UV 자극 색소침착 경로 과정을 시뮬레이션하기 위하여, 멜라닌세포를 노출된 각질세포로부터 나오는 UV광 노출의 정상적인 직접적인 결과인 PGE2로 전처리하였다. 48시간 부착 배양 후, 이들 멜라닌세포는 24시간 동안 멜라닌세포 배지에서 10 uM PGE2로 유도되었다. 4개의 1차 인간 성인 진피 세포주를 웰 플레이트에서 세 벌로 배양 및 플레이팅한 다음, 11가지 상이한 화합물 처리(+ DMSO 대조군)로 처리하였다. 48시간의 부착 배양 후, 나머지 섬유아세포, HUVEC 및 각질세포를 표 6에 열거된 시험 화합물로 처리하였다.
Figure pct00006
24시간의 화합물 노출 후, RNA 용해물 준비를 수행하고, 샘플을 RNA 추출, 라이브러리 구축 및 샘플당 25M 쌍을 이루는 말단 100bp 판독물로의 시퀀싱을 위하여 MedGenome으로 운송하였다. 라이브러리 준비 및 시퀀싱은 MedGenome에서 완료되었다.
결과
4개의 세포주 중, 멜라닌세포, 각질 세포 및 HUVECS의 3개 세포주에서 상당한 멜라닌생성 활성을 갖는 활성제를 식별할 수 있었다. 섬유아세포 세포주는 멜라닌생성 활성과 관련이 없고 더 이상 사용되지 않는 다양한 기능(주로 상처 치유)을 입증하였다. 멜라닌세포 활성 경로가 활성화된 것으로 밝혀졌다(도 3a 내지 도 3d). 헥사펩타이드-12(Hex12) 및 락토페린(lacto)은 멜라닌생성 활성에서 특히 우세했다. 도 4 및 도 5는 헥사펩타이드-12(Hex12) 및 락토페린(lacto)과 관련된 멜라닌생성 유전자의 하향조절을 입증한다. 마찬가지로, 도 6a 내지 도 6f는 표 6에 나열된 다양한 화합물에 반응하여 각질세포에서 SCF, LIF, POMC, 엔도텔린 유전자, PGE2 및 NGF에 대한 유전자 발현 데이터를 입증한다. 데이터는 멜라닌생성 활성으로서 헥사펩타이드-11(Hex11)을 입증하는 한편, 도 7은 개별 Hex-11 활성을 입증한다. 도 8a 내지 도 8c는 표 6에 열거된 다양한 화합물에 대한 반응으로 EDN-1(EDN1)(도 8a), SCF(도 8b) 및 TGFB1(도 8c)의 유전자 발현에 대한 HUVEC를 사용한 데이터를 입증한다. 도 9는 EDN1 및 기타 멜라닌생성 유전자에 대한 포스파티딜세린의 강력한 활성을 입증한다.
결론
세포주 멜라닌생성 유전자 활성 시험은 락토페린, 헥사펩타이드-11, 헥사펩타이드-12 및 포스파티딜세린이 멜라닌생성 활성에 대한 상당한 효과를 갖는 것으로 식별하였다.
실시예 4: 흡수율 판독을 통한 시험관내 멜라닌세포 비교 분석
멜라닌세포 모델은 흡수를 통해 화합물-처리된 멜라닌세포 샘플로부터 멜라닌세포 및 멜라닌 생산에 대한 직접적인 효과를 입증하기 위해 제제를 테스트하기 위하여 설계되었다.
방법
성장 배지를 함유하는 6-웰 플레이트에서 멜라닌세포를 배양하였다. 일단 합류되면, 10가지 화합물의 각각의 2가지 농도를 4일 동안 세 벌의 웰에서 세포에 첨가하였다. 각각의 화합물 처리용과 비히클 대조용으로 총 11개의 6-웰 플레이트가 있었다. 6-웰 플레이트의 각 웰에 준비된 용해물에 대해 흡광도 판독치를 취하여, 세포수를 정규화하였다. 모델은 처음에 정확성에 대해 시험되었고 첫 번째 연구에서 멜라닌세포 세포주에 의한 강력한 유전자 발현 결과의 관점에서 헥사펩티드-12를 사용하여 검증되었으며 - 감소된 자극의 확인이 얻어졌다. 추가의 검증은 멜라닌 생산의 증가된 자극을 확인하기 위하여 배지에 MSH 첨가를 사용하여 수행하였다. 본 연구에 사용된 하기 화합물은 표 7에 나타낸다.
Figure pct00007
결과
표 8은 선택된 화합물의 2가지 농도에 의한 3가지 흡수 스펙트럼의 결과를 입증한다.
Figure pct00008
이 시험은 멜라닌세포에서 멜라닌생성을 저감시키기 위한 이들 선택된 제제의 효능을 확인하였다(감소 흡수 %는 감소된 멜라닌 형성을 나타낸다). 멜라닌생성의 조절은 락토페린, 헥사펩타이드-11, 헥사펩타이드-12 및 포스파티딜세린에 대해서 관찰되었다. 멜라닌생성의 조절은 또한 실리마린, 세사몰, 트라넥삼산 및 파이토엔/파이토플루엔에 대해서 관찰되었다(표 8).
실시예 5: 유전자 발현 연구
멜라닌세포 모델은 흡수를 통해서 화합물-처리된 멜라닌세포 샘플로부터 멜라닌세포 세포 및 멜라닌 생산에 대한 직접적인 효과를 입증하기 위하여 제제를 시험하도록 설계되었다.
방법
실시예 3 내지 4와 유사한 방법을 사용하여 PMEL, 타이로시나제 유전자, MC1/4R, EDNRB, MITF, ERK1/2, JNK 및 ANKT1의 발현을 측정하였다.
결과
도 10a 내지 도 10d는 락토페린(Lacto), 락토페린으로부터 유래된 펩타이드(TCV), 헥사펩타이드-12(Hex12), 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12(TriHex), 헥사펩타이드-11(Hex11), 트라넥삼산(Tran 산) 옥타펩타이드(Octa), 포스파티딜세린(phos), 칸나비디올(CBD) 및 전체(총합)에 의한 내피세포의 처리 후의 PMEL(도 10a), 타이로시나제 유전자(도 10b), MC1/4R(도 10c) 및 EDNRB(도 10d)의 발현을 예시한다. 도 10a 내지 도 10d는 헥사펩타이드-12 및 락토페린이 강력한 멜라닌생성 활성을 입증했음을 입증한다. 도 11은 헥사펩타이드-12로부터의 데이터를 입증한다.
MITF는 인산화에 의해 조절된다. 구체적으로, MAPK 및 Akt 경로는 소정 부위에서 MITF를 인산화시키는 것으로 알려져 있다. 도 12a 내지 도 12c는 락토페린(Lacto), 락토페린으로부터 유래된 펩타이드(TCV), 헥사펩타이드-12(Hex12), 트라이펩타이드-1 및 헥사펩타이드-12(TriHex), 헥사펩타이드-11(Hex11), 옥타펩타이드(Octa), 포스파티딜세린(phos), 칸나비디올(CBD) 및 전체(총합)에 의한 내피세포의 처리 후의 ERK1/2(MAPK3/MAPK1)(도 12a), JNK(도 12b), AKT1(도 12c)의 발현을 예시한다.
결론
종합하면, 이들 키나제의 증가된 발현은 MITF의 감소된 발현과 연결될 수 있고, 따라서 멜라닌생성의 저감에 기여할 수 있다. 헥사펩타이드-12 및 락토페린은 이러한 멜라닌생성 활성에 대한 상당한 효과를 갖는다.
실시예 6: 멜라닌세포 검정
hTERT-불멸화된 진피 멜라닌세포를 다양한 화합물로 처리하였다. 실험 재료 및 결과는 이하에 제시되어 있다.
방법
1차 인간 멜라닌세포는 ATCC(카탈로그 # ATCC CRL-4059)에서 공급되었다. 멜라닌세포는 처음에 멜라닌세포 성장 배지(멜라닌세포 성장 키트(ATCC® PCS-200-041)가 보충된 피부 세포 기저 배지(ATCC® PCS-200-030))에서 6-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다(웰당 1.5×10^3개 세포). 이어서, 멜라닌세포를 ATCC에서 권장하는 농도로 10cm 조직 배양 플레이트에서 확장시켰다. 세포는 웹 모양의 형태로 배양하는 동안 플레이트/접시에 완전히 부착된 것으로 보인다. 세포는 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다.
하기 목록에 있는 화합물 1 내지 10의 스톡을 완전한 멜라닌세포 성장 배지 또는 DMSO(괄호 안에 표시됨)에 현탁시켰다. 이어서, 각 화합물 재현탁액을 멜라닌세포 성장 배지에서 표 9의 최종 농도로 희석시켰다.
Figure pct00009
일단 멜라닌세포가 6-웰 플레이트에서 100% 합류되면, 멜라닌세포 성장 배지를 제거하고, 멜라닌세포를 상기 화합물을 함유하는 배지로 처리하였다; 위에 열거된 각 화합물/농도에 대해서 두 벌의 웰. 두 벌의 비히클 대조군 웰에는 멜라닌세포 성장 배지 단독 또는 DMSO(10 mL 멜라닌세포 성장 배지당 10 uL)가 포함된 멜라닌세포 성장 배지를 공급하였다.
세포를 그 다음 5일 동안 적절한 배지에 공급하였다. 매일, 세포를 형태에 대해서 검사하였다. 모든 세포는 아래에 명시된 경우를 제외하고 전체 5일 투여 기간 동안 정상적인 형태를 유지하였다:
락토페린 함유 배지(500 및 1000 ug/mL 농도 둘 다)에서 배양된 멜라닌세포는 초기 투여 후 24시간에 정상적인 거미줄 형태가 아닌 원형 형태를 나타냈다. 흥미롭게도, 초기 투여 후 48시간에, 멜라닌세포는 정상 형태로 되돌아갔고 5일의 투여 기간 동안 정상 형태를 유지하였다.
위타니아 솜니페라 함유 배지(10 및 20 ug/mL 농도 둘 다)에서 배양된 멜라닌세포는 초기 투여 후 24시간에 사멸되기 시작했으며, 모든 멜라닌세포가 초기 투여 후 48시간에 죽을 때까지 계속해서 사멸되었다.
올레우로페인 함유 배지(500 및 1000 ug/mL 농도 둘 다)에서의 멜라닌세포는 초기 투여 후 24시간에 사멸되기 시작했으며, 거의 모든 멜라닌세포가 초기 투여 후 72시간에 죽을 때까지 계속해서 사멸되었다.
용해물은 각 샘플에 대해서 준비하였다. 간단히 말해서, 각 샘플로부터의 6.6×10^5 세포를 회전시켜 바이알에 수집하였다. 150 uL의 CHAPS 용해 완충액을 각각의 두 벌의 샘플에 첨가하고, 볼텍싱하고, 드라이아이스/에탄올 욕에 2분 동안 넣은 다음, 완전히 해동될 때까지 실온에 두었다. 이 동결 해동은 총 2회의 동결/해동 주기 동안 한 번 더 수행되었다. 용해물 샘플을 14,800rpm에서 15분 동안 회전시켰다. 상청액을 제거하여, 바이알에 검은색 펠릿을 남겼다. 펠릿을 100 uL의 1M NaOH/10% DMSO 용액에 재현탁시키고, 80℃에서 90분 동안 인큐베이션하고, 30분, 60분 및 90분에 피펫 혼합하였다.
결과
각 농도에서 100 uL의 각 두 벌의 샘플을 편평한 바닥 96 웰 플레이트의 개별 웰에 첨가하고, Envision 2103 Multilabel 판독기 상에서 405 nm, 490 nm 및 492 nm에서 흡광도 판독치를 취하였다.
Figure pct00010
실시예 7: 전체 제형 멜라닌세포 검정
화합물 및 농도를 실시예 6의 원래의 스톡 용액으로부터 배합하여 멜라닌세포 배양을 위한 전체 제형 배지를 생성하였다.
방법
하기 표 11의 화합물 및 농도를 원래의 스톡 용액으로부터 배합하여 6-웰 플레이트에서 5일 동안 배양된 50 mL 전체 제형 배지를 생성하였다. 사용된 배지는 괄호 안에 나타낸다.
Figure pct00011
일단 멜라닌세포가 6-웰 플레이트에서 100% 합류되면, 멜라닌세포 성장 배지를 제거하고, 멜라닌세포를 두 벌의 웰에서 상기 전체 제제 배지를 함유하는 배지로 처리하였다. 두 벌의 비히클 대조군 웰에 DMSO(멜라닌세포 성장 배지 10mL당 20uL)가 포함된 멜라닌세포 성장 배지를 공급하였다. 세포에 그 다음 5일 동안 적절한 배지를 공급하였다. 매일, 세포를 형태에 대해서 검사하였다. 모든 세포는 5일의 전체 투여 기간 동안 정상적인 형태를 유지하였다.
용해물은 전체 제형 배지에서 성장된 멜라닌세포를 함유하는 각각의 두 벌의 웰 샘플 및 비히클 대조군 배지에서 성장된 멜라닌세포를 함유하는 두 벌의 웰 샘플 각각에 대해 실시예 6에서와 같이 제조하였다.
결과
100 uL의 각 두 벌의 샘플을 편평한 바닥 96 웰 플레이트에 첨가하고, Envision 2103 Multilabel 판독기 상에서 405㎚, 490㎚ 및 492㎚에서 취하였다. 판독치는 표 12에 나타낸다.
Figure pct00012
실시예 8: 이중 리포솜
본 실시예는 본 명세서에 기재된 제형에서 사용하기 위한 이중 리포솜의 제조를 입증한다.
제1 단계에서, 0.90 중량%(wt.%)의 Pro-Lipo-NEO, 0.02 wt.%의 헥사펩타이드-11, 0.005 wt.%의 헥사펩타이드-12 및 0.10 wt.%의 락토페린을 배합하여 리포솜 용액을 형성하였다. 이 리포솜 용액에, 0.50 wt.%의 포토솜 리포솜을 첨가하여 이중 리포솜을 생성하였다.
본 개시내용의 바람직한 실시형태가 본 명세서에 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시형태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변화 및 대체가 이제 본 개시내용을 벗어남이 없이 당업자에게 떠오를 것이다. 본 명세서에 기재된 본 개시내용의 실시형태에 대한 다양한 대안이 본 개시내용을 실시하는 데 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 하기 청구범위는 본 개시내용의 범위를 규정하고 이러한 청구범위 및 이의 균등물의 범위 내의 방법 및 구조가 이에 의해 포함되도록 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> ALASTIN SKINCARE, INC. <120> COMPOSITIONS AND METHODS RELATING TO PIGMENTATION <130> 53936-708.601 <140> PCT/US2021/024400 <141> 2021-03-26 <150> 63/001,095 <151> 2020-03-27 <160> 26 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 689 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Ala Pro Arg Lys Asn Val Arg Trp Cys Thr Ile Ser Gln Pro Glu Trp 1 5 10 15 Phe Lys Cys Arg Arg Trp Gln Trp Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala Pro 20 25 30 Ser Ile Thr Cys Val Arg Arg Ala Phe Ala Leu Glu Cys Ile Arg Ala 35 40 45 Ile Ala Glu Lys Lys Ala Asp Ala Val Thr Leu Asp Gly Gly Met Val 50 55 60 Phe Glu Ala Cys Arg Asp Pro Tyr Lys Leu Arg Pro Val Ala Ala Glu 65 70 75 80 Ile Tyr Gly Thr Lys Glu Ser Pro Gln Thr His Tyr Tyr Ala Val Ala 85 90 95 Val Val Lys Lys Gly Ser Asn Phe Gln Leu Asp Gln Leu Gln Gly Arg 100 105 110 Lys Ser Cys His Thr Gly Leu Gly Arg Ser Ala Gly Trp Ile Ile Pro 115 120 125 Met Gly Ile Leu Arg Pro Tyr Leu Ser Trp 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Trp Cys Ala Val Gly Pro 340 345 350 Glu Glu Gln Lys Lys Cys Gln Gln Trp Ser Gln Gln Ser Gly Gln Asn 355 360 365 Val Thr Cys Ala Thr Ala Ser Thr Thr Asp Asp Cys Ile Val Leu Val 370 375 380 Leu Lys Gly Glu Ala Asp Ala Leu Asn Leu Asp Gly Gly Tyr Ile Tyr 385 390 395 400 Thr Ala Gly Lys Cys Gly Leu Val Pro Val Leu Ala Glu Asn Arg Lys 405 410 415 Ser Ser Lys His Ser Ser Leu Asp Cys Val Leu Arg Pro Thr Glu Gly 420 425 430 Tyr Leu Ala Val Ala Val Val Lys Lys Ala Asn Glu Gly Leu Thr Trp 435 440 445 Asn Ser Leu Lys Asp Lys Lys Ser Cys His Thr Ala Val Asp Arg Thr 450 455 460 Ala Gly Trp Asn Ile Pro Met Gly Leu Ile Val Asn Gln Thr Gly Ser 465 470 475 480 Cys Ala Phe Asp Glu Phe Phe Ser Gln Ser Cys Ala Pro Gly Ala Asp 485 490 495 Pro Lys Ser Arg Leu Cys Ala Leu Cys Ala Gly Asp Asp Gln Gly Leu 500 505 510 Asp Lys Cys Val Pro Asn Ser Lys Glu Lys Tyr Tyr Gly Tyr Thr Gly 515 520 525 Ala Phe Arg Cys Leu Ala Glu Asp Val Gly Asp Val Ala Phe Val Lys 530 535 540 Asn Asp Thr Val Trp Glu Asn Thr Asn Gly Glu Ser Thr Ala Asp Trp 545 550 555 560 Ala Lys Asn Leu Asn Arg Glu Asp Phe Arg Leu Leu Cys Leu Asp Gly 565 570 575 Thr Arg Lys Pro Val Thr Glu Ala Gln Ser Cys His Leu Ala Val Ala 580 585 590 Pro Asn His Ala Val Val Ser Arg Ser Asp Arg Ala Ala His Val Lys 595 600 605 Gln Val Leu Leu His Gln Gln Ala Leu Phe Gly Lys Asn Gly Lys Asn 610 615 620 Cys Pro Asp Lys Phe Cys Leu Phe Lys Ser Glu Thr Lys Asn Leu Leu 625 630 635 640 Phe Asn Asp Asn Thr Glu Cys Leu Ala Lys Leu Gly Gly Arg Pro Thr 645 650 655 Tyr Glu Glu Tyr Leu Gly Thr Glu Tyr Val Thr Ala Ile Ala Asn Leu 660 665 670 Lys Lys Cys Ser Thr Ser Pro Leu Leu Glu Ala Cys Ala Phe Leu Thr 675 680 685 Arg <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Pro Arg Lys Asn Val Arg Trp Cys Thr 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Leu Gly Phe Leu Arg Ile Pro 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> 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Claims (76)

  1. 색소침착(pigmentation)을 개선하기 위한 국소 조성물로서,
    하나 이상의 포토솜(photosome);
    하나 이상의 리포솜;
    헥사펩타이드-11; 및
    헥사펩타이드-12
    를 포함하되; 상기 국소 조성물은 색소침착을 개선하는, 국소 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 포토솜은 약 0.1 wt.% 내지 약 2 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 포토솜은 약 0.25 wt.% 내지 약 1 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 포토솜은 상기 하나 이상의 리포솜을 캡슐화하는, 국소 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 헥사펩타이드-11은 50 내지 150 ppm으로 존재하는, 국소 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 헥사펩타이드-11은 약 0.004 중량%(wt.%) 내지 약 0.100 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 헥사펩타이드-11은 상기 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜에 캡슐화되는, 국소 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 헥사펩타이드-12는 상기 하나 이상의 리포솜 중 제2 리포솜에 캡슐화되는, 국소 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 헥사펩타이드-11 및 헥사펩타이드-12는 상기 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜에 캡슐화되는, 국소 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 헥사펩타이드-12는 팔미토일 헥사펩타이드-12, 미리스토일 헥사펩타이드-12, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 국소 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 헥사펩타이드-12는 1 내지 10 ppm으로 존재하는, 국소 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 헥사펩타이드-12는 약 0.001 중량%(wt.%) 내지 약 0.025 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 락토페린을 더 포함하는, 국소 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 락토페린은 약 0.25 wt.% 이하로 존재하는, 국소 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 락토페린은 약 0.005 wt.% 내지 약 0.25 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  16. 제8항에 있어서, 상기 락토페린은 상기 하나 이상의 리포솜 중 제3 리포솜에 캡슐화되는, 국소 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 락토페린을 더 포함하되, 상기 락토페린, 헥사펩타이드-11 및 헥사펩타이드-12는 상기 하나 이상의 리포솜 중 제1 리포솜에 캡슐화되는, 국소 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 락토페린으로부터 유래된 펩타이드를 더 포함하는, 국소 조성물.
  19. 제13항에 있어서, 상기 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 서열번호 1의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 또는 30개 초과의 아미노산을 포함하는, 국소 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 포스파티딜세린을 더 포함하는, 국소 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 포스파티딜세린은 약 0.075 wt.% 이하로 존재하는, 국소 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 포스파티딜세린은 약 0.005 wt.% 내지 약 0.1 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 포스파티딜세린은 5.0 wt.% 이하로 존재하는, 국소 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 실리마린(silymarin)을 더 포함하는, 국소 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 실리마린은 약 0.1 wt.% 내지 약 1.0 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 실리마린은 약 0.2 wt.% 내지 약 3.0 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  27. 제1항에 있어서, 세사몰(sesamol)을 더 포함하는, 국소 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 세사몰은 약 0.002 wt.% 내지 약 0.050 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 트라넥삼산을 더 포함하는, 국소 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 트라넥삼산은 약 1 wt.% 내지 약 10 wt%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 상기 트라넥삼산은 약 0.25 wt.% 내지 약 6.25 wt%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  32. 제1항에 있어서, 파이토엔(phytoene), 파이토플루엔(phytofluene), 또는 이들의 조합물을 더 포함하는, 국소 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 파이토엔, 파이토플루엔, 또는 이들의 조합물은 약 1 wt.% 내지 약 10 wt%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  34. 제1항에 있어서, 위타니아 솜니페라(Withania somnifera) 추출물을 더 포함하는, 국소 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 위타니아 솜니페라 추출물은 약 0.020 wt.% 내지 약 0.500 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  36. 제1항에 있어서, 갈산을 더 포함하는, 국소 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 갈산은 약 0.40 wt.% 내지 약 10 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  38. 제1항에 있어서, 헤스페리딘을 더 포함하는, 국소 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 헤스페리딘은 약 0.020 wt.% 내지 약 0.50 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  40. 제1항에 있어서, 판크라티움 마리티뭄(Pancratium maritimum)을 더 포함하는, 국소 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 판크라티움 마리티뭄은 약 0.50 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  42. 제1항에 있어서, 니아신아마이드를 더 포함하는, 국소 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 니아신아마이드는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  44. 제1항에 있어서, 올레우로페인(oleuropein)을 더 포함하는의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 올레우로페인은 약 0.030 wt% 내지 약 0.750 wt%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  46. 제1항에 있어서, 서머스 서모필러스 발효물(Thermus thermophilus ferment)을 더 포함하는, 국소 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 서머스 서모필러스 발효물은 약 0.30 wt.% 내지 약 7.5 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  48. 제1항에 있어서, 트레멜라 푸시포르미스(Tremella fuciformis)를 더 포함하는, 국소 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 트레멜라 푸시포르미스는 약 0.20 wt.% 내지 약 5.0 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  50. 제1항에 있어서, 헵타소듐 헥사카복시메틸 다이펩타이드-12를 더 포함하는, 국소 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 헵타소듐 헥사카복시메틸 다이펩타이드-12는 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  52. 제50항에 있어서, 상기 헵타소듐 헥사카복시메틸 다이펩타이드-12는 약 0.2 wt.% 내지 약 5 wt%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 조성물은 수성인, 국소 조성물.
  54. 색소침착을 개선하기 위한 국소 조성물로서,
    헥사펩타이드-11;
    헥사펩타이드-12; 및
    락토페린으로부터 유래된 펩타이드
    를 포함하되; 상기 국소 조성물은 색소침착을 개선하는, 국소 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 헥사펩타이드-12는 팔미토일 헥사펩타이드-12, 미리스토일 헥사펩타이드-12, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 국소 조성물.
  56. 제54항에 있어서, 상기 헥사펩타이드-12는 1 내지 10 ppm으로 존재하는, 국소 조성물.
  57. 제54항에 있어서, 상기 헥사펩타이드-12는 약 0.001 중량%(wt.%) 내지 약 0.025 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  58. 제54항에 있어서, 상기 헥사펩타이드-11은 50 내지 150 ppm으로 존재하는, 국소 조성물.
  59. 제54항에 있어서, 상기 헥사펩타이드-11은 약 0.004 중량%(wt.%) 내지 약 0.100 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  60. 제54항에 있어서, 상기 락토페린으로부터 유래된 펩타이드는 서열번호 1의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 또는 30개 초과의 아미노산을 포함하는, 국소 조성물.
  61. 제54항에 있어서, 포스파티딜세린을 더 포함하는, 국소 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 상기 포스파티딜세린은 약 0.075 wt.% 이하로 존재하는, 국소 조성물.
  63. 제61항에 있어서, 상기 포스파티딜세린은 약 0.005 wt.% 내지 약 0.1 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  64. 제61항에 있어서, 상기 포스파티딜세린은 5.0 wt.% 이하로 존재하는, 국소 조성물.
  65. 제54항에 있어서, 락토페린을 더 포함하는, 국소 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 상기 락토페린은 약 0.25 wt.% 이하로 존재하는, 국소 조성물.
  67. 제65항에 있어서, 상기 락토페린은 약 0.005 wt.% 내지 약 0.25 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  68. 제54항에 있어서, 포토솜을 더 포함하는, 국소 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 상기 포토솜은 약 0.1 wt.% 내지 약 2 wt.%의 범위로 존재하는, 국소 조성물.
  70. 제54항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 실리마린, 세사몰, 트라넥삼산, 파이토엔, 파이토플루엔, 위타니아 솜니페라 추출물, 헤스페리딘, 판크라티움 마리티뭄, 니아신아마이드, 올레우로페인, 서머스 서모필러스 발효물, 트레멜라 푸시포르미스, 헵타소듐 헥사카복시메틸 다이펩타이드-12, 또는 이들의 조합물을 더 포함하는, 국소 조성물.
  71. 제54항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 조성물은 수성인, 국소 조성물.
  72. 색소침착 장애 또는 질환의 결과로서의 색소침착을 개선하는 방법으로서, 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 국소 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 색소침착 장애 또는 질환은 과다색소침착(hyperpigmentation)인, 방법.
  74. 제72항에 있어서, 상기 색소침착 장애 또는 질환은 염증후 과다색소침착(post-inflammmatory hyperpigmentation: PIH)인, 방법.
  75. 제72항에 있어서, 상기 색소침착 장애 또는 질환은 집중적 저색소침착(focal hypopigmentation) 또는 미만성 저색소침착(diffuse hypopigmentation)인, 방법.
  76. 제72항에 있어서, 상기 색소침착 장애 또는 질환은 흑색가시세포증(Acanthosis Nigricans), 검버섯(age spots), 백색증, 색소실조증, 검은 사마귀(Lentigines), 기미, 백색 잔비늘증 또는 진행성 색소 자반병인, 방법.
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