JP7201660B2 - 皮膚の弛緩と身体の輪郭を改善するための組成物および方法 - Google Patents

Description

（相互参照）
本出願は、２０１８年７月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／６９６，２５６号；２０１７年８月３日に出願された米国仮特許出願第６２／５４１，０３６号;および２０１７年８月３日に出願された米国仮特許出願第６２／５４１，０２２号の優先権を主張し、これらのそれぞれは、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。

（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。２０１８年８月１日に作成された、ＡＳＣＩＩコピーの名前は、５３９３６－７０２＿６０１＿ＳＬ.ｔｘｔで、あり、サイズは、２，７４５バイトである。

皮膚の弛緩を改善するための組成物および方法が提供される。

これらの負の副作用を軽減するための伝統的および従来のスキンケア処置は、さまざまな一般用市販薬に依存していた。身体形成および輪郭形成手順に関連付けられる皮膚の弛緩を改善するのに効果的な処置の必要性も急速に高まっている。

ボディスカルピング手順に関連付けられる皮膚の弛緩を改善するための組成物および方法が、本明細書において提供される。これらの組成物は、好ましくは、２つの異なるペプチド：ペンタペプチド、ヘキサペプチドまたはヘプタペプチドと組み合わせたジペプチド、トリペプチド、またはテトラペプチドを含む。組成物を製造および使用する方法も提供される。

本明細書に記載される一態様は、１つ以上のトリペプチド、１つ以上のテトラペプチド、および１つ以上のヘキサペプチドを含む、皮膚の弛緩または身体の輪郭を改善するための局所用組成物であり、局所用組成物は、皮膚の弛緩または体の輪郭を改善する。1つの特徴において、１つ以上のトリペプチドのトリペプチドは１～１０ｐｐｍで存在する。１つの特徴において、１つ以上のトリペプチドのトリペプチドは、トリペプチド－１である。１つの特徴において、トリペプチド－１は、パルミトイルトリペプチド－１、ミリストイルトリペプチド－１、またはそれらの組み合わせを含む。１つの特徴において、1つ以上のテトラペプチドのテトラペプチドは、１～１０ｐｐｍで存在する。１つの特徴において、１つ以上のテトラペプチドのテトラペプチドは、テトラペプチド－２である。１つの特徴において、テトラペプチド－２は、アセチルテトラペプチド－２を含む。１つの特徴において、１つ以上のヘキサペプチドの第１のヘキサペプチドは、０．５～１０ｐｐｍで存在する。１つの特徴において、1つ以上のヘキサペプチドの第１のヘキサペプチドは、ヘキサペプチド－１２である。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１２は、パルミトイルヘキサペプチド－１２、ミリストイルヘキサペプチド－１２、またはそれらの組み合わせを含む。１つの特徴において、１つ以上のヘキサペプチドの第２のヘキサペプチドは、異なるアミノ酸配列を含む。１つの特徴において、第２のヘキサペプチドは、０．００１～１ｐｐｍで存在する。１つの特徴において、第２のヘキサペプチドは、ヘキサペプチド－１１である。１つの特徴において、第２のヘキサペプチドは、リポソームにおいて製剤化される。１つの特徴において、局所用組成物は、セラミドＮＰ、トレメラ・フシフォルミス抽出物、ナイアシンアミド、水素化レシチン、Ｃ１２～１６アルコール、パルミチン酸、アボカド抽出物、シアバター、ベントナイト、フィトエン／フィトフルエン、（ヒドロキシメトキシフェニル）デカノン、ポリホロシド、ヘラオオバコ（Ｐｌａｎｔａｇｏ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）、ディル抽出物、ホスファチジルセリン、オレウロペイン、加水分解Ｃａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ抽出物、ツボクサ、チタニア、プロパンジオール、レシチン、ユーグレナグラシリス抽出物、アクア、カフェイン、グラウチウムフラバム葉抽出物（Ｇｌａｕｃｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ ｌｅａｆ ｅｘｔｒａｃｔ）、またはそれらの組み合わせを含む。

本明細書に記載される一態様は、１つ以上のトリペプチド、１つ以上のテトラペプチド、および１つ以上のヘキサペプチドを含む局所用組成物を投与することを含む、皮膚の弛緩または身体の輪郭を改善する方法であり、局所用組成物は、皮膚の弛緩または身体の輪郭を改善する。１つの特徴において、局所用組成物は、身体形成手順と組み合わせて投与される。１つの特徴において、局所用組成物は、身体形成手順の後に投与される。１つの特徴において、局所用組成物は、身体形成手順の１日後まで投与される。１つの特徴において、身体形成手順は、高周波集束超音波、パルス集束超音波、凍結脂肪分解、高周波誘導エレクトロポレーション、注射可能な脂肪分解剤、脂肪吸引、またはそれらの組み合わせを含む。１つの特徴において、局所用組成物は、非侵襲的な脂肪減少手順と併せて投与される。１つの特徴において、局所用組成物は、非侵襲的な脂肪減少手順の後に投与される。１つの特徴において、非侵襲的な脂肪減少手順は、低レベルのレーザ治療、赤外線、超音波、無線周波数、凍結脂肪分解、またはそれらの組み合わせを含む。１つの特徴において、局所用組成物は、１日に１回、２回、３回、４回、５回、または６回投与される。１つの特徴において、局所用組成物は、１日２回投与される。１つの特徴において、局所用組成物は、少なくとも１週間、２週間、４週間、８週間、または１２週間投与される。１つの特徴において、１つ以上のトリペプチドのトリペプチドは１～１０ｐｐｍで存在する。１つの特徴において、１つ以上のトリペプチドのトリペプチドは、トリペプチド―１である。１つの特徴において、トリペプチド―１は、パルミトイルトリペプチド―１、ミリストイルトリペプチド―１、またはそれらの組み合わせを含む。１つの特徴において、１つ以上のテトラペプチドのテトラペプチドは、１～１０ｐｐｍで存在する。１つの特徴において、１つ以上のテトラペプチドのテトラペプチドは、テトラペプチド－２である。１つの特徴において、テトラペプチド－２は、アセチルテトラペプチド－２を含む。１つの特徴において、１つ以上のヘキサペプチドの第１のヘキサペプチドは、０．５～１０ｐｐｍで存在する。１つの特徴において、１つ以上のヘキサペプチドの第１のヘキサペプチドは、ヘキサペプチド―１２である。１つの特徴において、ヘキサペプチド―１２は、パルミトイルヘキサペプチド―１２、ミリストイルヘキサペプチド―１２、またはそれらの組み合わせを含む。１つの特徴において、１つ以上のヘキサペプチドの第２のヘキサペプチドは、異なるアミノ酸配列を含む。１つの特徴において、第２のヘキサペプチドは、０．００１～１ｐｐｍで存在する。１つの特徴において、第２のヘキサペプチドは、ヘキサペプチド―１１である。１つの特徴において、第２のヘキサペプチドは、リポソームにおいて製剤化される。１つの特徴において、局所用組成物は、セラミドＮＰ、トレメラ・フシフォルミス抽出物、ナイアシンアミド、水素化レシチン、Ｃ１２～１６アルコール、パルミチン酸、アボカド抽出物、シアバター、ベントナイト、フィトエン/フィトフルエン、（ヒドロキシメトキシフェニル）デカノン、ポリホロシド、ヘラオオバコ（Ｐｌａｎｔａｇｏ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）、ディル抽出物、ホスファチジルセリン、オレウロペイン、加水分解Ｃａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ抽出物、ツボクサ、チタニア、プロパンジオール、レシチン、ユーグレナグラシリス抽出物、水、カフェイン、グラウチウムフラバム葉抽出物（Ｇｌａｕｃｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ ｌｅａｆ ｅｘｔｒａｃｔ）、またはそれらの組み合わせを含む。

態様のいずれかの実施形態の特徴のいずれかは、本明細書で特定される他のすべての態様および実施形態に適用可能である。さらに、態様のいずれかの実施形態の特徴のいずれかは、本明細書に記載される他の実施形態と部分的または全体的に何らかの形で独立して組み合わせ可能であり、例えば、１つ、２つ、または３つ以上の実施形態は、全体的にまたは部分的に組み合わせ可能であり得る。さらに、態様のいずれかの実施形態の特徴のいずれかは、他の態様または実施形態に対して任意に行われ得る。

特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を含むこの特許または特許出願公開のコピーは、請求および必要な料金の支払いに応じて、特許庁によって提供される。

非侵襲的な脂肪減少のための作用メカニズムの概略図を示す。 本明細書に記載の製剤がエラスチン成分の産生およびエラスチン成分の架橋における増加をもたらすエラスチン刺激の概略図を示す。 オートファジー（リポファジー）の概略図を示す。 マクロファージのクラスター化のイメージを示す。左側のパネルは、浮遊している共培養された脂肪細胞およびマクロファージを示す。中央のパネルは、脂肪細胞の液滴の破壊およびマクロファージのクラスター化に対するＴＮＦ－αの添加を示す。右側のパネルは、脂肪細胞の液滴の破壊およびマクロファージのクラスター化に対するペプチドの添加を示す。 脂肪細胞が未処理（白いバー、バー５０１のグループの左から１番目のバー）、ＴＮＦ－αで処理（赤いバー、バー５０３のグループの左から２番目のバー）、ＴＮＦ－αおよびペプチド（青いバー、バー５０５のグループの左から３番目のバー）で処理、およびペプチドで前処理した後、ＴＮＦ－α処理（濃い青色のバー、バー５０７のグループの左から４番目のバー）した場合の、マクロファージの数を示す。 多数のマクロファージ／脂肪細胞が一緒にグループ化された図５Ａのデータを示す。 多数のマクロファージ／脂肪細胞が一緒にグループ化された図５Ａのデータを示す。 局所再生体複合体製品を使用した処置前および処置後の腕の画像を示す。 局所再生体複合体製品を使用した処置前および処置後の腕の画像を示す。 局所再生体複合体製品を使用した処置前および処置後の腕の画像を示す。 １０倍の倍率でのベースラインでのＶＶＧ染色およびズームイン画像を示および １０倍の倍率での例示的な処方１Ｌの１２週間の適用後のＶＶＧ染色およびズームイン画像を示す。 ２０倍の倍率でのベースラインでのＨ＆Ｅ染色およびズームイン画像を示す。 ２０倍の倍率での例示的な処方１Ｌの１２週間の適用後のＨ＆Ｅ染色およびズームイン画像を示す。 ベースラインでの処置レジメの後および１６週間の処置後の最初の女性被験体の首の画像を示す。 ベースラインでの処置レジメの後および１６週間の処置後の最初の女性被験体の赤いチャンネルを使用した首の画像を示す。 ベースラインでのおよび８週間の処置後の最初の女性被験体の赤いチャンネルを使用した首の画像を示す。 ベースラインでのおよび１２週間の処置後の最初の女性被験体の赤いチャンネルを使用した首の画像を示す。 ベースラインでのおよび１６週間の処置後の２人目の女性被験体の首の画像を示す。 ベースラインでのおよび３か月の処置後の３人目の女性被験体の首の画像を示す。 リポソームの調製のための概略図を示す。 リポソームの画像を示す。 本明細書に記載される画像化技術を使用して撮影された画像を示す。 凍結脂肪分解を受け、身体複合体および対照の再生で処置された被験体の腕の輪郭および腕の形状のグラフを示す。 凍結脂肪分解を受け、身体複合体および対照の再生で処置された被験体の腕の輪郭および腕の形状のグラフを示す。 凍結脂肪分解を受け、身体複合体および対照の再生で処置された被験体の腕の輪郭および腕の形状のグラフを示す。 凍結脂肪分解を受け、身体複合体および対照の再生で処置された被験体の腕の輪郭および腕の形状のグラフを示す。 高周波で処置された後に身体複合体を再生する患者の腹部の画像を示す。 高周波で処置された後に身体複合体を再生する患者の腹部の画像を示す。 高周波で処置された後に身体複合体を再生する患者の腹部の画像を示す。 凍結脂肪分解で処置された後に身体複合体を再生する患者の腹部の画像を示す。 凍結脂肪分解で処置された後に身体複合体を再生する患者の腹部の画像を示す。 凍結脂肪分解で処置された後に身体複合体を再生する患者の腹部の画像を示す。 ボディスカルピングデバイスで処置された後、処置の９週間後に身体複合体を再生する被験体の腹部および隣接領域の画像を示す。 凍結脂肪分解で処置された後、処置後１１週間で身体複合体を再生する被験体の腹部の画像を示す。 ボディスカルピングデバイスで処置された後、処置の５週間後に身体複合体を再生する被験体の腹部および隣接領域の画像を示す。

以下の説明および実施例は、本開示の好ましい実施形態を詳細に示している。当業者は、本開示の範囲によって包含される本開示の多数の変形および修正があることを認識するだろう。したがって、好ましい実施形態の説明は、本開示の範囲を限定するものとみなされるべきではない。

定義
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」および「その薬学的に許容可能な塩」という用語は広義の用語であり、当業者に彼らに通常の慣習的な意味が与えられるべきであり（および特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されない）、および薬学的に許容可能な無毒性の酸または塩基から調製された塩を指すが、限定されるものではない。適切な薬学的に許容可能な塩には、金属塩、例えば、アルミニウム、亜鉛の塩、リチウム、ナトリウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；有機塩、例えば、リジン、Ｎ、Ｎ’―ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、プロカイン、およびトリスの塩；遊離酸および塩基の塩; 無機塩、例えば、硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩;および現在広く医薬品として使用され、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘなどの当業者に周知の情報源にリストされている他の塩が含まれる。無毒性であり、所望の活性に実質的に干渉しないという条件で、任意の適切な成分は、本明細書で議論される治療薬の塩を作成するために選択され得る。塩に加えて、薬学的に許容可能な化合物の前駆体および誘導体が、使用され得る。薬学的に許容可能なアミド、低級アルキルエステル、および保護された誘導体も、好ましい実施形態の組成物および方法において使用するのに適し得る。薬学的に許容可能な塩の形態で好ましい実施形態の化合物を投与することは可能であり得るが、中性の形態で化合物を投与することが一般的に好ましい。

１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されていない場合、各中心は、独立してＲ配置またはＳ配置あるいはそれらの混合物であり得ることが理解される。したがって、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であり、鏡像異性的に豊富であり、ラセミ混合物であり、立体異性的に（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋であり、立体異性的に豊富であり、または立体異性混合物であり得る。さらに、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合は、独立してＥまたはＺあるいはそれらの混合物であり得ることが、理解される。

同様に、記載される任意の化合物において、すべての互変異性型も含まれるように意図されることが理解される。例えば、リン酸基のすべての互変異性体が含まれることが意図される。さらに、天然および非天然のプリン塩基およびピリミジン塩基の互変異性体を含む、当技術分野で知られる複素環式塩基のすべての互変異性体が含まれることが、意図される。

本明細書に開示される化合物が未充足の原子価を有する場合、原子価は、水素またはその同位体、例えば、水素－１（プロチウム）および水素－２（重水素）で満たされることを理解されたい。

本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識され得ることが理解される。重水素などの同位体による置換は、例えば、インビボでの半減期の増加または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらす場合がある。化合物構造において表されるような各化学元素は、その元素の任意の同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在することが明示的に開示または理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置で、水素原子は、水素－１（プロチウム）および水素－２（重水素）を含むがこれらに限定されない、水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈がそうでないことを明確に指示しない限り、すべての潜在的な同位体を包含する。

本明細書に記載される方法および組み合わせには、結晶形態（化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む多形としても知られる）、非晶質相、塩、溶媒和物、および水和物が含まれることが理解される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると見なされる。

概要
皮膚の弛緩は、加齢に伴う自然な進行性の現象である。皮下組織を対象とした、または皮膚の表層を直接対象とした低侵襲の引き締め手順は、ここ数年で劇的に増加した。さらに、より深い脂肪組織を標的とするする他のデバイスは、相対的な皮膚の弛緩をもたらし得る。

さらに、これらの非侵襲的／半侵襲的手順の多くは、脂肪組織の変性と分解を目的としており、タンパク質、細胞、および破片の残留断片を細胞外マトリックス（ＥＣＭ）内および細胞内に残す。さらに、放出された遊離脂肪酸は、周囲の細胞に対して細胞傷害性であり得る。これらの断片は、治癒および再生を遅らせる可能性があり、オートファジーおよび細胞内プロテアソーム活性の形態での効率的なリサイクルプログラムの恩恵を受けるだろう。

したがって、全体的な身体形成技術は、新コラーゲン形成および新弾性形成を刺激する皮膚引き締め手順を補完し、術後および非外科的断片化の解消を支援し、処置の副作用からの救済を提供することができる局所皮膚適用から大いに利益を得ることができる。さらに、特定の処置を行った後も比較的緩い皮膚を引き締めることは、大きな利点となるであろう。

顕微鏡レベルでは、老化した皮膚の弛緩は、無秩序な機能不全のコラーゲンおよびエラスチン、コラーゲンおよびエラスチンの減少された生産、および真皮層内の減少されたグリコサミノグリカンの減少を伴う非効率的な老化線維芽細胞に関連しているようである。

上述の兆候のために使用される現在のデバイスの多くは、非侵襲性の無線周波数（ＲＦ）ベースの技術（ホット）または低温ベースの技術（コールド）を使用する。ＲＦ技術は、光エネルギーではなく電気エネルギーに関連し、これらが使用され、したがって、表皮がこれらの状況においてほとんど影響を受けず、標的にならない皮膚温存技術または断熱針をしばしば使用する。皮膚を引き締める局所製剤は、全体的な結果を向上させるそのような手順の主要な補完的な付属物であろう。

さらに、「コールド」または「ホット」技術に基づいた非侵襲的な脂肪除去デバイスは、脂肪滴および脂肪細胞成分の緩やかな吸収および消化を伴う脂肪細胞の長期アポトーシスに依存する。これらの脂質断片は、遊離脂肪酸および細胞内小器官で構成され得、そのいくつかは、周囲の細胞組織に対して毒性であり得る。さらに、これらの断片は、特定の割合の患者において脂肪の再生を開始し、「逆説的な脂肪過形成」として知られる状態をもたらす可能性がある。したがって、これらの断片の加速された消化の促進は、有利である。オートファジーは、細胞ストレスに応答して活性化される細胞成分の自己分解のプロセスである。開発中または細胞ストレスに反応してエネルギー源のバランスを取るだけでなく、誤って折り畳まれた／凝集されたタンパク質、損傷されたオルガネラおよび病原体を除去することも重要である。本明細書に記載される製剤は、脂肪分解プロセスを加速または増強するのに有用である。

したがって、細胞断片の加速された消化を提供し、エラスチン、コラーゲンおよびグリコサミノグリカンの合成を刺激し、および腫れおよび痛みを伴う皮下瘢痕組織からの症状緩和を提供する成分の製剤は、非侵襲的な体形矯正デバイスのための望ましいパートナーであろう。

製剤
製剤は、選択された領域において活性を提供するために選択される成分を含む。

オートファジーの刺激、細胞断片の加速された消化は、細胞老化を逆転し（新しいコラーゲンおよびエラスチンを生成し、ＥＣＭを構築するために、眠っている休止状態の線維芽細胞を起こし）、それによって皮膚の色調および質感を改善する。

ヘキサペプチド―１１は、オートファジーの強力な刺激剤であり、プロテアソーム、オートファジー、シャペロンおよび抗酸化反応関連遺伝子の用量および時間依存的な活性化を促進する。加水分解されたＣａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ抽出物は、オートファジーを刺激し、リソソーム、精製グルカン活性成分の形成を促進し、変化された細胞成分（酸化タンパク質および過酸化脂質）を除去することで細胞を解毒し、リポフスチン凝集体の蓄積をブロックする。「オオバコ（Ｐｌａｎｔａｉｎ）」とも呼ばれるヘラオオバコ（Ｐｌａｎｔａｇｏ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）は、ｍｉｃｒｏＲＮＡ阻害に関与し、細胞の老化および細胞外マトリックスの破壊を防ぐためにタンパク質合成を再開する。オレウロペインは、抗炎症性であるのみならず、ＵＰＳシステムおよびオートファジーを刺激し、細胞内の摩耗したタンパク質を消化し、細胞の老化を逆転させる。

ヘキサペプチド－１１に関して、加齢に関連する漸進的な蓄積または損傷された生体分子（タンパク質を含む）のデバイスに関連した突然の蓄積は、それらが、ほとんどの細胞維持経路の不全をもたらすため、細胞のホメオダイナミクスを損い得る。タンパク質恒常性（タンパク質バランス）を維持するために、細胞は、一般的なプロテオームの品質管理を保証するモジュール式の、統合されたシステムを開発し、それは、タンパク質恒常性ネットワーク（ＰＮ）と呼ばれる。例えば、Ｓｋｌｉｒｏｕ ＡＤ、Ｒａｌｌｉ Ｍ、Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ Ｍ、Ｐａｐａｓｓｉｄｅｒｉ Ｉ、Ｓｋａｌｔｓｏｕｎｉｓ ＡＬ、Ｔｒｏｕｇａｋｏｓ ＩＰを参照されたい。ヘキサペプチド－１１は、ヒト二倍体線維芽細胞におけるタンパク質恒常性ネットワークの新規モジュレータである。Ｒｅｄｏｘ Ｂｉｏｌ ２０１５；５：２０５－１５。これは、折り畳まれていない、誤って折り畳まれた、または非天然ポリペプチドを救済または分解することにより、タンパク質毒性ストレスの状態に反応する。ＰＮ機能の中心は、２つの主要なタンパク質分解システム、すなわち、オートファジーリソソーム（ＡＬＳ）およびユビキチンプロテアソーム（ＵＰＳ）システムである。ヘキサペプチド－１１は、プロテアソーム、オートファジー、シャペロンおよび抗酸化反応関連遺伝子の活性化を促進する。このオートファジーの刺激は、単球から細胞外断片の飲み込み消化を可能にするマクロファージへの形質転換においても重要である。例えば、Ｚｈａｎｇ Ｙ,Ｍｏｒｇａｎ ＭＪ,Ｃｈｅｎ Ｋ,Ｃｈｏｋｓｉ Ｓ,Ｌｉｕ ＺＧを参照されたい。オートファジーの誘導は、単球－マクロファージの分化に不可欠である。Ｂｌｏｏｄ ２０１２；１１９（１２）：２８９５－９０５を参照されたい。さらに、オートファジーの誘導は、酸化ストレス媒介性の早期細胞老化に対する重要な細胞保護を付与する。最後に、ヘキサペプチド－１１は、細胞外ＭＭＰ２の活性を誘導することが見出され、ヘキサペプチド－１１は、細胞移動も抑制した。これらの発見は、ヘキサペプチド－１１が有望な老化防止剤であり、細胞断片消化の強力な誘導物質であることを示している。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ヘキサペプチド－１１を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、関心のある皮膚領域に投与すると、皮膚領域におけるＡＭＢＲＡ１、ＡＴＧ４Ａ、ＰＳＭＢ５、ＣＡＳＰ３、ＡＴＧ５、またはそれらの組み合わせの発現における増加を誘導する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、関心のある皮膚領域に投与すると、皮膚領域におけるＡＭＢＲＡ１、ＡＴＧ４Ａ、ＰＳＭＢ５、ＣＡＳＰ３、ＡＴＧ５、またはそれらの組み合わせの発現における増加を、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％以上、誘導する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、関心のある皮膚領域に投与すると、皮膚領域におけるＡＭＢＲＡ１、ＡＴＧ４Ａ、ＰＳＭＢ５、ＣＡＳＰ３、ＡＴＧ５、またはそれらの組み合わせの発現における増加を、少なくともまたは約０．５倍、１．０倍、１．５倍、２．０倍、２．５倍、３．０倍、３．５倍、４．０倍、５．０倍、６．０倍、７．０倍、８．０倍、９．０倍、１０倍、または１０倍以上、誘導する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、関心のある皮膚領域に投与すると、皮膚領域におけるＣＯＬ５Ａ２、ＭＡＰＫ１４、ＴＮＦ、ＳＯＤ３、ＰＤＧＦＲＡ、ＩＧＦ１、またはそれらの組み合わせの発現における減少を誘導する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、関心のある皮膚領域に投与すると、皮膚領域におけるＣＯＬ５Ａ２、ＭＡＰＫ１４、ＴＮＦ、ＳＯＤ３、ＰＤＧＦＲＡ、ＩＧＦ１、またはそれらの組み合わせの発現における減少を、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％以上、誘導する。において、本明細書に記載される組成物は、関心のある皮膚領域に投与すると、皮膚領域におけるＣＯＬ５Ａ２、ＭＡＰＫ１４、ＴＮＦ、ＳＯＤ３、ＰＤＧＦＲＡ、ＩＧＦ１、またはそれらの組み合わせの発現における減少を、少なくともまたは約０．５倍、１．０倍、１．５倍、２．０倍、２．５倍、３．０倍、３．５倍、４．０倍、５．０倍、６．０倍、７．０倍、８．０倍、９．０倍、１０倍、または１０倍以上、誘導する。

加水分解されたＣａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ抽出物に関して、それらのホメオスタシスを維持するために、細胞は、さまざまな蓄積されたおよび分解された成分を除去する。皮膚において最近発見されたオートファジーは、細胞を解毒するとともに細胞の適切な機能を保証し、それにより老化を制限するのに不可欠な、強力なメカニズムとして今日際立っている。この抽出物は、精製されたα－グルカン活性成分であり、それらを飽和させ、老化の真のマーカーであるリポフスチン凝集体の蓄積をブロックする変更された細胞成分（酸化タンパク質および過酸化脂質）を除去することにより細胞を解毒する。製品モノグラフ：Ｓｉｌａｂ ２０１３を参照されたい。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、加水分解されたＣａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ抽出物を含む。いくつかの実施形態において、加水分解されたＣａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ抽出物は、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、加水分解されたＣａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ抽出物は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、加水分解されたＣａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ抽出物は、約３．０重量％で提供される。

ヘラオオバコ（Ｐｌａｎｔａｇｏ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）に関して、線維芽細胞機能のマイクロＲＮＡ阻害を阻害し、細胞の老化を逆転させ、したがって、コラーゲン、ラミニン、エラスチンを増加させるとともに、ＭＭＰ－１を減少させる。Ｋｏｖａｃ Ｉ、Ｄｕｒｋａｃ Ｊ、Ｈｏｌｌｙ Ｍ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。Ｐｌａｎｔａｇｏ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ Ｌ.の水抽出物は、線維芽細胞の筋線維芽細胞への移行を誘導し、治癒中の皮膚創傷の引張強度を増加させる。ＪＰｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１５；６７（１）：１１７－２５,ａｎｄ Ｄｅｂａｃｋｅｒ Ａ,Ｌａｖａｉｓｓｉｅｒｅ Ｌ,Ｒｉｎｇｅｎｂａｃｈ ｃ,Ｍｏｎｄｏｎ Ｐ,Ｄａｌ Ｔｏｓｏ Ｒ. Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ ｔｏ Ｆｉｇｈｔ Ｓｋｉｎ Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ.Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ＆ Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ ２０１６；Ｆｅｂ ４, ２０１６：１－６.を参照されたい。ＭｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）という名前の小さな内因性非コードＲＮＡは、標的メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の部分的に相補的な配列に結合し、ｍＲＮＡを抑制または分解し、遺伝子の不活性化または遺伝子サイレンシングを引き起こす。コラーゲンＩ、コラーゲンＩＶおよびエラスチンは、いくつかのｍｉｃｒｏＲＮＡによって部分的に制御されているようであり、これらのｍｉｃｒｏＲＮＡが限定されている場合、コラーゲンおよびエラスチンの合成を促進して真皮の品質を改善するのに役立つ。Ｐｌａｎｔａｇｏ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ抽出物は、コラーゲンおよびエラスチンの合成を制御するｍｉＲＮＡの発現レベルを低下させ、それらの産生を増加させ、線維芽細胞の老化への進行を減少させることが見出された。追加の生体内研究は、皮膚への１か月の製品塗布（ｐ＜０．０１）の後、３０．９％の粘弾性および２２．６％の弾性における増加を伴う増加された粘弾性特性を示した。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、ヘラオオバコ（Ｐｌａｎｔａｇｏ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）を含む。いくつかの実施形態において、ヘラオオバコ（Ｐｌａｎｔａｇｏ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）は、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、ヘラオオバコ（Ｐｌａｎｔａｇｏ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、ヘラオオバコ（Ｐｌａｎｔａｇｏ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）は、約２．０重量％で提供される。

オレウロペインに関して、オレウロペインは、抗炎症効果が証明されており、使用済みの細胞内タンパク質をリサイクルし、細胞の老化を逆転させるプロテアソームおよびオートファジーの活性を強化する。Ｋａｔｓｉｋｉ Ｍ、Ｃｈｏｎｄｒｏｇｉａｎｎｉ Ｎ、Ｃｈｉｎｏｕ Ｉ、Ｒｉｖｅｔｔ ＡＪ、Ｇｏｎｏｓ ＥＳを参照されたい。オリーブ成分のオレウロペインは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでプロテアソーム刺激特性を示し、ヒト胚性線維芽細胞の寿命延長をもたらす。Ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎ Ｒｅｓ ２００７；１０（２）：１５７－７２,ａｎｄ Ｒｉｇａｃｃｉ Ｓ, Ｍｉｃｅｌｉ ｃ, Ｎｅｄｉａｎｉ ｃ, ｅｔ ａｌ.を参照されたい。オレウロペインアグリコンは、ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路を介してオートファジーを誘発する：推定機構。Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１５；６（３４）：３５３４４－５８を参照されたい。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、オレウロペインを含む。いくつかの実施形態において、オレウロペインは、少なくともまたは約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８％重量、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、オレウロペインは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、約０．０２重量％～約２重量％、または約０．０１重量％～約０．０５重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、オレウロペインは、約０．０１０重量％で提供される。いくつかの実施形態において、オレウロペインは、約０．０２０重量％で提供される。いくつかの実施形態において、オレウロペインは、約０．０５０重量％で提供される。

増加するエラスチンの生成および機能；増加する脂肪分解－引き締めおよび脂質消化

アセチルテトラペプチド－２は、エラスチン成分を架橋するＬＯＸＬ１（リシルオキシダーゼ様酵素１）を刺激し、トロポエラスチン（ＴＥ）に結合し、エラスチンを構築し、ＴＥをインテグリンに結合して線維芽細胞を刺激し、線維芽細胞を刺激してエラスチンを生成するＦＢＬＮ５（フィブリン５）を増加させる。パルミトイルトリペプチド－１は、コラーゲンおよびエラスチン刺激、ＥＣＭリサイクル、抗炎症を提供し、エラスチン結合タンパク質である、パルミトイルヘキサペプチド－１２により、新しく生成されたエラスチンを引き込む。ディル抽出物（Ａｎｅｔｈｕｍ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ抽出物）は、エラスチン形成を促進するＬＯＸＬ再誘導を刺激する。アボカド抽出物、シアバター、およびベントナイトは、いくつかの実施形態において、引き締めを提供し、エラスターゼ阻害は、エラスチン分解を阻害し、脂肪分解および代謝回転を促進する；エラスターゼ阻害は、ストレッチマークの緩和にも役立つ。

いくつかの実施形態において、アボカド抽出物は、少なくともまたは約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５％重量、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、アボカド抽出物は、約０．０１重量％～約５重量％、約０．０２重量％～約４重量％、０．０５重量％～約３重量％、または約０．１重量％～約２重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、シアバターは、少なくともまたは約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、シアバターは、約０．０１重量％～約５重量％、約０．０２重量％～約４重量％、０．０５重量％～約３重量％、または約０．１重量％～約２重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、ベントナイトは、少なくともまたは約０.０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０％重量以上で提供される。いくつかの実施形態において、ベントナイトは、約０．０１重量％～約５重量％、約０．０２重量％～約４重量％、０．０５重量％～約３重量％、または約０．１重量％～約２重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、アボカド抽出物、シアバター、およびベントナイトは、少なくともまたは約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、アボカド抽出物、シアバター、およびベントナイトは、約０．０１重量％～約５重量％、約０．０２重量％～約４重量％、０．０５重量％～約３重量％、約０．１重量％～約２重量％、または約０．２５重量％～約２重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、アボカド抽出物、シアバター、およびベントナイトは、約０．５重量％で提供される。いくつかの実施形態において、アボカド抽出物、シアバター、およびベントナイトは、約１．０重量％で提供される。

エラスチンに関して、エラスチンは、ミクロフィブリルおよびトロポエラスチン（または可溶性エラスチン）の集合体である。エラスチン繊維は、トロポエラスチン（ＴＥ）タンパク質分子と絡み合って結合するフィブリリンマイクロファイバの合成によって最初に形成される。ＴＥ分子は、これらの２つの要素の集合を調節するキープレーヤである、リジルオキシダーゼ様酵素１（ＬＯＸＬ１）によってフィブリリン繊維と一緒に結合および一緒に架橋される。次に、この複合体は、線維芽細胞に接続するインテグリンに複合体を接続するフィブリン５（ＦＢＬＮ５）によって、線維芽細胞に提示される。Ａｓｈｃｒｏｆｔ ｅｔ ａｌ.,“Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｅｍｐｏｒａｌ ａｎｄ ｓｐａｔｉａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ｆｉｂｒｉｌｌｉｎ ａｎｄ ｅｌａｓｔｉｎ ｍＲＮＡｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｗｏｕｎｄｓ ｏｆ ｈｅａｌｔｈｙ ｈｕｍａｎｓ“, Ｊ.Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １９９７；１８３：８０－９, Ｃｅｎｉｚｏ Ｖ, Ａｎｄｒｅ’ Ｖ, Ｒｅｙｍｅｒｍｉｅｒ Ｃ, Ｓｏｍｍｅｒ Ｐ, Ｄａｍｏｕｒ Ｏ, Ｅ. Ｐ. ＬＯＸＬ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｅｌａｓｔｉｎ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｓｋｉｎ： ａ ｄｉｌｌ ｅｘｔｒａｃｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ＬＯＸＬ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ. Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２００６；１５：５７４－８1, ａｎｄ Ｎｏｂｌｅｓｓｅ Ｅ, Ｃｅｎｉｚｏ Ｖ, Ｂｏｕｅｚ Ｃ, ｅｔ ａｌ. Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ－ｌｉｋｅ ａｎｄ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｒｍｉｓ ａｎｄ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ ｏｆ ａ ｓｋｉｎ ｅｑｕｉｖａｌｅｎt ａｎｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ａｎｄ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｏ ｅｌａｓｔｉｃ ｆｉｂｅｒｓ. Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００４；１２２（３）：６２１－３０を参照されたい。

アセチルテトラペプチド－２に関して、アセチルテトラペプチド－２は、ＦＢＬＮ５およびＬＯＸＬ１タンパク質レベルを増加させ、それによって、エラスチン合成を増加させる。アセチルテトラペプチド－２はまた、コラーゲン１合成に関連する遺伝子をアップレギュレートする。生体内において、アセチルテトラペプチド－２は、皮膚の弛緩および皮膚の混乱に関連するパラメータを減少させることが示された。製品モノグラフ：Ｕｐｌｅｖｉｔｙ（商標）Ｌｉｐｏｔｅｃ．Ｊｕｎｅ ２０１３を参照されたい。

ＴｒｉＨｅｘ（パルミトイルトリペプチド１およびパルミトイルヘキサペプチド１２）に関して、ＴｒｉＨｅｘは、凝集された断片化コラーゲンおよびエラスチンの細胞外マトリックスをクリアし、増加された新しいコラーゲンおよびエラスチン産生を刺激する。Ｗｉｄｇｅｒｏｗ ＡＤ, Ｆａｂｉ ＳＧ, Ｐａｌｅｓｔｉｎｅ ＲＦ, ｅｔ ａｌ. Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ： Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｓｋｉｎ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ. ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１６； １５（４ｓ）：Ｓ６３－Ｓ７１, ａｎｄ Ｗｉｄｇｅｒｏｗ Ａ. ＴＯＰＩＣＡＬ ＳＫＩＮ ＲＥＳＴＯＲＡＴＩＯＮ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ－ＡＤＶＡＮＣＥＳ ＩＮ ＡＧＥ ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ ＳＴＲＡＴＥＧＩＥＳ. ＭＯＤＥＲＮ ＡＥＳＴＨＥＴＩＣＳ ２０１６；（Ｍａｙ／Ｊｕｎｅ）：１－８を参照されたい。

Ａｎｅｔｈｕｍ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ／Ｄｉｌｌ抽出物に関して、Ａｎｅｔｈｕｍ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ／Ｄｉｌｌ抽出物は、ＬＯＸＬ合成の再誘導をもたらす。Ｃｅｎｉｚｏ Ｖ, Ａｎｄｒｅ’Ｖ, Ｒｅｙｍｅｒｍｉｅｒ Ｃ, Ｓｏｍｍｅｒ Ｐ, Ｄａｍｏｕｒ Ｏ, Ｅ. Ｐ. ＬＯＸＬ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｅｌａｓｔｉｎ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｓｋｉｎ： ａ ｄｉｌｌ ｅｘｔｒａｃｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ＬＯＸＬ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ. Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２００６； １５： ５７４－８１を参照されたい。ミクロフィブリルおよび可溶性エラスチンは、生涯を通じて合成され続けるが、ＬＯＸＬは１８歳から劇的に減少する。皮膚における増加されたＬＯＸＬレベルによって、ミクロフィブリルおよびトロポエラスチンの集合が引き起こされ、皮膚の改善された機械的特性に通じる。弾性繊維形成は、主として生命の二十年の終わりまで生じ、皮膚エラスチンのグローバルな含有量は、その後増加し得、このエラスチンタンパク質の性質は、しばしば準最適かつ機能不全である。この期間の後、弾性繊維形成は低くなるか非効率になるが、エラスチン遺伝子およびフィブリリン－１遺伝子は生涯を通じてまだ活性である。したがって、エラスチンおよびフィブリリン－１自体は、実際に弾性繊維形成を再誘導するための欠落したターゲットではないが、生命の最初の数十年後に低下するＬＯＸＬは、弾性繊維形成を刺激し、弾性線維の恒常性を維持することが示された。Ｌｉｕ Ｘ, Ｚｈａｏ Ｙ, Ｇａｏ Ｊ, ｅｔ ａｌ. Ｅｌａｓｔｉｃ ｆｉｂｅｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ－ｌｉｋｅ １ ｐｒｏｔｅｉｎ. Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２００４； ３６（２）： １７８－８２を参照されたい。ディル抽出物は、線維芽細胞においておよび皮膚工学モデルにおいてＬＯＸＬの発現を増加させ、ｉｎ ｖｉｖｏでの新規の弾性線維形成であることが示された。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、ディル抽出物を含む。いくつかの実施形態において、ディル抽出物は、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０％重量、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０％以上で提供される。いくつかの実施形態において、ディル抽出物は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．０２５重量％～約４重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、ディル抽出物は、約１．０重量％で提供される。

焙煎されていないシアバター抽出物およびアボカド種子抽出物に関して、それらは活性な多重層鉱物粘土（ベントナイト）に閉じ込められている。脂肪細胞では、脂肪分解は、細胞から容易に放出される貯蔵されたトリグリセリドの、脂肪酸およびグリセロールへの加水分解によりエネルギーを生成するために、自然に生じる。Ｒｕｓｓｅｌｌ ＳＴ, Ｔｉｓｄａｌｅ ＭＪ. Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｚｉｎｃ－ａｌｐｈａ２－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｏｂ／ｏｂ ｍｏｕｓｅ. Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ （Ｌｏｎｄ） ２０１１； ３５（３）： ３４５－５４を参照されたい。この生化学反応は、加水分解に関与する酵素であるホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）を活性化するｃＡＭＰによって制御される。シアバター抽出物は、亜鉛α－２－糖タンパク質（ＺＡＧ）に作用する経路を通じてｃＡＭＰレベルを増加させる。ＺＡＧは、脂肪細胞およびケラチノサイトの両方によって分泌されるタンパク質であり、－ＺＡＧは、ｃＡＭＰを刺激し、カフェイン様効能で脂肪分解における改善につながる。

エラスターゼは、真皮密度および硬さの損失を促進するエラスチン繊維の分解に関与するセリンプロテアーゼである。Ａｌｋｅｍａｄｅ Ｊ, Ｍｏｌｈｕｉｚｅｎ Ｈ, Ｐｏｎｅｃ Ｍ, ｅｔ ａｌ. ＳＫＡＬＰ／ｅｌａｆｉｎ ｉｓ ａｎ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ. Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４； １０７： ２３３５－４２を参照されたい。アボカド種子抽出物は、エラスターゼ阻害剤であるＳＫＡＬＰ（ＳＫｉｎ由来の抗ロイコプロテイナーゼ）を刺激し、エラスターゼ活性を阻害し、真皮の分解を遅らせて、より引き締まった肌を提供する。ベントナイトに含まれるシラノールは、線維芽細胞の成長の増加された刺激を通して、余分な細胞マトリックス（ＥＣＭ）を再生することが知られている。臨床研究は、シラノールがコラーゲンおよびエラスチン繊維の産生を刺激し、真皮繊維構造の再構築と皮膚表面の全体的な改善につながることを実証した。Ｅｍａｍｉ－Ｒａｚａｖｉ Ｓ, Ｅｓｍａｅｉｌｉ Ｎ, Ｆｏｒｏｕｚａｎｎｉａ Ｓ, ｅｔ ａｌ. ＥＦＦＥＣＴ ＯＦ ＢＥＮＴＯＮＩＴＥ ＯＮ ＳＫＩＮ ＷＯＵＮＤ ＨＥＡＬＩＮＧ： ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ ＳＴＵＤＹ ＩＮ ＴＨＥ ＲＡＴ ＭＯＤＥＬ. Ａｃｔａ Ｍｅｄｉｃａ Ｉｒａｎｉｃａ ２００６； ４４（４）： ２３５－４０, ａｎｄ Ｍａｈｍｏｕｄｉ Ｍ, Ａｄｉｂ－Ｈａｊｂａｇｈｅｒｙ Ｍ, Ｍａｓｈａｉｅｋｈｉ Ｍ. Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ ＆ Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｎ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｄｉａｐｅｒ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ： Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ. Ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１５； １４２（６）： ７４２－６を参照されたい。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、Ｅｕｇｌｅｎａ ｇｒａｃｉｌｉｓ抽出物、水、カフェイン、Ｇｌａｕｃｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ葉抽出物、またはそれらの組み合わせを含む。ユーグレナグラシリス抽出物、水、カフェイン、およびグラウシウム・フラバム葉抽出物は、脂肪分解を活性化し、プロテアーゼ、ホスホジエステラーゼを刺激することにより、ＥＣＭからの脂肪細胞の非結合を促進する。いくつかの実施形態において、これらの抽出物は、相乗的に作用し、脂肪分解を増加させ、ＥＣＭから脂肪細胞を放出するプロテアーゼおよびホスホジエステラーゼを刺激し、それらの分解および吸収を促進する。Ｐｒｏｄｕｃｔ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ： ｓｅｄｅｒｍａ ｐｈｙｔｏｓｏｎｉｃ Ｓｅｐｔ ２００８を参照されたい。いくつかの実施形態において、カフェインは肌のバリア機能を改善し、光損傷および肌の質感を改善する。Ｂｒａｎｄｎｅｒ Ｊ, Ｂｅｈｎｅ Ｍ, Ｂ Ｈ, Ｍｏｌｌ Ｉ. Ｃａｆｆｅｉｎｅ ｉｍｐｒｏｖｅs ｂａｒｒｉｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｌｅ ｓｋｉｎ. Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００６； ２８: ３４３－７ ａｎｄ Ｋｏｏ ＳＷ, Ｈｉｒａｋａｗａ Ｓ, Ｆｕｊｉｉ Ｓ, Ｋａｗａｓｕｍｉ Ｍ, Ｎｇｈｉｅｍ Ｐ. Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｐｈｏｔｏｄａｍａｇｅ ｂｙ ｔｏｐｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｆｆｅｉｎｅ ａｆｔｅｒ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ. Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００７； １５６（５）： ９５７－６４を参照されたい。

いくつかの実施形態において、Ｅｕｇｌｅｎａ ｇｒａｃｉｌｉｓ抽出物、水、カフェイン、およびＧｌａｕｃｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ葉葉抽出物を含む本明細書に記載の製剤は、少なくともまたは約０．００１重量％、０．００２重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０％以上で提供される。いくつかの実施形態において、Ｅｕｇｌｅｎａ ｇｒａｃｉｌｉｓ抽出物、水、カフェイン、およびＧｌａｕｃｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ葉葉抽出物は、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、または約０．０２重量％～約２重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、Ｅｕｇｌｅｎａ ｇｒａｃｉｌｉｓ抽出物、水、カフェイン、およびＧｌａｕｃｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ葉葉抽出物は、約０．２重量％で提供される。

ヒアルロン酸（ＨＡ）などのＧＡＧ（グリコサミノグリカン）の増加－スムージング、質感の改善、およびクレープ（ｃｒｅｐｉｎｅｓｓ）の減少

ヒドロキシメトキシフェニル デカノンは、強力な内因性ヒアルロン酸ブースター、抗酸化剤、および抗刺激剤である。亜麻の種子からのポリホロシドには、キシロース、ガラクトース、アラビノース、ラムノースが含まれる。ここに含まれる主要なペントースであるキシロースは、ＧＡＧの第１の必須成分であり、結果としてそれらの合成を調節する。リポイドであるホスファチジルセリンは、ＭＭＰ１制御、プロコラーゲンの増加を提供し、ＨＡ産生を刺激する。Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅは、線維芽細胞の細胞酸素化およびプロコラーゲンの形成を改善し、内因性のＨＡ産生を刺激するストレス細胞プロトプラスム酵母抽出物である。

ヒドロキシメトキシフェニル デカノンに関して、ヒドロキシメトキシフェニル デカノンは、強力なヒアルロン酸ブースター、抗酸化剤、および抗刺激剤である。Ｅｘ ｖｉｖｏヒト皮膚モデルにおいて、プラセボに対して、真皮および表皮のヒアルロン酸レベルをそれぞれ、２５９％および１９８％刺激することが実証されている。製品モノグラフ：Ｓｙｍｄｅｃａｎｏｘ、Ｓｙｍｒｉｓｅ Ｊｕｎｅ ２０１５を参照されたい。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、ヒドロキシメトキシフェニル デカノンを含む。いくつかの実施形態において、ヒドロキシメトキシフェニル デカノンは、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、ヒドロキシメトキシフェニル デカノンは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、約１重量％～約４重量％、または約０．５重量％～約２重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、ヒドロキシメトキシフェニル デカノンは、約１．０重量％で提供される。

亜麻の種子／亜麻仁からのポリホロシドに関して、ポリホロシドは、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）合成を刺激する。ＧＡＧは、糖単位の繰り返しからなる高分子量の長い非分岐鎖を含む真皮の基本的な成分である。ＧＡＧの合成は、４つの単糖類であるキシロース－ガラクトース－ガラクトース－グルクロン酸の連続添加によって開始される。ポリホロシドの主要なペントースであるキシロースは、ＧＡＧの第１の必須成分であり、結果としてそれらの合成を調節する。Ｗｅｎ Ｊ, Ｘｉａｏ Ｊ, Ｒａｈｄａｒ Ｍ, ｅｔ ａｌ. Ｘｙｌｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｗｉｔｃｈ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ. Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２０１４； １１１（４４）： １５７２３－８を参照されたい。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、ポリホロシドを含む。いくつかの実施形態において、ポリホロシドは、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、ポリホロシドは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、約１重量％～約４重量％、または約２．５重量％～約１０重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、ポリホロシドは、約５．０重量％で提供される。

ホスファチジルセリン（ＰＳ）に関して、ＭＭＰ－１を減少させ、プロコラーゲンを増加させるその能力は別として、ＰＳは、ＨＡの内因性産生も刺激する。Ｃｈｏ Ｓ, Ｋｉｍ ＨＨ, Ｌｅｅ ＭＪ, ｅｔ ａｌ. Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ＵＶ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ ＭＭＰ－１ ｉｎ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ｉｎ ｖｉｖｏ. Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ ２００８； ４９（６）： １２３５－４５, ａｎｄ Ｌｅｅ Ｓ－Ｈ, Ｙａｎｇ Ｊ－Ｈ, Ｐａｒｋ Ｙ－Ｋ, ｅｔ ａｌ. Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ ｉｎ ＵＶＢ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｕｍａｎ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ. Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０１３； １１５（７)： ７８３－９０を参照されたい。ヒト線維芽細胞におけるｉｎ ｖｉｔｒｏデータは、ＰＳがヒアルロン酸シンターゼＩＩ酵素（ＨＡＳ２とも呼ばれる）の発現をアップレギュレートすることを示している。この酵素は、皮膚細胞内でヒアルロン酸を生産するための重要な酵素である。人工皮膚に関する追加データは、ＰＳの存在下でのヒアルロン酸形成のアップレギュレーションを確認する。製品モノグラフ；Ｎａｇａｓｅ Ｃｈｅｍｔｅｘ ＰＩＰＳ； Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ ＆ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ；Ｍａｙ ２０１５を参照されたい。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、ホスファチジルセリンを含む。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、少なくともまたは約０．００１重量％、０．００２重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、約０．０２重量％～約２重量％、または約０．２５重量％～約１重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約０．０５重量％で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約０．２５重量％で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約１重量％で提供される。

Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅに関して、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅは、コラーゲン、エラスチンおよびＨＡ合成を促進しながら、細胞の酸素化および創傷治癒を増加させる。さらに、抽出物Ｉは、紅斑の軽減および日焼けの痛みの軽減に効果的に使用されてきた。製品のモノローグ：Ａｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ２０１４を参照されたい。

いくつかの実施形態において、Ｅｕｇｌｅｎａ ｇｒａｃｉｌｉｓ抽出物、アクア、カフェイン、Ｇｌａｕｃｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ葉葉抽出物、またはそれらの組み合わせは、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）を増加させるために使用される。例えば、Ｅｕｇｌｅｎａ ｇｒａｃｉｌｉｓ抽出物、アクア、カフェイン、Ｇｌａｕｃｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ葉葉抽出物、またはそれらの組み合わせは、ヒアルロン酸（ＨＡ）を増加させる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、トレメラ・フシフォルミス抽出物またはトレメラを含む。トレメラ・フシフォルミス抽出物は、食用キノコに由来する。いくつかの実施形態において、トレメラ・フシフォルミス抽出物は、水分を提供し、天然のヒアルロン酸として機能する。いくつかの実施形態において、トレメラ・フシフォルミス抽出物は、抗酸化特性を提供する。いくつかの実施形態において、トレメラ・フシフォルミス抽出物またはトレメラは、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、トレメラ・フシフォルミス抽出物またはトレメラは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、約０．５重量％～約２．０重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、トレメラ・フシフォルミス抽出物またはトレメラは、約０．５重量で提供される。いくつかの実施形態において、トレメラ・フシフォルミス抽出物またはトレメラは、約１．０重量で提供される。いくつかの実施形態において、トレメラ・フシフォルミスまたはトレメラは、約２．０重量で提供される。

鎮静、瘢痕組織の軟化、平滑化、疼痛緩和、ＡＯＸ／疼痛緩和／瘢痕組織

Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅは、ストレスを受けた細胞プロトプラスム酵母抽出物であり、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅは、日焼けしたおよび柔らかい肌への鎮静効果および下にある瘢痕組織の軟化を提供する。フィトエン／フィトフルエン、または無色のカロテノイドは、抗酸化、抗炎症、皮膚増白、および紫外線吸収特性を示す。Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａは、治癒を早め、コラーゲン、フィブロネクチンを刺激し、瘢痕を防ぐ。

Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅに関して、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅは、コラーゲン、エラスチンおよびＨＡ合成を促進しながら、細胞の酸素化および創傷治癒を増加させる。さらに、抽出物Ｉは、紅斑の軽減および日焼けの痛みの軽減に効果的に使用されてきた。製品のモノローグ：Ａｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ２０１４を参照されたい。

フィトエン／フィトフルエンに関して、それらは海水微細藻類に由来する天然の無色のカロテノイドであり、紫外線放射および環境ストレスに対する保護のためにそれらによって使用される。それらは、抗酸化および抗炎症効果を示す（ＰＧＥ－２、炎症誘発性サイトカインＩＬ－６およびＩＬ－１を阻害し、ＭＭＰ－１産生を減少させる）。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、フィトエン／フィトフルエンを含む。いくつかの実施形態において、フィトエン／フィトフルエンは、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、フィトエン／フィトフルエンは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、約１重量％～約４重量％、または約０．２重量％～約１重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、フィトエン／フィトフルエンは、約０．２重量％で提供される。いくつかの実施形態において、フィトエン／フィトフルエンは、約０．５重量％で提供される。いくつかの実施形態において、フィトエン／フィトフルエンは、約１．０重量％で提供される。

Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａに関して、小傷、肥厚性傷、ならびに火傷、乾癬および強皮症の処置の改善に有効である。作用機序には、線維芽細胞の増殖の促進、コラーゲンの合成および細胞内フィブロネクチン含量の増加、ならびに新たに形成された皮膚の引張強度の改善、ならびに肥厚性瘢痕およびケロイドの炎症期の阻害が含まれる。研究結果は、Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａが光老化皮膚、セルライトおよび線条の処置において使用され得ることを示す。Ｂｙｌｋａ Ｗ, Ｚｎａｊｄｅｋ－Ａｗｉｚｅｎ Ｐ, Ｓｔｕｄｚｉｎｓｋａ－Ｓｒｏｋａ Ｅ, Ｂｒｚｅｚｉｎｓｋａ Ｍ. Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ ｉｎ ｃｏｓｍｅｔｏｌｏｇｙ. Ｐｏｓｔｅｐｙ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ａｌｅｒｇｏｌ ２０１３； ３０（１）： ４６－９を参照されたい。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａを含む。いくつかの実施形態において、Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａは、少なくともまたは約０.０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａは、約１．０重量％で提供される。

逆細胞老化－眠っている休止状態の線維芽細胞を目覚めさせ、新しいコラーゲンおよびエラスチンを産生し、ＥＣＭを構築し、－肌のトーンおよび質感を改善する。

本明細書に記載されるのは、いくつかの実施形態において、細胞老化を逆転させるための製剤である。いくつかの実施形態において、製剤は、線維芽細胞の老化を逆転させる。いくつかの実施形態において、製剤は、コラーゲンおよびエラスチンの形成を刺激する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、Ｐｌａｎｔａｇｏ ｌａｎｃｅｏｌａｔａを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、オレウロペインを含む。

抗炎症、色素調節－特に色素沈着の問題を改善する－デコルテ－ＡＯＸ／色素沈着

本明細書に記載されるのは、いくつかの実施形態において、色素調節のための製剤である。いくつかの実施形態において、色素調節のための製剤は、発赤を改善する。いくつかの実施形態において、色素調節のための製剤は、フィトエン／フィトフルエンを含む。いくつかの実施形態において、色素調節のための製剤は、ナイアシンアミドを含む。

ナイアシンアミドまたはニコチンアミドは、ナイアシン（ビタミンＢ３）の生物学的に活性な形態であり、皮膚によって十分に耐えられる。ナイアシンアミドまたはニコチンアミドは、処置するために使用され、セラミドと皮膚のコレステロール値を増加させることができることが証明されている。さらに、メラノサイトからケラチノサイトへのメラノソームの移動の抑制により、皮膚の色素沈着を低減するのに効果的であることが見出された。ＨＡＫＯＺＡＫＩ Ｔ, ＭＩＮＷＡＬＬＡ Ｌ, ＺＨＵＡＮＧ Ｊ, ｅｔ ａｌ. Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃt ｏｆ ｎｉａｃｉｎａｍｉｄｅ ｏｎ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｓｏｍｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ. Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２００２； １４７： ２０－３１ ａｎｄ Ｎａｖａｒｒｅｔｅ－Ｓｏｌｉｓ Ｊ， Ｃａｓｔａｎｅｄｏ－Ｃａｚａｒｅｓ ＪＰ， Ｔｏｒｒｅｓ－Ａｌｖａｒｅｚ Ｂ, ｅｔ ａｌ. Ａ Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ, Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｎｉａｃｉｎａｍｉｄｅ ４％ ｖｅｒｓｕｓ Ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ ４％ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｌａｓｍａ. Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ Ｐｒａｃｔ ２０１１； ２０１１： ３７９１７３を参照されたい。ナイアシンアミドは、バリア保護、抗炎症および脱色の効果を備えている。Ｗｏｈｌｒａｂ Ｊ, Ｋｒｅｆｔ Ｄ. Ｎｉａｃｉｎａｍｉｄｅ－ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｏｐｉｃａｌ ｕｓｅ ｉｎ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ. Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１４； ２７（６）： ３１１－５を参照されたい。

いくつかの実施形態において、ナイアシンアミドは、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、ナイアシンアミドは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、ナイアシンアミドは、約１重量％で提供される。いくつかの実施形態において、ナイアシンアミドは、約２重量％で提供される。いくつかの実施形態において、ナイアシンアミドは、約４重量％で提供される。

改善されたバリア機能－水分損失に対する保護および体内への物質および細菌の侵入の防止、改善された水分補給によるふっくら肌（ｐｌｕｍｐｓ ｓｋｉｎ）。

本明細書に記載される製剤は、いくつかの実施形態において、皮膚バリア機能を改善する。いくつかの実施形態において、皮膚バリア機能を改善するための製剤は、ナイアシンアミドを含む。いくつかの実施形態において、皮膚バリア機能を改善するための製剤は、ハイドロセラミドおよび水素化レシチンを含む。

いくつかの実施形態において、水素化レシチンは、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、水素化レシチンは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、水素化レシチンには、Ｃ１２～１６アルコール、パルミチン酸、またはそれらの組み合わせが提供される。いくつかの実施形態において、Ｃ１２～１６アルコールは、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、Ｃ１２～１６アルコールは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、パルミチン酸は、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、パルミチン酸は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、水素化レシチン、Ｃ１２～１６アルコール、およびパルミチン酸は、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、水素化レシチン、Ｃ１２～１６アルコール、およびパルミチン酸は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、約１重量％～約４重量％、またはで約１重量％～約６重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、水素化レシチン、Ｃ１２～１６アルコール、およびパルミチン酸は、約４重量％で提供される。いくつかの実施形態において、水素化レシチン、Ｃ１２～１６アルコール、およびパルミチン酸は、約５重量％で提供される。

「皮膚バリア」は、内部生物と環境との間の自然の境界として機能する。「皮膚バリア」は主に表皮によって構成され、物理的（脂質、角質細胞、および皮膚表面上の酸性膜）およびわずかに酸性のｐＨによって提供される生化学的バリアを提供する。これは、皮膚の抗菌防御を提供し、表皮酵素の活性および発現を調節する。経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）、角質層の水和（ＳＣ水和）、皮膚上の皮脂レベル、および皮膚表面のｐＨ値の相互作用により、皮膚バリア機能および皮膚の外観が維持される。高レベルのＴＥＷＬは、高ｐＨ、低角質層の水和、および減少された皮膚表面の脂質と相関する。ＴＥＷＬはデコルテでの加齢とともに有意に増加するのに対し、ＴＥＷＬは額および頬で有意に減少するため、身体部位によって差異があるようである。Ｌｕｅｂｂｅｒｄｉｎｇ Ｓ, Ｋｒｕｅｇｅｒ Ｎ, Ｋｅｒｓｃｈｅｒ Ｍ. Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｓｋｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ－ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １５０ ｆｅｍａｌｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ. Ｉｎｔ Ｊ Ｃｏｓｍｅｔ Ｓｃｉ ２０１３； ３５（２）： １８３－９０を参照されたい。ハイドロセラミドは、乾燥した皮膚および老化した皮膚の自然の脂質バリアを強化し得、皮膚の水分バランスを維持する能力も示す。さらに、水素化レシチンは、角質層に効率的に浸透する天然のリン脂質ベースの乳化剤であり、皮膚と結合して第２のバリア層を形成し、皮膚表面層に優れた水分補給を提供することにより、皮膚の完全性を保つ。

他の活性

（サリチル酸ナトリウムおよびレチシンを含む）ベクトル化された形のカフェインも、脂肪分解を促進するために製剤中に含められ得る。いくつかの実施形態において、カフェインは、少なくともまたは約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、カフェインは、約０．００１％～約６％、約０．００２％～約４％、約０．０１％～約３％、または約０．０２％～約２％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、カフェインには、サリチル酸ナトリウム、レシチン、シリカ、またはそれらの組み合わせが含まれている。いくつかの実施形態において、サリチル酸ナトリウム、レシチン、またはシリカはそれぞれ、少なくともまたは約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、サリチル酸ナトリウム、レシチン、またはシリカはそれぞれ、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、または約０．０２重量％～約２重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、カフェイン、サリチル酸ナトリウム、レシチン、およびシリカは、少なくともまたは約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、カフェイン、サリチル酸ナトリウム、レシチン、およびシリカは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、または約０．０２重量％～約２重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、カフェイン、サリチル酸ナトリウム、レシチン、およびシリカは、約０．０２重量％で提供される。

本明細書に記載される製剤は、いくつかの実施形態において、セラミドＮＰを含む。いくつかの実施形態において、セラミドＮＰは、少なくとも０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、セラミドＮＰは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、約０．０２重量％～約２重量％、または約０．５０重量％～約０．２０重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、セラミドＮＰは、約０．０５重量％で提供される。いくつかの実施形態において、セラミドＮＰは、約０．１０重量％で提供される。いくつかの実施形態において、セラミドＮＰは、約０．２０重量％で提供される。

治療用途
本明細書に記載される製剤は、非侵襲性の無線周波数（ＲＦ）ベースの技術（ホット）または低温ベースの技術（コールド）などの身体形成技術と併せて有用である。ＲＦ技術は、光エネルギーではなく電気エネルギーに関連し、これらが使用され、したがって、表皮がこれらの状況においてほとんど影響を受けず、標的にならない皮膚温存技術または断熱針をしばしば使用する。したがって、皮膚を引き締める、本明細書に記載されているものなどの局所用製剤は、全体的な結果を向上させるそのような手順の補完的な付属物である。

本明細書に記載されるのは、皮膚の弛緩を改善し、脂肪を減少させるために単独で使用するための製剤である。いくつかの実施形態において、製剤は、脂肪の除去と、脂肪が除去される際の弛緩した皮膚の引き締めの両方をもたらす。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される局所用製剤は、１日１回、１日２回、１日３回以上投与される。いくつかの例において、本明細書に記載される局所用製剤は、１日２回投与される。本明細書に記載される局所用製剤は、いくつかの実施形態において、日毎に、毎日、隔日、週５日、週１回、隔週、月２週間、月３週間、月１回、月２回、月３回、またはそれ以上投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される局所用製剤は、１日２回、例えば、朝および夕方に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される局所用製剤は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２年、３年、４年、５年、１０年、またはそれ以上にわたって投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される局所用製剤は、少なくともまたは約１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上にわたって１日２回投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される局所用製剤は、少なくともまたは約１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、またはそれ以上にわたって、1日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日４回以上投与される。

本明細書に記載される製剤および組成物は、皮膚の引き締めが望ましい状況で特に有用であるが、それらは、スキンケア処置、皮膚再生の促進、および向上された創傷治癒の促進などの他の用途にも適用され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、脂肪減少手順と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、脂肪減少手順は非侵襲的である。例示的な非侵襲的な脂肪減少手順には、低レベルレーザ療法、赤外線、超音波、無線周波数、および凍結脂肪分解が含まれるが、これらに限定されない。

脂肪減少手順と併せて使用される本明細書に記載の製剤は、いくつかの実施形態において、脂肪減少手順後の脂肪除去を加速する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％以上、脂肪除去を加速する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、少なくとも０．５倍、１．０倍、１．５倍、２．０倍、２．５倍、３．０倍、３．５倍、４．０倍、５．０倍、６．０倍、７．０倍、８．０倍、９．０倍、１０倍、または１０倍以上、脂肪除去を加速する。

いくつかの例において、本明細書に記載される製剤は、脂肪減少手順の後、最大１日、最大２日、最大３日、最大５日、または５日以上投与される。いくつかの例において、本明細書に記載される製剤は、脂肪減少手順の後、最大１時間まで、２時間まで、３時間まで、５時間まで、６時間まで、７時間まで、８時間まで、１２時間まで、１６時間まで、２０時間まで、または２４時間まで、投与される。本明細書に記載される製剤は、脂肪減少手順の後に、単独で、または毎日、毎週複数回、毎週、隔週、毎月またはそれ以下の頻度（ｍｏｎｔｈｌｙ ｏｒ ｌｅｓｓ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ）などの時間経過にわたって、投与される場合がある。いくつかの例において、本明細書に記載される製剤は、脂肪減少手順の後に、単独で、または毎日、毎週複数回、毎週、隔週、毎月またはそれ以上の頻度（ｍｏｎｔｈｌｙ ｏｒ ｍｏｒｅ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ）などの時間経過にわたって、投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、局所用製剤である。いくつかの例において、局所用製剤は、脂肪減少手順の後、少なくともまたは約１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上にわたって、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される局所用製剤は、脂肪減少手順の後、少なくともまたは約１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上にわたって、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日４回以上投与される。脂肪減少手順は、低レベルのレーザ治療、赤外線、超音波、無線周波数、または凍結脂肪分解であり得る。いくつかの例において、脂肪減少手順は、凍結脂肪分解である。

脂肪減少手順の前、脂肪減少手順の間、または脂肪減少手順の後に投与される場合の本明細書に記載の製剤は、脂肪減少を改善し得る。いくつかの例において、減少は、対照と比較して、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％以上である。いくつかの例において、減少は、少なくともまたは約１ｃｍ^３、２ｃｍ^３、３ｃｍ^３、４ｃｍ^３、５ｃｍ^３、６ｃｍ^３、７ｃｍ^３、８ｃｍ^３、９ｃｍ^３、１０ｃｍ^３、１１ｃｍ^３、１２ｃｍ^３、１３ｃｍ^３、１４ｃｍ^３、１５ｃｍ^３、１６ｃｍ^３、１７ｃｍ^３、１８ｃｍ^３、１９ｃｍ^３、２０ｃｍ^３、２５ｃｍ^３、３０ｃｍ^３、３５ｃｍ^３、４０ｃｍ^３、５０ｃｍ^３、６０ｃｍ^３、７０ｃｍ^３、８０ｃｍ^３、または８０ｃｍ^３以上である。いくつかの例において、減少は、約１ｃｍ^３～約８０ｃｍ^３、約５ｃｍ^３～約７０ｃｍ^３、約１０ｃｍ^３～約６００ｃｍ^３、または約２０ｃｍ^３～約４０ｃｍ^３の範囲内である。いくつかの例において、減少は腹部内である。いくつかの例において、減少は腕内である。いくつかの例において、減少は、大脳下領域、腹部、顔、脇腹、背中、胸部、腕、脚、臀部、またはそれらの組み合わせにおいてである。

本明細書に記載される製剤は、頤下部領域、腹部、顔、脇腹、背中、胸部、腕、脚、臀部、またはそれらの組み合わせに適用されると、脂肪減少をもたらし得る。いくつかの例において、脂肪減少は腹部内である。いくつかの例において、製剤は、凍結脂肪分解などの脂肪減少手順に従って適用される。いくつかの例において、減少は、脂肪減少手順の後、少なくともまたは約１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上生じる。いくつかの例において、局所用製剤が、脂肪減少手順の後、少なくともまたは約１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上にわたって１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日４回以上投与される場合、減少が生じる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、身体形成または身体の輪郭形成手順と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、身体形成または身体の輪郭形成手順は、脂肪減少手順である。いくつかの実施形態において、身体形成または身体の輪郭形成手順は、非侵襲的である。いくつかの実施形態において、身体形成または身体の輪郭形成手順は、特定のエネルギー源を使用する。いくつかの実施形態において、身体形成または身体の輪郭形成手順は、短期的な代謝サイズの減少および長期的な永久脂肪細胞死を含むが、これらに限定されない脂肪組織に影響を及ぼす。例示的な身体形成または身体輪郭形成処置には、高周波集束超音波、パルス集束超音波、凍結脂肪分解、高周波誘導エレクトロポレーション、注射可能な脂肪分解剤、および脂肪吸引が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの例において、本明細書に記載される製剤は、身体形成または身体輪郭形成手順の前、身体形成または身体輪郭形成手順中、または身体形成または身体輪郭形成手順の後に投与される。付加的な例において、本明細書に記載される製剤は、事前調整処置（ｐｒｅ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）として投与される。いくつかの例において、本明細書に記載される局所用製剤は、事前調整処置（ｐｒｅ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）として、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上にわたって投与される。いくつかの例において、本明細書に記載される局所用製剤は、事前調整処置（ｐｒｅ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）として、２～８週間、２～６週間、２～４週間、または２～３週間投与される。いくつかの場合において、本明細書に記載される製剤は、身体形成または身体輪郭形成手順の前、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上投与される。いくつかの例において、本明細書に記載される製剤は、身体形成または身体輪郭形成手順の後、１時間まで、２時間まで、３時間まで、５時間まで、６時間まで、７時間まで、８時間まで、１２時間まで、１６時間まで、２０時間まで、または２４時間まで、投与される。いくつかの場合において、本明細書に記載される製剤は、身体形成または身体輪郭形成手順の後、少なくともまたは１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上まで、投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される局所用製剤は、身体形成または身体輪郭形成手順の後、少なくとも２～８週間、２～６週間、２～４週間、または２～３週間投与される。本明細書に記載される製剤は、身体形成または身体輪郭形成手順の前または後に、単独で、または毎日、毎週複数回、毎週、隔週、毎月またはそれ以下の頻度（ｍｏｎｔｈｌｙ ｏｒ ｌｅｓｓ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ）などの時間経過にわたって、投与される場合がある。いくつかの例において、本明細書に記載される製剤は、身体形成または身体輪郭形成手順の前または後に、単独で、または毎日、毎週複数回、毎週、隔週、毎月またはそれ以上の頻度（ｍｏｎｔｈｌｙ ｏｒ ｍｏｒｅ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ）などの時間経過にわたって、投与される。いくつかの例において、本明細書に記載される局所用製剤は、身体形成または身体輪郭形成手順の終了後、１日１回、１日２回、１日３回以上投与される。いくつかの例において、本明細書に記載される局所用製剤は、身体形成または身体輪郭形成手順の終了後、１日２回投与、例えば、朝および夕方に投与される。

いくつかの例において、本明細書に記載される製剤は、頤下部領域、腹部、顔、脇腹、背中、胸部、腕、脚、臀部、またはそれらの組み合わせに適用されると、改善された輪郭または改善された形状をもたらす。いくつかの例において、改善された輪郭または改善された形状は、腕の輪郭または形状である。いくつかの例において、改善された輪郭または改善された形状は、身体輪郭形成手順の後、少なくともまたは約１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上、生じる。いくつかの例において、局所用製剤が、身体輪郭形成手順の後、少なくともまたは約１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上にわたって１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日４回以上投与される場合、改善された輪郭または改善された形状が生じる。

改善された輪郭または改善された形状は、対照と比較して、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％以上であり得る。いくつかの例において、改善された輪郭または改善された形状は、頤下部領域、腹部、顔、脇腹、背中、胸部、腕、脚、臀部、またはそれらの組み合わせのサイズにおける減少を含む。いくつかの例において、改善された輪郭または改善された形状は、腕のサイズにおける減少を含む。いくつかの例において、改善された輪郭または改善された形状は、少なくともまたは約０．２５インチ、０．５インチ、０．７５インチ、１インチ、２インチ、２．５インチ、３インチ、３．５インチ、４インチ、４．５インチ、５インチ、５．５インチ、６インチ、７インチ、８インチ、９インチ、１０インチ、または１０インチ以上の減少をもたらす。いくつかの例において、改善された輪郭または改善された形状は、約０．２５インチ～約１０インチ、０．５インチ～約９インチ、約０．７５インチ～約８インチ、１インチ～約７インチ、または約２インチ～約６インチの減少をもたらす。

脂肪減少、改善された輪郭、改善された形状、またはそれらの組み合わせは、さまざまなアッセイを使用して決定され得る。いくつかの例において、皮膚の弛緩、体の輪郭／形状、サイズ、または美観が決定される。例示的な評価には、皮膚弛緩性評価、円周測定、写真評価、輪郭改善評価、腕形状改善評価、および皮膚品質評価の全体的な審美性改善が含まれるが、これらに限定されない。評価は、臨床医または医師によって決定され得る。いくつかの例において、評価は、患者によって決定される。

評価を行う際に、局所用製剤の効果が、対照と比較され得る。いくつかの例において、
個体は、身体の一部に本明細書に記載の製剤を局所投与し、対照は、身体の第二の部分に投与される対照製剤を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、皮膚の弛緩を低減するための手順と組み合わせて使用される。皮膚の弛緩を低減するための例示的な手順は、高周波または超音波を含む。

いくつかの例において、本明細書に記載される製剤は、皮膚の弛緩を低減するための手順の前、皮膚の弛緩を低減するための手順の間に、または皮膚の弛緩を低減するための手順の後に投与される。付加的な例において、本明細書に記載される製剤は、事前調整処置（ｐｒｅ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）として投与される。いくつかの例において、本明細書に記載される局所用製剤は、事前調整処置（ｐｒｅ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）として、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上にわたって投与される。いくつかの例において、本明細書に記載される局所用製剤は、事前調整処置（ｐｒｅ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）として、少なくとも２～８週間、２～６週間、２～４週間、または２～３週間、投与される。いくつかの場合において、本明細書に記載される局所用製剤は、皮膚の弛緩を低減するための手順の前に、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上投与される。いくつかの場合において、本明細書に記載される製剤は、皮膚の弛緩を低減するための手順の後に、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月以上投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される局所用製剤は、皮膚の弛緩を低減するための手順の後に、少なくとも２～８週間、２～６週間、２～４週間、または２～３週間、投与される。本明細書に記載される製剤は、皮膚の弛緩を低減するための手順の前または後に、単独で、または毎日、毎週複数回、毎週、隔週、毎月またはそれ以下の頻度（ｍｏｎｔｈｌｙ ｏｒ ｌｅｓｓ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ）などの時間経過にわたって、投与される場合がある。いくつかの例において、本明細書に記載される製剤は、皮膚の弛緩を低減するための手順の前または後に、単独で、または毎日、毎週複数回、毎週、隔週、毎月またはそれ以上の頻度（ｍｏｎｔｈｌｙ ｏｒ ｍｏｒｅ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ）などの時間経過にわたって、投与される。いくつかの例において、本明細書に記載される局所用製剤は、皮膚の弛緩を低減するための手順の終了後、１日１回、１日２回、１日３回以上投与される。いくつかの例において、本明細書に記載される局所用製剤は、皮膚の弛緩を低減するための手順の終了後、１日２回投与、例えば、朝および夕方に投与される。

本明細書に記載されているのは、皮膚の弛緩を低減少させ、脂肪を減少させるための製剤である。いくつかの実施形態において、製剤は、脂肪の除去と、脂肪が除去される際の弛緩した皮膚の引き締めの両方をもたらす。例えば、ヘキサペプチド－１１は、脂肪の除去をもたらし、トリペプチド－１およびヘキサペプチド－１２は、皮膚を引き締めをもたらす。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、エラスチン産生を刺激する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、脂肪滴の除去を支援する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、脂肪断片の消化を促進するために、オートファジーおよびマクロファージ産生を刺激する。図３は、オートファジーの概略図を示す。オートファジーは、極めて大きなサイズの脂肪細胞および脂肪滴（マクロファージよりもはるかに大きい）の消化を促進する。このプロセスは、脂肪滴の一部を細胞膜部分（ファゴフォア）で囲むことによって行われ、次に、液滴を、より小さなより消化しやすいサイズに分解し、酵素を液滴に注ぐリソソームとさらに融合し、それをさらに小さなサイズにさらに分解する。この粒子は、プロセスによってその領域に引き込まれるマクロファージによって消化され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、エラスチン成分および線維芽細胞機能を増加させることにより、エラスチン産生を増加させる。図４を参照されたい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、ＧＡＧ（グリコサミノグリカン）およびヒアルロン酸（ＨＡ）を増加させる。

製剤の種類
実施形態のペプチドの組み合わせは、様々なタイプの製剤において使用され得る。少なくとも１つの賦形剤と組み合わせた、ジペプチド、トリペプチド、またはテトラペプチド、およびペンタペプチド、ヘキサペプチド、またはヘプタペプチドを含む局所用製剤が、提供される。いくつかの実施形態において、局所用製剤は、１つ以上のトリペプチド、１つ以上のテトラペプチド、および１つ以上のヘキサペプチドを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上のトリペプチドのトリペプチドは、トリペプチド－１である。いくつかの実施形態において、１つ以上のテトラペプチドのテトラペプチドは、テトラペプチド－２である。いくつかの実施形態において、１つ以上のヘキサペプチドのヘキサペプチドは、ヘキサペプチド－１２である。いくつかの実施形態において、１つ以上のヘキサペプチドのヘキサペプチドは、ヘキサペプチド－１１である。いくつかの実施形態において、局所用製剤は、トリペプチド－１、テトラペプチド－２、ヘキサペプチド－１２、およびヘキサペプチド－１１を含む。いくつかの実施形態において、局所用製剤は、トリペプチド－１、テトラペプチド－２、およびヘキサペプチド－１２を含む。賦形剤には、非水性または水性担体、および保湿剤、pH調整剤、消臭剤、香料、キレート剤、防腐剤、乳化剤、増粘剤、可溶化剤、浸透促進剤、抗刺激剤、着色剤、界面活性剤、有益な薬剤、医薬品、および皮膚の処置のための局所用製剤に関連して使用するための当技術分野で公知の他の成分から選択される１つ以上の薬剤が含まれ得る。いくつかの実施形態において、製剤は水性製剤である。いくつかの実施形態において、製剤は、水ベースの刺激性接触皮膚炎などの皮膚刺激または損傷された皮膚への適用時の刺すような感覚を防ぐ無水製剤である。いくつかの実施形態において、組成物は、特定の防腐剤に関連する皮膚刺激を回避するために、防腐剤を使用する必要がないように（例えば、防腐剤を含まない製剤に）製剤化される。

適用を容易にするために、組成物は、軟膏、油、ローション、ペースト、粉末、ゲル、またはクリームとして提供されてもよい。組成物は、保護剤、皮膚軟化剤、収れん剤、保湿剤、日焼け止め剤、日焼け剤、紫外線吸収剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、 抗原虫剤、抗ニキビ剤、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、鎮痒薬、追加の抗酸化剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミンまたはビタミン複合体、ホルモン、抗ふけ剤、抗しわ剤、抗皮膚萎縮剤、皮膚美白剤、クレンジング剤、追加のペプチド、追加の修飾ペプチド、およびそれらの組み合わせなどの付加的な成分も含み得る。さらなる実施形態において、組成物は、皮膚刺激を回避するために動物または細胞ベースの材料を避けてもよい。組成物は、真皮にまたは粘膜に適用され得る。

皮膚の引き締めのために局所ペプチド製剤を使用する方法が提供される。組成物はまた、炎症、発赤、痛み、皮膚過敏症、乾燥肌、あざ、および同様の状態などの皮膚状態を処置するために適用され得る。第１のジペプチド、トリペプチド、またはテトラペプチドおよび第２のペンタペプチド、ヘキサペプチド、またはヘプタペプチドを含むペプチド組成物の適用は、上皮の集密を促進するために、および創傷治癒中のかさぶたおよび皮の形成を制限するために（例えば、フェイスリフト処置または皮膚切開を伴う他の美容処置において）、瘢痕を予防するためにも使用され得る。増加されたコラーゲン産生および／または増加されたエラスチン産生は、第１のジペプチド、トリペプチド、またはテトラペプチドおよび第２のペンタペプチド、ヘキサペプチド、またはヘプタペプチドを含む組成物の適用によっても誘導され得る。皮膚の発赤および炎症における改善を客観的に測定するための適切な方法には、三刺激比色法、狭帯域反射分光法、拡散反射分光法、皮膚反射分光法、および／またはＵＶ写真が含まれ得る。

いくつかの実施形態は、本明細書で提供されるペプチド組成物を局所製剤で投与することを含む。しかしながら、他の投与経路（例えば、粘膜、皮下、経口など）も企図される。企図される投与経路には、局所、粘膜、および皮下が含まれるが、これらに限定されない。適切な液体形態には、懸濁液、乳濁液、溶液などが含まれる。単位剤形は、所定のスケジュールの前手順および後手順で、顔または他の身体部分に投与するように構成される、例えば、予め測定された量の製剤を含む個別の小包も提供され得る。１日２回または３回の投与の前処置および後処置のために構成された単位剤形が特に好ましい。しかしながら、特定の実施形態では、１日１回、１日４回、またはそれ以上の投与のための単位剤形を構成することが望ましい場合がある。

いくつかの実施形態において、局所および他の製剤は、典型的には、好ましくは約０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、または１重量％から約２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、または４５重量％のペプチドなどの、約０．００１重量％以下から約５０重量％以上の有効成分を含む。いくつかの実施形態において、有効成分は、少なくとも、または約０.００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０％重量以上で提供される。いくつかの実施形態において、有効成分は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、有効成分は、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、または約０．０２重量％～約２重量％の範囲内で提供される。

局所投与用の組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、スプレー、液体、エアロゾル、および粉末を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが使用され得る。特定の用途では、指を使用して皮膚に適用され得る軟膏、ローション、クリーム、ゲルまたは類似の製剤が、提供され得る。そのような製剤は、典型的には、スクイズチューブまたはボトルまたはポット、あるいはロールオンで提供され、ボールは、製剤の容器の上部に固定され、ボールは転がることを許容される。皮膚表面上でボールを転がすことにより、容器内の液体は、制御された方法で皮膚に移される。代替の送達機構は、蓋を通して押し出し可能な配合物を前進させるための機構を備えた穴あき蓋を備えた容器を含む。別の形態では、その形状を維持するのに十分な構造的完全性を備えたゲル製剤が提供され、それは、（例えば、スティック形状で）チューブまで進められ、皮膚に適用される。スティック形状の利点は、指や容器の一部ではなく、製剤のみが塗布プロセスにおいて皮膚に接触することである。液体またはゲルはまた、アプリケーター、例えば、ワンド、スポンジ、シリンジ、または他の適切な方法を使用して配置され得る。

製剤の成分
ペプチド

２つ以上のペプチドの組み合わせを含む製剤は、例えば、レーザ治療、ケミカルピーリング、皮膚剥離、マイクロニードルなどの皮膚処置、および他のそのような処置を受けている患者において、皮膚に損傷、炎症、または刺激をもたらす任意の他の処置または暴露（例えば、日焼け、湿疹、乾癬、ヘルペス病変、帯状疱疹、アレルギー反応、接触性皮膚炎など）を受けている患者において、またはコラーゲンおよび／またはエラスチンの刺激が有益である任意の皮膚状態において、健康な皮膚、皮膚再生、および向上された創傷治癒のために提供される。２つのペプチドの組み合わせを含む局所製剤では、第１のペプチド（例えば、ヘキサペプチド）は、純粋な、またはペプチド、例えば、５０ｐｐｍ以下から１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのペプチドを含む担体の形態で組成物中に存在する。局所製剤は、０．０１重量％以下（例えば、０．００１重量％）～１０重量％以上、例えば、０．０１重量％～０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．１重量％、１重量％～５重量％または１０重量％の第１のペプチドを含み得る。第２のペプチド（例えば、トリペプチド）は、純粋な形態またはペプチド、例えば、５０ｐｐｍ以下から１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのペプチド、または任意の他の適切な量を含む担体の形態で局所製剤組成物中に存在する。局所製剤は、０．０１重量％以下（例えば、０．００１重量％）から１０重量％以上、例えば、０．０１重量％から０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．１重量％、１重量％から５重量％または２０重量％の第２のペプチドを含み得る。ベースのペプチドの量は、上または下に調整され得る。

本明細書に記載される製剤は、いくつかの実施形態では、１つ以上のペプチドを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドは、少なくともまたは約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、または約０．０２重量％～約２重量％の範囲内で提供される。

いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドのペプチドは、トリペプチド－１、テトラペプチド－２、ヘキサペプチド－１２、またはヘキサペプチド－１１である。いくつかの実施形態において、トリペプチド－１は、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。。いくつかの実施形態において、トリペプチド－１は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、テトラペプチド－２は、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、テトラペプチド－２は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、少なくともまたは約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０％重量以上で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約４重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、少なくともまたは約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、または約１重量％～約4重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、または約０．０２重量％～約２重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、約０．００５重量％～約０．０２重量％の範囲内で提供される。

例示的な実施形態において、局所製剤における第１のペプチドの第２のペプチドに対する重量比は、第１のペプチド１部対第２のペプチド０．２～１０部、または第２のペプチド１～１０部、または第２のペプチド１～８部、あるいは第２のペプチド１～５．５部である。以下の命名法は、さまざまなアミノ酸を指すために本明細書で使用される：アラニン（本明細書では「Ａｌａ」または「Ａ」とも呼ばれる）、アルギニン（本明細書では「Ａｒｇ」または「Ｒ」とも呼ばれる）、アスパラギン（本明細書では「Ａｓｎ」または「N」とも呼ばれる）、アスパラギン酸（本明細書では「Ａｓｐ」または「Ｄ」とも呼ばれる）、システイン（本明細書では「Ｃｙｓ」または「Ｃ」とも呼ばれる）、グルタミン酸（本明細書では「Ｇｌｕ」または「Ｅ」とも呼ばれる）、グルタミン（本明細書では「Ｇｌｎ」または「Ｑ」とも呼ばれる）、グリシン（本明細書では「Ｇｌｙ」または「Ｇ」とも呼ばれる）、ヒスチジン（本明細書では「Ｈｉｓ」または「Ｈ」とも呼ばれる））、イソロイシン（本明細書では「Ｉｌｅ」または「Ｉ」）とも呼ばれる）、ロイシン（本明細書では「Ｌｅｕ」または「Ｌ」とも呼ばれる）、リジン（本明細書では「Ｌｙｓ」または「Ｋ」とも呼ばれる））、メチオニン（本明細書では「Ｍｅｔ」または「Ｍ」とも呼ばれる）、フェニルアラニン（本明細書では「Ｐｈｅ」または「Ｆ」とも呼ばれる）、プロリン（本明細書では「Ｐｒｏ」または「Ｐ」とも呼ばれる）、セリン（本明細書では「Ｓｅｒ」または「Ｓ」とも呼ばれる）、トレオニン（本明細書では「Ｔｈｒ」または「Ｔ」とも呼ばれる）、トリプトファン（本明細書では「Ｔｒｐ」または「Ｗ」とも呼ばれる）、チロシン（本明細書では「Ｔｙｒ」または「Ｙ」とも呼ばれる）、バリン（本明細書では「Ｖａｌ」または「Ｖ」とも呼ばれる）。

いくつかの実施形態において、第１のペプチドはジペプチドである。適切なジペプチドには、以下のアミノ酸配列：ＫＫ、ＫＰ、ＣＫ、ＫＣ、ＫＴ、ＤＦ、ＮＦ、ＶＷ、ＹＲ、またはＴＴを有するものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ジペプチドは、以下のアミノ酸配列：ＫＶを有する。他の実施形態において、第１のペプチドはトリペプチドである。適切なトリペプチドには、以下のアミノ酸配列：ＨＧＧ、ＲＫＲ、ＧＨＫ、ＧＫＨ、ＧＧＨ、ＧＨＧ、ＫＦＫ、またはＫＰＫを有するものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、トリペプチドは以下のアミノ酸配列：ＫＶＫを有する。いくつかの実施形態において、第１のペプチドはテトラペプチドである。適切なテトラペプチドには、以下のアミノ酸配列：ＧＱＰＲ（配列番号１）、ＫＴＦＫ（配列番号２）、ＡＱＴＲ（配列番号３）、またはＲＳＲＫ（配列番号４）を有するものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、テトラペプチドは、以下のアミノ酸配列：ＫＤＶＹ（配列番号５）を有する。いくつかの実施形態において、第２のペプチドはペンタペプチドである。適切なペンタペプチドには、以下のアミノ酸配列：ＫＴＴＫＳ（配列番号６）、ＹＧＧＦＸ（配列番号７）、またはＫＬＡＡＫ（配列番号８）を有するものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、第２のペプチドはヘキサペプチドである。適切なヘキサペプチドには、以下のアミノ酸配列：ＶＧＶＡＰＧ（配列番号９）またはＧＫＴＴＫＳ（配列番号１０）を有するものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチドは、以下のアミノ酸配列：ＦＶＡＰＦＰ（配列番号１１）を有する。いくつかの実施形態において、第２のペプチドはヘプタペプチドである。適切なヘプタペプチドには、アミノ酸配列ＲＧＹＹＬＬＥ（配列番号１２）、またはヘプタペプチド－６（プロサーチュインペプチド）を有するものが含まれるが、これらに限定されない。組成物が、少なくとも１つのジペプチド、トリペプチド、またはテトラペプチドおよび少なくとも１つのペンタペプチド、ヘキサペプチド、またはヘプタペプチドを含むという条件で、組成物は、２つ以上のペプチド、例えば、２つのジペプチドおよび１つのペンタペプチド、１つのトリペプチドおよび１つのヘキサペプチド、１つのジペプチド、１つのトリペプチド、および１つのヘプタペプチドなどを含み得る。いくつかの実施形態において、組成物は、１つ以上のトリペプチド、１つ以上のテトラペプチド、および１つ以上のヘキサペプチドを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上のトリペプチドのトリペプチドは、トリペプチド－１である。いくつかの実施形態において、１つ以上のテトラペプチドのテトラペプチドは、テトラペプチド－２である。いくつかの実施形態において、１つ以上のヘキサペプチドのヘキサペプチドは、ヘキサペプチド－１２である。いくつかの実施形態において、１つ以上のヘキサペプチドのヘキサペプチドは、ヘキサペプチド－１１である。いくつかの実施形態において、組成物は、トリペプチド－１、テトラペプチド－２、ヘキサペプチド－１２、およびヘキサペプチド－１１を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、トリペプチド－１、テトラペプチド－２、およびヘキサペプチド－１２を含む。

ペプチドは官能化され得る。例えば、ペプチドは、脂肪酸、例えば、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレイド酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸などで官能化され得る。例としては、パルミトイルヘキサペプチド－１２（Ｐａｌ－ＶＧＶＡＰＧ（配列番号９））、パルミトイルトリペプチド－１（Ｐａｌ－ＧＨＫ）、ミリストイルヘキサペプチド－１２（Ｍｙｒ－ＶＧＶＡＰＧ（配列番号９））、ミリストイルトリペプチド－１（Ｍｙｒ－ＧＨＫ）が挙げられる。パルミトイルまたはミリストイルの官能基化は、それが他の脂肪酸と比較された場合に増強された浸透を示すため、特定の実施形態では望ましい場合がある。いくつかの実施形態において、ペプチドは化学基で官能化される。例えば、ペプチドはアセチルで官能化される。例には、アセチルテトラペプチド－２が含まれる。

本明細書で提供される方法および組成物のいくつかの実施形態は、第１のペプチドとしてグリシン－ヒスチジン－リジン（ＧＨＫ）を含む。ＧＨＫは、一般にタンパク質のクラスにおいてほとんど見られないペプチド配列であるが、細胞外マトリックスタンパク質においてよく見られる。ＧＨＫの小さいサイズ初めて、より大きなペプチドよりもはるかに簡単に膜受容体に近づくことを許容する。さらに、そのユニークな銅結合構造は、細胞内外への銅の輸送を促進し、いくつかの異なるが関連する経路を通じて創傷治癒を促進する。その強力な銅結合構造により、ＧＨＫはＧＨＫ－Ｃｕ（銅結合ＧＨＫフォーム）の形で提供され得る。

ＧＨＫは抗炎症剤（例えば、Ｐｉｃｋａｒｔ, Ｌ., Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｔｒｉ－ｐｅｐｔｉｄｅ ＧＨＫ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ， Ｊ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ． Ｓｃｉ． Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ． ２００８， Ｖｏｌ． １９， ｐｐ． ９６９－９８８， ９７２－９７３； Ｐｉｃｋａｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ ＧＨＫ－ＣＵ ｉｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ＦＯＲ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｈｅａｌｔｈ， Ｏｘｉｄ． Ｍｅｄ． Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖ． ２０１２， Ｖｏｌ． ２０１２， ｐｐ． １－８，３を参照されたい）および抗酸化物質として作用する。ＧＨＫは、炎症および瘢痕化の両方を生成し得る「急性期反応」を抑制することにより、創傷治癒を促進するように作用する。この生物学的反応は、細菌の侵入を防ぎ、免疫細胞の到着を促進し、出血を防ぎ、および傷ついた領域のカバリングを提供する。ＧＨＫ－Ｃｕはまた、サイトカインと呼ばれる分子の生成を阻害することにより、急性期反応を抑制する。サイトカインは、免疫細胞を誘引し、炎症および（瘢痕組織の形成につながる）線維症を促進する他の分子の産生を誘発する免疫細胞シグナル伝達分子である。特に、ＧＨＫは、創傷領域における炎症およびアポトーシス細胞死の主要なドライバのいくつかである、腫瘍壊死因子－アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、および形質転換増殖因子－ベータ－１（ＴＧＦ－β１）を含むサイトカインの産生を抑制する。ＴＧＦ－β１は、急性期反応の継続に重要な成分であるため、ＧＨＫによるＴＧＦ－β１の抑制は、急性期反応が始まると、急性期反応の持続時間を短縮するように作用する。ＧＨＫは、酸化鉄のフェリチンの放出をブロックすることによって抗酸化剤として作用し、（微生物の侵入は、生存するための鉄を必要とするため）さらなる炎症または微生物感染を防ぐ。

ＧＨＫはまた、血管の成長を刺激し、コラーゲン産生を増加させ、細胞外マトリックスを再生する。ＧＨＫは、血管を再構築する毛細血管細胞などの損傷された組織の再生に不可欠な細胞の誘引物質として作用する。ＧＨＫはまた、損傷されたタンパク質を除去すると同時に、細胞間コミュニケーションおよびサポートに重要な鍵となる外部足場である細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を再構築するさまざまな酵素の産生をアップレギュレートする。特に、ＧＨＫは、ＥＣＭの再生に必要なメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、すなわちコラーゲン、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、コンドロイチン硫酸、およびデルマタン硫酸の産生を誘導する。ＧＨＫによるコラーゲン産生の増加の誘導は、皮膚の再生を促進する上でも重要な役割を果たす。ＧＨＫはさらに、３つのプロセス：血管新生、抗凝固および血管拡張を通じて、損傷された組織への血流を刺激する。第１に、ＧＨＫは、基本的な線維芽細胞成長因子（ＢＦＧＦ）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）などの血管新生に必要な成長因子タンパク質の産生を増加させることにより、血管新生または新しい血管形成を誘導する。第２に、ＧＨＫは、（エリスロポエチン産生の増加による）赤血球数の拡大により、および血液凝固分子トロンボキサンのダウンレギュレーションなどの抗凝固作用により、創傷された領域への血流を増加させる。第３に、ＧＨＫは、血管収縮タンパク質アンジオテンシンＩＩに結合することにより血管拡張を促進し、アンジオテンシンが血管を収縮させること、および血流を減少させることを防ぐ。

ＧＨＫは幹細胞の増殖を促進する（例えば、Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｉｓ ｔｈｅ Ｈａｉｒ Ｆｏｌｌｉｃｌｅ Ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ＦＯＲ Ｎｏｒｍａｌ Ｗｏｕｎｄ Ｈｅａｌｉｎｇ， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００８， Ｖｏｌ． １２８， ｐｐ． １０５９－１０６１， １０５９を参照されたい）。創傷治癒の研究は、ＧＨＫ－Ｃｕの添加により、マウスを用いた実験で創傷周辺の近くの毛包の生成が大幅に増加したことを示した。真皮毛包は、皮膚の治癒に不可欠な幹細胞の重要な供給源である。真皮毛包の研究により、有毛領域はより早く治癒する傾向があり、毛包のさまざまな部分からの細胞が、真皮細胞と上皮細胞の両方の置換にも寄与し得ることを示した。

したがって、炎症を減少させ、抗酸化剤として働き、新しい血管の成長を刺激し、細胞外マトリックスを再生し、コラーゲン産生を促進することによって、および幹細胞の増殖を促進することによって、ＧＨＫは皮膚の再生を大幅に促進し、創傷治癒を促進し得る。

本明細書で提供される方法および組成物のいくつかの実施形態は、第２のペプチドとしてバリン－グリシン－バリン－アラニン－プロリン－グリシン（ＶＧＶＡＰＧ）（配列番号９）を含む。ＶＧＶＡＰＧ（配列番号９）は、エラスチンタンパク質に由来するヘキサペプチドである（例えば、Ｂｌａｎｃｈｅｖｏｙｅ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｅｌａｓｔｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ ＶＧＶＡＰＧ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｅｌａｓｔｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｊ. Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１２、Ｖｏｌ。 ２８８、１３１７を参照されたい）（配列番号９として開示される「ＶＧＶＡＰＧ」）。エラスチンは、組織が一時的な拡張または収縮を受けた後、それらの元の形状およびサイズに戻るのに必要である結合組織（例えば、皮膚）に見られるタンパク質である。弾力性および回復力の提供におけるエラスチンの重要性により、エラスチンは、損傷に対する皮膚細胞の耐性および損傷からの回復に重要な役割を果たす。ストレッチやプルを行った後に皮膚がその元の形に戻る能力は、「弾性繊維」を形成するように機能する架橋エラスチンタンパク質（ヒトではトロポエラスチンタンパク質）に依存する。創傷の治癒における弾性線維系の破壊は、瘢痕組織の生成に強く関連している（例えば、Ｒｎｊａｋ－Ｋｏｖａｃｉｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｖｅｒｅ Ｂｕｒｎ Ｉｎｊｕｒｉｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｅｌａｓｔｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｄｅｒｍａｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ， Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ． Ｐａｒｔ Ｂ． Ｒｅｖ． ２０１１， ｐｐ． ８１－９１， ８５－８６を参照されたい）。これらの特性および他の特性のために、エラスチンは、効果的な創傷治癒プロセスの重要な成分である。

ＶＧＶＡＰＧ（配列番号９）は、エラスチンが皮膚の損傷を防止し、皮膚の再生を促進する能力を促進する役割を果たす（例えば、Ｆｌｏｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＶＧＶＡＰＧ， ａｎ Ｅｌａｓｔｉｎ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ， Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ （Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ） ２００４， Ｖｏｌ． ７６， ２６６－２８０， ２６７を参照されたい）（配列番号９として開示される「ＶＧＶＡＰＧ」）。第１に、単球および線維芽細胞を誘引する能力を示すことが示されており（例えば、Ｓｅｎｉｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ， ａ Ｒｅｐｅａｔｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ Ｅｌａｓｔｉｎ， Ｉｓ Ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ＦＯＲ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ａｎｄ Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １９８４， Ｖｏｌ． ９９， ｐｐ． ８７０－８７４， ８７０を参照されたい）(配列番号９として開示される「Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ」)、単球は感染症を撃退するために不可欠であり、線維芽細胞はコラーゲン産生（皮膚で最も豊富なタンパク質）および細胞外マトリックスの再生に必要である。第２に、ＶＧＶＡＰＧ（配列番号９）は、成熟した弾性繊維の永久成分であるエラスチン結合タンパク質の結合部位を提供する。第３に、ＶＧＶＡＰＧ（配列番号９）は、エラスチンおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）などの細胞外マトリックス分解酵素の結合部位を提供し、弾性繊維および細胞外マトリックスタンパク質の交換および再生を容易にする。

トリペプチドおよびヘキサペプチドは相乗的に作用し、治癒細胞の誘引、エラスチンとコラーゲンの産生の増加、線維芽細胞の増殖の強化、抗酸化作用（酸化鉄の放出の防止）、および細胞外マトリックスの再生の誘導を通じて、皮膚の再生と創傷治癒を促進する。結果として、２つのペプチドの組み合わせは、２つのペプチドのいずれかのみで期待されるものをはるかに超える相乗的で優れた性能を示す。

トリペプチドは、コラーゲンおよびエラスチンの合成の増加、酸化鉄のフェリチン放出の遮断、毛細血管細胞およびマクロファージなどの治癒細胞の誘引を通じて、および損傷部位への新しい血流の再確立を通じて、皮膚の再生を促進する。トリペプチドは、抗酸化剤として機能し、コラーゲン、エラスチン、およびヒアルロン酸を刺激する。トリペプチドは、角質層に浸透するように配合されている。細胞外マトリックス（ＥＣＭ）では、トリペプチドは、抗酸化物質であり、毛細血管およびマクロファージを引き付け、創傷治癒を促進する。細胞内において、トリペプチドは、炎症性サイトカインを減少させ、コラーゲン、エラスチン、真皮幹細胞の増殖、およびヒアルロン酸を増加させる。

ヘキサペプチドは、エラスチンおよびコラーゲンの産生、線維芽細胞の増殖、細胞外マトリックスの再生、および線維芽細胞のケラチノサイトの移動性の誘導を通じて、皮膚の再生および創傷治癒を促進する。ヘキサペプチドは、角質層に浸透するように処方され、エラスチン結合配列を模倣して、エラスチンを刺激する。ヘキサペプチドは、線維芽細胞およびケラチノサイト上のＥＢＰ受容体に特異的に結合する。結合は細胞内シグナル伝達を開始する。使用に適したヘキサペプチドは、ヘキサペプチド－１２およびヘキサペプチド－１１を含む。ヘキサペプチド－１１は、配列：Ｈｅｘ－１１ （Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｐｒｏ （ＦＶＡＰＦＰ）（配列番号１１）を有する。ヘキサペプチド－１２は、配列：ＶＧＶＡＰＧ（配列番号９）を有する。

局所製剤において、トリペプチドは、典型的には、約５０ｐｐｍ以下～約１００、２００、３００、４００、または５００ｐｐｍ以上、例えば、５０ｐｐｍ～１５０ｐｐｍの量で存在する。

局所製剤において、ヘキサペプチドは、典型的には、約５０ｐｐｍ以下～約１００、２００、３００、４００、または５００ｐｐｍ以上、例えば、５０ｐｐｍ～１５０ｐｐｍの量で存在する。

ペプチドは、局所製剤の他の成分と組み合わせるのに適した基剤において、有利に提供され得る。基剤は、増粘剤／結合剤（例えば、ペンタエリスリチルテトライソステアレート）、皮膚軟化剤／分散剤（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、溶媒（例えば、プロピレンカーボネート）、および／またはレオロジー調整剤／沈降防止剤（例えば、ジステアルジモニウムヘクトライト）などの１つ以上の成分を含み得る。

オレウロペイン

いくつかの実施形態において、オレウロペインなどのポリフェノールは、組成物に添加され得る。オレウロペインは、オリーブ葉から分離されたポリフェノールである（例えば、Ｏｍａｒ ＳＨ． Ｏｌｅｕｒｏｐｅｉｎ ｉｎ ｏｌｉｖｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ． Ｓｃｉ Ｐｈａｒｍ ２０１０； ７８（２）： １３３－５４； Ａｌ－Ｒｉｍａｗｉ Ｆ， Ｙａｔｅｅｍ Ｈ， Ａｆａｎｅｈ Ｉ． Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ ｄａｙ ｃｒｅａｍ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｏｌｉｖｅ ｌｅａｖｅｓ ｅｘｔｒａｃｔ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１４； ４（１０）： １９９６－２０００； Ｋｏｎｔｏｇｉａｎｎｉ ＶＧ， Ｃｈａｒｉｓｉａｄｉｓ Ｐ， Ｍａｒｇｉａｎｎｉ Ｅ， Ｌａｍａｒｉ ＦＮ， Ｇｅｒｏｔｈａｎａｓｓｉｓ ＩＰ， Ｔｚａｋｏｓ ＡＧ． Ｏｌｉｖｅ ｌｅａｆ ｅｘｔｒａｃｔｓ ａｒｅ ａ ｎａｔｕｒａｌ ｓｏｕｒｃｅ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｆｏｏｄ ２０１３； １６（９）： ８１７－２２）を参照されたい）。オレウロペインは、リポキシゲナーゼ活性およびロイコトリエンの産生を阻害することにより、主要な抗炎症作用を示す。より詳細には、研究者らは、オレウロペインが、おそらくプロテアソームの構造変化を介して、他の公知の化学的活性化因子よりもインビトロでプロテアソーム活性をより効果的に増強することを示した。この点で、オレウロペインは活性酸素種（ＲＯＳ）を減少させ、増加したプロテアソーム媒介分解を通じて、増加したプロテアソーム媒介分解およびオートファジー経路を通じて、酸化タンパク質の量を減少させ、複製老化の間にプロテアソーム機能を保持する。タンパク質への糖結合の遮断、反応性中間体の除去、または確立されたＡＧＥ誘発クロスリンクの分解によるＡＧＥ形成の阻害は、魅力的な治療／予防ターゲットを構成する。オレウロペインは、そのプロテアソーム増強機能により、ＡＧＥ形成を阻害し、ＡＧＥ製品を分解することが示されてきた。オレウロペインが局所製剤で使用される場合、それは好ましくは、約０．００５重量％以下～約１０．０重量％以上、典型的には約０．０１重量％～約５．０重量％、例えば、約０．０５重量％～約０．１重量％で存在する。オレウロペインは、治癒を促進するための組成物において有用である。オレウロペインは、その効果がボリューム化と両立しない傾向があるという点で、老化防止組成物には通常使用されないが、オレウロペインは、本明細書に記載の手順（例えば、レーザ表面再形成、ケミカルピーリングなど）に先立って皮膚を前処理するための製剤に有利に使用され得る。

ホスファチジルセリン

特定の実施形態では、高度に濃縮された膜リン脂質成分であるホスファチジルセリン（ＰＳ）などのリン脂質が添加され得る。ホスファチジルセリンは、シグナル伝達酵素の活性化および抗酸化活性など、いくつかの生理学的役割を有することが知られている（例えば、Ｄｒａｅｌｏｓ， Ｚ．， Ｐｕｇｌｉｅｓｅ， Ｐ． Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ あんｄ Ｓｋｉｎ Ａｇｉｎｇｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ ｉｎ ＵＶＢ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｕｍａｎ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０１３； １１５（７)： ７８３－９０； Ｈｅ， Ｍ．， Ｋｕｂｏ， Ｈ．， Ｍｏｒｉｍｏｔｏ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＦＯＲ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ ａｎｄ ａｓｓｉｓｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ． ＥＭＢＯ ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１１； １２（４）： ３５８－６４を参照されたい）。ホスファチジルセリンは、ＭＭＰ－１を用量依存的に減少させ、プロコラーゲンの形成を増加させ、ＡＧＥ標的の基質として作用し、したがって糖化効果による損傷を軽減することが見出された。アポトーシス細胞のクリアランスは、組織の発達、ホメオスタシス、および炎症の解消に必要である。ホスファチジルセリンは、細胞表面上に「ｅａｔ ｍｅ」信号を提供し、食細胞は、高度な糖化最終産物の受容体（ＲＡＧＥ）などの特定の受容体を使用して信号を認識する。これはＰＳに結合し、アポトーシス細胞およびＡＧＥの最終産物のクリアランスを支援する。ホスファチジルセリンが局所製剤に使用される場合、それは好ましくは、約０．００５重量％以下～約１０．０重量％以上、典型的には約０．０１重量％～約５．０重量％、例えば、約０．０５重量％～約０．１重量％で存在する。

ホスファチジルセリンは、本明細書に記載の手順に先立って、皮膚を前処理するための製剤に有利に使用され得る。

担体系
本明細書に記載されるようなペプチドおよび他の成分を含有する液体およびゲルは、化粧品製造の分野で公知の技術を使用して調製され得る。例えば、その内容がその全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｎｄｒｅ Ｏ． Ｂａｒｅｌ， Ｍａｒｃ Ｐａｙｅ， Ｈｏｗａｒｄ Ｉ． Ｍａｉｂａｃｈ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， ２０１４を参照されたい。さまざまな配合が可能である。一例として、透明な化粧品ゲルスティック組成物は、好ましい実施形態のペプチドと組み合わせて、６０～約９０％の脂肪族多価アルコール（例えば、２～６個のヒドロキシル基を含むＣ２～６アルコール）、１～１０％の石鹸、および主成分として１～１０％の水溶性皮膚軟化剤、例えばＣ８～２２脂肪アルコールのポリオキシアルキレンエーテルを含むことができる。水性の押し出し可能なゲルは、水－油のエマルジョン技術に基づいている。押し出し可能なゲル処方に導入される水の量を最小限に抑えるために、活性溶液の濃度が調整される。理想的には、ペプチドの高濃度活性溶液（４５～５０％）が使用され得る。ＡＰ固体の担体系は、それらが、早く蒸発し、皮膚に残留物を残さないため、揮発性の環状シロキサンに基づいている。揮発性の環状シロキサンの代替品として、イソヘキサデカンまたはＣ１３～１５イソアルカンを含む代替品が使用され得る。固化システムは、典型的な保管または消費者の条件下では融解しないが、エレガントな肌触りを提供し、簡単に移すことを可能にする固体スティックを開発するために使用される。シクロペンタシロキサンおよびステアリルアルコールと、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ポリエチレンなどさまざまな度合いの追加のワックスとの組み合わせが使用
され得る。

液体製剤（例えば、ゲルまたはローション形態）の場合、シリコーン、例えば、シクロシロキサンまたは線状シリコーン（例えば、シリコーンエラストマ）が担体として使用され得る。適切な担体の１つのタイプは、ジメチコーンクロスポリマゲル、例えばシクロペンタシロキサン中のジメチコーンクロスポリマである。他の適切なジメチコーンクロスポリマには、シクロペンタシロキサン、ジメチコーン／ビニルジメチコーンクロスポリマー、ジメチコーン、ジメチコーン／ビニルジメチコーンクロスポリマ、およびイソデカンジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマが含まれる。

典型的には、担体は、例えば、皮膚または粘膜への適用のための局所製剤中、約８０重量％～約約９５重量％、または８２重量％～９２重量％の量で存在する。

その他の成分
浸透促進剤

脂肪酸およびアルコールは、ペプチドの浸透を強化し、製剤に絹のような感触を提供するために使用され得、例えば、メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、イソ酪酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸 酸、ノナン酸、デカン酸、ミリストレイン酸、イソ吉草酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレイド酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカシン酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、中鎖脂肪酸、例えばＣ６～１２脂肪酸などが挙げられる。局所製剤に使用される場合の典型的な量は、１重量％～４重量％である。他の成分には、抗炎症剤、抗酸化剤、および溶解促進剤が含まれ得る。例えば、製剤の特定の成分は、従来の製剤では可溶化するのが難しい傾向がある。ホスファチジルセリンおよびオレウロペインは、溶解性の問題を示すことが知られている。いくつかの実施形態において、シロキサンポリマ、例えば、カプリリルメチコンは、ホスファチジルセリンを可溶化するために使用される。いくつかの実施形態において、カプリリルメチコンは、無水製剤中のホスファチジルセリンを可溶化するために使用される。いくつかの実施形態において、パンテニルトリアセテートおよびナリンゲニンは、オレウロペインを可溶化するために使用される。約０．０５重量％～約０．１重量％のホスファチジルセリンおよび／または約０．０５重量％～約０．１重量％のオレウロペインを含む局所用組成物の場合、カプリリルメチコンの約０．５重量％～約１重量％の量のカプリリルメチコンは、無水製剤中のホスファチジルセリンを可溶化することができる。

ベントナイト粘土をペプチドと組み合わせて使用して、組成物に浸透および吸着特性を付与することができ、エマルジョンの安定化を助けることができる。ヘクトライトおよびケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの他の粘土も使用され得る。ベントナイトまたは他の粘土を改質して、有機改質粘土化合物を生成することができる。脂肪酸（例えば、水素化脂肪酸）の塩（例えば、第四級アンモニウム塩）は、ヘクトライトまたは他の粘土と反応され得る。本明細書で提供されるように、脂肪酸は、当業者によって使用されるような従来の命名法を使用して言及および説明される。飽和脂肪酸は、炭素－炭素二重結合を含まない。不飽和脂肪酸は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む。一価不飽和脂肪酸は、1つの炭素-炭素二重結合のみを含む。多価不飽和脂肪酸は、２つ以上の炭素－炭素二重結合を含む。脂肪酸における二重結合は一般にシスである。しかしながら、トランス二重結合も可能である。二重結合の位置はΔｎによって示されることができ、ｎは二重結合された炭素原子の各対のより小さい番号の炭素を示す。総＃炭素数を指定する簡略表記：＃二重結合、Δ_{二重結合位置}が使用され得る。例えば、２０：４Δ５、８、１１、１４は、２０個の炭素原子および４個の二重結合を有し、二重結合が５と６の炭素原子の間、８と９の炭素原子の間、１１と１２の炭素原子の間、１４と１５の炭素原子の間にあり、炭素原子１はカルボン酸基の炭素である、脂肪酸を指す。ステアリン酸（オクタデカン酸）は飽和脂肪酸である。オレイン酸（ｃｉｓ－Δ９－オクタデセン酸）は一価不飽和脂肪酸であり、リノレン酸（ａｌｌ－ｃｉｓ－Δ９，１２，１５－オクタデカトリエン酸）は多価不飽和脂肪酸である。使用に適した脂肪酸は、５～３０個の炭素原子、例えば、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、または３０個の炭素原子を含み得る。脂肪酸は完全に飽和されてもよいし、鎖長に応じて可能な限り多くの二重結合を含んでもよい。ヘクトライトまたは他の粘土を官能化するのに適した脂肪酸には、パルミチン酸およびステアリン酸が含まれる。ジアルキル四級カチオン性修飾剤には、塩化ジパルモイルジモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウムが含まれる。アミドアミン第四級カチオン性修飾剤には、パルミタミドプロピルトリモニウムクロリドセテアリルアルコールおよびパルミタミドプロピルトリモニウムクロリドが含まれる。

いくつかの実施形態において、ペプチドは、適切な担体、希釈剤、または賦形剤と混合されることができ、投与経路および所望の調製に応じて、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、ゲル化または粘度増強添加剤、保存剤、芳香剤、着色剤などの補助物質を含むことができる。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ； ２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｊｕｎｅ 1， ２００３） ａｎｄ 「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ,」 Ｍａｃｋ Ｐｕｂ. Ｃｏ.； １８ｔｈ ａｎｄ １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎｓ （Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９８５, ａｎｄ Ｊｕｎｅ １９９０, ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）を参照されたい。そのような調製物は、錯化剤、金属イオン、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル、デキストランなどの高分子化合物、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層または多層小胞、赤血球ゴーストまたはスフェロブラストを含むことができる。リポソーム製剤に適した脂質には、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などが含まれるが、これらに限定されない。そのような追加の成分の存在は、物理的状態、溶解度、安定性、放出速度、クリアランス速度、および有効成分の浸透に影響を与え得る。

局所投与用の組成物は、本明細書に記載されるペプチド組成物および皮膚科学的に許容可能なビヒクルを含む。ビヒクルは、水性または非水性であり得る。局所用組成物に使用される皮膚科学的に許容可能なビヒクルは、ローション、ゲル、軟膏、液体、クリーム、または乳濁液の形態であってよい。ビヒクルがエマルションである場合、エマルションは、連続水相および不連続非水相または油相（水中油型エマルション）、または連続非水相または油相および不連続水相（油中水型エマルション）を有し得る。液体またはゲルの形態で局所投与する場合、水、石油、落花生油、鉱油、大豆油、ゴマ油などの動物または植物由来の油などの液体担体、または合成油は、有効成分に添加され得る。生理食塩水、デキストロース、または他の糖類溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなどのグリコールも、適切な液体担体である。医薬組成物は、水中油型エマルションの形態でもあり得る。油相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、アカシアガムおよびトラガカントガムなどの天然に存在するガム、大豆レシチンなどの天然に存在するホスファチド、脂肪酸由来のエステルまたは部分エステルおよびソルビタンモノオレイン酸塩などのヘキシトール無水物、ならびにこれらの部分エステルとポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれる。エマルションはまた、着色剤および芳香剤を含み得る。

特定の実施形態において、シリコーンエラストマ（例えば、ジメチコーンクロスポリマ）を使用して、皮膚へのペプチドの送達および浸透を増加させる。分子量の増加（シリコーンガムの場合）またはフィラーの追加（シリコーン化合物の場合）の代替方法は、シロキサンポリマを部分的に架橋し、この材料を適切なシリコーン担体液に分散させることである。得られるジメチコーンクロスポリマ（パーソナルケア業界ではシリコーンエラストマとしても知られる）は、線形ポリマ間の架橋のために、基本的なポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）とは異なる。これらの材料は、ペプチド製剤に使用され得、瘢痕処置、創傷周囲の保護および酵素送達にも利点を提供する。スキンケア用途では、シリコーンエラストマの美しさ（官能基を有するものを含む）とさまざまな油を吸収するそれらの能力（例えば、ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標）９５０６エラストマパウダーなどのジメチコーン／ビニルジメチコンクロスポリマ）は、エラストマの望ましい特性の２つである。シリコーンエラストマは、「滑らかな」、「ビロードのような」、「粉っぽい」と表現される、シリコーン液のいずれとも異なる肌触りを有する。シリコーンエラストマは、処方の液相の量を制御して、膨潤の程度を調整することで変更され得る。それらのフィルム形成特性のために、ジメチコーンクロスポリマは、本明細書に記載されるペプチドなどの有効成分、または油溶性ビタミンおよび日焼け止めなどの他の製剤成分の送達システムとして使用され得る。オクチルメトキシシンナメートなどの日焼け止めは、シリコーンエラストマを含む製剤からより効率的に送達されることができ、より高い日焼け防止係数（ＳＰＦ）を生じる。シリコーンエラストマブレンドを使用して、有機日焼け止めを含む水中油型製剤のＳＰＦを向上させることができる。例えば、ＳＰＦに関して実施されたテストでは、４％シリコーンエラストマブレンドを、有機日焼け止めを含むサンケア製剤に追加すると、ＳＰＦが５．７～１８に増加した。シリコーンエラストマのこの特性により、製剤中の日焼け止め剤の有効性を最大化することを許容しながら、望ましいＳＰＦを達成するために必要な量を低減することができる。結果として、製剤コストは、日焼け止めの有効成分によって引き起こされる可能性のある刺激とともに、低減され得る。したがって、より高いＳＰＦが、同じ量のＵＶ吸収剤を用いて達成され得、製剤コストを追加することなく向上された性能をもたらす。シリコーンエラストマは、さまざまな架橋反応によって、例えば、ビニル基が水素化ケイ素と反応するヒドロシリル化反応によって、線状シリコーンポリマから製造され得る。一般的なプロセスは、架橋剤と反応するポリマ鎖に沿って反応部位を有する線状シリコーンポリマを含む。ジメチコーンクロスポリマは、分散媒中で膨潤させたエラストマ粒子の懸濁液で作成されたゲル（例、ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標）９０４０ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｂｌｅｎｄなどのシクロペンタシロキサン中の高分子量シリコーンエラストマの混合物）、または噴霧乾燥粉末（ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標）９５０６ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｐｏｗｄｅｒなどのジメチコーン／ビニルジメチコンクロスポリマ）として製造され得る。望ましい特性を有するゲル形態はシクロメチコンであるが、低粘度のジメチコンおよび有機流体も使用され得る。懸濁液またはゲル形態のジメチコンクロスポリマの例は、デカメチルシクロペンタシロキサン中の高分子量シリコーンエラストマ（１２％）（例えば、ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＳＴ－Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ １０）、シクロペンタシロキサン中の高分子量シリコーンエラストマの混合物（例えば、ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標） ９０４０ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｂｌｅｎｄ）であり、これは、通常、１０～２０重量％の範囲のエラストマ含有量を有する。

ペプチド組成物の局所調製物に使用される医薬賦形剤は、溶媒、皮膚軟化剤および／または乳化剤、油性基剤、防腐剤、抗酸化剤、張度調整剤、浸透促進剤および可溶化剤、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤、１つ以上のポリマ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。

水性または親水性局所製剤に適した溶媒には、エチルアルコール；イソプロピルアルコール;水およびエチルおよび／またはイソプロピルアルコールの混合物;グリセリン;エチレン、プロピレンまたはブチレングリコール;ＤＭＳＯ;およびそれらの混合物が含まれる。疎水性局所製剤に適した溶媒には、鉱油、植物油、およびシリコーン油が含まれる。必要に応じて、本明細書に記載のペプチド組成物は、疎水性油相中に溶解または分散され得次に、油相は、水を含む水相中に、単独で、または低級アルコール、グリセリン、および／またはグリコールと組み合わせて乳化され得る。水の存在は、レーザ治療、化学的剥離、皮膚剥離などを受けた皮膚組織への投与時に刺痛をもたらし得るため、無水組成物を使用することが一般に好ましい。無水配合物はまた、損傷されたまたは敏感な皮膚における水ベースの刺激性接触皮膚炎の発症を防止するように作用し得、創傷治癒および皮膚の質の改善を遅らせ得る発疹および皮膚刺激を生じ得る。ＴＳＡＩ, Ｔ.Ｆ., Ｍａｉｂａｃｈ， Ｈ．Ｉ． Ｈｏｗ ｉｒｒｉｔａｎｔ ｉｓ ｗａｔｅｒ？ Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ． Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ４１（６） （１９９９）： ３１１－３１４（刺激物として水によって引き起こされる接触性皮膚炎の説明）。しかしながら、特定の実施形態では、水ベースの組成物を提供すること、または限られた量の水が存在することを可能にすることが許容され得る。例えば、水は存在し得るが、損傷された皮膚に適用した場合に刺すような感覚が生じ得る閾値を下回る量である。浸透圧ショックまたは浸透圧ストレスは、細胞周囲の溶質濃度における突然の変化であり、その細胞膜を通過する水の動きにおける急速な変化を引き起こす。塩、基質、または上澄み中の任意の溶質が高濃度の条件下では、水が浸透によって細胞から引き出される。これはまた、基質および補因子の細胞への輸送を阻害し、したがって細胞に「衝撃を与える」。あるいは、低濃度の溶質では、水が大量に細胞内に入り、水が膨潤して、破裂するか、アポトーシスを起こす。本明細書に記載される特定の製剤は、浸透圧ショックを最小限に抑えることが望ましい場合に有利に使用され得る。

組成物の粘度は、薬学的に許容可能な増粘剤を使用して、選択されたレベルに維持され得る。水性基剤を用いて粘性ゲルまたはクリームを調製するために使用され得る適切な増粘剤(ｅｎｈａｎｃｅｒｓ)または増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒｓ）には、ポリアクリル酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、アクリル酸ポリマ、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエトキシル化ポリアクリルアミド、ポリエトキシル化アクリレート、およびポリエトキシル化アルカンチオールが含まれる。メチルセルロースは、それが容易かつ経済的に入手可能であり、取り扱いが容易であるため、好ましい。他の適切な増粘剤としては、例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどが挙げられる。増粘剤の好ましい濃度は、選択された増粘剤に依存するであろう。選択された粘度を達成する量が好ましくは使用される。粘性組成物は、通常、そのような増粘剤の添加により、または許容可能なレベルの粘度を有する基剤を使用することにより、溶液から調製される。

適切な皮膚軟化剤には、炭化水素油およびワックス、例えば、鉱油、ワセリン、パラフィン、セレシン、オゾケライト、微結晶ワックス、ポリエチレン、スクアレン、ペルヒドロスクアレン、シリコーン油、トリグリセリドエステル、アセトグリセリドエステル、例えば、アセチル化モノグリセリド、エトキシル化グリセリド、例えば、エトキシル化グリセリルモノステアレート、脂肪酸またはジカルボン酸のアルキルエステルが含まれる。

皮膚軟化剤としての使用に適したシリコーン油には、ジメチルポリシロキサン、メチル（フェニル）ポリシロキサン、ならびに水溶性およびアルコール可溶性シリコーングリコールコポリマーが含まれる。皮膚軟化剤としての使用に適したトリグリセリドエステルには、ヒマシ油、ベニバナ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、ゴマ油、および大豆油を含む植物および動物の脂肪および油が含まれる。

皮膚軟化剤としての使用に適したカルボン酸または二酸のエステルには、脂肪酸のメチル、イソプロピル、およびブチルエステルが含まれる。アルキルエステルの具体例には、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピル、乳酸ジラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチル、およびミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、オレイン酸オレイルなどの脂肪酸のアルケニルエステルが含まれる。二酸のアルキルエステルの具体例には、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ビス（ヘキシルデシル）、およびセバシン酸ジイソプロピルが含まれる。

局所製剤に使用できる他の適切な種類の皮膚軟化剤または乳化剤には、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アルコールエーテル、エトキシル化脂肪アルコール、エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステル、およびワックスが含まれる。

皮膚軟化剤として使用するための脂肪酸の具体例には、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸、およびエルカ酸が含まれる。皮膚軟化剤として使用するための脂肪アルコールの具体例には、ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイル、リシノレイル、ベヘニル、およびエルシルアルコール、ならびに２－オクチルドデカノールが含まれる。

皮膚軟化剤としての使用に適したワックスの具体例には、ラノリンおよびラノリンオイル、ラノリンワックス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、イソプロピルラノレート、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキソ化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリンアルコールリノール酸、ラノリンアルコールレシノール酸、ラノリンアルコールレシノール酸の酢酸塩、ラノリンアルコールレシノール酸の酢酸塩、エトキシル化アルコールの酢酸エステル、ラノリンの水素化分解物、水素化ラノリン、エトキシル化水素化ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリン、および液体と半固体ラノリンを含むそれらの誘導体が含まれる。ワックスとしては、炭化水素ワックス、エステルワックス、およびアミドワックスも使用可能である。有用なワックスには、ミツロウ、精子蝋、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリルなどのワックスエステル、ミツロウ誘導体、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ、およびカルナウバやカンデリラワックス尾含む植物性ワックスが含まれる。
が含まれる。

多価アルコールおよびポリエーテル誘導体は、局所製剤における溶媒および／または界面活性剤として使用され得る。適切な多価アルコールおよびポリエーテルには、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール２０００および４０００、ポリ（オキシエチレン－ｃｏ－オキシプロピレン）グリコール、グリセロール、ソルビトール、エトキシル化ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレングリコール２００－６０００、メトキシポリエチレングリコール３５０、５５０、 ７５０、２０００および５０００、ポリ［エチレンオキシド］ホモポリマー（１００，０００～５，０００，０００）、ポリアルキレングリコールおよび誘導体、ヘキシレングリコール、２－メチル－２,４－ペンタンジオール、Ｉ，３－ブチレングリコール、Ｉ，２，６－ヘキサントリオール、２－エチル－１，３－ヘキサンジオール、１５～１８個の炭素原子を有する隣接グリコール、およびトリメチロールプロパンのポリオキシプロピレン誘導体が含まれる。

多価アルコールエステルは、乳化剤または皮膚軟化剤として使用され得る。適切な多価アルコールエステルには、エチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００－６０００）モノおよびジ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、脂肪エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノステアレート、１，３－ブチレングリコールモノステアレート、１，３－ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。

局所製剤での使用に適した乳化剤には、アニオン性、カチオン性、非イオン性、および両性イオン性界面活性剤が含まれる。好ましいイオン性乳化剤には、レシチンおよび誘導体などのリン脂質が含まれる。

レシチンおよび他のリン脂質は、本明細書に記載のペプチド組成物を含むリポソームを調製するために、使用され得る。脂質小胞の形成は、レシチンなどのリン脂質が水中に置かれると発生し、十分なエネルギーが供給されると、それぞれが水分子によって分離された1つの二重層または一連の二重層を形成する。リポソームは、リン脂質を水中で超音波処理することによって生成され得る。低い剪断速度は、多重膜リポソームを生成する。連続的な高剪断超音波処理は、より小さな単層リポソームを形成する傾向がある。疎水性化学物質は、リン脂質二重層膜に溶解され得る。リポソームの脂質二重層は、本明細書に記載されるようなペプチド組成物を送達する。

いくつかの実施形態において、リポソームは、１つ以上のペプチドを調製するために使用される。いくつかの実施形態において、ペプチドはヘキサペプチド－１１である。いくつかの実施形態において、ペプチドはアセチル基で官能化される。

いくつかの実施形態において、リポソームは、プロパンジオール、レシチン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、プロパンジオールは少なくともまたは約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０重量％以上で提供される。いくつかの実施形態において、プロパンジオールは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、または約０．０２重量％～約２重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、レシチンは少なくともまたは約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０％重量以上で提供される。いくつかの実施形態において、レシチンは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、または約０．０２重量％～約２重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、リポソームは、プロパンジオールおよびレシチンを含む。いくつかの実施形態において、プロパンジオールおよびレシチンは、少なくともまたは約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、または１０％重量以上で提供される。いくつかの実施形態において、プロパンジオールおよびレシチンは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、または約０．０２重量％～約２重量％の範囲内で提供される。いくつかの実施形態において、プロパンジオールおよびレシチンは、約０．９０重量％で提供される。

局所製剤は、ミセル、または水溶液中に分散された界面活性剤分子の凝集体を含み得る。ミセルは、界面活性剤濃度が臨界ミセル濃度を超える界面活性剤を含む水溶液に油溶媒を分散させることによって調製され得る。得られる製剤は、水性溶媒中に分散されたミセル、すなわち、極性界面活性剤分子の膜によって囲まれた球状の油滴を含む。

例えば、コレステロールおよびコレステロール脂肪酸エステルを含むステロール、脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、および脂肪酸アルカノールアミドなどのアミドも、皮膚軟化剤および／または浸透促進剤として使用され得る。

薬学的に許容可能な防腐剤は、組成物の貯蔵寿命を延ばすために使用され得る。局所製剤での使用に適した他の保存剤および／または抗酸化剤には、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、フェノール、尿素、パラベン、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、チメロサール、クロロブタノールなど、およびこれらの混合物が含まれ、使用され得る。抗酸化剤などの防腐剤が使用される場合、濃度は、組成物の総重量に基づいて、典型的には約０．０２％～約２％であるが、より多いまたはより少ない量が、選択される薬剤に応じて望ましい場合がある。本明細書に記載の還元剤は、製剤の良好な貯蔵寿命を維持するために有利に使用され得る。実施形態の無水製剤は、保存剤が製剤から省かれ得るように、十分な安定性を示すことが一般的に観察される。

局所製剤での使用に適したキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸、そのアルカリ金属塩、そのアルカリ土類金属塩、そのアンモニウム塩、およびそのテトラアルキルアンモニウム塩が含まれる。

担体は、好ましくは約４．０～１０．０、より好ましくは約６．８～約７．８のｐＨを有する。ｐＨは、緩衝液または他のｐＨ調整剤を使用して調整され得る。適切なｐＨ調整剤には、リン酸および／またはリン酸塩、クエン酸および／またはクエン酸塩、水酸化物塩（すなわち、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）およびトリエタノールアミンなどのアミンが含まれる。適切な緩衝液には、リン酸一カリウムおよびリン酸二カリウムの溶液を含み、ｐＨを５．８～８に維持する緩衝液、およびリン酸一ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムの溶液を含み、ｐＨを６～７．５に維持する緩衝液が含まれる。他の緩衝液には、クエン酸／クエン酸ナトリウム、およびリン酸水素ナトリウム/クエン酸が含まれる。実施形態のペプチド組成物は、好ましくは、レシピエントの血液または他の体液と等張である。組成物の等張性は、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコールまたは他の無機または有機溶質を使用して達成され得る。塩化ナトリウムが特に好ましい。緩衝剤、例えば、酢酸および塩、クエン酸および塩、ホウ酸および塩、ならびにリン酸および塩が使用され得る。ビタミンＣ、ビタミンＥ、または製薬業界で知られる他の還元剤などの還元剤を製剤に含めることが望ましい場合がある。

界面活性剤はまた、賦形剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよびスルホン酸ジオクチルナトリウムなどの陰イオン洗剤、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセロールモノステアレート、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、メチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースなどの非イオン性洗剤を使用され得る。

実施形態のペプチド製剤が皮下注射によって投与される場合、それは、好ましくは、発熱物質を含まない、非経口的に許容される水溶液または油性懸濁液、乳濁液もしくは溶液の形態である。懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当技術分野で周知の方法に従って処方され得る。例えば、ｐＨ、等張性、安定性などの適切な特性を有する許容可能な水溶液または非水溶液の調製は、当該技術の範囲内である。例えば、１，３－ブタンジオール、水、等張塩化ナトリウム溶液、リンガー溶液、デキストロース溶液、デキストロースおよび塩化ナトリウム溶液などの等張ビヒクル、または乳酸リンゲル溶液、または当技術分野で知られている他のビヒクルが使用され得る；または、固定油は、溶媒または懸濁媒体、例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド、脂肪酸などとして従来から使用され得る。ペプチド製剤はまた、安定剤、保存剤、緩衝液、抗酸化剤、または当業者に公知の他の添加剤を含むことができる。

特定の実施形態では、薬理学的活性を有する追加の薬剤を含めることが有利であり得る。抗感染症薬には、駆虫薬（メベンダゾール）、アミノグリコシド（ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン）を含む抗生物質、抗真菌抗生物質（アンホテリシンb、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチン、マイカチン、トルナフスチン）、セファロスポリン（セファクロール、セファゾリン、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン）、ベータ-ラクタム抗生物質（セフォテタン、メロペネム）、クロラムフェニコール、マクロライド（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、アンピロシリン、アンピロシリン、アムリシン）、ペニシリン、ナフシリン、ピペラシリン、チカルシリン）、テトラサイクリン（ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン）、バシトラシン、クリンダマイシン、コリスチメートナトリウム、ポリミキシンｂ硫酸塩、バンコマイシン、アシクロビルを含む抗ウイルス薬、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンズ、ビルビルナ、ホスカルネット、ホスカルネット リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン、キノロン（シプロフロキサシン、レボフロキサシン）、スルホンアミド（スルファジアジン、スルフィソキサゾール）、スルホン（ダプソン）、フラゾリドン、メトロニダゾール、ペンタミジン、スルファニルアミジウムクリスタリナム、ガチフロキサシン、スルファメトキサゾール／トリメトプリムが挙げられるが、これらに限定されない。麻酔薬には、エタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、マルカイン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、塩化エチル、キシロカイン、およびフェナゾピリジンを含むが、これらに限定されない。抗炎症剤には、アスピリン、セレコキシブ、コリンマグネシウムトリサリチル酸、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、レナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、およびトルメチンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）; コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメテゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンメタシノロンベタメタノシノンベタメシオンベタメタノシノンベタメシオン、ベタメタシノンプロピオン 、プロピオン酸クロベタゾール、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドが含まれるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、皮膚軟化剤、乳化安定剤、保湿剤、賦形剤、および他の化合物の添加を変更して、皮膚感触（しなやかさ、軽さ、クリーミーさなど）、吸収性（製品が濡れた感触を失い、もはや皮膚上で知覚されなくなるのに必要な時間）、一貫性、堅さ、伸展性（例えば、粘度、流れの開始、剪断速度）、粘着性、形状の完全性、光沢、親水性または疎水性などを含むが、これらに限定されない、局所用組成物の感覚特性を向上させることができる。好ましくは、組成物は、高い展延性および低粘度特性を有するで。そのような特性を有する組成物は、向上された「シルキー」または「ライト」の肌触りを有することが実証されている（例えば、Ｂｅｋｋｅｒ， Ｍ． Ｗｅｂｂｅｒ， Ｇ．， Ｌｏｕｗ， Ｎ． Ｒｅｌａｔｉｎｇ ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｔｏ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｓｋｉｎ ｆｅｅｌｉｎｇ ｗｈｅｎ ｍｉｎｅｒａｌ－ｂａｓｅｄ ａｎｄ Ｆｉｓｃｈｅｒ－Ｔｒｏｐｓｃｈ ｗａｘ－ｂａｓｅｄ ｃｏｓｍｅｔｉｃ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ａｎｄ ｊｅｌｌｉｅｓ ａｒｅ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｓｋｉｎ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３， ３５（４）， ｐｐ． ３５４－６１を参照されたい）。

安定性試験
局所製剤の安定性試験は、以下のように行われ得る。

高温試験は現在、長期安定性の予測因子として一般的に使用されている。高温試験は３７℃（９８度Ｆ）及び４５℃（１１３度Ｆ）で実施され得る。生成物が４５℃で３か月保管される場合（および許容可能な安定性を示す場合）、生成物は室温で２年間安定であるべきである。良好な制御温度は、ほとんどの生成物が優れた安定性を示す４℃（３９度Ｆ）である。生成物は－１０℃（１４度Ｆ）に３か月間晒される場合もある。

一実施形態において、製品は、－１０℃（１４度Ｆ）から２５℃（７７度Ｆ）までの３サイクル温度試験を通過する。製品は－１０℃で２４時間置かれ、室温（２５℃）で２４時間置かれる。これで１サイクルが完了する。製品が３サイクルを通過する場合、製品の安定性にかなりの自信を有することができる。さらに厳密な試験は、－１０℃～４５℃の５サイクルテストである。これは、エマルジョンに多大なストレスを与え、試験を通過した場合、非常に安定した生成物を有することを示している。

（水中油型エマルションの）分散相は、分離して、油滴の層を形成するエマルションの上部に上昇する傾向がある。この現象はクリーミングと呼ばれている。クリーミングは、差し迫ったエマルジョンの不安定性の第１の兆候の１つである。クリーミングを予測する試験方法は遠心分離である。エマルションを５０℃（１２２度Ｆ）に加熱し、３０００ｒｐｍで３０分間遠心分離する。次に、クリーミングの兆候に対して得られた製品を検査する。

配合物およびパッケージングは両方とも、ＵＶ放射に敏感であり得る。製品はガラスに配置され、実際のパッケージは広いスペクトル出力を有するライトボックスに配置される。アルミホイルで完全に覆われた別のガラス瓶が、対照として機能する。製品の変色が見られる場合がある。

上記のすべての試験について、色、臭気／芳香、粘度、ｐＨ値、および可能であれば、顕微鏡下での粒子サイズの均一性および／または粒子の凝集が観察され得る。

非侵襲的使用のためのキットおよび侵襲的手順での使用
本明細書で提供される方法および組成物のいくつかの実施形態は、本明細書で提供されるペプチドを含むキットを含む。いくつかの実施形態において、キットは、投与する医師、他の医療専門家、患者、または介護者に提供され得る。いくつかの実施形態において、キットは、適切な局所製剤のペプチド組成物を含む容器、およびペプチド組成物を対象に投与するための説明書を含む。キットはまた、必要に応じて、１つ以上の追加の治療薬または他の薬剤を含み得る。例えば、局所形態のペプチド組成物を含有するキットは、クレンザー、閉塞性保湿剤、浸透性保湿剤、日焼け止め、日焼け止め剤など他のスキンケア剤とともに提供され得る。キットは、バルク形態でペプチド組成物を含み得、または連続的または逐次的な投与のためにペプチド組成物の別々の用量を含み得る。キットは、必要に応じて、１つ以上の診断ツール、管理ツール、および／または使用説明書を含み得る。キットは、ペプチド組成物および他の任意の治療薬または有益な薬剤を投与するための説明書とともに、シリンジ、ポンプディスペンサ、単回投与パケットなどの適切な送達デバイスを含み得る。キットは、必要に応じて、保管、再構成（該当する場合）、および含まれる治療薬または有益な薬剤の一部またはすべての投与に関する説明書を含み得る。キットは、対象に投与されるべき投与の数、または対象に投与されるべき異なる製品を反映する複数の容器を含み得る。

いくつかの実施形態において、製剤は、美容処置の前、美容処置の間および美容処置の後に皮膚をサポートするように構成され、また、皮膚自体の自然な再生プロセスと連携して、皮膚の外観および皮膚の張りを改善するのを助ける。局所製剤は、より迅速な回復のために、または一般的により健康に見える皮膚のために、処置の直後に適用され得る。製剤は、皮膚のエラスチンの自然なレベルを高め、既存のエラスチンの品質を向上させ、コラーゲン産生の増加を刺激し、高い抗酸化活性を示して炎症、発赤、刺激を低減させることができる。局所製剤は、すべての皮膚タイプと処置後の皮膚に適している。局所製剤は、適切な量のペプチドが患者によって自己投与されることを可能にするために、バルク形態で患者に提供され得る。例えば、患者は、患部に均一なコーティングを提供するのに十分なまたは医師から指示された通りの量の製剤を塗布することができる。特定の実施形態では、追加の治療剤または活性剤を局所製剤に組み込むことが望ましい場合がある。あるいは、補助剤または薬剤は、別々に投与され得る。例えば、クレンザー、日焼け止め、日焼け止め剤、浸透性保湿剤、および／または閉塞性保湿剤は、実施形態の局所組成物の前または後に投与するために提供され得る。

一実施形態において、キットは、本明細書に記載されるように、侵襲的な皮膚処置に関連して使用するために提供される。「侵襲性キット」と呼ばれるキットは、局所ペプチド組成物、閉塞性保湿剤、穏やかなクレンザー、浸透性保湿剤、および広域スペクトルＳＰＦ ３０＋日焼け止めを含む。

別の実施形態において、キットは、皮膚の健康の改善に関連して使用するために提供されるが、侵襲性な皮膚の処置に関連して使用するために提供されない。「非侵襲性キット」と呼ばれるキットは、いくつかの実施形態では、局所ペプチド組成物、穏やかなクレンザー、浸透性保湿剤、および広域スペクトルＳＰＦ ３０＋焼け止めを含む。

クリーム、軟膏、ローション、溶液、ゲル、スプレーおよびパッチのさまざまな例は、
浸透促進剤および創傷治癒または創傷閉鎖の促進または慢性皮膚創傷の治療のために皮膚に相乗的に作用する他の活性剤と組み合わせて、有効成分として本明細書に記載されているペプチド組成物を組み込み得る。
（実施例）

実施例１：処方

賦形剤と組み合わせた第１のペプチドおよび第２のペプチドを含む局所製剤を調製した。そのように調製された配合物を、皮膚の感触および安定性を含む局所製剤としての使用の適合性について評価し、クールスカルプティングを受けている患者に対してインビボで試験した。配合物を以下の表のように調製した。

実施例２：クールスカルプティング処置

患者は、彼女の腹部の両側でクールスカルプティング処置を受けた。手順の直後、彼女は、処方１の組成物を左側の腹部のみに塗布した。手順に続いて、彼女は、処方１の組成物を１日２回、朝と夕方、同じ左側の腹部領域に塗布し続けた。４週間後、彼女は、より低い左側腹部のゆるい皮膚が目立たなくなり、右側腹部の皮膚よりもより硬く見えることを観察し始めた。これと同じ観察が第６週まで行われ、左側に処方１の組成物の塗布を続けた。

実施例３：例示的な処方

皮膚の引き締めに使用するのに適した製剤は、以下の処方を有するように調製され得る。

実施例４：ヘキサペプチド－１１処置後の遺伝子発現

線維芽細胞における遺伝子発現を、ヘキサペプチド－１１への７２時間の曝露後に測定した。

皮膚線維芽細胞を細胞培養培地に播種し、製造元のガイドラインに従って約８５～９０％の集密度まで増殖させた。細胞を採取し、３日間培養した６ウェル皿に１０，０００細胞／ｃｍ^２で播種した。３日目に、コンフルエンシーを顕微鏡で推定し、細胞培養培地を交換した。細胞を、１００倍濃度のヘキサパペプチド－１１またはペプチドを含まない対照緩衝液で処理した。ペプチドへの最初の曝露時の時間を、時間：ｔ＝０と見なす。処理および未処理の対照細胞を収集し、カウントし、ｔ＝０の２４時間、４８時間、および７２時間後にＲＮＡを抽出した。細胞ペレットと単離されたＲＮＡを、定量的ＰＣＲによる分析まで－８０℃で保存した。

７２時間の時点のＲＮＡサンプル（処理済みおよび未処理）を、遺伝子発現分析に使用した。ＲＮＡをファーストストランドｃＤＮＡに変換し、定量的ＰＣＲで分析した。表１６Ａ～１６Ｂは、遺伝子発現データを示す。

データは、ヘキサペプチド－１１とオートファジーとの間の明確かつ有意な関係を示している。

実施例５：マクロファージのクラスタリングに対するヘキサペプチド－１１処置

マクロファージのクラスタリングに対するヘキサペプチド－１１処置の効果を決定した。

３Ｔ３－Ｌ１脂肪細胞は、未処理であるか、またはＴＮＦ－α（～２５ｎＭ）で２４時間処理された。１セットのＴＮＦ－αで処理された脂肪細胞も、ヘキサペプチド―１１（０．１ｍｇ／ｍＬ）で処理した。１セットのＪ７７４マクロファージを、ヘキサペプチド―１１（０．１ｍｇ／ｍＬ）で２４時間処理した。マクロファージを脂肪細胞に加えた。１時間のインキュベーション後、細胞を氷上に置き、蛍光標識されたコレラ毒素Ｂサブユニットとインキュベートして、マクロファージの細胞表面を蛍光緑色で標識した。次に、細胞を４％ホルムアルデヒドで１５分間固定し、ＬｉｐｉｄＴｏｘとインキュベートして、脂肪細胞内の脂肪滴を蛍光赤色で標識した。４つの条件を実行した。（１）未処理の脂肪細胞を含むＪ７７４マクロファージ；（２）ＴＮＦ－α処理した脂肪細胞を含むＪ７７４マクロファージ；（３）両方の細胞タイプの１時間のインキュベーションで、ＴＮＦ－α処理した脂肪細胞とヘキサペプチド－１１を含むＪ７７４マクロファージ；（４）ヘキサペプチド－１１の存在下で一緒にインキュベートした、ヘキサペプチド－１１で前処理したＴＮＦ－α処理した脂肪細胞を含む、ペプチドで前処理したＪ７７４マクロファージ。６０倍の対物レンズで撮影した画像を、各条件で最大１００個の脂肪細胞に関連するマクロファージの数を数えることで分析した。

図４は、脂肪細胞およびマクロファージの画像を示す。左側のパネルは、ＴＮＦ－α処理なしの自由浮遊の共培養脂肪細胞とマクロファージを示す（対照）。真ん中のパネルは、ＴＮＦ－αの添加が、早期の脂肪細胞の分解とマクロファージのクラスター化をもたらすことを示す。右側のパネルは、ＴＮＦ－αとペプチドの処理により、脂肪細胞の液滴がさらに破壊され、マクロファージが有意にクラスター化することを示す。

図５Ａは、カウントされた脂肪細胞の総数（～１００脂肪細胞／条件）のパーセンテージとして表される０、１、２、３、４、および５＋関連マクロファージのいずれかを有する脂肪細胞の数を示す。脂肪細胞が処理されなかった場合（白色のバー、バー５０１のグループの左から１番目のバー）、脂肪細胞には３つを超えるマクロファージが関連付けられていることはなく、大多数はマクロファージを有していなかった。ＴＮＦ－α処理により、脂肪細胞に関連するマクロファージの数が大幅に増加した（赤色のバー、バー５０３のグループの左から２番目のバー）。ペプチド処理により、ペプチドで前処理された細胞（暗青色のバー、バーのグループ５０７の左から４番目のバー）を含む、脂肪細胞に関連するマクロファージの数が増加した（青色のバー、バーのグループ５０５の左から３番目のバー）。図５Ｂ～５Ｃは、マクロファージ／脂肪細胞の数が一緒にグループ化された図５Ａと同様のデータを示す。図５Ｂは、未処理の脂肪細胞（白色のバー、バー５０９のグループの左から最初のバー）、ＴＮＦ－α処理（赤色のバー、バー５１１のグループの左から２番目のバー）、ペプチドおよびＴＮＦ－α処理（青色のバー、バー５１３のグループの左から３番目のバー）、およびペプチドで前処理した後、ＴＮＦ－α処理した細胞（濃い青色のバー、バー５１５のグループの左から４番目のバー）を示す。図５Ｃは、未処理の脂肪細胞（白色のバー、バー５１７のグループの左から１番目のバー）、ＴＮＦ－α処理（赤色のバー、バー５１９のグループの左から２番目のバー）、およびペプチドおよびＴＮＦ－α処理（青色のバー、バー５２１のグループの左から３番目のバー）を示す。

データは、ヘキサペプチド－１１処理がマクロファージのクラスター形成を増加させることを示している。

実施例６：二重盲検無作為化比較試験、クリオリポリシス手順と組み合わせた再生体複合体の有効性と忍容性の評価

１０人の被験体が試験に参加した。適格な被験体には、両側から治療するのに十分な容量の柔らかくてしなやかな組織を備えた、肘から少なくとも１４ｃｍの腕の脂肪の明確な膨らみとしてはっきり見える両側皮下腕脂肪を有する２５歳から６５歳の女性を含んでいた。既存の疾患または薬物使用に関連して、医師が決定した、処置領域またはその近くの以前の脂肪減少処置またはインプラント、腕の以前の手術、およびデバイス使用の禁忌を有する被験体は、研究への参加から除外された。過度の弛緩を伴う被験体も除外された。妊娠中または授乳中の被験体、研究期間中に妊娠する予定の被験体は除外された。

被験体は、ＣｏｏｌＳｃｕｌｐｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＺＥＬＴＩＱ Ａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ，Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ，ＣＡ）を使用して、上腕の凍結脂肪分解の処置を受けた。各被験体は、ＣＯＯＬＰＥＴＩＴＥ Ａｄｖａｎｔａｇｅｔｍ（商標）カップを使用して供給された各腕に―１１℃、３５分の冷却サイクルを２回受けた。カップは、標準的なプロセスに従って、各後腕の２つの別々の位置（４×３５分のセッション）に配置された。各腕の処置を中止した直後に、適度な強度の３分間（＋/－１分間）の手動マッサージを行った。右腕が最初に処置を受けた。局所再生体複合製品（例示的な処方１Ｍ）を使用して、１日２回片方の腕を処置した。コンパレータローションを、１日２回、もう一方の腕の処置に使用した。被験体の評価を、４、８、及び１２週で行った。研究の有効性評価には、盲検調査員の評価と写真、被験体の満足度と改善、経時的な輪郭改善の評価、肌の張り、色調と質感、定量評価のためのＣａｎｆｉｅｌｄ写真の評価が含まれていた。表１７の等級付けスケールに従って皮膚弛緩も測定された。

図６Ａ～６Ｃは、１ヶ月の処置後の腕の画像を示す。

データは、治療後の皮膚弛緩の改善を示す。

実施例７：首の皮膚の弛緩の改善

表１４に記載される例示的な処方１Ｌの効果は、首の皮膚弛緩の改善について試験された。

例示的な処方１Ｌは、５２歳の女性の耳介領域に１２週間、１日２回局所適用された。生検ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）およびＶｅｒｈｏｅｆｆ－Ｖａｎ Ｇｉｅｓｏｎ（ＶＶＧ）染色を行った。

図７Ａは、１０倍の倍率でのベースラインにおけるＶＶＧ染色およびズームイン画像を示す。より多くの凝集した古いエラスチン繊維（薄い黒い染み）といくつかの健康なエラスチン繊維（いくつかの薄い黒い染み）が観察された。図７Ｂは、１０倍の倍率での例示的な処方１Ｌの適用の１２週間後のＶＶＧ染色およびズームインされた画像を示す。１２週間後、より健康なエラスチン繊維を示す細い黒い繊維が増え、真皮全体に細い黒い繊維がよく分布された。

図７Ｃは、２０倍の倍率でのベースラインにおけるＨ＆Ｅ染色およびズームイン画像を示す。平坦化された、より不活性な基底細胞が観察された。図７Ｄは、２０倍の倍率での例示的な処方１Ｌの適用の１２週間後のＨ＆Ｅ染色およびズームインされた画像を示す。図７Ｄに見られるように、より多くのケラチノサイトの層（より厚い表皮）、表皮水分損失の減少をサポートするためのより健康で厚くなった角質化ケラチン層（バスケット織り層）、および真皮表皮接合部でのより健全な網状隆起および基底幹細胞があった。

データは、例示的な処方１Ｌの処置の結果として、新しい健康でよく分布したエラスチン繊維、ならびに改善された表皮の健康および機能を示している。

実施例８：首における質感およびしわの改善

表１４に記載される例示的な処方１Ｌを含む処置計画の効果を試験した。

図８Ａ～８Ｂは、５３歳の最初の女性被験体に適用された処置計画の効果を示す。治療計画は、朝と夕方に適用される穏やかなクレンザー、朝と夕方に適用される例示的な処方１Ｌ、および朝に適用される広域スペクトル日焼け止めＳＰＦ３０を含んだ。図８Ａ～８Ｂに見られるように、ベースラインと１６週間の処置計画とを比較すると、首のしわが４４％減少し、首の全体的な質感が２２％改善し、赤いチャネルが５９％改善した。図８Ｃは、８週間の処置後の女性被験体の画像を示す。図８Ｄは、１２週間の処置後の女性被験体の画像を示す。１２週間の処置処置で、首の発赤が６２％減少し、胸部の発赤が５１％減少した。

図９は、４５歳の第２の女性被験体に適用された処置計画の効果を示す。処置計画は、朝と夕方に適用される穏やかなクレンザー、朝と夕方に適用される例示的な処方１Ｌ、および朝に適用される広域スペクトル日焼け止めＳＰＦ３０を含んだ。図９に見られるように、胸部の発赤は３８％減少した。

６７歳の第３の女性被験体は、例示的な処方１Ｌを１日２回適用した。図１０は、６７歳の第３の女性被験体に適用された処置計画の効果を示す。

データは、例示的な処方１Ｌを含む処置計画が、首の全体的な質感を改善し、しわを減少させることを示している。

実施例９：Ｈｅｘａｐｅｐｔｉｄｅ－１１のリポソーム送達システム

ヘキサペプチド－１１は、局所送達のためにリポソーム中に処方された。

リポソームの水懸濁液は、３００ｐｐｍ（０．０３％）のヘキサペプチド－１１および２７％のＰｒｏ－Ｌｉｐｏ（商標）Ｎｅｏで調製された。図１１に見られる概略図は、水溶性成分のトラップ、脂溶性成分のトラップ、および脂溶性成分と水溶性成分のトラップを含む、リポソームを作成するためのさまざまな方法を示す。リポソームが、図１２に見られるように、リポソーム懸濁プロセス製造後に観察された。リポソームに封入されたヘキサペプチド－１１を含む製剤の平均粒子サイズは、約１８５ｎｍであった。

実施例１０：画像技術

様々な画像技術が、図１３に見られるように皮膚弛緩の改善をアッセイするために使用された。

実施例１１： 第２の二重盲検無作為化比較試験、凍結乾燥と組み合わせた再生体複合体の有効性と忍容性の評価

無作為化二重盲検比較対照試験を実施して、上腕領域の脂肪減少デバイスの凍結脂肪分解と組み合わせた無刺激保湿剤（セタフィルローション）と比較した再生体複合体（ＲＢＣ）（例示的な処方１Ｍ）の有効性を評価した。５人の被験体を無作為化して、片方の腕にＲＢＣを、もう片方の腕にコンパレータ（セタフィルローション）を投与した。被験体は、処置訪問後１、４、８および１２週にスクリーニング、ベースライン／処置訪問、およびフォローアップ訪問を受けた。被験体は、処置訪問（第０日）で上腕に凍結脂肪分解処置を受けた。被験体は、処置訪問の夕方から始まり、研究全体を通して１日２回、割り当てられた処置領域に盲検の研究クリームを塗布するように指示された。試験の有効性評価には、盲検化された治験責任医師の評価と写真が含まれていた。被験体の満足度と改善も評価された。

研究集団

５人までの評価可能な被験体が、このパイロット研究に参加した。適格な被験体は、両側から処置するのに十分な容量の柔らかくしなやかな組織を備えた、肘から少なくとも１４ｃｍの腕に明確な脂肪の膨らみとして見られる両側の皮下腕脂肪がはっきり見える２５歳から６５歳の女性であった。既存の疾患または薬物使用に関連して、医師が決定した、処置領域またはその近くの以前の脂肪減少処置またはインプラント、腕の以前の手術、およびデバイス使用の禁忌を有する被験体は、研究への参加から除外された。過度の弛緩を伴う被験体も除外された。妊娠中または授乳中の被験体、研究期間中に妊娠する予定の被験体は除外された。被験体は、主要な食事療法または運動プログラムの開始を避け、一定の体重（ベースライン測定値の５％以内）を維持するように指示される。

材料および方法

手順

被験体は、ＣｏｏｌＳｃｕｌｐｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ （ＺＥＬＴＩＱ Ａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ， Ｐｌｅａｓａｎｔｏn, ＣＡ)を使用して、上腕の凍結脂肪分解の処置を受けた。各被験体は、ＣＯＯＬＰＥＴＩＴＥ Ａｄｖａｎｔａｇｅｔｍ（商標）カップを使用して供給された各腕に―１１℃、３５分の冷却サイクルを２回受けた。カップは、標準的なプロセスに従って、各後腕の２つの別々の位置（４×３５分のセッション）に配置された。各腕の処置を中止した直後に、適度な強度の３分間（＋/－１分間）の手動マッサージを行った。右腕が最初に処置を受けた。

局所製品の研究

局所製品には、再生体複合体が含まれた：１日２回適用：およびコンパレータ：セタフィルローション（穏やかなＯＴＣ保湿剤）。局所製品は、ＡおよびＢのラベルが付いたチューブで、二重盲検法で提供された。処置の割り当ては盲検化された。被験体は、処置の訪問時に製品Ａの１つのチューブと製品Ｂの１つのチューブを提供された。将来の訪問時に必要に応じて追加の物資が提供された。腕の割り当ては無作為化され、被験体は、研究期間全体にわたって、製品Ａを右上腕に、製品Ｂを左上腕に１日２回、適用するように指示された。

研究評価

写真

標準化された写真は、スクリーニング、ベースライン／処置訪問（前処置および後処置）、および追跡訪問のそれぞれ（１、４、８、および１２週間）で行われた。前方、後方を撮影した写真（水平面/９０度）；さらに、手首を肩と同じ高さにして、前方を向き、肘を９０度曲げた後面図。Ｃａｎｆｉｅｌｄ Ｍｉｒｒｏｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して、腕の配置の一貫性を確保し、ゴーストとＣａｎｆｉｅｌｄによる分析を可能にした。分析を、Ｃａｎｆｉｅｌｄおよび／またはゴーストによって実行し、ベースラインからのトーン、質感、しわ、および総皮膚表面積の変化を評価できる。他の評価も行われ得る。

治験責任医師の評価

盲検の治験責任医師に、すべての訪問時の皮膚の弛緩とすべてのフォローアップ訪問時の輪郭改善を評価するよう依頼した。皮膚弛緩の評価は、訪問中に被験体を評価することによって行われた。輪郭改善の評価は、研究の訪問写真と比較してベースラインの写真を確認することにより行われた。

被験体の評価

被験体は、すべての訪問での皮膚の弛緩およびすべてのフォローアップ訪問での腕の形状の改善を評価するように求められた。被験体は研究終了時に皮膚の質のグローバル評価を完了した。

周囲

周囲測定は、毎回の訪問で行われ、１つの指定された巻尺を使用して行われた。それらは、常に解剖学的ランドマークから一貫した距離、例えば、肘頭突起からの距離で撮影された。すべての測定は、可能性のあるオブザーバ間変動を避けるために、同じ治験責任医師によって行われた。

研究訪問

被験体は、合計６回の訪問を受けた：スクリーニング、処置訪問（０日目）、および処置後１、４、８及び１２週でのフォローアップ訪問。ベースライン／処置の訪問時に、被験体は、どの腕が再生体複合体（ＲＢＣ）またはコンパレータを受け取るか、無作為化された。サイトにはブラインドキットが提供された。キットは使用可能な最低のキットから順番にディスペンスされた。被験体は、割り当てられたＡのラベルが付いた製品を右側の処置領域に、Ｂのラベルが付いた製品を左側の処置領域に、１日２回適用するように指示された。

標準化された写真は、各訪問時に撮られた。０日目に、写真は処置前および処置後１５分（＋／－５分）に撮られた。

盲検の治験責任医師は、すべての研究訪問で皮膚弛緩性評価アンケート（表１８）を完了し、すべてのフォローアップ訪問で処置後改善輪郭質問（表１９）を完了した。被験体は、すべての研究訪問で皮膚弛緩性評価アンケート、およびすべてのフォローアップ訪問で腕の形状の処置後改善（表２０）を完了した。さらに、被験体は、最後の研究訪問（１２週／ＥＯＳ）で皮膚の質のグローバル評価（表２１）を完了した。

試験期間

試験期間は以下に記載されるような複数回の訪問を含んでいた。

訪問１ スクリーニング訪問（－１７～－１日目）：被験体予備軍は、試験のエントリー資格を満たしているかどうかを判定するために検査された。この最初の検査は以下を含んでいた：写真の公開と標準化写真を得ること。

訪問２ ベースライン／処置訪問（０日目）：この経過観察訪問は標準化写真（ベースライン）を含んでいた；次の利用可能なキットを割り当てる；盲検の治験責任医師と被験体の処置前のアンケート；周囲；クールスカルプティングを行い、その後、３分のマッサージを行う（右から）；標準化された写真（１５＋／－５分）；および、持ち帰り用製品使用説明書シート／使用日記を審査する。

訪問３（１週目）：この経過観察訪問は被験体と盲検の治験責任医師の評価を含んでいた；周囲；標準化された写真；および、被験体の手術後の家庭用の説明書／適用日記を審査する。

訪問４（４週目）：この経過観察訪問は被験体と盲検の治験責任医師の評価を含んでいた；周面；標準化された写真；および、被験体の手術後の家庭用の説明書／使用日記を審査する。

訪問５（８週目）：この経過観察訪問は被験体と盲検の治験責任医師の評価を含んでいた；周囲；標準化された写真；および、被験体の手術後の家庭用の説明書／適用日記を審査する。

訪問を概説するイベントのスケジュールは表２２で見られる。

実施例１２．臨床研究の結果

実施例６と１１の臨床試験に類似する臨床試験の後で、様々な測定値が得られた。

腕の輪郭と腕の形状は、凍結脂肪分解を経験して再生身体複合体（例示的な処方 １Ｍ）あるいは対照で処置された患者で測定された。腕の輪郭と腕の形状は訪問３を含む様々な患者訪問時に測定された：１週目の経過観察；訪問４：４週目の経過観察；訪問５：８週目の経過観察；および、訪問６：１２週目の経過観察（最終訪問）。データは、訪問１（訪問１：スクリーニング訪問）からは使用されなかった。訪問２はベースライン／処置である。データは図１４Ａ－１４Ｄで見ることができる。図１４Ａ－１４Ｄで見られるように、有効性は、凍結脂肪分解後の８週間目の訪問５で最も高かった。

実施例１３：患者は高周波で処置され、その後、再生身体複合体が投与される。

患者は、高周波「ホット」クールスカルプティング技術であるヴァンキッシュＭＥ手術を受けた。手術後、患者の臍の下の下腹部の右側に、再生身体複合体（例示的な処方 １Ｍ）が局所的に投与された。ＱｕａｎｔｉｆｉＣａｒｅ ＬｉｆｅＶｉｚ（登録商標）無限カメラおよびソフトウェア撮像システムを用いて３Ｄ写真が撮影された（図１５Ａ－１５Ｃ）。５週目に撮影された図１５Ａ－１５Ｃで見られるように、３Ｄ写真は量と輪郭の変化を示し、カラースケールはｃｍ３での体積変化率を表す。カラースケールは以下のとおりである：青い色は体積の減少を表し、赤は体積の増加、および、黄色ははっきりしない（変化なし）。右側（矢印、図１５Ａ）には顕著な減少があり、図１５Ｂ－１５Ｃで見られるようにさらに定量化された。図１５Ｂで見られるような４０ｃｍ３の減少と、図１５Ｃで見られるような２ｃｍ３の減少があった。

実施例１４：患者はクールスカルプティング処置で処置され、その後、再生身体複合体が投与された。

患者はクールスカルプティング手術を受けた。手術後、患者の臍の下の下腹部の右側に、再生身体複合体（例示的な処方 １Ｍ）が局所的に投与された。ＱｕａｎｔｉｆｉＣａｒｅ ＬｉｆｅＶｉｚ（登録商標）無限カメラおよびソフトウェア撮像システムを用いて３Ｄ写真が撮影された（図１６Ａ－１６Ｃ）。１１週目に撮影された図１６Ａ－１６Ｃで見られるように、３Ｄ写真は量と輪郭の変化を示し、カラースケールはｃｍ３での体積変化率を表す。カラースケールは以下のとおりである：青い色は体積の減少を表し、赤は体積の増加、および、黄色ははっきりしない（変化なし）。右側（矢印、図１６Ａ）には顕著な減少があり、図１６Ｂ－６Ｃで見られるようにさらに定量化された。図１６Ｂで見られるような１７ｃｍ３の減少と、図１６Ｃで見られるような８ｃｍ３の変化があった。

実施例１５：ボディスカルピングデバイスで処置され、その後、再生身体複合体を投与された患者における脂肪減少の加速

被験体は、下腹部と脇腹の両側にヴァンキッシュＭＥ（商標）（ＢＴＬ Ａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）脂肪減少処置を受けた。被験体は、被験体の右側では再生身体複合体（例示的な処方 １Ｍ）を含み、および、患者の左側では局所的な処置を受けない（手術処置だけ）、腹部分割レジメンによって処置を経過観察した。結果を図１７に示す。図１７は処置後９週目の３Ｄ体積マップ結果を示す。青い色は体積の減少を表し、赤い色は増加を表す。被験体の右側の再生身体複合体の処置は、局所的な処置を受けずに１ｃｍ３の減少が生じた被験体の左側と比較して、３５ｃｍ３の体積減少を生じさせた（図１７）。

実施例１６：ボディスカルピングデバイスで処置され、その後、再生身体複合体を投与された患者における脂肪減少の加速

被験体は、下腹部の両側にクールスカルプティング脂肪減少処置を受けた。被験体は、被験体の右側では再生身体複合体（例示的な処方 １Ｍ）を含み、および、患者の左側では局所的な処置を受けない（手術処置だけ）、腹部分割レジメンによって処置を経過観察した。結果を図１８に示す。図１８は処置後１１週目の３Ｄ体積マップ結果を示す。青い色は体積の減少を表し、赤い色は増加を表す。被験体の右側の再生身体複合体の処置は、局所的な処置を受けずに７ｃｍ３の減少が生じた被験体の左側と比較して、１７ｃｍ３の体積減少を生じさせた（図１８）。

実施例１７：ボディスカルピングデバイスで処置され、その後、再生身体複合体を投与された患者における脂肪減少の加速

被験体は、下腹部と脇腹の両側にクールスカルプティング脂肪減少処置を受けた。被験体は、被験体の右側では再生身体複合体（例示的な処方 １Ｍ）を含み、および、患者の左側では局所的な処置を受けない（手術処置だけ）、腹部分割レジメンによって処置を経過観察した。ＱｕａｎｔｉｆｉＣａｒｅＬｉｆｅＶｉｚ（登録商標）無限カメラとソフトウェア撮像システムを用いて、事例研究写真が撮影された。体積と輪郭の変化を明らかにするために、３Ｄ写真はソフトウェアのクレイモードに表示される。カラースケールと体積マップは、体積変化をｃｍ３で表す。青い色は体積の減少を表し、赤い色は増加を表す。

結果を図１９に示す。図１９は処置後５週目の３Ｄ体積マップ結果を示す。被験体の右側の再生身体複合体の処置は、局所的な処置を受けずに７５ｃｍ３の減少が生じた被験体の左側と比較して、１６２ｃｍ３の体積減少を生じさせた（図１９）。

上記の記載は、本開示を実施するために企図され、かつ、本発明を製造および使用する様式およびプロセスの、最良の形態を提供するものであり、こうした完全で、明快で、簡潔で、正確な観点において、本発明に関係する当業者が本開示を製造および使用することが可能となる。しかし、本開示は、完全に同等な上記の構造からの改良および代替的な構造の影響を受けやすい。結果的に、本開示は開示された特定の実施形態に限定されない。これに反して、本開示は、本開示の主題を特に指摘しかつ明確に主張する以下の請求項によって一般に表わされるような、本開示の趣旨と範囲内で行われる全ての修飾および代替的な構造を包含する。本開示が図面および前述の記載において詳細に例証かつ記載されている一方で、こうした例証および記載は、例証的または典型的であるとみなされ、限定的なものではない。

本明細書で引用される参考文献は全て、全体として参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示に矛盾するという程度まで、本明細書は、そのような矛盾のある題材に取って代わるおよび／またはそれに優先するように意図される。

別段の定めのない限り、全ての用語（技術的および科学的な用語を含む）は、当業者にとって通常かつ従来の意味を与えられることになっており、明らかに本明細書でそのように定義されない限り、特別または専用の意味に限定されることはない。本開示の特定の特徴または態様を記載する際の特定の用語の使用は、その用語が関係している本開示の特徴または態様のあらゆる特異的な特性も含むと限定されるように本明細書において再び定義されていることを示唆するものと解釈されてはならないことに、注意されたい。本出願で使用される用語と句、およびその変形は、特に添付の請求項において、明らかな定めのない限り、限定的ではなくむしろ制限がないものと解釈されなければならない。前述の例として、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「限定なく含むこと」、「を含むがこれらに限定されない」などを意味するものと読み取られねばならない。本明細書で使用されるような用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義であり、包括的であるまたは制限がなく、および追加の列挙されていない要素または方法の工程を除外するものではない。用語「有している（ｈａｖｉｎｇ）」は、「少なくとも有している」と解釈されなければならない。用語「含む」は、「を含むがこれに限定されない」と解釈されなければならない。用語「例」は、議論されている項目の典型的な例を提供するために使用され、その網羅的または限定的なリストを提供するためには使用されない。「既知の」、「正常な」、「標準的な」などの形容詞と、同様の意味の用語は、記載された項目を、所定の期間または所定の期間の時点で利用可能な項目に限定するものとして解釈されてはならないが、その代わりに、現在、または将来の任意の時点で利用可能であるまたは知られている場合がある、既知の、正常な、または標準的な技術を包含するものと読み取られねばならない。そして、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、または「望ましい」のような用語、並びに、同様の意味の言葉の使用は、特定の特徴が本開示の構造または機能にとって重大であり、必須であり、または重要でさえあることを示唆するものと理解されてはならないが、代わりに、本開示の特定の実施形態に利用されるまたは利用されない場合もある代替的または追加の特徴を強調するように意図されたものに過ぎない。同様に、接続詞「および」と関連付けられる項目の群は、これらの項目の各々およびそれぞれ１つが群の中に存在していることを要求するものとして読み取られてはならないが、むしろ、明らかに定めのない限り、「および／または」として読み取られねばならない。同様に、接続詞「または」と関連付けられる項目の群は、その群のなかで互いの排他性を要求するものとして読み取られてはならず、むしろ、明らかに定めのない限り、「および／または」として読み取られねばならない。

様々な値の範囲が提供される場合、上限と下限、および上記範囲の上限と下限の間の各々の値は、実施形態内に包含されることを理解されたい。

本明細書の実質的に複数および／または単数の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または用途に適切となるように、複数から単数へ、および／または単数から複数へと翻訳することができる。様々な単数／複数の並べ替えは、明瞭さの目的のために本明細書で明確に説明されることもある。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は複数を除外するものではない。単一のプロセッサまたは他のユニットは、請求項に詳述された複数の項目の機能を果たすこともある。特定の尺度が相互に異なる従属請求項に詳述されるというわずかな事実は、こうした尺度の組み合わせを都合よく用いることができないということを示すものではない。請求項のあらゆる引用符号は範囲を限定するものと解釈されてはならない。

特定数の導入された請求項の列挙が意図される場合、こうした意図は請求項に明示的に詳述され、およびこうした列挙がない場合には、そのような意図は存在しないということが、当業者にさらに理解されよう。例えば、理解を手助けするものとして、以下の添付の請求項は、請求項の記載を導入するために導入句「少なくとも１つ」と「１つ以上」の使用を含むこともある。しかし、こうした句の使用は、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項の列挙の導入が、同じ請求項が導入句「１つ以上」と「少なくとも１つ」、および「ａ」または「ａｎ」（「ａ」および／または「ａｎ」は一般的には、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を含むと解釈されなければならない）などの不定冠詞を含むときでさえ、そのような導入された請求項の列挙を含む任意の特定の請求項を、そのような記載のみを含む実施形態に限定することを示唆するものと解釈されてはならない。同じことが請求項の列挙を導入するために使用される定冠詞の使用にも該当する。加えて、特定数の導入された請求項の列挙が明示的に記載されている場合でさえ、当業者はこうした列挙が一般的に少なくとも記載された数を意味するものと解釈されなければならない（例えば、他の修飾語句を伴わない「２つの列挙」の僅かな列挙は一般的には、少なくとも２つの列挙、または２つ以上の列挙を意味する）。さらに、「Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１つ」などに類似する慣例が使用される例において、一般的に、こうした構造は、当業者が慣例（例えば、「Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａだけ、Ｂだけ、Ｃだけ、ＡとＢを一緒に、ＡとＣを一緒に、ＢとＣを一緒に、および／または、Ａ、Ｂ、およびＣを一緒に有するシステムを含むことになるが、これに限定されない）を理解するという意味で意図される。「Ａ、Ｂ、またはＣなどの少なくとも１つ」に類似する慣例が使用される例において、一般的に、こうした構造は、当業者が慣例（例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａだけ、Ｂだけ、Ｃだけ、ＡとＢを一緒に、ＡとＣを一緒に、ＢとＣを一緒に、および／または、Ａ、Ｂ、およびＣを一緒に有するシステムを含むことになるが、これに限定されない）を理解するという意味で意図される。２つ以上の代替的な用語を提示する事実上あらゆる離接的な単語および／または句が、明細書、請求項、または図面の何れかにおいても、用語の１つ、用語のいずれか、または用語の両方を含む可能性を企図するように理解されなければならないということが、当業者によってさらに理解されよう。例えば、句「ＡまたはＢ」は、「Ａ」または「Ｂ」あるいは「Ａ」および「Ｂ」の可能性を含むように理解される。

明細書に使用される成分の量や反応条件などを表わす全ての数は、「約」という用語によって全ての例において修飾されるものとして理解されたい。これに応じて、反対に明示されない限り、本明細書で説明される数のパラメータは、獲得しようと試みられる所望の特性に依存して変動し得る近似値である。最低でも、および、等価物の原則の適用を、本出願の優先権を主張する任意の出願の任意の請求項の範囲に限定しようとする試みとしてではなく、各数値のパラメータは、有効な数字の数と通常の丸め手法に照らして解釈されなければならない。

さらに、前述のものは、明確さと理解の目的のために例示と例によりある程度詳細に記載されているが、特定の変化や修正が実行され得ることは当業者には明白である。それ故、記載および例は、本開示の範囲を本明細書に記載される特定の実施形態と例に限定するものとして解釈されてはならず、むしろ、本開示の正確な範囲と趣旨に行われる修正や代替を全て包含するものとして解釈されなければならない。

番号付けされた実施形態
番号付けされた実施形態１は、本明細書に記載された態様は、１つ以上のトリペプチド、１つ以上のテトラペプチド、および１つ以上のヘキサペプチドを含む、皮膚の弛緩または身体の輪郭を改善するための局所用組成物であり、局所用組成物は、皮膚の弛緩または体の輪郭を改善する。番号付けされた実施形態２は、番号付けされた実施形態１の局所用組成物を含み、１つ以上のトリペプチドのトリペプチドは１～１０ｐｐｍで存在する。番号付けされた実施形態３は、番号付けされた実施形態１－２の局所用組成物を含み、１つ以上のトリペプチドのトリペプチドは、トリペプチド－１である。番号付けされた実施形態４は、番号付けされた実施形態１－３の局所用組成物を含み、トリペプチド－１は、パルミトイルトリペプチド－１、ミリストイルトリペプチド－１、またはそれらの組み合わせを含む。番号付けされた実施形態５は、番号付けされた実施形態１－４の局所用組成物を含み、１つ以上のテトラペプチドのテトラペプチドは、１～１０ｐｐｍで存在する。番号付けされた実施形態６は、番号付けされた実施形態１－５の局所用組成物を含み、１つ以上のテトラペプチドのテトラペプチドは、テトラペプチド－２である。番号付けされた実施形態７は、番号付けされた実施形態１－６の局所用組成物を含み、テトラペプチド－２は、アセチルテトラペプチド－２を含む。番号付けされた実施形態８は、番号付けされた実施形態１－７の局所用組成物を含み、１つ以上のヘキサペプチドの第１のヘキサペプチドは、０．５～１０ｐｐｍで存在する。番号付けされた実施形態９は、番号付けされた実施形態１－８の局所用組成物を含み、１つ以上のヘキサペプチドの第１のヘキサペプチドは、ヘキサペプチド－１２である。番号付けされた実施形態１０は、番号付けされた実施形態１－９の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１２は、パルミトイルヘキサペプチド－１２、ミリストイルヘキサペプチド－１２、またはそれらの組み合わせを含む。番号付けされた実施形態１１は、番号付けされた実施形態１－１０の局所用組成物を含み、１つ以上のヘキサペプチドの第２のヘキサペプチドは、異なるアミノ酸配列を含む。番号付けされた実施形態１２は、番号付けされた実施形態１－１１の局所用組成物を含み、第２のヘキサペプチドは、０．００１～１ｐｐｍで存在する。番号付けされた実施形態１３は、番号付けされた実施形態１－１２の局所用組成物を含み、第２のヘキサペプチドは、ヘキサペプチド－１１である。番号付けされた実施形態１４は、番号付けされた実施形態１－１３の局所用組成物を含み、第２のヘキサペプチドは、リポソームにおいて製剤化される。番号付けされた実施形態１５は、番号付けされた実施形態１－１４の局所用組成物を含み、局所用組成物はさらに、セラミドＮＰ、トレメラ・フシフォルミス抽出物、ナイアシンアミド、水素化レシチン、Ｃ１２～１６アルコール、パルミチン酸、アボカド抽出物、シアバター、ベントナイト、フィトエン／フィトフルエン、（ヒドロキシメトキシフェニル）デカノン、ポリホロシド、ヘラオオバコ（Ｐｌａｎｔａｇｏ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）、ディル抽出物、ホスファチジルセリン、オレウロペイン、加水分解Ｃａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ抽出物、ツボクサ、チタニア、プロパンジオール、レシチン、ユーグレナグラシリス抽出物、アクア、カフェイン、グラウチウムフラバム葉抽出物（Ｇｌａｕｃｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ ｌｅａｆ ｅｘｔｒａｃｔ）、またはそれらの組み合わせを含む。番号付けされた実施形態１６は、１つ以上のトリペプチド、１つ以上のテトラペプチド、および１つ以上のヘキサペプチドを含む局所用組成物を投与する工程を含む、皮膚の弛緩または身体の輪郭を改善する方法であり、局所用組成物は、皮膚の弛緩または身体の輪郭を改善する。番号付けされた実施形態１７は、番号付けされた実施形態１－１６の方法を含み、局所用組成物は、身体形成手順と組み合わせて投与される。番号付けされた実施形態１８は、番号付けされた実施形態１－１７の方法を含み、局所用組成物は、身体形成手順後に投与される。番号付けされた実施形態１９は、番号付けされた実施形態１－１８の方法を含み、局所用組成物は、身体形成手順の１日後まで投与される。番号付けされた実施形態２０は、番号付けされた実施形態１－１９の方法を含み、身体形成手順は、高周波集束超音波、パルス集束超音波、凍結脂肪分解、高周波誘導エレクトロポレーション、注射可能な脂肪分解剤、脂肪吸引、またはそれらの組み合わせを含む。番号付けされた実施形態２１は、番号付けされた実施形態１－２０の方法を含み、局所用組成物は、皮膚弛緩手順と併せて投与される。番号付けされた実施形態２２は、番号付けされた実施形態１－２１の方法を含み、局所用組成物は、皮膚弛緩手順後に投与される。番号付けされた実施形態２３は、番号付けされた実施形態１－２２の方法を含み、局所用組成物は、皮膚弛緩手順の１日後まで投与される。番号付けされた実施形態２４は、番号付けされた実施形態１－２３の方法を含み、皮膚弛緩手順は、高周波集束超音波、パルス集束超音波、高周波誘導エレクトロポレーション、またはそれらの組み合わせを含む。番号付けされた実施形態２５は、番号付けされた実施形態１－２４の方法を含み、局所用組成物は、非侵襲的な脂肪減少手順と併せて投与される。番号付けされた実施形態２６は、番号付けされた実施形態１－２５の方法を含み、局所用組成物は、非侵襲的な脂肪減少手順と併せて投与される。番号付けされた実施形態２７は、番号付けされた実施形態１－２６の方法を含み、非侵襲的な脂肪減少手順は、低レベルのレーザ療法、赤外線、超音波、無線周波数、凍結脂肪分解、またはそれらの組み合わせを含む。番号付けされた実施形態２８は、番号付けされた実施形態１－２７の方法を含み、局所用組成物は、１日に１回、２回、３回、４回、５回、または６回投与される。番号付けされた実施形態２９は、番号付けされた実施形態１－２８の方法を含み、局所用組成物は、１日２回投与される。番号付けされた実施形態３０は、番号付けされた実施形態１－２９の方法を含み、局所組成物は、少なくとも１週間、２週間、４週間、８週間、または１２週間投与される。番号付けされた実施形態３１は、番号付けされた実施形態１－３０の方法を含み、１つ以上のトリペプチドのトリペプチドは、１～１０ｐｐｍで存在する。番号付けされた実施形態３２は、番号付けされた実施形態１－３１の方法を含み、１つ以上のトリペプチドのトリペプチドは、トリペプチド－１である番号付けされた実施形態３３は、番号付けされた実施形態１－３２の方法を含み、トリペプチド－１は、パルミトイルトリペプチド－１、ミリストイルトリペプチド－１、またはそれらの組み合わせを含む。番号付けされた実施形態３４は、番号付けされた実施形態１－３３の方法を含み、１つ以上のテトラペプチドのテトラペプチドは、１～１０ｐｐｍで存在する。番号付けされた実施形態３５は、番号付けされた実施形態１－３４の方法を含み、１つ以上のテトラペプチドのテトラペプチドは、テトラペプチド－２である。番号付けされた実施形態３６は、番号付けされた実施形態１－３５の方法を含み、テトラペプチド－２は、アセチルテトラペプチド－２を含む。番号付けされた実施形態３７は、番号付けされた実施形態１－３６の方法を含み、１つ以上のヘキサペプチドの第１のヘキサペプチドは、０．５～１０ｐｐｍで存在する。番号付けされた実施形態３８は、番号付けされた実施形態１－３７の方法を含み、１つ以上のヘキサペプチドヘキサペプチドの第１のヘキサペプチドは、ヘキサペプチド－１２である。番号付けされた実施形態３９は、番号付けされた実施形態１－３８の方法を含み、ヘキサペプチド－１２は、パルミトイルヘキサペプチド－１２、ミリストイルヘキサペプチド－１２、またはそれらの組み合わせを含む番号付けされた実施形態４０は、番号付けされた実施形態１－３９の方法を含み、１つ以上のヘキサペプチドの第２のヘキサペプチドは、異なるアミノ酸配列を含む。番号付けされた実施形態４１は、番号付けされた実施形態１－４０の方法を含み、第２のヘキサペプチドは、０．００１～１ｐｐｍで存在する。番号付けされた実施形態４２は、番号付けされた実施形態１－４１の方法を含み、第２のヘキサペプチドは、ヘキサペプチド－１１である。番号付けされた実施形態４３は、番号付けされた実施形態１－４２の方法を含み、第２のヘキサペプチドは、リポソームにおいて製剤化される。番号付けされた実施形態４４は、番号付けされた実施形態１－４３の方法を含み、局所用組成物は、セラミドＮＰ、トレメラ・フシフォルミス抽出物、ナイアシンアミド、水素化レシチン、Ｃ１２～１６アルコール、パルミチン酸、アボカド抽出物、シアバター、ベントナイト、フィトエン／フィトフルエン、（ヒドロキシメトキシフェニル）デカノン、ポリホロシド、ヘラオオバコ（Ｐｌａｎｔａｇｏ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）、ディル抽出物、ホスファチジルセリン、オレウロペイン、加水分解Ｃａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ抽出物、ツボクサ、チタニア、プロパンジオール、レシチン、ユーグレナグラシリス抽出物、アクア、カフェイン、グラウチウムフラバム葉抽出物（Ｇｌａｕｃｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ ｌｅａｆ ｅｘｔｒａｃｔ）、またはそれらの組み合わせをさらに含む。

Claims (19)

1. 皮膚の弛緩、質感あるいはクレープ、または体の輪郭を改善するための局所用組成物であって、前記局所用組成物は、
   １～１０ｐｐｍで存在するトリペプチド－１、
   ０．００１重量％～６重量％で存在するヘキサペプチド－１１、および、
   ０．５～１０ｐｐｍで存在するヘキサペプチド－１２、を含み、ここで前記局所用組成物は、皮膚の弛緩または体の輪郭を改善する、局所用組成物。
2. テトラペプチドをさらに含む、請求項１に記載の局所用組成物。
3. 前記テトラペプチドは、１～１０ｐｐｍで存在する、請求項２に記載の局所用組成物。
4. 前記テトラペプチドは、テトラペプチド－２である、請求項２に記載の局所用組成物。
5. 前記テトラペプチド－２は、アセチルテトラペプチド－２を含む、請求項４に記載の局所用組成物。
6. 前記ヘキサペプチド－１１は、０．００２重量％～４重量％、または、０．００５重量％～０．０２重量％で存在する、請求項１に記載の局所用組成物。
7. セラミドＮＰ、トレメラフシフォルミス抽出物、ナイアシンアミド、水素化レシチン、Ｃ１２～１６アルコール、パルミチン酸、アボカド抽出物、シアバター、ベントナイト、フィトエン／フィトフルエン、ヒドロキシメトキシフェニル デカノン、ポリホロシド、ヘラオオバコ、ディル抽出物、ホスファチジルセリン、オレウロペイン、加水分解Ｃａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ抽出物、ツボクサ チタニア、プロパンジオール、レシチン、ユーグレナグラシリス抽出物、水、カフェイン、Ｇｌａｕｃｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ葉抽出物、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の局所用組成物。
8. 前記局所用組成物は、皮膚の弛緩、質感あるいはクレープ、または体の輪郭を改善するための方法において使用される、請求項１から７のいずれか１つに記載の局所用組成物。
9. 前記局所用組成物は、身体形成手順、皮膚弛緩処置、または非侵襲的整形手順と組み合わせて使用され、または、前記局所用組成物は、身体形成手順、皮膚弛緩処置、または非侵襲的整形手順の後に使用され、または、前記局所用組成物は、身体形成手順、皮膚弛緩処置、または非侵襲的整形手順の１日後まで使用される、請求項８に記載の局所用組成物。
10. 前記身体形成手順、皮膚弛緩処置、または非侵襲的整形手順は、高周波集束超音波、パルス集束超音波、凍結脂肪分解、高周波誘導エレクトロポレーション、注射可能な脂肪分解剤、脂肪吸引、身体輪郭整形手順、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の局所用組成物。
11. 皮膚の弛緩、質感あるいはクレープ、または体の輪郭を改善するための、または、脂肪の減少あるいは脂肪滴の除去を促進するための、局所用組成物であって、該局所用組成物は、
    １～１０ｐｐｍで存在するトリペプチド－１、
    ０．００１重量％～６重量％で存在するヘキサペプチド－１１、および、
    ０．５～１０ｐｐｍで存在するヘキサペプチド－１２、を含み、ここで前記局所用組成物は、皮膚の弛緩、質感あるいはクレープ、または体の輪郭を改善するための、または、脂肪の減少あるいは脂肪滴の除去を促進するための方法において使用される、局所用組成物。
12. テトラペプチドをさらに含み、ここで前記テトラペプチドはテトラペプチド－２であり、ここで前記テトラペプチドは１～１０ｐｐｍで存在する、請求項１１に記載の局所用組成物。
13. 前記ヘキサペプチド－１１は、０．００１重量％～６重量％で、または０．００２重量％～４重量％で、または０．００５重量％～０．０２重量％で存在し、および前記ヘキサペプチド－１２は、０．５～１０ｐｐｍで存在する、請求項１１に記載の局所用組成物。
14. 前記局所用組成物は、セラミドＮＰ、トレメラフシフォルミス抽出物、ナイアシンアミド、水素化レシチン、Ｃ１２～１６アルコール、パルミチン酸、アボカド抽出物、シアバター、ベントナイト、フィトエン／フィトフルエン、ヒドロキシメトキシフェニル デカノン、ポリホロシド、ヘラオオバコ、ディル抽出物、ホスファチジルセリン、オレウロペイン、加水分解Ｃａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ抽出物、ツボクサ チタニア、プロパンジオール、レシチン、ユーグレナグラシリス抽出物、水、カフェイン、Ｇｌａｕｃｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ葉抽出物、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の付加的な成分をさらに含む、請求項１１に記載の局所用組成物。
15. 脂肪の減少または脂肪滴の除去を促進するための局所用組成物であって、前記局所用組成物は、
    １～１０ｐｐｍで存在するトリペプチド－１、
    約０．００１重量％～約６重量％で存在するヘキサペプチド－１１、および、
    ０．５～１０ｐｐｍで存在するヘキサペプチド－１２、を含み、ここで前記局所用組成物は脂肪の減少または脂質滴の除去を促進する、局所用組成物。
16. テトラペプチドをさらに含み、ここで前記テトラペプチドはテトラペプチド－２である、請求項１５に記載の局所用組成物。
17. 前記テトラペプチドは、１～１０ｐｐｍで存在する、請求項１６に記載の局所用組成物。
18. 前記ヘキサペプチド－１１は、０．００２重量％～４重量％、または０．００５重量％～０．０２重量％で存在する、請求項１５に記載の局所用組成物。
19. セラミドＮＰ、トレメラフシフォルミス抽出物、ナイアシンアミド、水素化レシチン、Ｃ１２～１６アルコール、パルミチン酸、アボカド抽出物、シアバター、ベントナイト、フィトエン／フィトフルエン、ヒドロキシメトキシフェニル デカノン、ポリホロシド、ヘラオオバコ、ディル抽出物、ホスファチジルセリン、オレウロペイン、加水分解Ｃａｎｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ抽出物、ツボクサ チタニア、プロパンジオール、レシチン、ユーグレナグラシリス抽出物、水、カフェイン、Ｇｌａｕｃｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ葉抽出物、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１６に記載の局所用組成物。

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