UA48212C2

UA48212C2 - Антиглюкокортикоїдний лікарський засіб

Info

Publication number: UA48212C2
Application number: UA98074187A
Authority: UA
Inventors: Сергей Дмітрієвіч БУРЛАКОВ; Дмітрій Дмітрієвіч ГЕНКІН; Кірілл Геннадієвіч СУРКОВ; Віктор Веніаміновіч ТЕЦ
Original assignee: Сергей Дмітрієвіч БУРЛАКОВ; Дмітрій Дмітрієвіч ГЕНКІН; Кірілл Геннадієвіч СУРКОВ; Віктор Веніаміновіч ТЕЦ
Priority date: 1996-01-31
Filing date: 1996-01-02
Publication date: 2002-08-15
Also published as: CN1213964A; RU2125446C1; KR19990076946A; HUP9900504A2; LT98054A; CZ160598A3; PL322596A1; US5965623A; MD1430B1; GEP20001955B; SI9620053A; AU710479B2; MX9806182A; BG102709A; EP0896819A1; LV12177A; EP0896819A4; EE9800209A; NO983508L; BR9612470A

Abstract

Винахід стосується галузі медицини та ветеринарії, і зокрема, антиглюкокортикоїдних лікарських препаратів нестероїдної природи. Завданням винаходу є створення нового класу лікарських препаратів низької токсичності і високої ефективності для регуляції чутливості клітин ссавців до дії глюкокортикоїдних гормонів. Новим є застосування феромону комах нестероїдної природи або його синтетичного аналога чи похідної (які являють собою довголанцюговий ненасичений аліфатичний спирт, альдегід або ефір) для вибіркового пригнічення дії глюкокортикоїдних гормонів на клітини ссавців. При цьому довжина лінійного вуглеводневого ланцюга будь-якого з зазначених елементів лежить у межах від 10 до 21 атомів вуглецю. Крім того, для підвищення терапевтичного ефекту можливо застосовувати одночасно два і більше феромонів і/або їхніх синтетичних аналогів і похідних, вибраних за принципом суттєво різної гідрофобності, пропорціональної довжинам аліфатичних вуглеводневих ланцюгів: різниця у довжинах зазначених ланцюгів повинна складати не менш ніж 5. Наведено приклади одержання лікарських засобів і результати порівняльних випробувань, які показали їхню високу ефективність.

Description

Опис винаходу

Винахід стосується галузі медицини, і зокрема, антиглюкокортикоїдних препаратів нестероїдної природи, 2 тобто таких, що не містять у хімічній структурі стеранового ядра, і має призначення для захисту соматичних клітин ссавців від дії глюкокортикостероїдних гормонів.

Попередній рівень техніки

Нижче перелічено відомі речовини, що знаходять застосування у медицині як такі, що пригнічують глюкокортикоїдну активність. 70 1. Речовини, які пригнічують синтез стероїдних гормонів на різних стадіях (інгібітори ферментів, що каталізують певні стадії синтезу стероїдних гормонів |11): а) похідні діфенілметану, наприклад, амфенон Б, який пригнічує синтез стероїдних гормонів на стадії 11-8-, 17- і 21-гідроксилази; б) похідні піридину (серія ЗО-с), наприклад, метирапон, який пригнічує синтез на стадії 11В-гідроксилази; 19 в) заміщені «г а" --глютараміди, наприклад, аміноглютетимід, який перешкоджає синтезу прегненолону із холістерину, пригнічуючи 20-а' -гідроксилазу і С20, С-22-ліазу; г) стероїдні речовини, наприклад, трилостан (ЗВ-заміщений стероїд-ЗВ-гідрокси-5-андростен-17-он), який пригнічує ЗВ -дезоксистероїдгідрогеназу-5,4-ізомеразу |4). 2. Речовини, що пригнічують гормон-рецепторну взаємодію глюкокортикоїдних гормонів (51: а) стероїдні речовини, наприклад, міфепристон (1188-заміщена стероїдна похідна - /118-(4 диметил-амінофенил)-17В-гідрокси-17 а' -(проп-1-иніл)-естра-4,9-дієн-3-он), який З рецептором глюкокортикоїдних гормонів утворює комплекс, неспроможний запустити механізми глюкокортикоїдного ефекту

ІЗІ; Га б) нестероїдні речовини ІІ, наприклад, дротаверина гідрохлорид (похідна ізохіноліну-1-(3,4-діетоксибензиліден)-6,7-діетокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін), або ацетилсаліцилова о) кислота Дб).

Перелічені лікарські засоби дають певний антиглюкокортикоїдний ефект, якщо їх застосовувати у складі тої чи іншої лікарської форми. с зо Відомо також, що вищеперелічені засоби мають чимало суттєвих недоліків. 1. Препарати, що інгібують синтез глюкокортикоїдів, інгібують залежно від ферментів-мішеней також синтез. 87 інших стероїдних гормонів - статевих стероїдів і/або мінералкортикоїдів, викликають накопления попередників - с субстратів ферментів, що інгібуються, які також мають гормональну активність. 2. Препарати другої групи мають дуже низьку специфічну активність, тобто виявляють як со антиглкюжокортикоїдну, так і іншу стероїдну антигормональну активність. «г

З. Усі стероїдні речовини, так або інакше, порушують баланс стероїдів в організмі і потенціально можуть утворювати також метаболіти, які мають іншу активність, ніж сама речовина, що вводиться в організм.

Лікарський препарат міфепристон (КИ 486), який містить стероїдне ядро, у найбільшій мірі є вільний від зазначених недоліків, найбільш специфічний щодо блокади рецепторів глюкокортикоїдів і за своїми « фармакологічними ефектами найбільш близький до запропонованої даним винаходом групи лікарських речовин. -птв) с Більш докладно він описаний, наприклад, в |З) або (б). Далі, в заявці, ефективність запропонованого засобу ми будемо порівнювати у більшості випадків з ним. Поряд з великими перевагами міфепристон, як і інші аналоги, з має чимало слабких місць: - препарат є ефективний лише у великих дозах (400Омг на день); - препарат містить у своїй структурі стероїдне ядро; ї5» - препарат зв'язується також з рецепторами статевих стероїдів, прогестинів та мінералкортикоїдів.

Відомі також феромони комах - речовини, що виробляються та виділяються у навколишнє середовище со комахами і мають специфічний запах, який діє на специфічні (феромонові) рецептори сприйнятливих особин

ГІ того ж виду, викликаючи у них характерну реакцію поведінки або процес, наприклад, приваблення до місця скупчення особин протилежної статі, підготовку до запліднення та ін. |8). - Зокрема, одна з груп феромонів являє собою довголанцюгові аліфатичні ненасичені спирти, ефіри, ацетати,

Із які містять у лінійному вуглеводневому ланцюзі від 10 до 21 атомів вуглецю. Феромони даної групи вживаються для боротьби з комахами-шкідниками сільськогосподарських рослин та побутовими комахами (7, ві.

Певні фізико-хімічні властивості зазначених феромонів та їхніх синтетичних аналогів та похідних, і

Зокрема, висока гідрофобність аліфатичної довголанцюгової вуглецевої структури надає їм спроможності легко розчинятися у жирах і вбудовуватися у біологічні мембрани, порушуючи їхні фізико-механічні властивості (Ф) (рідинність, проникність), що дозволяє застосовувати їх у складі композицій для підсилення підшкіряної ка проникності останніх (101.

Завдяки цій гідрофобності, нині знаходять застосування у медицині та біології біологічні властивості 60 даної групи феромонів: 1) анестезуюча здатність, яка обумовлює їхнє застосування у якості анестетиків |111; 2) здатність пригнічувати бактерії (12) та віруси (13 14). що дозволяє застосовувати їх з цією метою у медицині та біології;

З) здатність індукувати лізис еритроцитів (15), яка обумовлює застосування іх у якості індукторів лізису 65 еритроцитів |15).

Немає сумніву, що вищеперелічені відомі властивості зазначеної групи феромонів та їхніх синтетичних аналогів і похідних, і відповідні до них ділянки застосування у косметиці, сільському господарстві та біології не мають ніякого відношення до глюкокортикоїдної активності (докладно це твердження буде доведено нижче), у зв'язку з чим у жодного з відомих нам фахівців ніколи не виникало цікавості щодо одержання зазначених речовин за допомогою антиглюкокортикоїдного ефекту.

Розкриття винаходу

Завданням даного винаходу є усунення вищеперелічених недоліків аналогів -антиглюкокортикоїдів - і створення нового класу лікарських речовин, ефективно специфічно пригнічуючих дію глюкокортикоїдів і придатних до лікарської корекції широкого кола патологічних станів, що мають низьку токсичність та високий 7/0 Терапевтичний індекс.

Це завдання вирішується тим, що у якості антиглюкокортикоїдного засобу застосовують феромон комах нестероїдної природи (тобто такий, що не містить у своїй хімічній структурі стеранового ядра) або його синтетичний аналог, який являє собою або ненансичений довголанцюговий аліфатичний спирт, або альдегід, або ефір, які містять у лінійному вуглеводневому ланцюзі від 10 до 21 атомів вуглецю.

Цей вибір заснований на результатах досліджень, які були проведені авторами винаходу і дозволили виявити нові біологічні властивості згаданих сполук, і в тому числі - здібність до пригнічення рецептор-опосередкованої дії глюкокортикоїдів на соматичні клітини ссавців.

Саме ці властивості зазначених сполук, невідомі авторам із доступних джерел інформації, дозволили вирішити поставлене завдання.

Окрім того, для підсилення терапевтичного ефекту, у якості антигормонального лікарського засобу можна застосовувати суміші кількох феромонів і/або їхніх синтетичних аналогів. При цьому вибір зазначених речовин для суміші здійснюється за принципом суттєво різної гідрофобності, пропорціональної довжині вуглеводневого ланцюга: різниця у довжинах вуглеводневих ланцюгів повинна бути не меншою ніж 5.

До цього слід додати, що для спрощення виготовлення конкретних лікарських форм можливо застосовувати с ов похідні феромонів і/або їхні синтетичні аналоги, вибрані за цими ж принципами.

Лікарська форма на основі феромонів комах включає у себе одну, дві і більше лікарських речовин, змішаних і) з апірогенною водою, фізіологічно сумісним буферним розчином (іншим фармацевтично прийнятним носієм) або включених до мікрокапсул (наприклад, штучні ліпідні структури - ліпосоми або інші фармацевтично прийнятні носії), і виготовляється у вигляді таблеток, капсул, ін'єкційних розчинів, мазей та інших лікарських форм. с зо Запропонована структура лікарської форми дозволяє одержувати лікарські засоби, які ефективно специфічно пригнічують функцію глюкокортикоїдних рецепторів, придатних до лікарської корекції широкого кола патологічних (7 станів. с

Можливість одержання запропонованого лікарського засобу ілюструється наступними практичними прикладами. со

Приклад 1. «Е

На основі одного феромону або його синтетичного аналога. 50Омг ліпідів (дипальмітоїлфосфатиділхолін, фосфатиділсерін у молярному співвідношенні 10:0,1) ії 10Омг 7-11-тетрадецинолу (ненасичений аліфатичний спирт з довжиною вуглеводневого ланцюга 14 і транс-подвійним зв'язком у положенні 11) розчиняють у 5Х0О0мл хлороформу при 227С і розміщують у товстостінній, круглодонній « колбі об'ємом 4л. Колбу розміщують на роторному випарнику і видаляють розчинник при 657С. На стінках колби ств) с утворюється тонка напівпрозора плівка. Колбу розміщують у сушильній шафі і досушують у вакуумі на протязі 1 . год. До колби додають 1Омл двічі дистильованої деіонізованої води, і після продувки колби гелієм регідрують и?» плівку шляхом інтенсивного стряхування при 657С на протязі 1 год. В результаті утворюється 1Омл густого гелю із зеленуватим відтінком. Гель розчиняють 9УОмл фосфатного буферу (рН 7,4; 22 "С) і стряхують на протязі ЗО

ХВ. при 22"С. Утворюється 100мл суспензії, яку піддають обробці ультразвуком з частотою 44кГц, ЗО разів по ЗО їх с з інтервалами в 1 хв. Оброблену ультразвуком суспензію двічі послідовно продавлюють під тиском азоту крізь полікарбонатні мембрани з діаметром пор спочатку 50Онм і далі 10Онм. со Утворюється опалесцююча суспензія, яка являє собою водну завись маленьких моношарових ліпосом ко розміром 80-13Онм, які містять 50Омг ліпідів і 10Омг 2-(11)-тетрадецинолу. Отриману суспензію у кількості ООмл диспергують у 120мл нагрітої до 80"С мазевої основи, яка складається із вазеліну, воску та сорбітолу - триолеату (30:2:5)3. Отриманий крем фасують у туби по 2г, які містять 17мг 72-11-тетрадецинолу у 2г

Із ліпосомального крему.

Приклад 2

На основі двох феромонів або їхніх синтетичних аналогів. 100мг2-(9)-тетрадеценілацетату (ненасичений аліфатичний ефір з довжиною вуглеводневого ланцюга 14 і транс-подвійним зв'язком у 9-му положенні) і ЗОмг 2-(11)-гептадецинолу (ненасичений аліфатичний спирт з

Ф) довжиною вуглеводневого ланцюга 19 і транс-подвійним зв'язком в 11-му положенні) розчиняють у 500мл ка стерильної олівкової олії. Отриманий розчин розливають у флакони з наступною стерилізацією і герметизацією.

В результаті одержують лікарську форму, готову для парентерального (підшкірного) застосування. во Приклад З

На основі однієї похідної феромону (бензилового ефіру аліфатичного ненасиченого спирту (2-(14)гептадецинолу) 5О0Омг ліпідів (фосфатиділхолін, фосфатиділетаноламін, холестерин у молярному співвідношенні 1:0,01:0,5) розчиняють у 40Омл етилового ефіру при температурі 2270. 5Ббмл 27-(14)гептадецинілбензоату розчиняють у їмл диметилсульфоксиду при 60"С, потім охолоджують до 22"С і 65 доливають краплями до 40О0мл розчину ліпідів у діетиловому ефірі при інтенсивному перемішуванні. До отриманого розчину додають 10Омл двічі дистильованої деіонізованої води. Двофазну систему, що утворилася,

піддають обробці ультразвуком до зникнення межі розділу фаз і одержання дисперсної системи (емульсії).

Органічну фазу видаляють у роторному випарнику при температурі, яка перевищує температуру фазового переходу найбільш тугоплавкого із присутніх у суміші фосфоліпідів (60"С) при поступовому підвищенні вакууму

ДО О,Ттор (на кінець випарювання). Утворюється 100мл густого гелю, який після заморожування у рідинному азоті піддають ліофільному висушуванню. Утворюється порошок загальною масою 55О0мг. Порошок пресують у таблетки, які містять 5Омг ліпіду і 5мг 2-(14)гептадецинілбензоату, або упаковують у флакони, які містять 5Омг ліпіду і 5мг 2-(14)гептадецинілцеталю. В результаті отримують лікарську форму, готову для перорального парентерального або інтраназального прийому. 70 Авторами випробувана більшість з відомих феромонів зазначеної групи або їхніх синтетичних аналогів для визначення їхньої здатності до антиклюкокортикоїдної дії на соматичні клітини ссавців. Виявилося, що ця здатність в тій чи іншій мірі є властивою для усіх. Конкретний вибір феромону визначається доступністю феромонів, їх здатністю до взаємодії з носіями, здібністю проникати у біологічні структури, часом зберігання готових форм, токсичністю та іншими факторами, не принциповими з погляду на запропонований нами /5 антигормональний ефект. Очевидно, що для ефективного лікування конкретних видів порушень можна вибирати феромони даної групи у найрізноманітніших комбінаціях. Щодо вибору комбінацій феромонів або їхніх синтетичних аналогів, то він визначений різною гідрофобністю складових, що обумовлює їхню різну біодоступність для різних тканин і органів. Наприклад, у нирки краще проникають менш гідрофобні речовини, у той час як у печінку і мозок - більш гідрофобні.

Промислове застосування

У таблицях 1, 2 і З наведено результати порівняльних випробувань запропонованого лікарського засобу з аналогами і контрольною групою.

Таблиця 1. Ефективність застосування запропонованого лікарського засобу при різній соматичній патології, що моделюється і викликається збитковим ефектом глюкокортикоїдних гормонів. сч

Таблиця 2. Ефективність застосування запропонованого лікарського засобу при розвитку індукованої глюкокортикостероїдами атрофії шкіри (пригнічення потоншення шкіри, викликаного бетаметазоном). і)

Таблиця 3. Антиглюкокортикоїдна (антикатаболічна) активність запропонованого лікарського засобу при моделюванні виснажуючих фізичних навантажень (плавання у басейні).

З Табл. 1 і 2 видно, що запропонований засіб має більш широку область ефективного застосування при с зо патологічних соматичних процесах, пов'язаних з дією глюкокортикостероїдів і цитотоксичних факторів, причому його ефективність значно вища ніж у аналогів і препаратів, що знаходять широке застосування. --

Із Табл. Завидно, що запропонований засіб значно ефективніше за аналог перешкоджає розвитку с катаболічних (опосереднених глюкокортикоїдами) змін в організмі при інтенсивних фізичних навантаженнях. с з ч нн нн ПО и « нн нн з ння

ДИНИ и ПИЙ о кіньнінініннині гідрокортизону; 95 14 день 00

ФО метидин' оомгік; З рази на день, внутрішньом'язово, на протя Лад 11111116 щі 11111111 - 5 Є

ПНЯ ПОП ПОС ВС) т» ! І ! 00011100 - З

ГФ) тимусу, викликана ко травмою у безпородних 60 р ни НИ ОС ПОЛ

ПОЛЯ ПОН ПОЛО НО ннншишшшяшяшяшяшя?ЛЦЛТОИТЬЯИИОВОВ ПОЛ бо "Циметидин вибраний у якості додаткового порівняльного препарату, який має інші (не пов'язані з антиглюкокортикоїдним ефектом) механізми дії, але нині знаходить найбільш широке застосування для лікування даної патології. "Нітрогліцерин вибраний у якості додаткового порівняльного препарату, який має інші (не пов'язані з антиглюкокортикоїдним ефектом) механізми дії, але нині знаходить найбільш широке застосування для лікування даної патології. "Концентрація сироваточного тимічного фактора. еЛДевамізол вибраний у якості додаткового порівняльного препарату, який має інші (не пов'язані з антиглюкокортикоїдним ефектом) механізми дії, але нині знаходить найбільш широке застосування для 70 лікування даної патології. потоншення шкіри, викликаного бетаметазоном"", 90).

ДЛ НИНІ ПО

"Препарати вводилися щоденно на протязі 10 днів на фоні введення бетаметазону. "«Бетаметазон на протязі 10 днів, дозою 2,5 НМ на 1 см? щоденно. пеМиші СЗН, 8-10 мишей у групі. х1,25-дігідроксивітамін ОЗ вибраний у якості додаткового порівняльного препарату, який має інші (не сч ре пов'язані з антиглюкокортикоїдним ефектом) механізми дії, але нині знаходить найбільш широке застосування для лікування даної патології. о

Антиглюкокортикоїдна (антикатаболічна) активність запропонованого лікарського засобу при моделюванні виснажуючих фізичних навантажень сч

І з м'язовоїмаси, 90 міофібрилярної протеази"", рецепторів влейкоцитах""", Фона 7 день на 7день до на7 день Ге! нн нн нс ПО со перорально, через 5 хв. Після припинення навантаження через 5хв. після припинення навантаження « "Безпородні щури, 6-8 тварин у групі. - с "Один з найважливіших біохімічних показників катаболічної дії глюкокортикоїдів на міоцити. и свідчить про ступінь активності гормон-рецепторної взаємодії і впливу гормону на клітину-мішень. "» Окрім цільових експериментів, під час досліджень постійно контролювали наявність побічних і токсичних ефектів - подразнення шкіри, слизових оболонок, розладів травної, серцево-судинної і нервової систем, алергічних реакцій та ін. Терапевтичний індекс для запропонованого засобу склав 100-300, що значно ширше т» терапевтичного індексу міфепристону (КИ 486). Моніторинг рівня статевих со стероїдів і мінералокортекоїдів у крові піддослідних тварин не виявив змін при застосуванні запропонованого засобу. іме) На наш погляд запропонований лікарський засіб відповідає усім критеріям патентоспроможності: він є новий -л 20 (із доступних нам джерел невідомо про застосування феромонів комах у якості антигормонального засобу), прийнятний для промислового застосування (про що переконливо свідчать результати, наведені у прикладах і що) таблицях) і має винахідницький рівень, тобто засіб є неочевидний для фахівця.

Останнє твердження можна обгрунтувати наступними доводами. 1) Наскільки відомо авторам, жоден зі знаних глюкокортикоїдних препаратів 5 не пригнічує бактерії та

Віруси і не індукує лізису еритроцитів за рахунок своєї антиглюкокортикоїдної дії, тобто до даного часу був о невідомий зв'язок антикортикоїдного ефекту із зазначеними вище (у розділі "Попередній рівень техники") біологічними властивостями феромонів. їмо) 2) Зазначені у розділі "Попередній рівень техники" біологічні властивості даної групи феромонів (пригнічення бактерій, вірусів, індукування лізису еритроцитів) виявляються тільки у концентраціях на бо декілька порядків вище, ніж (як випливає з результатів випробувань, наведених у таблицях) виявляється їхня глюкокортикоїдна дія, що з позицій класичної ендокринології є одним з показників неспецифічності цих властивостей (тобто пригнічення, індукції).

Це є додатковим доказом того, що раніше відомі властивості феромонів не мають відношення до антиглюкокортикоїдної дії. 65 З) Відомо, що ні віруси, ні бактерії не мають рецепторів до глюкокортикоїдів, не синтезують їх і тому не мають ділянок застосування дії ні глюкокортикоїдних гормонів, ні, відповідно, антиглюкокортикоїдів.

4) Відомо, що еритроцити не мають ядра і, таким чином, не мають ділянки застосування дії глюжокортикоїдів і не синтезують рецепторів до них. Таким чином, настільки сильний ефект - лізис мембрани - не може бути викликаний дією антикортикоїдів.

Можна навести також інші переконливі докази щодо неочевидності несподіваності для фахівця застосування феромонів у якості антиглюкокортикоїдного засобу, тобто відповідності запропонованого рішення до критерію "винахідницький рівень".

Література, на яку зроблено посилання в описі 1) МодШеге ої віегоїд-погтопе тейароїїзт: а геміем/у ої (Шеїіг сПпетівігу, бБоІспетівігу апа сіІпіса /о арріїсаНопв., .). Зіегоїд ВІоспет., 1974 мої. 5, рр. 501 - 523. 2) Юццах МУ. їЇ., сгіЩШп 9.Б., МУ/еекв С.М. апа УУамжггак. Те теспапізт ої асп ої віегоЇїй апіадопівс:

Іпвіднів їот сгівіаПНодгарніс віцаев., 9). єїегоїа Віоспет., 1988, М З1, рр 481 -492.

З) С.М. Ватрегдег апа сС.Р. Спгоивов, СіисосогісоЇїд гесеріог апа КИО486 п тап.Іп: е(егоЇїй гесеріог апа апіпогтопезв. Аппаїз ої Мем-ХогК Асадету ої Зсіепсе,1995, м.761, рр 296-310, 4) Ройв (.0О., Стгеапде .Е., Ногаіпд Н.К. апа Зпапе, Н.Р., ТпПовіапе, ап огайу асіме ІппІрМого ої вієгоїй ріозупіпезів., Зіегоїдв, м. 32, рр. 257 5) Голиков В.П., "Рецепторнье механизмь! глюкокортикоидного зффекта".-М.:Медицина, 1990. 6) Н 3. Кіовіепцегроег, С.Н. ЮОесКег5, М.Е. де Сооег, К. ОІ)Кета, Е.О.М. ОпПетапв5, апа МУ. БЕ. 3.

Зспоопеп. РІагтасоїІодіса! ргорепев ої а пем/ зеіесйме апіргодевіеп: Огд 33628. Іп: З(егоїд гесеріог апа апіпогтопезв. Аппаїв ої Мем-хХогкК Асадету ої Зсіепсе, 1995, м.761, рр 192-201. 7) В.Н. Буров, А.П. Сазон, Биологически активнье вещества в защите растений, - М, 1987, 96-116с. 8) Там же с. 79. 9) Іпвесї Рпеготопе Тесппоіоду: спетівігу апа арріїсаЦоп, УУазпІпдіоп, 1982. 10) К.О. Роїйв, ЕРгапсоег М.Ї. Торіса! рпагтасецшіса! сопіаІпіпд репейгайоп епспапсеге. Еицг. Раї. Аррі. сч

ЕР З31382(С1. Аб1 Ка7/00/06 Зер 1989, ОЗАррі 161926, 29 Гер 1988. 11) Му. Ргіпдіе , К..В. Вгомуп, К. МіІШег, Сап (Пе Прій (пеогіез ої апаевіезіа ассоцпі ог (Ше сшоїй Іп (8) апевіейс роїепсу Іп потоіодоиз зегієз ої аісопоіЇз? Мої. Рпагтасої., 1981, моі.19, М. 1, рр 49-55. 12) Т. Мапра, мУ.Найогі. М.Твцда, Н. Міуа)Ї, Оепійтісев сопіаІпіпуд Тацйу асіаз апа ицпзайшгаїей аїсопоїв5

Тог депіа! сагіев сопігої., дУрп Кока! ТоКіо Копо ДР 63 88123 І88 88123) (СТА 61КЗ31/20) 19 Арг 1988. с зо 13) У.Бапаз, О.А!црегіп, МУ.Зпірез, Ехігете зепзймММНу ої епмеіорей мігивевз, ІпсіцаІпуд Пегрез вітріех, юю

Іопд-снаІп ипзайшгаїед топодіусегідез апа аЇІсопоїв, Апі/тісгоб. Адепі СпетоїПег., мої. 15, М. 1 Р 67-73. -- 14) у.Бапаз, Р.ГапаІпй, О.А!йрегіп, А.КеЇппагаї Епмеіорей мігиз Іпасімайоп Бу Тацйу асій аегіманмевз, с

Апітісгор. Адепі СпетоїНег., мої!. 15, М. 1 Р 134-136. 15) Озвого е Савіго, еї а). Нетоїувів ої егуїгосуїез ап Пиогезсепсе роіагизайоп спапдез еїсНей Бу со реріде охіІпез, аїЇрпайс аіІсойпоЇв геіайвеа їдіусоїв апа репгудепе дегімаймез, Віоспіт. Віорпуз. Асіа, «Е 1990, мої. 1029, М. 2, Рр 252-258.

Claims

Формула винаходу « ше Й шо Й ші с 1. Застосування феромону комах нестероїдної природи або його похідної, або їхнього синтетичного аналога, що являє собою ненасичений аліфатичний спирт, альдегід або ефір з довжиною лінійного аліфатичного :з» вуглеводневого ланцюга 10-21 атомів вуглецю, як антиглюкокортикоїдного засобу.
2. Антиглюкокортикоїдний засіб, який відрізняється тим, що він містить ефективну кількість феромону комах нестероїдної природи або його похідної, або їхнього синтетичного аналога, що являє собою ненасичений їз аліфатичний спирт, альдегід або ефір з довжиною лінійного аліфатичного вуглеводневого ланцюга 10-21 атомів вуглецю. со З.
Засіб за п. 2, який відрізняється тим, що він містить суміш двох і більше феромонів комах нестероїдної г) природи і/або їхніх похідних, і/або їхніх синтетичних аналогів.
4. Засіб за п. З, який відрізняється тим, що різниця у довжині лінійних аліфатичних ланцюгів складових - суміші становить не менш ніж 5. Ко) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і вв НВауКки України. Ф) іме) 60 б5