KR19990076946A

KR19990076946A - 안티글루코코르티코이드 약제

Info

Publication number: KR19990076946A
Application number: KR1019980705074A
Authority: KR
Inventors: 세르게이 드미트리에비치 부르라코브; 드미트리 드미트리에비치 겐킨; 키릴 겐나디에비치 수르코브; 빅토르 베니아미노비치 테츠
Original assignee: 세르게이 드미트리에비치 부르라코브; 키릴 겐나디에비치 수르코브; 빅토르 베니아미노비치 테츠; 드미트리 드미트리에비치 겐킨
Priority date: 1996-01-31
Filing date: 1996-02-01
Publication date: 1999-10-25
Also published as: GEP20001955B; PL322596A1; EP0896819A4; LV12177B; UA48212C2; CN1213964A; LT98054A; LV12177A; CA2244985A1; MX9806182A; WO1997027845A1; PL187564B1; BR9612470A; CZ160598A3; HUP9900504A2; AU710479B2; AU4636396A; NO983508L; BG102709A; EE9800209A

Abstract

본 발명은 약제 및 가축 분야, 특히 비스테로이드성 안티글루코코르티코이드에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 글루코코르티코이드 호르몬에 대한 포유류 세포의 감응성 조절에 있어서 고 활성 및 저 독성을 갖는 신규 그룹의 약제를 제공하는데 있다. 또한, 특히 포유류 세포에 대한 글루코코르티코이드 호르몬 영향을 억제하기 위한 불포화 지방족 알콜, 알데히드 또는 에스테르인 장쇄 지방족 비스테로이드성 구조를 갖는 곤충 페로몬 또는 이의 합성 유사체 또는 유도체의 신규 용도를 제공한다. 상기 페로몬의 지방족 탄소쇄 길이는 탄소 원자수가 10∼21로서 변화된다. 또한 치료활성을 향상시키기 위해 2개 이상의 페로몬 및/또는 이의 합성 유사체 및 유도체를 혼합사용할 수 있으며, 지방족 탄소쇄 길이에 비례하는 상이한 소수성을 기초로 하여 선택한다, 이들 쇄의 길이차는 5개의 탄소원자 길이를 포함해야 한다. 본 발명은 약제학적 형태의 제조예 및 고 활성을 지닌 비교예에 대한 결과를 개시한다.

Description

안티글루코코르티코이드 약제

약제에 사용되는 공지된 하기의 글루코코르티코이드 억제성 물질은 하기와 같다 :

1. 각종 단계에서 스테로이드 호르몬의 합성을 억제하는 물질 (스테로이드 호르몬[1]의 합성시 여러 단계를 촉진시키는 효소 억제제) :

a) 디페닐메탄 유도체, 예를 들면 암페논 B(히드록실라아제의 단계 11-β, 17-β 및 21-β에서 스테로이드 호르몬 합성을 억제함);

b) 피리딘 유도체(SU-c 계열), 예를 들면 메티라폰(히드록실라아제의 단계11-β에서의 합성을 억제함);

c) 치환형 α,α-글루타르아미드, 예를 들면 아미노글루테트이미드(20-α-히드록실라아제 및 C20, C-22-리아제의 억제반응을 통해 콜레스테린으로부터 프레그네놀론이 합성되는 것을 방해함);

d) 스테로이드 물질,

예를 들면, 트릴로스탄(3β-치환형 스테로이드-3β-히드록시-5-안드로스텐-17-온), 3β-데속시스테로이드히드로게나아제-5,4-이소메라아제[4]를 억제함.

2. 글루코코르티코이드 호르몬과 호르몬 수용체의 상호작용을 억제하는 물질:

a) 스테로이드 물질

예를 들면, 미페프리스톤(11β-치환형 스테로이드 유도체-11β-(4-디메틸아미노페닐)-17β-히드록시-17α-(프로프-1-이닐)-에스트라-4.9디엔-3-온), 글루코코르티코이드 호르몬의 수용체에 작용하여 글루코코르티코이드 작용[3] 메카니즘을 개시할 수 없는 착물을 형성함;

b) 비스테로이드 물질 [2], 예를 들면 드로타베리나 히드로클로라이드(이소퀴놀린-1-(3,4-디에톡시벤질리덴)-6,7-디에톡시-1,2,3,4- -테트라히드리조퀴놀린) 또는 아세틸살리실산[5].

상술한 제제는 각종 약제의 성분으로서 취하는 경우에 한정된 안티글루코코르티코이드 효과를 갖는다.

또한 상기 제제가 다음과 같은 다수의 심각한 결점을 지니는 것으로 알려져 있다 :

1. 글루코코르티코이드의 합성을 억제하는 제제는 또한 타겟 효소에 따라 기타 스테로이드 호르몬(즉, 성 스테로이드 및/또는 미네랄로코르티코이드)의 합성을 억제하고, 억제된 효소의 선행 기질의 축적을 유도하며, 이 기질은 또한 호르몬 활성을 나타낸다.

2. 제 2 그룹에 있어서의 제제 효과의 특이성 레벨은 매우 낮는데, 안티글루코코르티코이드 효과이외에도, 이들은 또한 다른 스테로이드 안티호르몬성 효과도 갖고 있다.

3. 어떻게라도 모든 스테로이드 물질은 인체 내의 스테로이드 평형을 혼란시킨다. 이러한 물질은 초기에 환자에게 투여되는 물질과 상이한 활성을 갖는 대사 산물을 생성할 수 있다.

상술한 제제 중, 미페프리스톤(RU 486), 스테란 핵을 포함하는 약제는 상술한 단점이 최대로 갖고 있지 않고, 글루코코르티코이드 수용체를 블록하는 능력에 있어서 가장 특효가 있으며, 이의 약리작용에 있어서 본 출원의 주체인 약제의 그룹과 가장 가깝다. 미페프리스톤은 예를 들면 [3] 및 [6]에 더욱더 상세하게 기술되어 있다. 본 출원에 있어서 이후로는, 미페프리스톤은 본 출원의 주체(이하, “본 발명의 약제”이라 한다.)인 안티글루코코르티코이드 약제의 효과에 대한 가장 흔한 비교물질로서 사용될 것이다. 이의 상당한 이점과 함께, 다른 유사체와 마찬가지로 미페프리스톤은 하기와 같은 다수의 약점을 지니고 있다. 즉, 고 투약량(400㎎/일)일 때에만 효과적이고, 이의 구조가 스테란 핵을 포함하고 있으며, 성 스테로이드, 프로게스틴 및 미네랄로코르티코이드의 수용체에 영향을 미친다.

곤충 페로몬, 즉 곤충에 의해 생성되어 환경으로 배설되며, 전형적인 작용 반응 또는 과정, 예를 들면 반대 성을 지닌 곤충을 만남 위치로 유도하는 유인 작용, 수정 등[8]의 제법을 유도하는 동일한 곤충 종류의 각 감응성 부위의 특이성 (페로몬) 수용체에 영향을 미치는 특이한 냄새를 갖는 물질도 알려져 있다.

페로몬의 한 그룹으로는 구체적으로 탄소 원자수가 10∼21인 선형 탄화수소쇄를 포함하는 장쇄 지방족 불포화 알콜, 에테르 및 이세테이트를 들 수 있다. 이러한 그룹의 페로몬은 국내 및 농예용 살충제[7,8]로서 사용된다.

상술한 페로몬과, 이들의 합성 유사체 및 유도체의 특수한 물리화학적 특성(구체적으로는, 장쇄 탄화수소 구조의 현저한 소수성)으로 인해, 이들이 지방에 용이하게 용해되어 생체막으로 혼입되는 능력을 갖게 되므로, 상기 막의 물리적 및 기계적 특성(유동성, 침투성)을 변화시키기가 쉽다. 후자 능력에 의해, 막[10]의 경피성 투과성을 향상시키도록 의도된 제제 중의 성분으로서 사용될 수 있다.

주어진 그룹의 페로몬의 소수성 성향에 의해 이러한 페로몬의 생물학적 특성의 생물학 및 의학 분야에서 현재 행해지는 용도를 설명한다. 상기 특성은 다음과 같다 :

1) 마취특성, 마취제[11]로서의 페로몬의 용도;

2) 박테리아[12] 및 바이러스[13, 14]를 억제하는 능력, 의학 및 생물학 분야에서의 이의 용도;

3) 적혈구[15]의 용해를 촉진하는 능력, 적혈구[15]의 용해 유도질로서의 용도.

명백히, 주어진 그룹의 페로몬과, 이들의 합성 유사체 및 유도체의 상술한 공지의 특성과, 상기 페로몬과, 이들의 합성 유사체 및 유도체의 화장용, 농예용 및 생물학적 용도는 글루코코르티코이드 활성과는 전혀 관계가 없으며(이에 대하여 하기에서 자세히 증명될 것이다), 이는 안티글루코코르티코이드 효과를 산출하는데 이들을 사용하는 관점에서 볼 때 상술한 물질에 대하여 당해 기술분야의 숙련가들이 흥미를 갖지 않는 이유를 설명한다.

본 발명은 약제, 특히 비스테로이드성 안티글루코코르티코이드(antiglucocorticoid) 제제, 즉 스테란(steran) 핵을 포함하지 않는 화학구조를 지닌 제제에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 글루코코르트코이드 호르몬의 작용으로부터 유방 체세포를 보호하는데 있다.

본 발명의 목적은 1) 상술한 안티글루코코르티코이드 유사체에서 전형적인 상술한 단점을 제거하여, 2) a) 글루코코르티코이드 효과를 효과적이면서 특히 억제할 수 있고, b) 광범위한 병리상 상태를 치료하는데 적합하며, c) 저 독성 및 고 치료 지수를 갖는 신규 그룹의 약제를 제조하는데 있다.

상기 목적은 안티글루코코르티코이드 약제로서 비스테로이드성 곤충 페로몬(즉, 스테란 핵을 포함하지 않는 화학구조를 지닌 페로몬) 또는 불포화 장쇄 지방족 알콜 또는 알데히드 또는 에테르를 포함하는 상기 페로몬의 합성 유사체를 사용함으써 달성되며, 상기 지방족 알콜 또는 알데히드 또는 에테르는 선형 탄화수소쇄에 10∼21개의 탄소 원자수를 포함한다.

상기 선택은 본 발명자들에 의해 수행된 연구조사 결과를 기초로 하여 이루어졌으며, 상기 연구조사는 소정의 조합에 의해 주어진 신규한 생물학적 특성을 발견하기에 이르렀으며, 그 중에서, 유선의 체세포에 대한 글루코코르티코이드의 수용체 조정효과를 억제하는 능력이다이다.

본 발명자들은 소정 특성을 조합함으로써 상기 목적을 달성할 수 있다.

또한, 치료효과를 향상하기 위해, 각종 페노몬 및/또는 이의 합성 유사체의 혼합물을 사용할 수 있다. 이 경우에는, 성분의 소수성 성향에 있어서 큰 차이를 나타내도록 혼합물의 물질을 선태해야 하며(성분의 소수성 성향은 성분 중 탄화수소쇄의 소수성 성향을 띤 길이에 비례한다.), 탄화수소쇄 간의 길이차는 5 이상이어야 한다.

상술한 사항 이외에도, 특정 약제품을 제조함에 있어서, 페로몬의 유도체 및/또는 이의 합성 유사체를 사용함으로써 단순화할 수 있고, 동일한 성분을 선택해야 한다.

곤충 페로몬을 기제로 하는 약제는 에피레틱(apyretic) 워터, 생리적 혼화성을 지닌 완충용액(또는 기타 약제학적으로 허용가능한 캐리어)와 혼합되거나, 또는 마이크로캡슐 내에 봉입(예를 들면, 인공 리피드 구조(리포솜) 또는 기타 약제학적으로 허용가능한 캐리어)된 1개, 2개 이상의 약제 물질을 포함한다. 이러한 약제는 정제, 캡슐, 지시액, 연고 등의 형태로 제조된다.

본 발명에 의한 약제 구조에 의해, 글루코코르티코이드 수용체의 작용성을 효과적이면서 확실하게 억제할 수 있고, 광범위한 병리상태를 치료하는데 적합한 약제를 제조할 수 있다.

본 발명의 약제 제조방법은 하기의 실시예와 관련하여 기술될 것이다.

실시예 1

1개의 페로몬 또는 이의 합성 유사체의 사용.

리피드(몰 비가 10:0.1인 디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜세린) 500㎎과 Z-11-테트라데시놀(탄화수소쇄 길이가 14이고 11 위치에 트란스 이중결합을 갖는 불포화 지방족 주정) 100㎎을 22℃에서 클로로포름 500㎖에 용해시켜서, 벽이 두터운 4ℓ 둥근바닥 플라스크에 주입한다. 플라스크를 로터 기화기 상에 놓고 65℃에서 용매를 제거한다. 반투명 박막이 플라스크 벽에 형성된다. 플라스크를 질소 트랩을 갖춘 건조실에 놓고, 1 시간 동안 진공 중에서 건조시킨다. 2회 증류된 탈이온수 10㎖를 플라스크에 가한다. 플라스크를 헬륨으로 환기시킨 후에, 65℃에서 1 시간 동안 진탕시켜서 막을 재수화한다. 그 결과, 녹색을 띤 색조를 갖는 걸쭉한 겔이 10㎖가 생성된다. 인산염 완충용액(pH=7.4, 22℃) 90㎖를 사용하여 겔을 희석하여, 22℃에서 30분간 진탕시킨다. 그 결과, 100㎖의 현탁액이 형성된다. 상기 현탁액을 진탕하는 동안에 44㎑에서 1 분 간격을 두고 30초간 30회 초음파를 가한다. 형성된 현탁액을 기공의 직경이 500㎚, 그 다음에 100㎚인 폴리카보네이트 막을 통해 질소압력하에 압축시킨다(연속적으로, 2회). 크기가 80∼130㎚인 작은 단분자층 리포솜 수성 현탁액으로 된 유백광 현탁액이 형성된다. 상기 리포솜은 리피드 500㎎ 및 Z-11-테트라데시놀 100㎎을 함유한다. 이렇게 하여 얻어진 현탁액 100㎖를, 80℃로 가열되고 바셀린, 왁스 및 소르비톨 트리올레이트(비율 30:2:5)로 이루어진 연고 기제 120㎖ 중에 분산시킨다. 이렇게 하여 얻은 크림을 Z-11-테트라데시놀 1㎎ 및 리포솜 크림 2g을 함유하는 2g 튜브에 패킹한다.

실시예 2

2개의 페로몬 및 이의 합성 유사체 사용.

Z-(9)-테트라데시놀(탄화수소쇄 길이가 14이고 9 위치에 트란스 이중결합을 갖는 불포화 지방족 에테르) 100㎎ 및 Z-11-헵타데시놀(탄화수소쇄 길이가 19이고 11 위치에 트란스 이중결합을 갖는 불포화 지방족 주정) 30㎎을 살균 올리브유500㎖에 용해시킨다. 생성된 용액을 병에 주입하여, 살균처리하고 용접 밀폐시킨다. 이렇게 하여, 비경구(피하 주사)용으로 적합한 약제를 제조한다.

실시예 3

1개의 페로몬 유도체(지방족 불포화 주정(Z-(14)헵타데시놀)의 벤질 에테르) 사용.

리피드(몰 비가 1:0.01:0.5인 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 콜레스테롤) 500㎎을 22℃에서 디에틸 에테르 400㎖에 용해시킨다. 22℃로 냉각하기 전에 60℃에서 디메틸술폭사이드 1㎖ 중에 Z-(14)-헵타데시닐벤조에이트 50㎖를 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 리피드 용액 400㎖에 적가한다. 생성된 용액을 격렬하게 혼합한다. 재증류수 100㎖를 용액에 가한다. 이렇게 하여 얻은 이상계를 초음파로 처리하여, 두 상을 분리하는 경계가 사라지고 분산계(에멀션)를 형성시킨다. 혼합물에 존재하는 것 중에서 가장 내화성이 큰 포스포리피드의 전이온도(60℃) 이상의 온도에서 유기상을 로터 기화기내에서 제거시킨다. 기화과정시에, 진공을 서서히 0.1 torr로 증가시켜서, 걸쭉한 겔 100㎖를 얻는다. 액체 질소 중에서 동결시킨 후에, 겔을 냉동 건조하여 분말 550㎎을 얻는다. 분말을 각각 리피드 50㎎과 Z-(14)-헵타데시닐벤조에이트 5㎎을 함유하는 정제로 프레스한다. 또는, 각각 리피드 50㎎과 Z-(14)-헵타데시닐벤조에이트 5㎎을 함유하는 병으로 패킹하여도 좋다. 이렇게 하여, 경구, 피경구 또는 비내 용도에 적합한 약제가 얻어진다.

본 발명자들은 유선의 체세포에 대하여 안티글루코코르티코이드 효과를 갖는 지의 여부를 측정하기 위해, 통상 공지된 소정 그룹의 다수의 곤충 페로몬(또는 이러한 페로몬의 합성 유사체)을 테스트한 결과, 모든 이러한 페로몬이 어느 정도의 소정 특성을 지니고 있음을 알아냈다. 각 특정 경우에 있어서의 페로몬의 선택은 페로몬의 이용가능성, 소정 비히클와의 혼화능력, 생체 조직으로의 침투력, 제조된 페로몬 형태의 안전한 보관기간, 이의 독성 및 본 발명의 주체인 안티호르몬 효과 면을 고려할 때 주요한 요소가 아닌 기타 요소에 의해 결정된다. 특수한 종류의 병환의 효과적인 치료를 위해, 페로몬을 매우 다양하게 조합함할 수 있음은 명백하다. 페로몬 또는 이의 합성 유사체의 조합에 대한 선택은 성분의 소수성의 변화에 따라 결정되며, 이러한 인자는 여러 조직 및 기관의 생체 접촉성에 있어서 중요하다. 예를 들면, 비교적 친수성인 물질은 신장으로 침투하기가 양호한 반면에, 비교적 소수성인 물질은 간장 및 뇌로 침투하기에 훨씬 적합하다.

하기 표 1, 2, 3 및 4는 유사체 및 대조군과 비교한 본 발명의 약제의 시험결과를 나타낸다.

표 1은 글루코코르티코이드 호르몬의 과잉 활성으로 인한 각종 모델의 체세포 병상 치료에 있어서의 본 발명의 약제의 사용효과를 나타낸다.

표 2는 글루코코르티코스테로이드에 의해 유발된 피부 위축의 치료(즉, 베타마존으로 인한 피부 박약화 억제)에 있어서의 본 발명의 약제의 사용효과를 나타낸다.

표 3은 각종 모델의 소모적인 신체 스트레스(풀에서의 수영)의 치료에 있어서의 본 발명의 약제에 대한 안티글루코코르티코이드(이화작용 억제) 효과를 나타낸다.

표 1 및 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 약제는 시험된 약제 중에서 글루코코르티코스테로이드 작용 및 세포 독성 인자와 관련된 병리상태의 체세포 과정의 치료에 있어서 가장 광범위한 사용효과를 갖는다. 또한, 이의 효과는 통상적인 용도에 있어서 유사체 또는 제제 보다 상당히 높다.

표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 약제는 심한 신체 스트레스시에 생체의 이화작용(글루코코르트코이드로 조정) 변화 촉진을 방해하는데 있어서 유사체보다 훨씬 더 상당히 효과적이다.

글루코코르티코이드 호르몬의 과잉 활성으로 인한 각종 모델의 체세포 병상 치료에 있어서의 본 발명의 약제의 사용효과

체세포 병리상태의 모델	사용 약제; 투약 개요;투약량	효과 지수
1	2	3
과량의 글루코코르티코이드와 관련된 쭈케르(Zucker)-라인 래트의 비만증		20일 후의 웨이트-게인 감속(%)
	본 발명의 약제; 10㎎/㎏의 투약량을 1일 1회 피하에 투여	88%
	미페프리스톤; 10㎎/㎏의 투약량을 1일 1회 투여(실시예 1)	53%
	대조군	0%
100% 아세트산을 점막에 가한 후, 계속해서 히드로코티손 2.5㎎/㎏을 매일 투여하여 생긴 위궤양; 위스타(Wistar) 래트		히드로코티손의 상습적인 투약에 의해 유도된 치료에 있어서의 지연역전; 14일 후
	본 발명의 약제; 14일간 1일 3회 5㎎/㎏의 투약량으로 근육내로 투여	87
	미페프리스톤; 14일간 1일 3회 20㎎/㎏의 투약량으로 근육내로 투여	45
	시메티딘¹; 14일간 1일 3회 20㎎/㎏의 투약량으로 근육내로 투여	15
	대조군	0
실험용 심근 경색 ; 혈통이 명백하지 않은 래트		괴사 존의 감소(%);1일후 7일후
	대조군	0 0
	본 발명의 약제; 10㎎/㎏의 1회분 투약량으로 근육내로 투여(실시예 3)	68 89
	미페프리스톤(RU486); 20㎎/㎏의 1 회분 투약량으로 근육내로 투여	17 28
	니트로글리세린²; 1회 주사량으로 근육내로 투여	30 55
혈통이 명백하지 않는 래트의 외상으로 인한 흉선 퇴축		퇴축 억제 (%질량)STF³
	대조군(무상 래트)	0 0
	본 발명의 약제; 외상후에 5일간 1일 3회 5㎎/㎏의 투약량으로 근육내로 투여	70 57
	미페프리스톤; 외상후에 5일간 1일 3회 20㎎/㎏의 투약량으로 근육내로 투여	25 17
	레바미솔⁴; 5일간 1일 3회 20㎎/㎏의 투약량으로 근육내로 투여	5 20

¹시메티딘은 추가 비교 제제로서 사용되었다. 이는 다른 작용 메카니즘(즉, 안티글루코코르티코이드 효과와 관계가 없음)을 갖고 있으나, 현재 주어진 병상 치료에 가장 널리 사용되는 약제 중의 하나이다.

²니트로글리세린은 비교를 위해 추가 비교 제제로서 사용되었다. 이는 다른 작용 메카니즘(즉, 안티글루코코르티코이드 효과와 관계가 없음)을 갖고 있으나, 현재 주어진 병상 치료에 가장 널리 사용되는 약제 중의 하나이다.

³혈장성 흉선 인자의 농도

⁴레바미솔은 비교를 위해 추가 비교 제제로서 사용되었다. 이는 다른 작용 메카니즘(즉, 안티글루코코르티코이드 효과와 관계가 없음)을 갖고 있으나, 현재 주어진 병상 치료에 가장 널리 사용되는 약제 중의 하나이다.

글루코코르티코이드에 의해 유발된 피부 위축의 치료에 있어서의 본 발명의 약제의 사용효과(즉, 베타마존으로 인한 피부 박약화 억제)

사용 약제; 투약 개요; 투약량⁵	베타마존⁶으로 인한 피부 박약화 억제(%)
대조군	0
미페프리스톤(RU486); 1.5㎚/㎠	7
본 발명의 약제; 0.5㎚/㎠ (실시예 2)	87
1.25-디히드록시비타민 D3⁷; 1㎚/㎠	65

⁵제제는 베타마존의 투여와 병행하여 10일간 매일 투여되었다. 이 시험에서, C3H 마우스를 사용했다(각 그룹에서 8∼10 마리).

⁶베타마존은 10일간 매일 2.5 ㎚/㎠의 양으로 투여됨.

⁷1.25-디히드록시비타민 D3은 추가 비교 제제로서 사용되었다. 이는 다른 작용 메카니즘(즉, 안티글루코코르티코이드 효과와 관계가 없음)을 갖고 있으나, 현재 주어진 병상 치료에 가장 널리 사용되는 약제 중의 하나이다.

각종 모델의 소모적인 신체 스트레스(풀에서의 수영)의 치료에 있어서의 본 발명의 약제에 대한 안티글루코코르티코이드 (이화작용 억제) 효과

사용약제; 투여 개요⁸	근육 질량 변화(%, 7일 후)	근원섬유 프로테아제⁹의 활성변화(%, 7일 후)	백혈구¹⁰에서의 글루코코르티코이드 수용체의 활성 변화(%, 7일 후)
무상 동물	0	0	0
대조군	-10	+20	+35
본 발명의 약제; 10㎎/㎏. 격렬한 활성 종료후에 5분간 경구 투여	+20	0	0
미페프리스톤(RU486);20㎎/㎏. 격렬한 활성 종료후에 5분간 경구 투여	+5	+7	+20

⁸이 시험에서, 혈통이 명백하지 않은 래트(각 그룹에서 6∼8 마리)가 사용되었다.

⁹이것은 근세포에 대한 글루코코르티코이드의 이화작용 효과를 나타내는 가장 중요한 생화학적 지수 중의 하나이다.

¹⁰이는 근육세포에 대한 호르몬-수용체 상호작용의 활성 레벨 및 호르몬 영향의 레벨을 나타낸다.

상기 실험에서 얻은 특정 결과 이외에도, 일정하게 관찰한 결과, 피부 및 점막의 자극, 심장혈관계, 소화기계 및 배설기관계의 불균형, 알레르기 반응 등의 부작용 및 독성효과를 나타냈다. 본 발명의 약제의 치료지수는 100∼300으로, 미페프리스톤(RU486)의 치료지수보다 상당히 넓다. 본 발명의 시험에 사용되는 동물의 혈액 중의 성 스테로이드 및 미네랄로코르티코이드의 레벨을 모니터링한 결과, 본 발명의 약제의 사용시에 어떠한 변화도 나타나지 않았다.

본 발명의 약제는 특허 허여되기에 족한 모든 기준을 만족시킨다. 본 발명의 약제는 a) 신규하고(본 발명자들이 입수할 수 있는 정보원에 따르면, 안티호르몬 약제로서 곤충 페로몬을 사용하는 경우는 없다); b) 산업상 생산에 적합하며(실시예 및 표에 예증된 결과에 의해 설득력 있게 증명된 바와 같이); 및 c) 발명성을 나타낸다(당해 기술분야의 전문가에게 자명하지 않다).

후자 내용은 하기의 사항에 의해 입증될 수 있다: 1) 본 발명자들이 알고 있는 한에서는, 박테리아 및 바이러스를 억제하거나, 또는 이의 안티글루코코르티코이드 효과의 결과로서 적혈구의 용해를 유도하는 비스테로이드성 글루코코르티코이드 제제 중 통상적으로 알려진 것은 없으므로, 현재 상술한 페로몬의 생물학적 특성(즉, ‘테크놀러지’섹션에서 명명되는 특성)과 안티코르티코이드 효과 사이의 관계가 관찰되지 않았다. 2) 소정 그룹의 페로몬의 생물학적 특성(‘테크널러지’섹션에서 명명되는 특성, 즉 박테이아 및 바이러스의 억제, 적혈구의 용해 유도)은 페로몬의 글루코코르티코이드 효과가 관찰되는 것(표에 나타낸 시험결과와 같다.) 보다 수십배 농도에서만 나타난다. 기존의 내분비학 측면에서 고려할 때, 후자는 주어진 특성(즉, 억제 및 유도)의 비특이성을 나타낸다. 이는 종래에 공지된 페로몬의 특성이 페로몬의 안티글루코코르티코이드 효과와는 관계가 없다는 것을 증명한다.

3) 바이러스나 박테리아가 글루코코르티코이드에 민감한 수용체를 지니지 않거나, 글루코코르티코이드를 합성하지 않는 것으로 통상 알려져 있다. 바이러스 및 박테리아는 글루코코르티코이드 호르몬에 대한 레버리지(leverage) 포인트를 갖고 있지 않으므로, 안티글루코코르티코이드에 대해서도 레버리지 포인트를 갖고 않는다.

4) 적혈구가 핵을 갖고 있지 않으므로, 글루코코르티코이드에 레버리지포인트를 갖고 있지 않고 글루코르티코이드에 민감한 수용체를 합성하지 않는다는 것은 통상 공지된 사실이다. 따라서, 이러한 우세한 특성(즉, 막 용해)의 효과는 안티코르티코이드의 작용에 의해 유도될 수 없다.

안티글루코코르티코이드 약제로서의 페로몬의 용도에 대한 예기지 않은 비자명한 특성(즉, 전문가에게 명백하지 않다.)에 관한 기타 유력한 논거, 즉 본 발명의 약제가 요구된 레벨의 발명성을 충족시키는 것을 나타내는 논거를 예증할 수 있다.

참고문헌 :

Claims

안티글루코코르티코이드 약제로서의 비스테로이드성 곤충 페로몬(또는 상기 페로몬의 유도체 또는 합성 유사체, 상기 유사체는 탄소 원자수가 10∼21인 선형 탄화수소쇄를 갖는 불포화 지방족 알콜, 알데히드 또는 에테르를 포함한다)의 용도.
2개 이상의 곤충 페로몬 및/또는 이의 유도체 및/또는 합성 유사체를 포함하고, 혼합물 성분 중 선형 지방족쇄 사이의 길이차가 5개 이상의 탄소 원자수를 포함하는 것을 특징으로 하는 청구항 1항의 용도를 만족시키는 약제.