LT4441B - Antigliukokortikoidinis vaistinis preparatas - Google Patents
Antigliukokortikoidinis vaistinis preparatas Download PDFInfo
- Publication number
- LT4441B LT4441B LT98-054A LT98054A LT4441B LT 4441 B LT4441 B LT 4441B LT 98054 A LT98054 A LT 98054A LT 4441 B LT4441 B LT 4441B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- glucocorticoid
- pheromones
- steroidal
- pheromone
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000003635 glucocorticoid antagonist Substances 0.000 title 1
- 239000003016 pheromone Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims abstract description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 20
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 abstract 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 5
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 3
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 3
- -1 amphenone β Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 3
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 3
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003160 anti-catabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 2
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N drotaverine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002497 pheromone derivative Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 2
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- MKBVGNJXUNEBAL-UHFFFAOYSA-N Amphenone B Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C(C)(C(=O)C)C1=CC=C(N)C=C1 MKBVGNJXUNEBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 230000010740 Hormone Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010056720 Muscle mass Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000272171 Scolopacidae Species 0.000 description 1
- 108010049356 Steroid 11-beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 108010011732 Steroid 21-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000014169 Steroid 21-Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical compound CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 229940054021 anxiolytics diphenylmethane derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940062705 hydrocortisone 2.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Securing Of Glass Panes Or The Like (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
Išradimas priskiriamas medicinai, būtent nesteroidinės kilmes antigliukokortikoidiniams preparatams, kurie neturi savo cheminėje sudėtyje steroidinio branduolio. Išradimo paskirtis - apsaugoti žinduolių somatines ląsteles nuo gkiukokortikosteroidinių hormonų poveikio.
Technikos lygis
Yra žinomos medžiagos naudojamos medicinoje, kurios slopina gliukokortikoidų aktyvumą:
1. Medžiagos, stabdančios steroidinių hormonų sintezę įvairiose stadijose (fermentų inhibitoriai, kurie katalizuoja tam tikras steroidinių hormonų sintezės stadijas [Modifiers of steroid-hormone metabolism: a review of their chemistry, biochemistry and clinical applications., J.Steroid Biochem., vol. 5, pp. 501-523,1974.]):
a) difenilmetano dariniai, pavyzdžiui amfenonas β, slopinantis steroidinių hormonų sintezę ll-β-, 17- ir 21-hidroksilazės stadijose;
b) piridino dariniai (SU-c serija), pavyzdžiui metiraponas, slopinantis sintezę 11 β - hidroksilazės stadijoje;
c) pakeisti α,a - gliutaramidai, pavyzdžiui, aminoglutetimidas, kuris, slopindamas 20-a-hidroksilazę ir C-20, C-22 - liazę, stabdo pregnenolono sintezę iš cholesterino;
d) steroidinės medžiagos, pavyzdžiui trilostanas (3β - pakeistas steroidas - 3β - hirdoksi - 5 - androsten - 17 - onas), slopinantis 3β - dezoksisteroidhidrogenazę - 5,4 - izomerazę [Potts G.O., Creange J.E., Hording H.R. and Shahe, H.P., . Trilostane, an orally active inhibitor of steroid biosynthesis, Steroids, v. 32, pp. 257].
2. Medžiagos, slopinančios gliukokortikoidinių hormonų ir jų receptorių sąveiką [Γοπηκοβ Β.Π. «PeųeirropHbie MexaHH3Mbi rjnoKOKopTHKomiHoro 3(į>eKTa» M. MeaHĘHHa, 1990]:
a) steroidinės medžiagos, pavyzdžiui, mifepristonas (11 β pakeistas steroidinis darinys - 11β - (4-dimetilaminofenil) 17β - hidroksi - 17a - (prop-l-inil) - estra - 4,9 - dien - 3 onas), sudarantis kompleksą su gliukokortikoidinių hormonų receptoriais, kuris neleidžia pasiekti atitinkamą gliukokortikoidinį efektą [C.M. Bamberger and G.P. Chrousos, Glucocorticoid receptor and RU486 in man., Steroid receptor and antihormones. Annals of New-York Academy of Science, v.761, pp. 296-310,1995.];
b) nesteroidinės medžiagos [Duax .L., Griffin J.F., Weeks C.M. and Wawrzak, The mechanism of action of steroid antagonist: insights from cristallographic studies, J. Steroid Biochem., v. 31, pp. 481-492, 1988.], pavyzdžiui, drotaverino hidrochloridas (izochinolino darinis - 1 - (3,4 - dietoksiben ziliden) - 6,7 - dietoksi - 1,2,3,4 - tetrahidroizochinolinas) arba acetilsalicilo rūgštis [Tojihkob Β.Π. «PeiieiiTopHbie MexaHH3MBI ΕΠΙΟΚΟΚΟρΤΗΚΟΗίΙΗΟΓΟ θφεκτπ», M. MeflHĘHHa, 1990].
Aukščiau išvardintos vaistinės medžiagos, naudojamos tam tikros vaistinės formos sudėtyje, duoda atitinkamą antigliukokortikoidinj efektą.
Yra žinoma, kad aukščiau išvardintos medžiagos turi visą eilę esminių trūkumų:
1. Medžiagos, slopinančios gliukokortikoidų sintezę, priklausomai nuo fermentų-taikinių, inhibuoja ir kitų steroidinių hormonų sintezę: lytinių steroidų ir/arba mineralokortikoidų, skatina inhibuojamų fermentų substratųpirmtakų kaupimą, kurie irgi pasižymi hormoniniu aktyvumu.
2. Antros grupės preparatai turi labai žemą specifinį aktyvumą, tai yra pasižymi kaip antigliukokortikoidiniu taip ir steroidiniu antihormonaliniu aktyvumu.
3. Visos steroidinės medžiagos mažiau arba daugiau sutrikdo steroidų balansą organizme ir potencialiai gali sudaryti metabolitus, kurie pasižymi kitu aktyvumu, negu pati įvedama į organizmą medžiaga.
Mažiausiai aukščiau nurodytų trūkumų turi vaistinis preparatas mifepristonas (RU486), turintis steroidinį branduolį. Jo specifiškumas pasireiškia tuo, kad jis blokuoja tam tikrus gliukokortikoidinius receptorius ir pagal savo farmakologinius efektus labiausiai artimas mūsų pareikštai vaistinių preparatų grupei. Smulkiau jis aprašomas [C.M. Bamberger and G.P . Chrousos, Glucocorticoid receptor and RU456 in man, Steroid receptor and antihormones. Annals of NewYork Academy of Science, v. 761, pp. 296-310, 1995.] arba [H.J. Klosterterboer, G.H. Deckers, M.E. de Gooer, R. Dijkema, E.O.M. įo Orlemans, and W.G.E.J .Schoonen. Pharmacollogical properties of a new selective antiprogesten: Org 33628, Steroid receptor and antihormones. Annals Of New-York Academy of Science, v. 761, pp.
192-201,1995.]
Toliau pareikšto vaisto efektyvumas, bus lyginamas būtent su mifepristonu. Tačiau ir šis preparatas turi nemažai trūkumų:
- šis preparatas yra efektyvus tik naudojant didelėmis dozėmis (400 mg/per dieną);
- šio preparato struktūroje yra steroidinis branduolys;
- šis preparatas taip pat jungiasi su lytinių steroidų, progestinų ir mineralokortikoidų receptoriais.
Taip pat žinomi vabzdžių feromonai - medžiagos su specifiniu kvapu, kurias išskiria į aplinką vabzdžiai. Medžiagų kvapas veikia tos pačios rūšies vabzdžių specifinius (feromoninius) receptorius, sukeldamas jų charakteringą elgesio reakciją arba procesą, pavyzdžiui, priešingos lyties vabzdžių susibūrimą į vieną vietą, pasiruošimą apvaisinimui ir kitą [B.H. EypoB, A.n.Ca3on, EnojiorHHecKH aKTHBHhie BemecTBa b 3amnTe pacTeHHH, MocKBa, 1987, c.79.].
Viena iš feromonų grupių yra ilgagrandiniai alifatiniai neprisotintieji alkoholiai, eteriai, acetatai, kurie savo linijinėje angliavandenilinėje grandinėje turi nuo 10 iki 21 anglies atomų. Šitos grupės feromonai naudojami prieš žemės ūkio kenkėjus ir buitinius vabzdžius [B.H. EypoB, A.n.Ca3OH, Eiio.’iorunecKH aKTHBHHe BemecTBa b 3aniHTe pacTeHHH, MocKBa, 1987, c.79. c.96-116]. ,
Tam tikros fizikinės ir cheminės feromonų ir jų sintetinių analogų ir junginių savybės, tokios kaip didelis alifatinės ilgagrandininės struktūros hidrofobiškumas, suteikia jiems galimybę lengvai tirpti riebaluose ir sunktis į biologines membranas, dėl ko sutrinka jų (biologinių membranų) fizikinės ir mechaninės savybės (skystumas, praeinamumas). Dėl šių savybių įmanomas feromonų panaudojimas kartu su kitais preparatais jų skvarbumo per odą pagerinimui [R.O.Potts, Francoer M.L., Topical pharmaceutical conteining penetration enchancers. Eur. Pat. Appl. Nr. 331382 (C1.A61 K 47/0006 Sep. 1989, US Appl. 161926, 29 Feb. 1988.].
Aukščiau aprašytas hidrofobiškumas paaiškina jų biologinių savybių panaudojimą medicinoje ir biologijoje dabartiniu laiku:
1) anestezuojanti savybė, apsprendžianti jų, kaip anestetikų panaudojimą [M.J.Pringle, K.B.Brown, K.Miller, Can the lipid theories of anaestesia account for the cutoff in anesthetic potency in homologous series of alcohols?, Mol. Pharmacol., 1981, vol.19, N. 1, 49-55.];
2) savybė veikti bakterijas [T.Nanba, Y.Hattori, Y.Tsuda, H.Miyaji, Dentifrices containing fat acids and uns aturated alcohols for deniai caries contrl., Jpn Kokai Tokio Koho JP 6388123 [8888123] (ČIA 61 K 31/20) 19 Apr. 1988.] ir virusus [J.Sands, D.Auperin, .Šnipes, Extreme sensitivi of enveloped viruses, including kerpes simplex, to long-chain uns aturated monoglycerides and alcohols, timicrob . Agent Chemother., vol.
15, N . 1 pp. 67-73; J.Sands, P.Landin, D.Auperin, A.Reinhardt, Enveloped virus inactivation by fatty acid derevatives, Antimicrob. Agent Chemother., vol. 15, N . 1 pp. 134-136.], kas lemia jų panaudojimą šiems tikslams medicinoje ir biologijoje;
3) savybė indukuoti eritrocitų ližę [Osorio e Castro, et al., Hemolysis of erytrocytes and fluorescence polarusation changes elicited by peptide toxines, aliphatic alcohols related glycols and benzylidene derivatives, Biochim.Biophys. Actą, 1990, vol. 1029, N.2, pp. 252-258.], apsprendžianti jų kaip eritrocitų ližės induktorių panaudojimą.
Akivaizdu, kad aukščiau aprašytos feromonų grupės bei jų sintetinių analogų ir jų darinių žinomos savybės, ir jų panaudojimas biologijoje, žemės ūkyje ir kosmetikos tikslams neturi nieko bendro su jų gliukokortikoidiniu aktyvumu (smulkiau tai bus įrodyta žemiau). Todėl niekas iš žinomų specialistų niekada nesidomėjo feromonais, siekiant feromonų pagalba išgauti antigliukokortikoidinį efektą.
Išradimo tikslas
Išradimo tikslas - pašalinti aukščiau išvardintų įo , antigliukokortikoidinių analogų trūkumus ir sukurti naują klasę vaistinių preparatų, kurie efektyviai ir specifiškai slopintų gliukokortikoidų veikimą bei galėtų būti tinkami įvairių patologinių būklių korekcijai, be to turėtų aukštą terapinį indeksą ir žemą toksiškumą.
Tikslas pasiekiamas panaudojant nesteroidinės kilmės vabzdžių feromoną (t.y. neturinčio savo cheminėje struktūroje steroidinio branduolio), kaip antigliukokortikoidinį preparatą, arba jo sintetinį analogą, kuris yra neprisotintas ilgagrandininis alifatinis alkoholis, aldehidas arba eteris, kurie savo angliavandenilinėje grandinėje turi nuo 10 iki 21 anglies atomų.
Pasirinkimas paremtas tyrimų rezultatais, kuriuos atliko šio išradimo autoriai. Jie aptiko aukščiau išvardintų junginių naujas biologines savybes, tame tarpe galimybę slopinti gliukokortikoidų receptorinę sąveiką su žinduolių somatiniu, ląstelių receptoriais.
Būtent šitos aukščiau išvardintų junginių savybės, nežinomos autoriams iš prieinamų informacijos šaltinių, padėjo realizuoti šio išradimo uždavinį.
Be to, tam, kad padidintume terapinį efektą, kaip antihormonalinį preparatą galima panaudoti kelių feromonų ir/arba jų sintetinių analogų mišinį. Parinkimas įeinančių į mišinį medžiagų vyksta pagal žymiai skirtingą hidrofobiškumą, kuris yra proporcingas angliavandenilinės grandinės ilgiui: angliavandenilinių grandinių ilgių skirtumas turi būti ne mažau penkių.
Tam, kad supaprastintume konkrečių vaistinių formų gamybą galima panaudoti feromonų darinius ir/arba jų sintetinius analogus, parinktus dėl tų pačių sumetimų.
Vaistinė forma vabzdžių feromonų pagrindu jungia savyje vieną, dvi arba daugiau vaistinių medžiagų, sumaišytų su apirogeniniu vandeniu, fiziologiškai suderintu buferiniu tirpalu (kitu tinkamu farmacinių nešikliu) arba patalpinamų į mikrokapsules (pavyzdžiui, dirbtinės lipidinės struktūros - liposomos arba kiti farmaciškai tinkami nešikliai) ir pagaminama tablečių, kapsulių, injekcinių tirpalų, tepalų ir kitų vaistinių formų pavidalu.
Pareiškiamosios vaistinės formos struktūra įgalina išgauti vaistinius preparatus, efektyviai ir specifiškai slopinančius gliukokortikoidinių receptorių funkciją, ir tinkamų plataus profilio patologinių būsenų vaistinei korekcijai.
Galimybė pagaminti pareikštą vaistinį preparatą iliustruojama tokiais praktiniais pavyzdžiais.
PIRMAS PAVYZDYS
Preparatas vieno feromono arbo jo sintetinio analogo pagrindu
500 mg lipidų (dipalmitoilfosfatidilcholinas, fosfatidilserinas moliniu santykiu 10:0,1) ir 100 mg Z-ll-tetradecinolio (neprisotintas alifatinis alkoholis, turintis angliavandenilinės grandinės ilgį 14 anglies atomų ir transdvigubą jungtį 11 padėtyje) ištirpina 500 ml chloroformo, 22°C temperatūroje, ir patalpina į keturių litrų kolbą su storomis sienelėmis ir apvaliu dugnu. Kolba dedama ant rotoriaus garintuvo ir 65°C temperatūroje pašalinamas tirpiklis. Ant kolbos sienelių susidaro plona pusiauskaidri plėvelė. Kolba patalpinama į džiovinimo spintą ir džiovinama vakuume vieną valandą. Į kolbą įpila 10 ml du kartus distiliuoto dejonizuoto vandens ir po to kolba prapučiama geliu, intensyviai purtant 65°C temperatūroje vieną valandą, rehidruoja pievelę. Susidaro 10 ml žalio atspalvio tiršto gelio. Jis skiedžiamas 90 ml fosfatinio buferio (pH 7,4; 22°C) ir kratomas 30 minučių 22°C temperatūroje. Susidaro 100 ml suspensijos, kurį apdorojama ultragarsu 44 kHz 30 kartų po 30 sekundžių su 1 minutės intervalais. Apdorota ultragarsu suspensija, azoto atmosferoje, du kartus nuosekliai praleidžiama per polikarbonatines membranas, turinčias porų diametrą pradžioje 500, o toliau 100 nanometrų. Susidaro opalescuojanti suspensija, kuri sudaryta iš mažų vienasluoksnių 80-130 nanometrų didžio liposomų, turinčių 500 mg lipidų ir 100 mg Z-(ll)- tetradecinolio.
100 ml gautos suspensijos disperguoja 120 ml pašildyto iki 80°C tepalinio pagrindo, sudaryto iš vazelino, vaško, sorbitolio trioleato (30:2:5). Pagamintą kremą fasuoja j tūteles po 2 g, turinčiu 1 mg Z-lltetradecinolio, esančio 2 g liposomalinio kremo.
ANTRAS PAVYZDYS
Preparatas dviejų feromonų arba jų sintetinių analogų pagrindu
100 mg Z-(9)-tetradecenilacetato (neprisotintas alifatinis eteris, turintis angliavandenilinės grandinės ilgį 14 ir transdvigubą jungtį 9 padėtyje) ir 30 mg Z-(ll)-heptadecinolio (neprisotintas alifatinis alkoholis, turintis grandinės ilgį 19 ir transdvigubą jungtį 11 padėtyje) ištirpina 500 ml sterilaus aluvų aliejaus. Gautą tirpalą įpila į flakonus, paskui sterilizuoja ir hermetizuoja. Pagamina vaistinę formą, kuri yra paruošta parenteraliniam (poodiniam) naudojimui.
TREČIAS PAVYZDYS
Preparatas vieno feromono darinio pagrindu - (alifatinio neprisotinto alkoholio (Z-(14)heptadecinolio benzilo eterio)
500 mg lipidų (fosfatidilcholinas, fosfatidiletanolaminas, cholesterinas moliniu santykiu 1:0, 01:0,5) ištirpina 400 ml dietilo eterio 22°C temperatūroje. 50 ml Z-(14)-heptadecinilbenzoato ištirpina Imi. dimetilsulfoksido 60°C temperatūroje, vėliau atšaldo iki 22°C ir, intensyviai maišant, įpila lašais į 400 ml lipidų tirpalą dietilo eteryje. Į gautą tirpalą pripila 100 ml du kartus distiliuoto dejonizuoto vandens ir susidariusią dvifazę sistemą veikia ultragarsu iki fazių skirtumo ribos išnykimo ir dispersinės sistemos (emulsijos) susidarymo. Organinę fazę pašalina rotoriaus garintuve, esaht temperatūrai didesnei už fazinio pavirtimo sunkiausiai išlydomo iš visų fosfolipidų, esančių mišinyje (60°C), palaipsniui didinant vakuumą iki 0,1 tor (garinimo pabaigoje). Susidaro 100 ml tiršto gelio, kurį užšaldžius skystu azotu liofiliškai džiovina. Susidaro milteliai, kurių bendra masė - 550 mg. Milteliai presuojami į tabletes, turinčias 50 mg lipidų ir 5 mg Z-(14)heptadecinilbenzoato, arba pakuojami į flakonus, turinčius 50 mg lipidų ir 5 mg Z-(14)-heptadecinilacetalio. Gaunama vaistinė forma, paruošta peroraliniam, parenteraliniam ir intranazaliniam vartojimui.
Autoriai išbandė daug žinomų aprašytos grupės feromonų arba jų sintetinių analogų, antigliukokortikoidiniam poveikiui žinduolių somatinėms ląstelėms nustatyti. Pasirodė, kad tokiu poveikiu pasižymi visi feromonai. Konkretaus feromono parinkimą lemia jo prieinamumas ir galimybė jungtis su nešikliais, skvarbumas į biologines struktūras, paruoštų formų saugojimo laikas, toksiškumas ir kt. priežastys, kurios nėra svarbios aprašyto šioje paraiškoje antihormonalinio efekto pasiekimui. Akivaizdu, kad konkrečių sutrikimų efektyviam gydymui gali būti taikomi įvairūs atitinkamos grupės feromonų deriniai. Ar rinktis feromonų junginius, ar jų sintetinius analogus, apsprendžia jų sudedamųjų dalių skirtingas hidrofobiškumas, kuris ir nulemia skirtingą jų biologinį prieinamumą įvairiems audiniams ir organams. Pavyzdžiui, į inkstus geriau patenka mažiau hidrofobiniai preparatai, o į kepenis ir į smegenis - daugiau hidrofobiniai.
Žemiau pateiktose 1, 2, 3 lentelėse pateikti pareikšto preparato su analogais ir kontroline grupe bandymų palyginamieji duomenys.
Lentelė - pareikšto vaistinio preparato panaudojimo efektyvumas, esant skirtingoms sumodeliuotoms somatinėms patologijoms, dėl per didelio gliukokortikoidinių hormonų efekto.
Lentelė - pareikšto vaistinio preparato panaudojimo efektyvumas, esant odos atrofijai indukuotinai gliukokortikosteroidų pertekliaus (odos suplonėjimo slopinimas dėl betametazono poveikio).
Lentelė - pareikšto vaistinio preparato antigliukokortikoidinis (antikatabolinis) aktyvumas, esant sumodeliuotams fiziniams krūviams (plaukymas baseine).
Iš 1 ir 2 lentelių duomenų seka, kad pareikštas preparatas turi plačią efektyvuaus panaudojimo sritį, esant somatinių procesų patologijoms, dėl gliukokortikosteroidų poveikio ir citotoksinių faktorių, be to, jo efektyvumas žymiai aukštesnis negu jo analogų ir kitų plačiai naudojamų preparatų.
Remiantis 3 lentelės duomenimis, galima išvada, kad pareikštas feromonas žymiai efektyviau už jo analogus stabdo katabolinius ( dėl gliukokortikoidų poveikio ) pakitimus organizme, esant intensyviems fiziniams krūviams.
LENTELĖ
Pareikšto vaistinio preparato panaudojimo efektyvumas, esant skirtingoms sumodeliuotoms somatinėms patologijoms, dėl per didelio gliukokortikoidinių hormonų efekto.
| Somatinės patologijos modelis | Vaistinis preparatas, įvedimo schema, dozės | Efektyvumo rodikliai |
| 1 | 2 | -n J |
| Zucher linijos žiurkių nutukimas, dėl gliukokortikosteroidų pertekliaus | Svorio prieauglio sumažėjimas 20 dieną; % | |
| Pareikštas vaistinis preparatas, 10 mg/kg, kasdien, vieną kartą per dieną į paodį | 88 | |
| Mifepristonas, 10 mg/kg, kasdien, vieną kartą per dieną į paodį (1 pavyzdys ) | 53 | |
| Kontrolė | 0 | |
| Skrandžio opa, 100% acto rūgšties aplikacijos ant skrandžio gleivinės su kasdieniniu hidrokortizono naudojimu 2,5 mg/kg ; žiurkės Wistar | Gijimo slopinimo pamaikinimas dėl lėtinio hirdokortizono naudojimo po 14 dienų; % | |
| - | Pareikštas vaistinis preparatas, 5 mg/kg, 14 dienų į raumenis (1 pavyzdys) | 87% |
| • ' | Mifepristonas, 20 mg/kg, 3 kartus per dieną į raumenis, 14 dienų kursas | 45% ' |
| Cimetidinas* 20 mg/kg, 3 kartus per dieną, 14 dienų į raumenis | 15 % | |
| Kontrolė | 0% |
LENTELĖS tęsinys
| 1 | 2 | 3 | |
| Beveislės žiurkės. Eksperimentinis miokardo infarktas | Nekrozės zonos sumažėjimas; % | ||
| 1 para | 7 para | ||
| Kontrolė | 0 | 0 | |
| Pareikštas vaistinis preparatas 10 mg/kg, vieną kartą per dieną į raumenis (3 pavyzdys) | 68 | 89 | |
| Mifepristonas (RU 486) 20 mg/kg, vieną kartą per dieną į raumenis | 17 | 28 | |
| Nitroglicerinas**, vieną kartą j raumenis | 30 | 55 | |
| Beveislės žiurkės. Timuso involiucija dėl traumos | Involiucijos slopinimas, %, masė S'yj?*** | ||
| 1 para | 7 para | ||
| Kontrolė (intaktiniai gyvūnai) | 0 | 0 | |
| Pareikštas vaistinis preparatas 5 mg/kg, 3 kartus per dieną į raumenis, 5 dienų begyje po traumos | 70 | 57 | |
| Mifepristonas 20 mg/kg, 3 kartus per dieną j raumenis, 5 dienas po traumos | 25 | 17 | |
| - | Levamizolis**** lOmg/kg, 3 kartus per dieną į raumenis, 5 dienas po traumos | 5 | .20 |
* Cimetidinas paimtas kaip papildomas preparatas palyginimui, kaip turintis kitus ( nesusijusius su antigliukokortikoidiniu efektu ) veikimo mechanizmus, bet kaip labiausiai naudojamas šitos patologijos gydymui.
**Nitroglicerinas paimtas pailginimui, kaip papildomas preparatas, turintis kitus (nesusijusius su antigliukokortikoidiniu efektu) veikimo mechanizmus, bet kaip dažniausiai naudojamas šitos patologijos gydymui.
*** STF - seruminio timinio faktoriaus koncentracija **** Levamizolis paimtas kaip papildomas preparatas palyginimui, turintis kitus (nesusijusius su antigliukokortikoidiniu efektu) veikimo mechanizmus, bet dažniausiai naudojamas šitos patologijos gydymui.
LENTELĖ
Pareikšto vaistinio preparato panaudojimo efektivumas, esant odos atrofijai, indukuotai gliukokortikosterojdų pertekliumi (odos atrofijos slopinimas (suplonėjimas) dėl betametazono ** poveikio; %)
| Preparatas, įvedimo shema, dozės* *** | Odos suplonėjimo (atrofijos) slopinimas, dėl betametazono ** poveikio; % |
| 1 | 2 |
| Kontrolė | 0 |
| Mifepristonas (RU 486) 1,5 nM/cm2 | 7 |
| Pareikštas vaistinis preparatas 0,5 nM/cm2 (2 pavyzdis) | 87 |
| 1,25 - dihidroksivitaminas D 3 **** 1 p M/cm2 | 65 |
* Preparatai buvo įvedami kasdien per 10 dienu, įvedamo betametazono fone.
** Betametazonas 10 dienų kursas 2,5 nM/cm2 kasdien.
*** Pelės C3H, 8-10 pelių grupėje.
**** 1,25 - dihidroksivitaminas D3 paimtas kaip papildomas preparatas pailginimui, turintis kitus (nesusijusius su antigliukokortikoidiniu efektu) veikimo mechanizmus, bet dažniausiai naudojamas šitos patologijos gydymui.
LENTELĖ
Pareikšto vaistinio preparato antigliukokortikoidinis ( antikatabolinis ) aktyvumas po sumodeliuotų fizinių krūvių ( plaukymas baseine ).
| Vaistinis preparatas, dozės,įvedimo režimas | Raumeninės masės pasikeitimas; % 7 dieną | Miofibrilinės proteazės** aktyvumo pakeitimas, % 7 dieną | Gliukokortikoidinių receptorių leukocituose*** aktyvumo pasikeitimas; % 7 dieną |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Intaktiniai gyvūnai* | 0 | 0 | 0 |
| Kontrolė | -10 | +20 | +35 |
| Pareikštas vaistinis preparatas, 10 mg/kg peroraliai, po 5 min. po fizinio krūvio | +20 | 0 | 0 |
| Mifepristonas (RU 486) 20 mg/kg peroraliai, po 5 min. po fizinio krūvio | +5 | +7 | +20 |
*Beveislinės žiurkės 6-8 gyvūnų grupėje.
**Vienas iš svarbiausių biocheminių rodiklių, kuris parodo įo gliukokortikoidų katabolinį poveikį miocitams.
***Parodo hormono ir receptoriaus sąveikos aktyvumą ir hormono poveikį į ląstelę-taikinį.
· Be tikslinių eksperimenti}, tyrinėjimų metu 'buvo pastoviai kontroliuojami pašaliniai ir toksiniai efektai - odos, gleivinių sudirginimai, virškinamojo trakto, širdies-kraujagyslių ir nervinės sistemų sutrikimai, alerginės reakcijos ir t.t. Pareikšto vaistinio preparato terapinis indeksas sudarė 100-300, kas yra žymiai plačiau, negu terapinis indeksas mifepristono (RU 486). Lytinių steroidų ir mineralokortikoidų lygyo monitoringas išbandytų gyvūnų kraujyje nepasikeitė panaudojus pareikštą preparatą.
Mūsų manymu, pareikštas vaistinis preparatas atitinka išradimo reikalavimams: jis yra naujas ( iš prieinamų šaltinių nėra žinoma apie vabzdžių feromonų naudojimą, kaip antihormonalinį preparatą), pritaikomas gamybai (tai įrodo pateikti pavyzdžiuose ir lentelėse duomenys) ir turi išradybinį lygį, t.y. neakyvaizdus specialistui.
Claims (4)
1. Kiek žinoma autoriams, nei vienas iš žinomų nesteroidinių gliukokortikoidinių preparatų neslopina bakterijų ir virusų ir neindukuoja eritrocitų ližės dėl savo antigliukokortikoidinio veikimo, tai yra, kad iki šio laiko buvo nežinomas ryšis tarp
15 antigliukokortikoidinio efekto ir aprašytomis aukščiau(skyriuje technikos lygis) biologinėmis feromonų savybėmis.
2. Nurodytos skyriuje “technikos lygis” feromonų grupės biologinės savybės (bakterijų, virusų slopinimas, eritrocitų ližės
20 indukavimas) pasireiška tik koncentracijose, kurios yra keliais lygiais aukštesnės, negu (kaip matosi iš tyrimo rezultatų, pateiktų lentelėse) jų gliukokortikoidinis veikimas, kas yra vienas iš nespicifškumo rodyklių (tai yra slopinimo, indukcijos), klasikinėje endokrinologijoje.
25 Tai papildomai įrodo, kad anksčiau žinomos feromonų savybės neturi nieko bendro su jų antigliukokortikoidiniu veikimu.
3. Yra žinoma, kad nėi virusai, nei bakterijos, neturi receptorių gliukokortikoidams, jų nesintezuoja, todėl nei
30 gliukokortikoidiniai hormonai,nei antigliukokortikoidai negali veikti.
4. Yra žinoma, kad eritrocitąi neturi branduolio ir dėl to nesintezuoja gliukokortikoidinių receptorių, dėl ko jų neveikia
35 gliukokortikoidai. Tokiu būdu, toks galingas efektas, kaip membranų ližė negali būti dėl antigliukokortikoidų poveikio.
IŠRADIMO APIBRĖŽUS
1. Nesteroidinės kilmės vabzdžių feromono, jo darinio arba jų sintetinio analogo, kuris yra neprisotintas alifatinis alkoholis, aldehidas arba eteris su linijinės alifatinės angliavandenilinės grandinės ilgiu 10-21 anglies atomų, panaudojimas kaip antigliukokortikoidinio preparato.
2. Antigliukokortikoidinis preparatas, besiskiriantis tuo, kad jis turi efektyvų kiekį nesteroidinės kilmės vabzdžių feromono ir/arba jo darinio ir/arba jų sintetinių analogų.
3. Preparatas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina dviejų arba daugiau nesteroidinės kilmės vabzdžių feromonų ir/arba jų darinių ir/arba jų sintetinių analogų mišinys.
4. Preparatas pagal 2 ir 3 punktus f besiskiriantis tuo, kad nesteroidinės kilmės vabzdžių feromonų ir/arba jų darinių ir/arba jų sintetinių analogų linijinių alifatinių grandinių dalių, kurios sudaro mišinį, ilgių skirtumas yra ne mažesnis kaip penki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96101194/14A RU2125446C1 (ru) | 1996-01-31 | 1996-01-31 | Антиглюкокортикоидное лекарственное средство |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT98054A LT98054A (lt) | 1998-10-26 |
| LT4441B true LT4441B (lt) | 1999-01-25 |
Family
ID=20175968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT98-054A LT4441B (lt) | 1996-01-31 | 1998-04-21 | Antigliukokortikoidinis vaistinis preparatas |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965623A (lt) |
| EP (1) | EP0896819A4 (lt) |
| JP (1) | JPH11504946A (lt) |
| KR (1) | KR100347862B1 (lt) |
| CN (1) | CN1213964A (lt) |
| AU (1) | AU710479B2 (lt) |
| BG (1) | BG102709A (lt) |
| BR (1) | BR9612470A (lt) |
| CA (1) | CA2244985A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ160598A3 (lt) |
| EE (1) | EE9800209A (lt) |
| GE (1) | GEP20001955B (lt) |
| HU (1) | HUP9900504A2 (lt) |
| LT (1) | LT4441B (lt) |
| LV (1) | LV12177B (lt) |
| MD (1) | MD1430B1 (lt) |
| MX (1) | MX9806182A (lt) |
| NO (1) | NO983508D0 (lt) |
| PL (1) | PL187564B1 (lt) |
| RU (1) | RU2125446C1 (lt) |
| SI (1) | SI9620053A (lt) |
| SK (1) | SK65598A3 (lt) |
| UA (1) | UA48212C2 (lt) |
| WO (1) | WO1997027845A1 (lt) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1929401A (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-12 | Alydar Pharmaceuticals Ltd. | Method for screening non-peptide, non-steroid inverterbrate pheromones, compositions containing the same and use of the compositions to treat diseases, conditions, and symptoms thereof |
| US6548706B2 (en) * | 1999-12-23 | 2003-04-15 | Aerojet Fine Chemicals Llc | Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
| US6806293B1 (en) | 2001-03-12 | 2004-10-19 | Darley Pharmaceuticals Ltd | Use of pheromone compounds having MAP kinase modulating activity |
| WO2002072809A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Alydar Pharmaceuticals, Inc. | Screening non-peptide, non-steroid invertebrate pheromone compounds for mitogen-activated protein kinase modulating activity |
| RU2211213C2 (ru) * | 2001-05-16 | 2003-08-27 | Закрытое Акционерное Общество "Асгл - Исследовательские Лаборатории" | Лекарственное средство, обладающее противоязвенным, кардиопротективным и противошоковым действием |
| AU2003225277A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-17 | Robert Harris | Lipid removal from the body |
| RU2222326C1 (ru) * | 2002-10-09 | 2004-01-27 | Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН | Способ лечения саркомы юинга |
| US6752649B2 (en) * | 2002-11-07 | 2004-06-22 | Xentris, Llc | Illuminated indicia power supply apparatus and method of manufacture |
| DE10335845B4 (de) * | 2003-05-09 | 2006-08-31 | Müller, Martina, Dr.med. | Pheromone als Antikrebsmittel |
| KR100556335B1 (ko) * | 2004-02-05 | 2006-03-03 | 정만길 | 6알-(3,6-디데옥시-엘-아라비노-헥소피라노실옥시)헵타노익산, 그 제조방법 및 그를 포함하는 장기휴면 유발효과 |
| US20110195501A1 (en) * | 2008-08-06 | 2011-08-11 | Pangu Gautam D | Ultrasonically induced release from polymer vesicles |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US161926A (en) | 1875-04-13 | Improvement in ink-wells | ||
| EP0331382A2 (en) | 1988-02-29 | 1989-09-06 | Pfizer Inc. | Transdermal flux enhancing compositions |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2900756A (en) * | 1958-12-09 | 1959-08-25 | Jacobson Martin | Attractants for the gypsy moth |
| EP0149847A3 (en) * | 1983-12-26 | 1989-11-08 | Eisai Co., Ltd. | Therapeutic and preventive agent containing dolichol |
| JPH0759504B2 (ja) * | 1986-01-23 | 1995-06-28 | エーザイ株式会社 | ポリプレニルアルコ−ル含有注射剤 |
| US5019569A (en) * | 1986-11-03 | 1991-05-28 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Reversal of glucocorticoid-induced skin atrophy |
| US4740627A (en) * | 1987-05-21 | 1988-04-26 | Phillips Petroleum Company | Synthesis of E,Z-11-tetradecen-1-al |
| US5190978A (en) * | 1989-09-29 | 1993-03-02 | Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co. Ltd. | Carcinostatic compositions and methods |
| FR2718354B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1996-05-03 | Roussel Uclaf | Application des composés antiglucocorticoïde pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des manifestations liées au syndrome de sevrage des narcotiques et les compositions les renfermant. |
-
1996
- 1996-01-02 UA UA98074187A patent/UA48212C2/uk unknown
- 1996-01-31 RU RU96101194/14A patent/RU2125446C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-01 US US08/930,733 patent/US5965623A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-01 EP EP96902026A patent/EP0896819A4/en not_active Withdrawn
- 1996-02-01 GE GEAP19964288A patent/GEP20001955B/en unknown
- 1996-02-01 BR BR9612470A patent/BR9612470A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 CA CA002244985A patent/CA2244985A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-01 KR KR10-1998-0705074A patent/KR100347862B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-01 EE EE9800209A patent/EE9800209A/xx unknown
- 1996-02-01 MD MD98-0171A patent/MD1430B1/ro unknown
- 1996-02-01 CN CN96180161A patent/CN1213964A/zh active Pending
- 1996-02-01 PL PL96322596A patent/PL187564B1/pl unknown
- 1996-02-01 AU AU46363/96A patent/AU710479B2/en not_active Ceased
- 1996-02-01 WO PCT/RU1996/000028 patent/WO1997027845A1/ru not_active Ceased
- 1996-02-01 JP JP9527525A patent/JPH11504946A/ja active Pending
- 1996-02-01 SK SK655-98A patent/SK65598A3/sk unknown
- 1996-02-01 CZ CZ981605A patent/CZ160598A3/cs unknown
- 1996-02-01 SI SI9620053A patent/SI9620053A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-01 HU HU9900504A patent/HUP9900504A2/hu unknown
-
1998
- 1998-04-21 LT LT98-054A patent/LT4441B/lt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 LV LVP-98-126A patent/LV12177B/lv unknown
- 1998-07-30 NO NO983508A patent/NO983508D0/no unknown
- 1998-07-31 MX MX9806182A patent/MX9806182A/es unknown
- 1998-08-20 BG BG102709A patent/BG102709A/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US161926A (en) | 1875-04-13 | Improvement in ink-wells | ||
| EP0331382A2 (en) | 1988-02-29 | 1989-09-06 | Pfizer Inc. | Transdermal flux enhancing compositions |
Non-Patent Citations (10)
| Title |
|---|
| C. M. BAMBERGER, G. P. CHROUSOS: "The glucocorticoid receptor and RU 486 in man", ANN. N. Y. ACAD. SCI., 1995, pages 296 - 310 |
| G. O. POTTS ET AL.: "Trilostane, an orally active inhibitor of steroid biosynthesis", STEROIDS, 1978, pages 257, XP023431039, DOI: doi:10.1016/0039-128X(78)90010-7 |
| GOWER DB.: "Modifiers of steroid-hormone metabolism: a review of their chemistry, biochemistry and clinical applications", J STEROID BIOCHEM., 1974, pages 501 - 523, XP025197286, DOI: doi:10.1016/0022-4731(74)90051-X |
| H. J. KLOOSTERBOER ET AL.: "Pharmacological Properties of a New Selective Antiprogestagen: Org 33628", ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES, 1995, pages 192 - 201, XP008047334, DOI: doi:10.1111/j.1749-6632.1995.tb31379.x |
| OSORIO E CASTRO VR ET AL.: "Hemolysis of erythrocytes and fluorescence polarization changes elicited by peptide toxins, aliphatic alcohols, related glycols and benzylidene derivatives", BIOCHIM BIOPHYS ACTA., 1990, pages 252 - 258, XP023353608, DOI: doi:10.1016/0005-2736(90)90161-G |
| PRINGLE MJ, BROWN KB, MILLER KW.: "Can the lipid theories of anesthesia account for the cutoff in anesthetic potency in homologous series of alcohols?", MOL PHARMACOL., 1981, pages 49 - 55 |
| SANDS J, AUPERIN D, SNIPES W.: "Extreme sensitivity of enveloped viruses, including herpes simplex, to long-chain unsaturated monoglycerides and alcohols", ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER, 1979, pages 67 - 73, XP009007372 |
| SANDS JA, AUPERIN LD, REINHARDT A: "Enveloped virus inactivation by fatty acid derivatives", ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER, 1979, pages 134 - 136, XP009007053 |
| V. P. GOLIKOB: "Receptornije mechanizmij gljukokortikoidnogo efekta" |
| W.L. DUAX, J.F. GRIFFIN, C.M. WEEKS, Z. WAWRZ: "The mechanism of action of steroid antagonists: Insights from crystallographic studies", JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY, 1988, pages 481 - 492, XP026069119, DOI: doi:10.1016/0022-4731(88)90002-7 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9900504A2 (en) | 1999-09-28 |
| JPH11504946A (ja) | 1999-05-11 |
| UA48212C2 (uk) | 2002-08-15 |
| WO1997027845A1 (en) | 1997-08-07 |
| LT98054A (lt) | 1998-10-26 |
| CZ160598A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CA2244985A1 (en) | 1997-08-07 |
| AU710479B2 (en) | 1999-09-23 |
| PL322596A1 (en) | 1998-02-02 |
| EE9800209A (et) | 1998-12-15 |
| EP0896819A1 (en) | 1999-02-17 |
| KR100347862B1 (ko) | 2003-01-24 |
| LV12177B (lv) | 1999-06-20 |
| PL187564B1 (pl) | 2004-08-31 |
| CN1213964A (zh) | 1999-04-14 |
| US5965623A (en) | 1999-10-12 |
| EP0896819A4 (en) | 2001-11-07 |
| GEP20001955B (en) | 2000-03-05 |
| KR19990076946A (ko) | 1999-10-25 |
| SK65598A3 (en) | 1998-09-09 |
| MD1430B1 (ro) | 2000-03-31 |
| MX9806182A (es) | 1998-10-31 |
| NO983508L (no) | 1998-07-30 |
| NO983508D0 (no) | 1998-07-30 |
| LV12177A (lv) | 1998-12-20 |
| RU2125446C1 (ru) | 1999-01-27 |
| SI9620053A (sl) | 1998-04-30 |
| AU4636396A (en) | 1997-08-22 |
| BR9612470A (pt) | 1999-07-13 |
| BG102709A (bg) | 1999-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2560677C2 (ru) | Кожная композиция, включающая аналог витамина d и смесь растворителя и поверхностно-активных веществ | |
| JPS5823619A (ja) | リウマチ様関節炎の治療薬 | |
| JPH0478616B2 (lt) | ||
| PT1510213E (pt) | Sistemas de melhoramento de penetração e reduzida irritação incluíndo testosterona | |
| AU2010335656B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin D derivative or analogue | |
| LT4441B (lt) | Antigliukokortikoidinis vaistinis preparatas | |
| US4879274A (en) | External medication for skin | |
| US6068860A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US20030199476A1 (en) | Medicament for the stimulation of leucopoiesis and treatment of tumour and protozoan diseases acarinosis and arthropod-borne diseases and a method for production thereof | |
| DiPasquale et al. | Modified granuloma pouch procedure for the evaluation of topically applied anti-inflammatory steroids | |
| PT1423126E (pt) | Tratamento de condições hiperproliferativas de superfícies corporais | |
| EP1700597A1 (en) | Pharmaceutical composition containing in association ubidecarenone, dexpanthenol and chlorhexidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for cutaneous application | |
| JPH0912456A (ja) | 薬物中毒疹用皮膚外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC9A | Transfer of patents |
Owner name: "ASGL-RESEARCH LABORATORIES" J.S.C., RU Effective date: 20030611 |
|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20050201 |