SI9620053A - Antiglukokortikoidno zdravilo - Google Patents

Abstract

Izum se nanaša na polje medicine in veterine, predvsem na nesteroidne antiglukokortikoide. Cilj izuma je osnovanje nove vrste zdravil z nizko toksičnostjo in visoko aktivnostjo v regulaciji občutljivosti celic sesalcev na glukokortikoidne hormone. Prikazana je nova uporaba feromona insekta z dolgoverižno alifatsko nesteroidno strukturo ali njegovega sintetičnega analoga ali derivata, ki je nenasičeni alifatski alkohol, aldehid ali ester, za specifično inhibicijo vpliva glukokortikoidnih hormonov na celice sesalcev. Dolžina alifatske verige ogljikovodikov se spreminja od 10 do 21 ogljikovih atomov. Obstaja tudi možnost kombinacije uporabe dveh ali več feromonov in/ali njihovih sintetičnih analogov ali derivatov za izboljšanje terapevtske aktivnosti, pri čemer je izbor osnovan na različnih hidrofobnih lastnostih, ki so proporcionalne dolžini alifatske ogljikove verige. Razlika v dolžinah teh verig mora biti ne manj kot pet ogljikovih atomov. Razkriti so primeri priprave farmacevtskih oblik in rezultati primerjalnih poizkusov, ki kažejo njihovo visoko aktivnost.ŕ

Description

Področje tehnike izum se nanaša na medicino, predvsem na antiglukokortikoidne pripravke nesteroidne narave, t.j. pripravke, katerih kemična struktura ne vsebuje steroidnega jedra. Namen izuma je obramba telesnih (somatskih) celic sesalcev pred delovanjem glukokortikoidnih hormonov.

Stanje tehnike

V medicini so v uporabi naslednje snovi, ki zavirajo glukokortikoide:

1. Snovi, ki zavirajo sintezo steroidnih hormonov v različnih stopnjah (inhibitorji encimov, ki katalizirajo različne stopnje sinteze steroidnih hormonov [1]):

(a) derivati difenilmetana, npr. amfenon B (ki zavira sintezo steroidnih hormonov v stopnjah 11-/3-, 17- in 21- hidroksilaz);

(b) derivati piridina (SU-c serija), npr. metirapon, ki zavira sintezo v stopnji 11-/5 hidroksilaze;

(c) substituirani α,α-glutaramidi, npr. aminoglutetimid, ki otežkoča sintezo pregnenolona iz holesterola z inhibicijo 20-a-hidroksilaze in C20, C-22-liaze;

(d) steroidne spojine, npr. trilostan (3/3-substituirani steroid:-3/3-hidroksi-5-androsten-17-on), ki zavira 3/3-deoksisteroidhidrogenazo-5,4-izomerazo [4].

2. Snovi, ki zavirajo interakcijo glukokortikoidnih hormonov s hormonskimi receptorji:

(a) steroidne spojine, npr. mifepriston (11/3-substituirani steroidni derivat: -11/5-(4 dimetilaminofenil)-170-hidroksi-17a-(prop-l-inil-estra-4,9-dien-3-on), ki tvori z receptorji glukokortikoidnih hormonov kompleks, nesposoben sprožiti mehanizme glukokortikoidnih učinkov [3];

(b) nesteroidne snovi [2], npr. drotaverinijev hidroklorid (derivat izokinolina: -1-(3,4dietoksibenziliden)-6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin) ali acetilsalicilna kislina [5].

Zgoraj naštete spojine imajo določene antiglukokortikoidne učinke, če so uporabljene kot sestavine različnih zdravil.

Znano je tudi, da imajo zgoraj našteti preparati številne pomembne pomanjkljivosti:

1. Pripravki, ki inhibirajo sintezo glukokortikoidov, tudi inhibirajo, v odvisnosti od tarčnih encimov, sintezo drugih steroidnih hormonov (spolnih steroidnih hormonov in/ali mineralokortikoidov) ter povzročijo nakopičenje prekurzorjev substratov inhibiranih encimov, in ti substrati tudi izkazujejo hormonsko aktivnost.

2. Specifičnost učinka preparatov druge skupine je zelo nizka, t.j. imajo tako antiglukokortikoidne učinke kot tudi zaviralne učinke na druge steroidne hormone.

3. Vse steroidne spojine tako ali drugače rušijo ravnotežje steroidov v organizmu in lahko tvorijo metabolite z lastnostmi, drugačnimi od lastnosti snovi, ki je bila prvotno vnesena v organizem.

Zdravilo Mifepriston (RU 486), ki vsebuje steroidno jedro, ima od zgoraj naštetih snovi najmanj zgoraj navedenih pomanjkljivosti, je najbolj specifičen v svoji sposobnosti blokiranja glukokortikoidnih receptorjev in je po svojih farmakoloških učinkih najbližji skupini zdravil, ki so predmet te prijave. Mifepriston je bolj podrobno opisan npr. v [3] ali [6]. V nadaljevanju prijave bo Mifepriston uporabljen kot najpogostejša primerjava učinka antiglukokortikoidnega zdravila, predmeta te prijave (v nadaljevanju 'predlagano zdravilo’). Hkrati s prednostmi ima Mifepriston, tako kot drugi analogi, vrsto slabosti:

- učinkovit je le v visokih dozah (400 mg/dan);

- v strukturi ima steroidno jedro;

- veže se na receptorje steroidnih spolnih hormonov, progestinov in mineralokortikoidov.

Znani so tudi feromoni insektov, t.j. snovi, kijih proizvajajo in izločajo v okolico insekti in ki imajo značilen vonj, ki učinkuje na specifične (feromonske) receptorje v občutljivih insektih iste vrste, v katerih vzbudi tipične vedenjske reakcije ali procese, npr. privabljanje insektov nasprotnega spola na zbirališče, pripravo na oploditev idr. [8].

Ena od skupin feromonov obsega, specifično, višje alifatske nenasičene alkohole, etre in acetate, ki vsebujejo 10 do 21 atomov ogljika v linearni ogljikovodikovi verigi. Feromoni te skupine se uporabljajo kot gospodinjski in poljedelski insekticidi [7,8].

Specifične fizikalne in kemične lastnosti zgoraj opisanih feromonov in njihovih sintetičnih analogov ter derivatov (specifično poudarjene hidrofobne lastnosti dolgih verig ogljikovodikov) omogočajo njihovo enostavno topljivost v maščobah ter vključitev v biološke membrane, kar spremeni fizikalne in mehanske lastnosti (fluidnost, prepustnost) tovrstnih membran. Te lastnosti omogočajo njihovo uporabo kot sestavina pripravkov, namenjenih za zvišanje transdermalne prepustnosti [10].

Hidrofobnost dane skupine feromonov pojasnjuje trenutno uporabo bioloških lastnosti teh feromonov v medicini in biologiji. Take lastnosti so:

1) SPODOBNOST ANESTEZIJE, kar vodi k uporabi teh feromonov kot anestetikov [H];

2) SPOSOBNOST ZAVIRATI BAKTERIJE [12] IN VIRUSE [13,14], kar vodi k tovrstni uporabi v medicini in biologiji;

3) SPOSOBNOST INDUCIRANJA LIZE ERITROCITOV [15], kar vodi k njihovi uporabi kot povzročiteljev ali sprožilcev razkroja eritrocitov [15].

Očitno je, da zgoraj opisane znane lastnosti dane skupine feromonov in njihovih sintetičnih analogov in derivatov ter njihova kozmetična, poljedelska in biološka uporaba niso povezane z glukokortikoidno aktivnostjo (podroben dokaz te izjave sledi), kar hkrati pojasnjuje, zakaj nihče od nam znanih strokovnjakov ni imel nikoli interesa za uporabo zgoraj imenovanih snovi z vidika njihove uporabe za povzročitev antiglukokortikoidnega učinka.

Opis nove rešitve

Cilji novega izuma so: 1) odstranitev zgoraj opisanih pomanjkljivosti, značilnih za zgoraj imenovane antiglukokortikoidne analoge; 2) kreacija novega tipa (ali skupine) zdravil, ki: (a) so sposobna učinkovitega in specifičnega zaviranja glukokortikoidnega učinka; (b) so primerne za zdravljenje širokega nabora patoloških stanj; (c) imajo nizko toksičnost in visok terapevtski indeks.

Zgornji cilji so bili doseženi tako, da so bili kot antiglukokortikoidno zdravilo uporabljeni nesteroidni feromoni insektov (t.j. feromonov, katerih kemična struktura ne vsebuje steroidnega jedra) ali sintetični analogi tovrstnih feromonov, ki obsegajo bodisi nenasičeni dolgoverižni alifatski alkohol bodisi aldehid ali eter, kjer alifatični alkohol ali aldehid ali eter vsebuje med 10 in 21 ogljikovih atomov v linearni ogljikovodikovi verigi.

Zgornja izbira je bila opravljena na osnovi rezultatov raziskav, ki so jih opravili avtorji izuma (v nadaljevanju tudi 'izumitelji’), katerih raziskave sojih pripeljale do odkritja novih bioloških lastnosti imenovanih spojin; med takimi lastnostmi je sposobnost inhibiranja receptor-posredovanega delovanja glukokortikoidov na somatske celice sesalcev.

Prav zavoljo teh lastnosti imenovanih spojin - lastnosti, ki avtorjem niso bile poznane iz njim dostopnih virov informacij - je bilo mogoče uresničiti postavljene naloge.

Še več, za povečanje terapevtskega učinka je mogoče uporabiti zmes večih feromonov in/ali njihovih sintetičnih analogov. V tem primeru naj bi bila izbira snovi za mešanico taka, da bi dala veliko razliko v hidrofobnosti komponent (hidrofobnost komponente je premosorazmerna dolžini ogljikovodikove verige te komponente): razlika v dolžinah med ogljikovodikovimi verigami naj bo najmanj kot pet ogljikovih atomov.

V dopolnitev zgornjega je potrebno zapisati, da je proizvodnja konkretnih zdravil lahko poenostavljena z uporabo derivatov feromonov in/ali njihovih sintetičnih analogov, ki naj bi bili izbrani v skladu z enakimi principi.

Zdravila, izdelana na osnovi feromonov insektov, vsebujejo eno, dve ali več zdravilnih učinkovin mešanih z apirogeno vodo, fiziološko kompatibilno pufersko raztopino (ali z drugim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem) ali vključenih v mikrokapsulo (npr. umetne lipidne strukture (liposomi) ali drugi farmacevtsko sprejemljivi nosilci). Taka zdravila so izdelana v obliki tablet, kapsul, injekcijskih raztopin, mazil ali drugih farmacevtskih oblik.

Predlagana zdravilna oblika omogoča izdelavo zdravil, ki so sposobna učinkovitega in specifičnega zaviranja delovanja glukokortikoidnih receptorjev in primerna za uporabo v širokem spektru patoloških stanj.

Možnost izdelave predlaganega zdravila je prikazana z naslednjimi praktičnimi primeri:

PRIMER 1. Na osnovi enega feromona ali njegovega sintetičnega analoga.

500 mg lipidov (dipalmitoilfosfatidilholin, fosfatidilserin v molskem razmerju 10:0,1) in 100 mg Z-ll-tetradecinola (nenasičenega alifatskega alkohola z dolžino ogljikovodikove verige 14 in trans-dvojno vezjo v položaju 11) damo v debelostensko 4 litrsko bučo z okroglim dnom in raztopimo v 500 ml kloroforma pri 22°C . Topilo oddestiliramo pri 65°C na rotorskem izparilniku. Na stenah buče nastane tanek polprozoren film. Bučo postavimo v vakuumski sušilnik, opremljen z dušikovo pastjo in sušimo 1 uro. Nato v bučo dodamo 10 ml dvakrat destilirane deionizirane vode. Po prepihovanju posode s helijem film rehidriramo s pomočjo intenzivnega tresenja pri 65°C za dobo 1 ure. Tako dobimo 10 ml gostega gela

Ί z zelenkastim odtenkom. Gel razredčimo z 90 ml fosfatnega pufra (pH=7,4, 22°C) in stresamo 30 minut pri 22°C. Tako pripravimo 100 ml suspenzije, katero izpostavimo ultrazvoku pri 44kHz 30 krat po 30 sekund z intervali 1 minute med stresanji. Tako pridobljeno suspenzijo pod nadtlakom dušika zaporedoma stisnemo skozi polikarbonatni membrani s porami najprej 500 nanometrov in nato 100 nanometrov. Tako dobljena opalescentna suspenzija zaobsega vodno suspenzijo majhnih enoslojnih liposomov, velikih med 80 in 130 nanometri, vsebujočih 500 mg izhodnih lipidov in 100 mg Z-(ll)tetradecinola. 100 ml tako dobljene suspenzije dispergiramo v 120 ml mazilne podlage, segrete na temperaturo 80°C, ki zaobsega vazelin, vosek in sorbitol trioleat (v razmerju 30:2:5). Tako pridobljeno kremo polnimo v 2-gramske tube, ki vsebujejo 1 mg Z-lltetradecinola v 2 g liposomske kreme.

PRIMER 2. Na osnovi dveh feromonov ali njihovih sintetičnih analogov.

100 mg Z-(9)-tetradecenilacetata (nenasičenega alifatskega etra z ogljikovodikovo verigo dolžine 14 in trans-dvojno vezjo v poziciji 9) in 30 mg Z-(ll)-heptadecinola (nenasičenega alifatskega alkohola z ogljikovodikovo verigo dolžine 19 in trans-dvojno vezjo v poziciji 11) raztopimo v 500 ml sterilnega olivnega olja. Tako dobljeno raztopino polnimo v steklenice, katere nato steriliziramo in hermetično zapremo. Tako pridobimo zdravilo, ki je uporabno za parenteralno (npr. podkožno) uporabo.

PRIMER 3. Na osnovi enega derivata feromona (benzoil eter alifatskega nenasičenega alkohola (Z-(14)-heptadecinola).

500 mg lipidov (fosfatidilholin, fosfatidiletanolamin, holesterol v molskem razmerju

1:0,01:0,5) je raztopimo v 400 ml dietilnega etra pri temperaturi 22°C. 50 ml Z-(14)8 heptadecinilbenzoata raztopimo v 1 ml dimetilsulfoksida pri 60°C, nato ohladimo na 22°C ter med intenzivnim mešanjem dodamo po kapljicah 400 ml raztopine lipidov v dietiletru. Tako dobljeni raztopini dodamo 100 ml dvojno destilirane deionizirane vode. Nastali dvofazni sistem obdelujemo z ultrazvokom, dokler medfazna meja ne izgine in tedaj nastane disperzni sistem (emulzija). Organsko fazo odstranimo pri znižanem tlaku v rotorskem izparilniku pri temperaturi, višji od temperature faznega prehoda najbolj refraktornih iz zmesi fosfolipidov (60°C); med izparevanjem podtlak postopno povečujemo do 0,1 tor. Tako pridobljenih 100 ml gostega gela zamrznemo, nato pa liofiliziramo, da dobimo 550 mg prahu. Prah stisnjemo v tabletke, od katerih vsaka vsebuje 50 mg lipidov in 5 mg Z-(14)-heptadecinilbenzoata. Alternativno je lahko prah pakiran v stekleničke, vsaka od katerih vsebuje 50 mg lipidov in 5 mg Z-(14)-heptadecinilbenzoata. Tako pridobljeno zdravilo je primerno za peroralno, parenteralno ali intranazalno uporabo.

Izumitelji so preizkusili večino splošno znanih feromonov insektov v dani skupini (ali sintetičnih analogov takih feromonov), da bi ugotovili, ali imajo antiglukokortikoidni učinek na somatske celice sesalcev. Pokazalo se je, da imajo v določeni meri vsi taki feromoni tako lastnost. Izbira feromona v posameznih primerih je določena z razpoložljivostjo feromonov, njihovo zmožnostjo skupnega delovanja z nosilci, sposobnostjo prodiranja v biološke strukture, časom hranjenja (stabilnostjo) pripravljenih farmacevtskih oblik, njihovo toksičnostjo in drugimi faktorji, ki za antihormonske efekte, predmete te prijave, niso bistvene važnosti. Očitno je, da je za učinkovito zdravljenje specifične bolezni mogoče uporabljati feromone v zelo velikem številu kombinacij. Izbira kombinacije feromonov ali njihovih sintetičnih analogov je določena v skladu z hidrofobnostjo komponent, kar je bistvenega pomena za njihovo biološko razpoložljivost v različnih tkivih in organih. Na primer, v ledvice lažje pronicajo manj hidrofobne substance, v jetra in možgane pa bolj hidrofobne substance.

Industrijska uporaba

V priloženih tabelah 1, 2, 3 so prikazani rezultati poizkusov predlaganih zdravil v primerjavi z analogi in kontrolno skupino.

Tabela 1 kaže učinkovitost uporabe predlaganega zdravila pri zdravljenju različnih modeliranih somatskih patologij, povzročenih z prekomerno aktivnostjo glukokortikoidnih hormonov.

Tabela 2 kaže učinkovitost uporabe predlaganega zdravila pri razviti z glukokortikoidi inducirani atrofiji kože (zaviranje tanjšanja kože, povzročenega z betametazonom).

Tabela 3 kaže antiglukokortikoidno (antikatabolično) aktivnost predlaganega zdravila pri zdravljenju modeliranih izčrpljujočih telesnih naporov (plavanje v bazenu).

Iz tabel 1 in 2 je razvidno, da ima predlagano zdravilo od testiranih zdravil najširše področje učinkovite uporabe v zdravljenju patoloških somatskih procesov, povezanih z delovanjem glukokortikosteroidov in citotoksičnih faktorjev, pri čemer je njegova učinkovitost znatno višja kot pri analogih ali splošno uporabljanih preparatih.

Iz tabele 3 je razvidno, da je predlagano zdravilo znatno učinkovitejše kot analogi v preprečevanju razvoja kataboličnih (glukokokortikoidno posredovanih) sprememb v organizmu med intenzivnim telesnim naporom.

Tabela 1.

Učinkovitost uporabe predlaganega zdravila pri različnih modeliranih somatskih patologijah, jovzročenih s prekomerno aktivnostjo glukokortikoidnih hormonov.

Model somatske patologije	Zdravilo; shema uporabe; doza	Pokazatelji učinka
1	2	3
Debelost, povezana s presežkom glukokortikoidov v podganah linije Zucker		Pojemanje pridobivanja teže po 20 dnevih (%)
	Predlagano zdravilo; 10 mg/kg; enkrat dnevno podkožno	88%
	Mifepriston; 10 mg/kg, enkrat dnevno podkožno (primer 1)	53%
	kontrola	0%
Želodčni čir, povzročen z aplikacijo 100% ocetne kisline na sluznici želodca, z nadaljnjim dajanjem 2,5 mg/kg hidrokortizona dnevno; podgane Wistar		Odprava zamude v celjenju povzročene s kronično uporabo hidrokortizona; po 14 dnevih
	Predlagano zdravilo; intramuskularno v dozah 5 mg/kg po 3 krat dnevno v dobi 14 dni (primer 1)	87
	Mifepriston; intramuskularno v dozah 20 mg/kg po 3 krat dnevno v dobi 14 dni	45

Nadaljevanje tabele 1.

1	2	3

	Cimeditin1; intramuskularno v dozah 20mg/kg po 3 krat dnevno v dobi 14 dni	15
	Kontrola	0
Eksperimentalni infarkt miokarda; nerasne podgane		Zmanjšanje področij nekroze (%); po: 1 dnevu 7 dnevih
	Kontrola	0	0
	Predlagano zdravilo; intramuskularno v eni dozi po 10 mg/kg (primer 3)	68	89
	Mifepriston (RU486); intramuskularno v eni dozi po 20 mg/kg	17	28
	Nitroglicerin2; intravenozno z eno injekcijo	30	55
Involucija timusa, povzročena s travmo v nerasnih podganah		ustavitev involucije (% mase) STF3
	Kontrola (podgane brez tretmana)	0	0

¹ Cimeditin je bil uporabljen kot dodatno primerjalno sredstvo; ima druge (t.j. ne povezane z antiglukokortikoidnim učinkom) mehanizme delovanja, vendar je v tem trenutku eno najširše uporabljenih zdravil za zdravljenje dane patologije.

² Nitroglicerin je bil uporabljen kot dodatno primerjalno sredstvo; ima druge (t.j. ne povezane z antiglukokortikoidnim učinkom) mehanizme delovanja, vendar je v tem trenutku eno najširše uporabljenih zdravil za zdravljenje dane patologije.

³ Koncentracija serumskega timusnega faktorja.

42,

Nadaljevanje tabele 1.

1	2	3
	Predlagano zdravilo; intramuskularno v dozah po 5 mg/kg 3 krat dnevno v dobi 5 dni po travmatizaciji	70	57
	Mifepriston; intramuskularno v dozah po 20 mg/kg 3 krat dnevno v dobi 5 dni po travmatizaciji	25	17
	Levamizol4; intramuskularno v dozah po 10 mg/kg 3 krat dnevno v dobi 5 dni po travmatizaciji	5	20

Tabela 2. Učinkovitost uporabe predlaganega zdravila pri glukokortikoidno inducirani atrofiji kože (t.j. v zaviranju tanjšanja kože, povzročenega z betametazonom).

Uporabljeno zdravilo; shema dajanja zdravila; doza5	Zaviranje tanjšanja kože (atrofija), povzročenega z betametazonom6 (%)
Kontrola	0
Mifepriston (RU486); 1,5 nanomol/cm2	7
Predlagano zdravilo; 0,5 nanomol/cm2	87
1,25-dihidroksivitamin D3 7	65

⁴ Levamizol je bil uporabljen kot dodatno primerjalno sredstvo; ima druge (t.j. ne povezane z antiglukokortikoidnim učinkom) mehanizme delovanja, vendar je v tem trenutku eno najširše uporabljenih zdravil za zdravljenje dane patologije.

⁵ Pripravki so bili dajani dnevno v dobi 10 dni vzporedno z dajanjem betametazona. Za te poizkuse so bile uporabljene C3H miši (8-10 miši v vsaki skupini).

⁶ Betametazon je bil dajan dnevno v dozah po 2,5 nanomol/cm² v dobi 10 dni.

⁷ 1,25- dihidroksivitamin D₃ je bil uporabljen kot dodatno primerjalno sredstvo; ima druge (t.j. ne povezane z antiglukokortikoidnim učinkom) mehanizme delovanja, vendar je v tem trenutku eno najširše uporabljenih zdravil za zdravljenje dane patologije.

Tabela 3. Antiglukokortikoidna (antikatabolična) aktivnost predlaganega zdravila pri modelirani izčrpljujoči telesni aktivnosti (plavanje v bazenu)

Uporabljeno zdravilo; doza; shema dajanja8	Sprememba v mišični masi (%, po 7 dnevih)	Sprembemba v aktivnosti miofibrilarne proteaze9 (%, po 7 dnevih)	Sprememba v aktivnosti glukokortikoidnih receptorjev v levkocitih10 (%, po 7 dnevih)
Nedotaknjene živali	0	0	0
Kontrola	-10	+20	+35
Predlagano zdravilo; 10 mg/kg peroralno 5 minut po koncu utrudljive aktivnosti	+20	0	0
Mifepriston (RU486); 20 mg/kg peroralno 5 minut po koncu utrudljive aktivnosti	+5	+7	+20

Ob specifičnih rezultatih zgornjih poizkusov so bili stalno opazovani stranski učinki in toksični učinki kot so vzdraženost kože in sluznic; neravnotežja kardiovaskularnih, prebavnih in živčnih sistemov; alergične reakcije itd. Terapevtski indeks predlaganega zdravila je 100300, kar je bistveno širše od terapevtskega indeksa mifepristona (RU486). Spremljanje nivoja steroidnih spolnih hormonov in mineralokortikoidov v krvi testnih živali ni pokazalo sprememb med uporabo predlaganega zdravila.

⁸ Za te poizkuse so bile uporabljene nerasne podgane (6-8 podgan v vsaki skupini).

⁹ To je eden od najpomembnejših biokemičnih pokazateljev kataboličnega učinka glukokortikoidov na miocite.

¹⁰ Kaže na nivo aktivnosti hormonsko-receptorske interakcije in nivo vpliva hormonov na mišične celice.

Po našem mnenju predlagano zdravilo ustreza vsem kriterijem patentabilnosti. Je (a) novo (glede na vire informacij, ki so nam bili dostopni, ni nam poznan drug primer uporabe feromonov insektov za antihormonalna zdravila), (b) je primerno za industrijsko uporabo (kot je prepričljivo prikazano v primerih in tabelah rezultatov), in (c) kaže stopnjo inventivnosti (t.j. ni očitno specialistu).

Zadnjo trditev je mogoče podkrepiti z naslednjimi argumenti:

1) Kolikor je znano izumiteljem, noben od splošno znanih nesteroidnih glukokortikoidnih pripravkov ne zavira bakterij ali virusov ali inducira razkroja eritrocitov kot rezultat svojega antiglukokortikoidnega učinka, t.j. do sedaj zveze med zgoraj imenovanimi biološkimi lastnostmi feromonov (naštetih v 'stanju tehnike’) in antiglukokortikoidnim učinkom ni bilo opaziti.

2) V 'stanju tehnike’ označene biološke lastnosti dane skupine feromonov (zaviranje bakterij in virusov, sproženje liže eritrocitov) se pokažejo le v koncentracijah, nekaj desetkrat višjih od tistih, pri katerih je mogoče opaziti glukokortikoidni učinek feromonov (kot je razvidno iz rezultatov testov v tabelah). S stališča klasične endokrinologije je zadnje dejstvo znak nespecifičnosti posamezne lastnosti (t.j. zaviranja, indukcije), kar je dodatni dokaz, da prej znane lastnosti feromonov nimajo povezave z antiglukokortikoidnim učinkom feromonov.

3) Splošno je znano, da niti virusi, niti bakterije nimajo receptorjev, občutljivih na glukokortikoide, in glukokortikoidov tudi ne sintetizirajo in zatorej niti virusi niti bakterije nimajo vpliva na glukokortikoidne hormone, in skladno s tem, antiglukokortikoide.

4) Splošno je znano, da eritrociti nimajo jeder in zatorej nimajo vpliva na glukokortikoide in ne sintetizirajo receptorjev, občutljivih nanje. Zato tako močan učinek - liza membrane ne more biti sprožen z delovanjem antiglukokortikoidov.

Možno je uporabiti druge prepričljive argumente za nepričakovano in neočitno naravo (t.j. neočitno specialistu) uporabe feromonov kot antiglukokortikoidnih zdravil, t.j. argumentov, da predlagano zdravilo ustreza zahtevanemu nivoju ustvarjalnega dela na ravni izumiteljstva.

Referenčna literatura

1) Modifiers of steroid-hormone metabolism: a review of their chemistry, biochemistry and clinical applications, J. Steroid Biochem, vol. 5, p. 501, 1974.

2) W.L.Duax, J.F.Griffin, C.M.Weeks and Wawrzak, The mechanism of action of steroid antagonist: insights from cristallographic studies, J. Steroid Biochem., v 31, pp. 481-492,

1988.

3) C.M.Bamberger and G.P. Chrousos, Glucocorticoid receptor and RU486 in man, In: Steroid receptor and antihormones, Annals of New-York Academy of Science, v. 761, pp. 296-310, 1995.

4) G.O.Potts, J.E. Creange, H.R. Hording, H.P. Shahe, Trilostane, an orally active inhibitor of steroid biosynthesis, Steroids, vol. 32, p. 257.

5) V.P. Golikov, Receptor mechanisms of the glucocorticoid effect, M. Medicina, 1990.

6) H.J. Kolsterboer, G.H. Deckers, M.E. de Goer, R. Dijkema, E.O.M. Orlemans, and W.G.E.J. Schoonen, Pharmacollogical properties of a new selective antiprogesten: Org 33628, In: Steroid receptor and antihormones, Annals of New York Academy of Science, vol. 761, pp. 192-201, 1995.

7) V.N. Burov, A.P.Sazon, Biologically active substances in the protection of plants, Moskva, 1987, pp. 96-116.

8) Ibid., p. 79.

9) Insect Pheromone Technology: Chemistry and Application, Washington, 1982.

10) R.O. Potts, M.L. Francoer, Topical pharmaceutical containing penetration enhancers, European Patent Application EP 331382 (VI. A61 K47/00/06 Sep 1989, US Application 161926, 29 Feb 1988.

11) M.J. Pringle, K.B. Brown, K. Miller Can the lipid theories of anesthesia account for the cut off in anesthetic potency in homologous series of alcohols?, Mol. Pharmacol., 1981, vol. 19, N. 1, 49-55.

12) T. Nanba, Y. Hattori, Y. Tsuda, H. Miyaji, Dentifrices containing fatty acids and unsaturated alcohols for dental caries control, Jpn Kokai Tokio Koho JP 63 88123 [88 88123] (CIA 61K31/20) 19 Apr 1988.

13) J. Sands, D. Auperin, W. Snipes, Extreme sensitivity of enveloped viruses, including herpes simplex, to long-chain unsaturated monoglycerides and alcohols, Antimicrob. Agent Chemoter., vol. 15, No. 1, pp. 67-73.

14) J. Sands, P. Landin, D. Auperin, A. Rheinhardt, Enveloped virus inactivation by fatty acid derivatives, Antimicrob. Agent Chemoter., vol. 15, No. 1, pp. 134-136.

15) Osorio e Castro et al., Hemolysis of erythrocytes and fluorescence polarization changes elicited by peptide toxins, aliphatic alcohols related glycols and benzylidene derivatives, Biochem. Biophys. Acta, 1990, vol. 1029, No.2, pp. 252-258.

Claims (5)

1. Antiglukokortikoidno zdravilo, značilno po tem, da obsega učinkovito količino feromona insektov nesteroidne narave in/ali derivata in/ali sintetičnega analoga takega feromona.

2. Zdravilo po zahtevku 1, značilno po tem, da obsega mešanico dveh ali več sestavin, pri čemer vsaka sestavina obsega feromon insektov in/ali derivat in/ali sintetični analog takega feromona.

3. Zdravilo po zahtevku 1, značilno po tem, da obsega mešanico dveh ali več feromonov insketov in/ali derivatov in/ali sintetičnih analogov takih feromonov.

4. Zdravilo po katerem od prejšnjih zahtevkov, značilno po tem, da je razlika v dolžini linearnih alifatskih verig komponent mešanice ne manj kot pet ogljikovih atomov.

5. Antiglukokortikoidno zdravilo, značilno po tem, da obsega feromon insektov nesteroidne narave in/ali derivat in/ali sintetični analog takega feromona, ki obsega nenasičeni alifatski alkohol, aldehid ali eter z linearno ogljikovodikovo verigo vsebujočo 10-21 ogljikovih atomov.