PL187564B1

PL187564B1 - Lek antyglukokortykoidowy

Info

Publication number: PL187564B1
Application number: PL96322596A
Authority: PL
Inventors: Sergei Dmitrievich Burlakow; Dmitry Dmitrievich Genkin; Kirill Gennadievich Surkov; Viktor Veniaminovich Tets
Original assignee: Sergei Dmitrievich Burlakow; Dmitry Dmitrievich Genkin; Kirill Gennadievich Surkov; Viktor Veniaminovich Tets
Priority date: 1996-01-31
Filing date: 1996-02-01
Publication date: 2004-08-31
Also published as: LT4441B; KR19990076946A; GEP20001955B; LV12177A; SK65598A3; UA48212C2; LT98054A; PL322596A1; AU710479B2; WO1997027845A1; LV12177B; JPH11504946A; CA2244985A1; MX9806182A; BG102709A; EP0896819A1; CN1213964A; US5965623A; NO983508D0; BR9612470A

Abstract

1 . Lek antyglukokortykoidowy, zawierajacy feromony owadzie o niesteroidowej naturze i/lub pochodne takich feromonów, i/lub ich syntetyczne analogi, zawierajace nienasycony alkohol alifatyczny, aldehyd lub eter z liniowym lancuchem weglowodorowym zawierajacym 10-21 atomów wegla oraz farmaceutycznie obojetna zaróbke, znamienny tym, ze feromony owadzie zawiera w ilosci od 5 do 10 mg/kg. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Dziedzina techniki

Wynalazek dotyczy medycyny, w szczególności preparatów antyglukokortykoidowych o charakterze niesteroidowym, to jest preparatów, których budowa chemiczna nie zawiera jąder steranowych. Celem wynalazku jest ochrona somatycznych komórek sutka przed działaniem hormonów glukokortykoidowych.

Stan techniki

Następujące substancje hamujące glukokortykoid są znane z użycia w medycynie:

1. Substancje, które hamują syntezę hormonów steroidowych w różnych fazach (inhibitory enzymów, które katalizują różne fazy syntezy hormonów steroidowych [1]);

a) pochodne dwufenylometanu, na przykład amfenon B, (który hamuje syntezę hormonów steroidowych w fazach 11-β-, 17- i 21-hydroksylazy);

b) pochodne pirydyny (seria SU-c), na przykład metirapon (który hamuje syntezę w fazie 11- β hydroksylazy);

c) podstawione α ,α-glutaramidy, na przykład aminoglutetymid który wstrzymuje syntezę pregnenolonu z cholesteryny w drodze eliminacji 20-a-hydroksylazy i C20, C22-liazy;

d) substancje steroidowe, na przykład trilostan (3β - podstawiony steroido-3-hydroksy-5-androsten-17-on), który eliminuje 3b-dezoksysteroidohydrogcnazo-5.4-izomerazę [4].

2. Substancje, które hamują wzajemne oddziaływanie hormonów glukokortykoidowych z receptorami hormonów:

a) substancje steroidowe na przykład mifepriston (11 β - podstawiona pochodna steroidu-11 β-(4-dwumetyloaminofenylo)-17 β-hydroksy-17αβ-(prop-1 -inyl-1 )-estra-4,9dien-3-on), który działa na receptory hormonów glukokortykoidowych tworząc zespół niezdolny do inicjowania mechanizmów efektu glukokortykoidowego [3];

b) substancje niesteroidowe [2], na przykład chlorowodorek drotaweryny (pochodna izochinoliny-1 -(3,4-dietoksybenzyliden)-6,7-dietoksy-1,2,3,4-tetrahydryzochinoliny) lub kwasu acetylosalicylowego [5].

Wyżej wymienione preparaty posiadają określony skutek antyglukokortykoidowy mając zastosowanie jako składnik różnych leków.

Wiadomo również, że wyżej wymienione preparaty posiadają poważne strony ujemne:

1. Preparaty,które hamuj h syntez ęglukokortykoidów, hamuj hrównież, w zależnościod enzymów docelowych, senrezo innych hormonów steroidowych (na przykład steroidów płciowych i/lub minuralkkkrryOkidów) i wywołują nagromadzenie substratów poprzedników hamowanych enzymów, które to substraty również przejawiają aktywność hormonalną.

187 564

2. Poziom wybiórczości wpływu preparatów w drugiej grupie jest bardzo niski, to jest poza efektem antyglukokortykoidowym, posiadają one również inne steroidowe antyhormonalne skutki.

3. Wszystkie substancje steroidowe w taki lub inny sposób naruszają równowagę steroidów w ludzkim organizmie. Takie substancje mogą wytwarzać metabolity posiadające inne charakterystyki aktywności od tych, jakie mają substancje początkowo podawane pacjentowi.

Z wyżej wymienionych preparatów Mifepriston (RU 486), lek zawierający jądro steranu, jest najbardziej pozbawiony powyższych wad i jest najbardziej wybiórczy w swych zdolnościach do blokowania receptorów glukokortykoidów i jest najbliższy w swym działaniu farmakologicznym do grupy leków, które są przedmiotem niniejszego zgłoszenia. Mifepriston jest opisany bardziej szczegółowo na przykład w [3] i [6]. W dalszej części niniejszego zgłoszenia Mifepriston będzie najczęściej używany do porównywania skuteczności leku antyglukokortykoidowego, który jest przedmiotem tego zgłoszenia (dalej zwany jako „proponowany lek”). Przy swoich wielkich zaletach, Mifepriston, podobnie jak inne analogi, posiada szereg słabych punktów:

-jest skuteczny tylko w wysokich dawkach (400 mg/dzień);

- w jego budowie zawarte jest jądro steranu;

- posiada wpływ na steroidy płciowe, progetyny i mineralokortykoidy.

Znane są również feromony owadów, to jest substancje wytwarzane i wydzielane do środowiska przez owady i posiadające specyficzny zapach, które oddziaływują na specyficzne feromonowe receptory w organach czuciowych tego samego rodzaju owadów wywołując u nich typową reakcję lub zachowanie, na przykład przywabianie owadów przeciwnej płci w miejsce spotkania, przygotowanie do zapłodnienia itp. [8],

Jedna z grup feromonów obejmuje, w szczególności, łańcuchowe alifatyczne nienasycone alkohole, etery i octany zawierające w łańcuchu liniowym węglowodoru między 10 a 21 atomów węgla. Feromony z tej grupy są używane w domowych i rolniczych środkach owadobójczych [7, 8],

Specyficzna charakterystyka fizyczna i chemiczna wyżej wymienionych feromonów oraz ich syntetycznych analogów i pochodnych (szczególnie wyraźnie zaznaczona właściwość hydrofobowa budowy węglowodoru długołańcuchowego) nadaje im zdolność łatwego rozpuszczania się w tłuszczach i włączania się do błon biologicznych zmieniając ich fizyczne i mechaniczne własności (ciekłość i przenikalność) tychże błon. Ta ostatnia własność umożliwia ich używanie jako składnika preparatów mających na celu polepszenie przezskórnej przenikalności błon [10].

Tendencja hydrofobowa wyjaśnia aktualne wykorzystanie w medycynie i biologii biologicznych właściwości danej grupy feromonów. Tymi właściwościami są:

1. WŁAŚCIWOŚCI ZNIECZULAJĄCE, prowadzące do użycia tych feromonów jako środków znieczulających [11];

2. ZDOLNOŚĆ ELIMINOWANIA BAKTERII [12] I WIRUSÓW [13, 14], prowadząca do ich użycia w tych celach w medycynie i biologii;

3. ZDOLNOŚĆ POWODOWANIA ROZPADU ERYTROCYTÓW [15], prowadząca do ich użycia jako czynników powodujących rozpuszczanie erytrocytów [15].

Oczywiście wyżej opisane znane właściwości danej grupy feromonów i ich syntetycznych analogów i pochodnych, oraz zastosowania w kosmetyce, rolnictwie i biologii tych feromonów, analogów i pochodnych nie pozostaje w związku z działaniem glukokortykoidowym (szczegółowy dowód tego stwierdzenia podany zostanie niżej); wyjaśnia to dlaczego żaden ze znanych nam ekspertów nigdy nie był zainteresowany wyżej wymienionymi substancjami z punktu widzenia ich użycia do wywołania efektu antyglukokortykoidowego.

Istota wynalazku

Celami niniejszego wynalazku są:

1) wyeliminować wyaćj wymienione sironyujemneeak okreś łono we wskezanych wyżej analogach cntyglenokejtykoidowych;

187 564

2) stworzyć nową klasę leków::

a) zdolnych do skutecznego i wybiórczego eliminowania efektów glukokortykoidów;

b) odpowiednich dla leczenia szerokiego zakresu warunków patologicznych;

c) posiadających niską toksyczność i wysoki wskaźnik terapeutyczny.

Powyższe cele zostały osiągnięte przez użycie niesteroidowych feromonów jako leku antyglukokortykoidowego (to jest feromonów, których budowa chemiczna nie zawiera jądra steranu) lub analogów syntetycznych tychże feromonów, zawierających albo nienasycony łańcuchowy alifatyczny alkohol albo aldehyd lub eter, który to alkohol alifatyczny lub aldehyd, lub eter zawiera między 10 a 21 atomów węgla w linearnym łańcuchu węglowodoru, w stężeniu kilkadziesiąt razy niższym niż w przypadku znanych zastosowań feromonów.

Powyższy wybór został dokonany na podstawie wyników badań przeprowadzonych przez autorów wynalazku, których badania doprowadziły do odkrycia nowych biologicznych właściwości posiadanych przez wskazane kombinacje; wśród tych właściwości jest zdolność do eliminowania z pośrednictwem receptorów efektu glukokortykoidów na komórki somatyczne gruczołów sutkowych.

To te właściwości wskazanych kombinacji, które nie były znane autorom z dostępnych im źródeł informacji, pozwoliły na realizację celów, o których mowa.

Ponadto w celu polepszenia skutków terapeutycznych, można używać mieszaniny kilku feromonów i/lub ich syntetycznych analogów. W tym przypadku dobór substancji do mieszaniny winien być taki aby wywołać dużą różnicę w hydrofobowych tendencjach składników (hydrofobowa tendencja składnika jest proporcjonalna do długości łańcucha węglowodoru tego składnika); różnica długości między łańcuchami węglowodorów winna wynosić co najmniej pięć.

W uzupełnieniu powyższego należy powiedzieć, że produkcja określonych wyrobów medycznych może być uproszczona przez użycie pochodnych feromonów i/lub ich syntetycznych analogów, przy których doborze należy zachować takie same zasady.

Leki oparte na feromonach owadów zawierają jedną, dwie lub więcej substancji leczniczych, zmieszanych z apirogenną wodą, fizjologicznie kompatybilnym roztworem buforowym (lub innym akceptowanym farmaceutycznie nośnikiem), lub zamkniętych w mikrokapsułkach (na przykład struktury sztucznych lipidów (liposomy) lub inne akceptowane farmaceutycznie nośniki).

Takie leki są wytwarzane w postaci tabletek, kapsułek, roztworów do wstrzykiwania, maści i tym podobne.

Proponowana struktura lecznicza umożliwia wyprodukowanie leków zdolnych do skutecznej i wybiórczej eliminacji działania receptorów glukokortykoidów i nadających się do leczenia szerokiego zakresu warunków patologicznych.

Realność produkcji proponowanego leku dowodzą następujące przykłady praktyczne.

PRZYKŁAD 1. Stosując 1 feromon lub jego syntetyczny analog.

500 mg lipidów (dipamitoilfosfatydylcholin, fosfatydylseryn w proporcji molowej 10 : 0,1) i 100 mg Z-11-tetradecynolu (nienasycony alkohol alifatyczny z łańcuchem węglowodoru o długości 14 i trans-podwójnym wiązaniem w pozycji 11) są rozpuszczane w 500 ml chloroformu o temperaturze 22°C i umieszczane w grubościennej 4-litrowej kolbie z okrągłym dnem. Kolbę umieszcza się w obrotowym odparowywaczu i usuwa się rozpuszczalnik w 65°C. Na ściankach kolby wytwarza się cienka półprzeźroczysta błonką. Kolba jest wkładana do komory suszarniczej wyposażonej w pułapkę azotową i następnie jest suszona próżniowo przez 1 godzinę. Do kolby dodaje się 10 ml dwukrotnie destylowanej i dejonizowanej wody. Po przewietrzeniu kolby helem, błonka jest ponownie nawadniana i mocno wstrząsana w 65°C przez 1 godzinę. W rezultacie tworzy się 10 ml gęstego żelu o zielonawym odcieniu. Żel jest rozcieńczany przy użyciu 90 ml roztworu buforowego fosforanu (pH = 7,4; 22°C) i wstrząsany przez 30 minut przy 22°C. W rezultacie tworzy się 100 ml zawiesiny. Zawiesina ta jest poddawana działaniu ultradźwięków 44 kHz 30 razy po 30 sekund z przerwami 1 minuty pomiędzy wstrząsami. Otrzymana zawiesina jest ściskana (dwukrotnie i kolejno) pod ciśnieniem azotu przez poliwęglanowe membrany, w których średnica porów wynosi najpierw 500 a potem 100 nanometrów.

Tworzy się opalizująca zawiesina zawierająca wodną zawiesinę małych jednowarstwowych liposomów o wielkości 80- 130 nanometrów, której liposomy zawierają 500 mg lipidów

187 564 i 100 mg Z-11-tetradecynolu. 100 ml tak otrzymanej zawiesiny jest dyspergowane w 120 ml maści bazowej, która została ogrzana do temperatury 80°C i która zawiera wazelinę, wosk i trójoleinian sorbitolu (w proporcji 30:2:5). Krem uzyskany tym sposobem jest pakowany w 2-gramowe tubki zawierające 1 mg Z-11-tetradecinolu i 2 g kremu liposomowego.

PRZYKŁAD 2. Stosując 2 feromony lub ich syntetyczne analogi.

100 mg Z-(9)-tetradecynolu (nienasycony eter alifatyczny z węglowodorem o długości łańcucha 14 i trans-podwójnym wiązaniem w pozycji 9) i 30 mg Z-11-heptadecynolu (nienasycony alkohol alifatyczny o długości łańcucha 19 i trans-podwójnym wiązaniem w pozycji 11) są rozpuszczone w 500 ml sterylnej oliwy.

Powstały roztwór jest przelewany do butelek i następnie sterylizowany i szczelnie zamykany. Tworzy to lek odpowiedni do użytku pozajelitowego (podskórnego).

PRZYKŁAD 3. Stosując 1 pochodną feromonu (eter benzylu nienasyconego alkoholu alifatycznego (Z-(14) heptadecynol).

500 mg lipidów (fosfatydylocholin, fosfatydyloetanolamin, cholesterol w proporcji molowej 1:0,01:0,5) jest rozpuszczanych w 400 ml eteru dwuetylowego w temperaturze 22°C. 50 mg Z-(14)-heptadecynilbenzoesanu jest rozpuszczanych w 1 ml dwumetylosulfotlenku w 60°C przed ich ochłodzeniem do 22°C i wkraplanych do 400 ml roztworu lipidów w eterze dwuetylu. Powstała mieszanina jest silnie mieszana. Do roztworu dodaje się 100 ml podwójnie destylowanej i odjonizowanej wody. Tak otrzymany układ dwufazowy jest poddawany ultradźwiękom do chwili aż zaniknie granica rozdzielająca obie fazy i powstanie układ rozproszony (emulsja). Faza organiczna jest usuwana w obrotowym odparowywaczu o temperaturze przekraczającej temperaturę fazy przejściowej najtrudniej topliwego z fosfolipidów (60°C) zawartych w mieszaninie; w czasie procesu odparowywania próżnia jest stopniowo podwyższana do 13,33 Pa (0,1 tora). Uzyskuje się 100 ml gęstego żelu. Po schłodzeniu w ciekłym azocie żel jest poddawany suszeniu sublimacyjnemu dając 550 mg proszku. Proszek jest prasowany na tabletki, z których każda zawiera 50 mg lipidów i 5 mg Z-(14)eptadecynilobenzoes£rnu. Alternatywnie proszek może być pakowany do butelek, z których każda zawiera 50 mg lipidów i 5 mg Z-(14)-heptadecynilobenzoesanu. Tworzy to lek odpowiedni do użytku doustnego, pozajelitowego lub wewnątrznosowego.

Autorzy przebadali większość powszechnie znanych feromonów owadów w danej grupie (lub syntetycznych analogów tych feromonów) w celu stwierdzenia czy posiadają one efekt antyglukokortykoidowy na komórki somatyczne gruczołów sutkowych. Okazuje się, że wszystkie te feromony posiadają w pewnym stopniu daną właściwość. Wybór feromonu w każdym szczególnym przypadku jest uwarunkowany dostępnością feromonów, ich współpracą z danymi nośnikami, ich zdolnością do przenikania struktur biologicznych, okresem bezpiecznego składowania spreparowanych form feromonów, ich toksycznością oraz innymi czynnikami nie mającymi podstawowego znaczenia z punktu widzenia skutku antyhormonalnego, który jest przedmiotem niniejszego zgłoszenia.

Jest oczywiste, że dla skutecznego leczenia specyficznych typów chorób feromony mogą być używane w bardzo różnorodnych kombinacjach. Wybór kombinacji feromonów lub ich syntetycznych analogów jest określony zgodnie z odmianami właściwości hydrofobowych składników, który to czynnik warunkuje ich biologiczną dostępność dla różnych tkanek i organów. Na przykład substancje względnie wodochłonne są lepsze przy przenikaniu do nerek, podczas gdy substancje względnie hydrofobowe są bardziej odpowiednie dla przenikania wątroby i mózgu.

Zastosowanie przemysłowe

Załączone tabele 1, 2, 3 i 4 pokazują wyniki prób proponowanych leków w porównaniu z analogami i grupą kontrolną.

Tabela 1 pokazuje skuteczność użycia proponowanego leku w leczeniu kilku modelowych patologii somatycznych spowodowanych nadmierną aktywnością hormonów glukokortykoidowych.

Tabela 2 pokazuje skuteczność użycia proponowanego leku w leczeniu atrofii skórnej pochodzenia glukokortykosteroidowego (to jest w usuwaniu ścieńczenia skóry wywołanego betamazonem).

187 564

Tabela 3 pokazuje skuteczność antyglukokortykoidów (antykataboliczną) proponowanego leku w leczeniu modelowych wyczerpujących stresów fizycznych (pływanie w basenie).

Z tabel 1 i 2 wynika, że proponowany lek posiada, spośród przebadanych leków), najszersze pole skutecznego użycia w leczeniu patologicznych procesów somatycznych związanych z działaniem glukokortykosteroidów i czynników cytotoksycznych; ponadto jego skuteczność jest znaczenie wyższa niż analogów lub preparatów w powszechnym użyciu.

Z tabeli 3 wynika, że proponowany lek jest znacznie bardziej skuteczny niż jego analogi w zapobieganiu rozwoju zmian katabolicznych (powodowanych glukokortykoidem) w organizmie w okresie silnego stresu fizycznego.

Tabela 1

Skuteczność użycia proponowanego leku w leczeniu kilku modelowych patologii somatycznych spowodowanych nadmierną aktywnością hormonów glukokortykoidowych.

Model patologii somatycznej	Stosowany lek; schemat podawania leku; dawkowanie	Wskaźniki skuteczności
1	2	3
Otyłość związana z nadmiarem glukokortykoidów u szczurów Zuckera		Zmniejszenie na wadze - uzyskane po 20 dniach (%)
	Proponowany lek; podawany w dawkach 10 mg/kg podskórnie raz dziennie	88%
	Mifepriston; podawany w dawkach 10 mg/kg podskórnie raz dziennie (przykład 1)	53%
	Kontrolny	0%
Wrzód żołądka spowodowany zastosowaniem 100% kwasu solnego na błonę śluzową żołądka z dalszym dziennym podawaniem 2,5 mg/kg hydrokortyzonu; szczury Wistar		Zwrot w opóźnieniu leczenia spowodowany ciągłym podawaniem hydrokortyzonu; po 14 dniach
	Proponowany lek; podawany domięśniowo w dawkach 5 mg/kg 3 razy dziennie przez 14 dni (przykład 1)	87
	Mifepriston; podawany domięśniowo w dawkach 20 mg/kg 3 razy dziennie przez 14 dni	45
	Cymetydyna¹; podawana domięśniowo w dawkach 20 mg/kg 3 razy dziennie przez 14 dni	15
	Kontrolny	0

187 564

1	2	3
Doświadczalny zawał mięśnia sercowego; szczury bez rodowodu		Zmniejszenie w strefach martwicy po: 1 dniu 7 dniach
	Proponowany lek; podawany domięśniowo w jednej dawce 10 mg/kg (przykład 3)	68 89
	Mifepriston (RU486); podawany domięśniowo w jednej dawce 20 mg/kg	17 28
	Nitrogliceryna2; podawana domięśniowo w jednym zastrzyku	30 55
Zanik grasicy, spowodowany urazem u szczurów bez rodowodu		usunięcie zaniku (% masy) STF⁰
	Kontrolny (szczury nie uszkodzone)	0 0
	Proponowany lek; podawany domięśniowo w dawkach 5 mg/kg 3 razy dziennie przez 5 dni po urazie	70 57
	Mifepriston; podawany domięśniowo w dawkach 20 mg/kg 3 razy dziennie przez 5 dni po urazie	25 17
	Lewamisol⁴; podawany domięśniowo w dawkach 10 mg/kg 3 razy dziennie przez 5 dni po urazie	5 20

związane z efektem antyglukokortykoidowym) mechanizmy działania, lecz jest w obecnym czasie jednym z leków najszerzej używanych w leczeniu danej patologii.

² Nitrogliceryna była używana tutaj jako dodatkowy preparat dla celów porównawczych; posiada ona inne (to jest nie związane z efektem antyglukokortykoidowym) mechanizmy działania, lecz jest obecnie jednym z leków najszerzej używanych w leczeniu danej patologii.

³ Koncentracja surowiczego czynnika grasicy.

187 564

Tabela 2

Skuteczność użycia proponowanego leku w leczeniu atrofii skórnej pochodzenia glukokortykosteroidowego (to jest w usuwaniu ścieńczenia skóry wywołanego betamazonem).

Stosowany lek; schemat podawania leku;	Usuwanie ścieńczenia skóry (atrofii)
dawkowanie5	spowodowanego betamazonem⁶ (%)
Kontrolny	0
Mifepriston (RU486);	7
1,5 nanometra/cm2
Proponowany lek; 0,5 nanometra/cm2	87
1,25-dwuhydroksywitamina D37;	65
1 nanometr/cm2

⁴ Lewamisol był używany tutaj jako dodatkowy preparat dla celów porównawczych; posiada on inne (to jest nie związane z efektem antyglukokortykoidowym) mechanizmy działania, lecz jest obecnie jednym z leków najszerzej używanych w leczeniu danej patologii.

⁵ Preparaty były podawane codziennie przez 10 dni, równolegle do podawania betamazonu. Dla tych prób były używane myszy C3H (8-10 mysz w każdej grupie).

⁶ Betamazon był podawany codziennie w dawkach po 2,5 nanometra/cm² przez 10 dni.

⁷1,25-dwuhydroksywitamina D3 była tutaj używana jako dodatkowy preparat dla celów porównawczych; posiada on inne (to jest nie związane z efektem antyglukokortykoidowym) mechanizmy działania, lecz jest w obecnym czasie jednym z leków najszerzej używanych w leczeniu danej patologii.

Tabela 3

Skuteczność (antykataboliczna) antyglukokortykoidów proponowanego leku w leczeniu modelowych wyczerpujących stresów fizycznych (pływanie w basenie).

Użyty lek; dawkowanie; schemat podawania⁸	Zmiana w masie mięśniowej (%, po 7 dniach)	Zmiana aktywności proteazy⁹ włókienek mięśniowych (%, po 7 dniach)	Zmiana aktywności receptorów glukokortykoidów w leukoeytach'0 (%, po 7 dniach)
Zwierzęta nienaruszone	0	0	0
Kontrolny	-10	+20	+35
Proponowany lek; podawany 10 mg/kg doustnie	+20	0	0
5 minut po zakończeniu męczącej czynności
Mefipriston (RU486); podawany 20 mg/kg doustnie 5 minut po zakończeniu męczącej czynności	+5	+7	+20

° Do tych prób użyte zostały szczury bez rodowodu (6-8 szczurów w każdej grupie).

Jest to jeden z najważniejszych wskaźników biochemicznych efektu katabolicznego na włókna mięśniowe.

¹⁰ Pokazuje to poziom aktywności wzajemnego oddziaływania hormonu-receptora oraz poziom wpływu hormonu na komórki mięśniowe.

187 564

W uzupełnieniu do specyficznych wyników uzyskanych z doświadczeń przeprowadzonych powyżej, dokonywane były stałe obserwacje efektów ubocznych i efektów toksycznych, takich jak podrażnienie skóry i błon śluzowych; brak równowagi układów sercowo-naczyniowego, trawiennego i wydalniczego; reakcje uczuleniowe i tym podobne. Wskaźnik terapeutyczny proponowanego leku wynosił 100 - 300, co stanowi znacznie szerszy zakres niż wskaźnik terapeutyczny mifepristonu (RU486). Monitorowanie poziomu steroidów płciowych i mineralokortykoidów we krwi zwierząt użytych do prób nie wykazało żadnych zmian w trakcie użycia proponowanego leku.

Proponowany lek wykazuje poziom wynalazczy.

Stwierdzenie to może być uzasadnione następującymi argumentami:

1) Na ile wiadomo autorom, żaden z powszechnie znanych preparatów glukokortykoidów niesteroidowych nie eliminuje bakterii i wirusów ani nie wywołuje rozpadu erytrocytów w wyniku swego efektu antyglukokortykoidowego, to jest do obecnego czasu związek pomiędzy wyżej wymienionymi biologicznymi właściwościami feromonów (to jest właściwościami wymienionymi w rozdziale zwanym „technologia”) a efektem antykortykoidowym nie został zaobserwowany.

2. Biologiczne właściwości danej grupy feromonów (właściwości wskazane w rozdziale zwanym „stan techniki”, a mianowicie: eliminowanie bakterii i wirusów, wywoływanie rozpuszczania erytrocytów) są wykazywane jedynie w stężeniach kilkadziesiąt razy wyższych niż przy których obserwuje się efekt glukokortykoidowy feromonów (co pokazują wyniki badań podane w tabelach). Z punktu widzenia klasycznej endokrynologii, ten ostatni fakt wskazuje na brak wybiórczości danych właściwości (to jest eliminacji, wywoływania). Jest to dodatkowym dowodem dla faktu, że wcześniej znane właściwości feromonów nie pozostają w związku z efektem antyglukokortykoidowym feromonów.

3. Jest powszechnie wiadomo, że ani wirusy ani bakterie nie posiadają receptorów czułych na glukokortykoidy ani nie syntetyzują glukokortykoidów; z tego wynika, że wirusy i bakterie nie posiadają wpływu na hormony glukokortykoidowe ani, odpowiednio, na antyglukokortykoidy.

4. Jest powszechnie wiadomo, że erytrocyty nie posiadają jądra; zatem nie posiadają wpływu na glukokortykoidy ani nie syntetyzują receptorów czułych na glukokortykoidy. Tak więc efekt o tak potężnym charakterze (to jest rozpuszczanie błony) nie może być spowodowany działaniem antykortykoidów.

Można przytoczyć inne mocne argumenty dla nieoczekiwanego i nieoczywistego charakteru (to jest nieoczywistego dla specjalisty) użycia feromonów jako leków antyglukokortykoidowych, to jest argumentów wskazujących, że proponowany lek posiada wymagany poziom wynalazczości.

Wykorzystana literatura.

1) „Modyfikatory steroido-hormonalnego metabolizmu: przegląd ich chemii, biochemii i operacji klinicznych”. J. Steroid Biochem, tom 5, str. 501,1974.

2) W.L. Duax, J.F. Griffn, C.M. Weeks, Wawrzak. „Mechanizm działania antagonisty steroidu: przegląd badań krystalograficznych”. J. Steroid Biochem, tom 31, str. 481-492,1988.

3) C.M. Bamberger i G.P. Chrousos. „Receptor glukokortykoidu i człowiek RU4”. W: Receptor steroidu i antyhormony. Roczniki Akademi Nauk Nowego Jorku, tom 761, str. 296-310, 1995.

4) G.O. Potts, J.E. Creange, H.R. Hording, H.P. Shahe. „Trilostan, doustnie czynny inhibitor biosyntezy steroidów”. Steroidy, tom 32, str. 257.

5) V.P. Golikow. „Mechanizmy receptorowe - efektu glukokortykoidowego”. Moskowskaja Medicina, 1990.

6) H.J. Klosterboer, G.H. Deckers, M.E. de Gooer, R. Dijkema, E.O.M. Oriemans, W.G.E.J. Schoonen. „Właściwości farmakologiczne nowych selektywnych antyprogestonów”: Org 33628”. W: Receptory steroidów i antyhormomony. Roczniki Akademi Nauk Nowego Jorku, tom 761, str. 192-201, 1995.

7) V.N. Burow, A.P. Sazon. Substancje biologicznie czynne w ochronie roślin. Moskwa, 1987, str. 96-116.

187 564

8) Tamże, str. 79.

9) Technologia feromonów owadów: chemia i zastosowanie. Waszyngton, 1982.

10) R.O. Potts, M.L. Francoer. Miejscowy środek farmaceutyczny zawierający wzmacniacze przenikania. Eur. Pat. Appl. EP 331382 (Cl. A61 K47/00/06 Wrześ. 1989, Pat. USA 161926, 29 luty 1988.

11) M.J. Pringle, K.B. Brown, K. Miller. „Czy lipidowe teorie anestezji mogą wyjaśnić przerwanie siły znieczulenia homologicznych szeregów alkoholi?”. Mol. Pharmacol, 1981, tom 19, Nr 1, str. 49-55.

12) T. Nanba, Y. Hattori, Y. Tsuda, H. Miyaji. Środki do czyszczenia zębów zawierające kwasy tłuszczowe i nienasycone alkohole w zwalczaniu próchnicy zębów”. Jpn Kokai Tokio Koho JP 63 88123 [88 88123] (CIA 61K31/20) 19 kwieć. 1988.

13) J. Sands, D. Auperin, W. Snipes. „Skrajna czułość owiniętych wirusów, w tym opryszczki zwykłej, na długołańcuchowe nienasycone monoglicerydy i alkohole”. Antimicrob. Agent Chemother, tom. 15, Nr 1, str. 67-73.

14) J. Sands, P. Landin, D. Auperin, A. Rheinhardt. „Inaktywacja owiniętych wirusów pochodnymi kwasów tłuszczowych”. Agent Chemother, tom. 15, Nr 1, str. 134-136.

15) Osirio e Castro et al. „Hemoliza erytrocytów i zmiany polaryzacji fluorescencyjnej wywołane toksynami peptydowymi, glikolami związanymi z alkoholami alifatycznymi i pochodnymi benzylidenu”. Biochem. Biophys, Acta, 1990, tom 1029, Nr 2, str. 252-258.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Lek antyglukokortykoidowy, zawierający feromony owadzie o niesteroidowej naturze i/lub pochodne takich feromonów, i/lub ich syntetyczne analogi, zawierające nienasycony alkohol alifatyczny, aldehyd lub eter z liniowym łańcuchem węglowodorowym zawierającym 10-21 atomów węgla oraz farmaceutycznie obojętną zaróbkę, znamienny tym, że feromony owadzie zawiera w ilości od 5 do 10 mg/kg.
2. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera feromony owadzie i/lub ich pochodne, i/lub ich syntetyczne analogi pojedynczo lub w mieszaninie.
3. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że różnica pomiędzy liniowymi łańcuchami alifatycznymi składników mieszaniny wynosi co najmniej pięć atomów węgla.