KR20000049266A - 장벽을 통한 활성성분 운반용 제제 - Google Patents

장벽을 통한 활성성분 운반용 제제 Download PDF

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Abstract

미소한 비말형, 특히, 적어도 하나 이상의 양친매성 분자 또는 양친매성 운반체 물질의 마형 외피를 가지는 약제 비말을 적용을 위한, 특히 활성성분을 피부 등과 같은 천연장벽 및 협착부를 통하여 운반하기 위한 제약. 제약은 가용화 점이 없거나, 제제 조성물은 가용화점과 먼 최대 투과성이다. 제약은 제제제제화제, 일반적으로, 물에서의 용해성이 적어도 10에 의해지는 갓의 적어도 두 가지의 성분을 포함한다.

Description

장벽을 통한 활성성분 운반용 제제{PREPARATION FOR TRANSPORTING ACTIVE INGREDIENTS THROUGH BARRIERS}
본 발명은 액체매체에 부유되고, 하나 이상의 막형 외피 또는 여러 층의 분자를 가지고, 활성성분을 포함하고, 특히, 피부, 점액성막, 기관 등에서의 천연 투과성 장벽과 협착부 등의 장벽을 통한 활성성분의 운반에 적합한 매우 작은 액체 비말형의 활성성분 투여를 위한 새로운 제제에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 상기 제제의 제조방법, 특히, 활성성분의 비침습성 투여방법에 관한 것이다.
활성성분의 투여는 활성성분의 적절한 삽입을 방해하는 피부 등의 천연장벽이 활성성분에 대해 충분한 투과성을 가지고 있지 않기 때문에 천연장벽에 의해 제한된다. 예를 들면, 피부의 투과성 장벽 때문에, 대부분의 공지의 치료제가 경구 또는 비경구투여된다. 폐 내 및 코 내의 에어로졸 사용, 직장 좌약의 사용, 점액막에 대한 겔 사용, 안약 등이 단지 일부분에만 적용될 수 있고, 모든 활성성분을 가지지는 않는다. 식물조직으로 활성성분의 삽입은 표피왁스층 때문에, 더 큰 제한을 받는다.
투과성 장벽 등을 통과하기 적합한 활성성분 제제의 비침습성 투여는 여러가지 면에서 바람직하다. 예를 들면, 인간과 동물에서 상기 제제의 경피적인 투여는 위장장기의 분해에 대해 투여된 활성성분을 보호하고, 체내 시약의 변형된 분포를 가능하게 하고: 약의 약물동태학에 영향을 미칠수 있고, 상습적 치료 뿐 아니라 간단한 비침습성 치료(Karzel, K., Liedtke, R.K.(1989) Arzneim. Forsch./Drug Res. 39,1487-1491)를 가능하게 한다. 식물의 경우에, 상피를 통한 개선된 침투는 원하는 효과를 위해 필요한 활성성분의 농도를 더 낮게 할 수 있고, 첨가로, 환경오염을 현저하게 줄일 수 있다(Price, C.E. (1981) : The Plant Cuticle (D.F. Cutler, K. L.Alvin, C.E. Price, Publisher), Academic, New York, pp. 237-252).
적절한 측정에 의한 피부 투과성 영향력이 빈번하게 논의되고 있다(예를 들면, Karzel and Liedtke, op.cit.). 특히 언급할 만한 것은, 예를 들면, 제트분사(Siddiqui & Chien(1987) Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier, Syst. 3, 195-285), 전기장의 용도(Burnette & Ongpipattanakul (1987) J. Pharm. Sci. 76, 765-773) 또는 용매 또는 계면활성제 등의 화학첨가제의 용도이다. 피부로의 수용성 활성성분(노락손(Nolaxon))의 침투를 증가시킬 목적으로 실험된 불활성성분의 긴 목록은 예를 들면, 옹스트 등의 연구(1986, Int. J. Pharm.33, 225-234)에 포함되어 있다.
피부 또는 점액성 막을 통한 활성성분의 침투를 증가시키기 위해 가장 잘 알려진 방법은 침투 증강제의 사용에 기초한다. 상기 침투 증강제는 비이온성물질(긴사슬알콜류, 계면활성제류, 쌍극성이온인지질), 음이온성물질(특히, 지방산), 양이온성 긴사슬 아민류, 술폭시드류 뿐만 아니라, 다양한 아미노 유도체류 및 양성 글리시네이트류와 베타인류를 포함한다. 그러나, 피부로의 활성성분 침투의 문제점은 아직 해결되지 않았다.
식물상피를 통한 활성성분의 침투를 증가시킬 목적으로 사용된 측정이 프린스의 연구(1981)에서 요약되어진다.
이미 전적으로 사용된 침투 증강제가 피부 또는 점액성 막 표면의 투과성 장벽을 침투하는 성능을 증가시키고, 상기 장벽의 지질부의 유동성을 증가시킨다. 화학 투과 증강제가 사용될 경우, 미리 이들을 간단하게 활성성분을 함유하는 혼합물에 첨가하고; 사람의 피부인 경우에만, 특히 유기용액 형태의 첨가제를 몇 번 사용한다. 투여 형태는 이미 연구 및 논의된 첨가제 작용 원리와 관련된다. 일반적으로, 시약의 증가된 침투가 피부의 연화(유동화)에 기초한다(Golden 등(1987) J. Pharm. Sci. 76, 25-28)는 것을 추측하였다. 결과적으로, 피부의 연화는 피부표면의 파괴 및 보호장벽 성질의 파괴와 관련되므로서, 바람직하지 않다. 한편, 몇몇 활성성분이 첨가제 분자를 가지는 저분자량 혼합물의 형태로 피부를 통해 투과한다는 것을 보여주었다(그린 등(1988)Int. J. Pharm. 48, 103-111).
지질 부유물의 표피 용도로서의 착안으로부터 벗어난 제안은 지금까지 미소한 발전을 가져왔다. 상기 부유물은 일반적으로 소포 또는 O/W나 W/O유화제를 포함한다. 몇몇 저자에 의해 이론적으로 논의되었던 지질 주성분 운반체, 리포좀의 경피적 사용(Patel, Bioch. Soc. Trans., 609th Meeting, 13, 513-517, 1985, Mezei, M. Top. Pharm. Sci(Proc. 45th Int. Congr. Pharm.Sci. F.T.P.)345-58 Elservier, Amsterdam)이 활성성분의 속도에 주로 직접적으로 영향을 미친다. 본원 특허출원에서 보여진 바와 같이, 극히 불완전하게 피부를 통과하는 종래 지질 소포 사용이 논의되었다. 리포좀, 니오좀 또는 그 밖의 종래의 지질 소포가 피부 외층에 한정된다.
유사한 의미에서, 일본국 특허출원 JP 61/271204 A2(86/271204)은 활성성분의 안정성을 증가시키는 물질로서 히드로퀴논 글루코시달을 사용함으로서 리포좀의 사용을 시작하였다.
"경피 패치" 형태로 젤형성제와 함께, 활성성분을 운반시키는 지질 소포의 사용은 WO 87/1938 A1에서 개선점으로서 제안되었다. 한편, 활성기간을 연장시킬 수 있지만, 투과를 위한 활성성분의 성능은 거의 증진되지 않는다. 지질 소포와 함께, 침투 촉진 폴리에틸렌글리콜 및 지방산의 대량 사용에 의해, 게스츠와 메자이(1988, Anesth, Analg. 67, 1079-1081)가 리도카인함유 운반체를 가지는 국소적인 무통각을 달성하는데 성공했지만, 단지 폐색작용의 적용 몇시간 후에 국소부위에서만 이루어졌다.
더욱이, 운반체 제제가 투과장벽을 통하기 침투하기에 적합하다는 것을 발견하였다. 예를 들면, 공표된 최적 지질/계면활성제 함량 1 내지 40/1 및 특히, 일반적으로 4/1로 여과된 청정제 함유 지질 소포(리포좀)을 포함하는 특별한 제제에 의해 극적으로 게스츠와 메자이의 결과를 능가하는 것이 가능하였다.
더욱이, 피부 등의 장벽 수축을 통해 침투할 수 있도록 하기 위해 충분하게 탄성인 상기 모든 운반체가 투과성 장벽을 통하여 침투하기에 적합하다는 것을 인지하였다. 이 경우, 투과성 장벽을 저절로 침투하려고 하기 때문에, 사용 후, 운반체가 투과성 장벽에서 경사를 이루는 경우가 특히 그렇다. DE 41 07 152 및 DE 41 05 153 특허 출원에서, 트랜스퍼좀으로서 하기한 운반체가 처음 기재되고; 대부분의 일부 투과장벽을 통한 운반 활성성분에 대해서 유용하다.
트랜스퍼좀은 국소적인 사용을 위한 상기한 리포좀 및 몇몇 기본적 특성 면에서 사용된 또 다른 운반체와는 다르다. 일반적으로, 트랜스퍼좀은 종래 교질입자형 운반체 제제보다도 더 크고, 다른 확산법칙을 필요로 한다. 예를 들면, 리포좀일 경우, 투과성은 추진압의 선형작용이 아니고, 즉, 트랜스퍼좀의 경우에, 리포좀과 반대의 투과성 또는 그 밖의 공지의 유사한 운반체 시스템은 압력증가로서 불균일하게 비선형으로 증가된다. 더욱이, 트랜스퍼좀에 의한 협착부를 통해 삽입된 물질은 생물학적으로 얻을 수 있거나 치료 잠재성의 최대 100%까지 개선될 수 있다. 예를 들면, 경피적으로 적용되고 트랜스퍼좀에 싸인 활성성분의 50% 이상과 일반적으로 90% 이상이 체내 적용 위치에 일정하게 도달한다. EP 91 114 163 및 PCT/EP 91/01596에 기재된 이들 트랜스퍼좀은 비말의 가용화점이 얻어지는 것으로서 함량의 99몰%까지와 적어도 이 기질의 0.1몰%까지 대응하는 한계 활성기질을 포함한다.
트랜스퍼좀의 가용화 한계의 최적 근사값이 생기는 한계 활성물질의 함량이 (즉, 완전하게 트랜스퍼좀을 불안전하게 하는 한계 활성 기질의 함량)이 피부 등의 장벽의 협착부를 통하여 투과할 수 있게 하는 충분한 탄성을 가지도록 하여, 리포좀 또는 유사한 공지의 운반체보다 더 많이 침투하기 위해 트랜스퍼좀의 성능에 대해 결정적인 상태가 되게 된다..
투과성 고급 제제의 제제를 위해서. 지정된 함량범위에 의해 한정하지 않는 것이 매우 바람직하다.
트랜스퍼좀이 가용화점을 가지지 않거나 가용화점으로부터 멀리 떨어진 황성성분의 투여를 위한 트랜스퍼좀을 나타내고, 장벽 및 협착부를 통해 활성성분을 효과적이고 빠르게 운반하도록 하는 것이 본 발명의 목적이다.
더욱이, 트랜스퍼좀이 활성 위치에서 활성성분의 성능을 개선시킬 수 있도록 하는 인간, 동물 및 식물 장벽을 통한 활성성분의 운반을 위한 트랜스퍼좀을 만드는 것이 본 발명의 목적이다.
또한, 활성성분을 운반하기 위한 상기 트랜스퍼좀의 조제 방법을 나타내는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
독립항의 구별되는 특성은 이 목적 달성을 위해 제공된다.
유용한 개발이 종속항에 나타난다.
놀랍게도, 피부 등의 천연장벽을 통해 특히 의학적 및 생물학적 목적으로 적어도 하나의 활성성분을 투여 또는 운반하기에 적합하고 액체 비말형이며, 액체 매체에 부유되고, 하나 이상의 양친매성 운반체 물질, 적어도 두개의 양친매성 성분을 포함하는 운반체 물질의 막형 외피를 제공하고, 가용화성분의 함량의 총량이 이들 물질 함량에 기초하여 0.1몰% 미만일 경우, 물리 및/또는 화학적으로 다르고 트랜스퍼좀의 현탁매체에서의 그들 용해성이 적어도 10까지 차이가 나고, 싸여진 비말의 가용화점에 도달되거나 양친매성성분이 농도와 별개로 싸여진 비말 전체가 가용화되지 않도록 선택되는 트랜스퍼좀 제제을 형성할 수 있다는 것을 발견하였다.
트랜스퍼좀으로서 다시 한번 하기한 본 발명의 조제제은 충분히 다른 용해성을 가지는 양친매성 성분으로 제조할 수 있다. 이 상태는 현탁매체의 트랜스퍼좀의 개개의 운반체 성분의 용해성이 적어도 10 (107까지)이 다를 경우 적합하다. 이러한 상태를 완성시키는 것은 피부와 같은 완전한 천연장벽 등의 성분의 영향 하에서 결과로 생긴 트랜스퍼좀의 막형 외피가 변형성을 증가시킨다는 것을 확인하였다. 이 특성은 본 발명의 트랜스퍼좀이 일부 투과성 장벽의 협착부를 통해 침투하는 것을 가능하게 한다.
협착부를 통해 투과하기 위한 본 발명의 제조약의 성능은 적고, 반드시 방해받지 않고, 투과된 분자의 적어도 0.001%, 바람직하게 0.1% 이상이다.
공지된 사실(이론적, 과학적 정의로 한정하지 않은)에 따라서, 여기 사용된 용해성의 개념은 이른바 순수용액이라한다. 몇몇 경우에, 제한된 농도에 도달될 때, 침전물 형성, 결정형성, 부유물형성 또는 미셀 등의 분자응집체 형성에 의해 정의된 용해성한계를 관찰한다. 자기응집분자에 대해서, 용해성 한계는 일반적으로 임계자기응집농도(CAC)에 해당한다. 분자형성 미셀에 대한, 용해성 한계는 일반적으로 임계미셀농도(CMC)에 해당한다.
본 발명의 트랜스퍼좀은 이미 기재된 트랜스퍼좀과는 다소 다르다. 특히, 본 출원의 트랜스퍼좀은 가용성과는 상관없는 몇몇 성분의 결합으로부터 형성될 수 있다는 사실 때문에 공지된 트랜스퍼좀과는 다르다.
더욱이, 본 발명의 트랜스퍼좀은 트랜스퍼좀 조성물이 가용화점과 가깝지 않기 때문에 공지의 트랜스퍼좀(특허출원 WO 92703122 및 EP 475 160)보다 더욱 우수하다.
도 1은 기술적으로 기재된 트랜스퍼좀에 대한 가용화점 근접(그러나, 융점에 도달하지는 않음)에 관한 한계 활성기질 농도의 작용으로서 장벽 투과저항성의 감소를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 트랜스퍼좀에 대해서 실질적으로 도달할 수 없다는 이론상의 가용화점 근접에 관한 성분 농도의 작용으로서 장벽에서의 투과저항성의 감소를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 트랜스퍼좀의 성분시스템에 관해서, 융점이 없거나 최대 투과성능이 도달될 때, 융점이 여전히 멀리 떨어져 있다는 것을 확실하게 보여준다.
본 발명의 트랜스퍼좀은 투과성 장벽을 통한 다양한 활성성분 운반용의 정연하고, 균일하고 일반적으로 유용한 경로를 통하게 된다. 활성성분에 대한 이 새로 개발된 운반체는 인간과 동물 치료약, 피부의학, 화장품, 생물학, 생명과학, 농업기술 및 그 밖의 영역에 사용하기 적합하다.
더욱이 트랜스퍼좀은 투과장벽을 통한 활성성분 하에서 침투 또는 분산하고 물질, 특히 활성성분을 운반하는 능력에 의해 구별한다. 이 성능은 쉽게 인지되고 투과성이 성분의 기능을 도표에 기입한 커브가 선형이 아니라는 사실에 의해 쉽게 확인할 수 있고, 양을 정할 수 있다.
본 발명에 따라서, 상기 트랜스퍼좀은 물리화학적, 물리적, 열역학적으로 및 빈번하게 작용하는 단위를 형성하는 많은 분자로 구성된다. 적정 트랜스퍼좀 크기는 장벽특성에 작용한다. 그것은 양극성(친수성), 유동성(동력학) 및 전하 뿐만 아니라 트랜스퍼좀(표면)의 탄성에 따라 다르다. 트랜스퍼좀의 크기는 10과 10,000㎚ 사이가 바람직하다.
본 발명에 따르면, 바람직하게 50 내지 10,000㎚의 크기, 일반적으로 75 내지 400㎚ 및 특히 100 내지 200㎚의 크기를 가지는 트랜스퍼좀은 피부의학적 적용에 사용된다.
식물에 적용하기 위해서, 적당히 500㎚ 이하의 직경을 가지는 비교적 작은 트랜스퍼좀이 사용된다.
제제 비말(트랜스퍼좀)의 소포 반경은 대략 25 내지 500, 바람직하게 50 내지 200 및 특히 80 내지 180㎚이다.
몇몇 양친매성물질의 본 발명의 트랜스퍼좀에 대해서, 바람직하게 10-10M과 10-6M 사이의 수용성을 가지는 한가지 이상의 성분 및 10-6M과 10-3M 사이의 수용성을 가지는 한가지 이상의 성분이 결합된다. 한편, 결합될 수 있는 양친매성성분은 그들 HLB값을 기본으로 또 다른 값, 두성분 HLB값 사이의 차이가 바람직하게 10 까지, 일반적으로 2와 7 사이, 특히 3과 5사이로 되도록 지정할 수 있다.
본 발명의 트랜스퍼좀의 침투성은 관련 입자 또는 분자와 비교한 측정에 의해 결정될 수 있다. 사용된 관련 입자는 장벽에서의 협착부보다 더 작으므로, 최대 투과성을 가진다. 바람직하게, 장벽 자체가 정해진 위치일 때, 시험 장벽(Ptransfer)을 통한 트랜스퍼좀의 투과속도는 인자의 10-5내지 10-3이상에 의해 비교물질 Prefer(물 등)의 투과속도와 다르지 않다. 장벽을 통해 비교적 균일하고, 천천히 물질을 운반하고자 할 경우, 주어진 비율을 10-4과 1 사이로 둔다. Ptransfer/Prefer의 비율이 10-2이상일 경우, 투과성이 최대이다. 이 데이타는 2 이상 및 4 이하까지의 협착부다 더 큰 트랜스퍼좀을 의미한다. 운반체 및 협착부 사이의 크기 차이를 증가시키는, 즉, 인자가 4 이상일 경우, Ptransfer/Prefer값은 조금 더 작다.
본원 출원의 트랜스퍼좀은 하나 이상의 성분으로 구성되어도 좋다. 가장 일반적으로, 기본적인 물질의 혼합물이 사용된다. 적절한 기본적 물질은 지질 및 그 밖의 양친매성물질 뿐만 아니라, 친수성 지질을 포함하고, 이들은 물질의 선택 뿐만 아니라 그들의 순수농도에 따라 다른 특별한 비율의 활성성분 분자와 혼합될 수 있다.
일반적으로, 제약은 적어도 두개의 친수성 지질의 비말형 주위에 막형 외피를 형성하기 위한 용해성이 다른 적어도 두개의 양친매성 성분, 예를 들면, 이중막 및/또는 친수성 지질의 막형 외피에 함유된 활성성분을 포함한다. 활성성분과 운반체 사이의 결합은 트랜스퍼좀과 같은 비말 형성 후에만 부분적으로 발생한다.
트랜스퍼좀이 본질적으로 적당하게 변형될 수 없고 그들의 투과성이 한계활성물질의 첨가에 의해 얻어질 경우, 이들 물질의 농도는 트랜스퍼좀을 가용화시키도록 필요한 양의 0.1몰% 이하에 상당하거나, 가용성이 실질적으로 관련뒨 농도 범위 전체에서 얻어질 수 없다.
본 발명의 트랜스퍼좀은 예를 들면, 약물의 경피적인 투여를 위한 대부분의 투과장애물을 통한 활성성분 운반에 유용하다. 트랜스퍼좀은 수용성, 양친매성 또는 지용성제제를 운반할 수 있고, 그들의 조성물, 적용량 및 그들의 형태에 따라서 다른 침투 깊이를 얻을 수 있다. 운반체를 트랜스퍼좀으로 만든다고 하는 특별한 성질은 인지질함유 소포 뿐만 아니라 그 밖의 양친매성 응집체에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들면, 활성성분 분자의 큰 비율은 예를 들면 피부의 장벽 뿐 아니라 상기 트랜스퍼좀에 의해 장벽을 통과해서 운반될 수 있으므로, 결과적으로, 전신활성이 된다. 예를 들면, 트랜스퍼좀은 투과촉진 구조물질의 도움으로 이전에 가능하였던 것 보다 1000배 더 효율적으로 피부를 통해 폴리펩티드분자를 운반한다.
(정의)
지질:
본 발명의 의미에서, 지질은 지방과 유사하거나 동일한 성질을 가지는 물질이다. 결과적으로, 연장된 극성 기(사슬,X) 및 일반적으로 수용성, 극성 친수성부분, 헤드기(Y)를 가지고, 일반식(1)을 가진다.
X - Yn(1)
여기서 n은 0 이상이다. n=0인 지질은 무극성지질을 의미하고, n≥1은 극성지질을 의미한다. 이러한 의미에서, 글리세리드류, 글리세로포스포리피즈류, 글리세로포스피노리피드류, 글리세로포스포노리피드류, 술포리피드류, 스핀고리피드드류, 이소프레노이드지질류, 스테로이드류 또는 스테롤류 등의 모든 양친매성물질 및 탄수화물함유 지질은 일반적으로 지질류라 한다.
인지질은 예를 들면, 화학식(2)의 화합물이다.
R-CH2-CHR2-CR3H-POOn-O-R4xG+(2)
여기서 n과 R4는 화학식2 아래에 나타난 의미를 가지고, R1, R2는 수소, OH 또는 짧은 사슬 알킬기임에 틀림없고, R3는 일반적으로 수소 또는 OH이다. 더욱이, R4는 트리메틸암모늄기 등의 트리-쇼트-체인, 2-트리메틸암모늄에틸기(콜리닐) 등의 아미노치환 짧은 사슬알킬기에 의해 치환된 짧은사슬 알킬기이다.
지질은 바람직하게 화학식2의 기질이고, 여기서 n=1, R1, 및 R2는 히드록시아실이고, R3은 수소이고, R4는 2-트리메틸암모늄에틸(포스파티딜콜린헤드기), 2-디메틸암모늄에틸, 2-메틸암모늄에틸 또는 2-아미노에틸(포스파티딜 에탄올아민헤드기에 해당)이다.
상기 지질은 예를 들면, 레시틴을 사용한 천연포스파티딜 콜린이다. 달걀(아라키돈산이 풍부), 콩(C18사슬이 풍부), 코코넛(포화 사슬이 풍부), 올리브(단일불포화사슬이 풍부), 사프란(잇꽃) 및 해바라기(n-6 리놀레산 풍부), 아마인(n-3 리놀레산이 풍부), 고래지방(단일포화 n-3사슬이 풍부), 앵초 또는 프리뮬라(n-3 사슬이 풍부)로부터 얻어질 수 있다. 바람직한 천연 포스파티딜에탄올아민류(소위 세파린류에 사용)는 일반적으로 달걀 또는 콩에서 유래된다.
더욱이, 합성 포스파티딜콜린(화학식2의 R4는 2-트리메틸암모늄에틸에 상응), 합성 포스파티딜 에탄올아민류 (R4는 2-아미노에틸이다), 합성 포스파티드산 (R4는 양자) 또는 그 에스테르(R4는 예를 들면, 메틸 또는 에틸 등의 짧은 사슬알킬에 상응), 합성 포스파티딜세린류(R4는 L- 또는 D-세린이다) 또는 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤(R4는 L- 또는 D-글리세롤이다) 등의 합성포스파티딜(폴리)알콜류는 지질로서 바람직하고, 여기서, R1및 R2는 라오로일, 올레일, 리노일, 리노올레오일 등의 동일한 아실록시기, 디라우로일, 디미리스토일, 디팔미토일, 디스테아로일, 디아라키노일, 디올레오일, 디리노일, 디리노올레닐, 디리노로일, 디리노리노일, 디리노니노레노일 또는 디아라키노일포스파티딜 콜린 또는 에탄올아민 등의 아라키노일 또는 R1=팔미토일 등의 다양한 아실기, R1=히드록시팔미토일 R4=올레오일 등의 다양한 히드록시아실기류이다. 더욱이, R1은 알케닐을 나타내고, 테트라데실히드록시 또는 헥사데실히드록시 등의 R2와 동일한 히드록시알킬기, 예를 들면, 디테트라데실 또는 디헥사데실포스파티딜콜린 또는 에탄올아민에서의 R1은 알케닐 및 플라즈마로겐(R4트리메틸암모늄에틸) 등의 R2히드록시아실을 나타낼 수 있고, R1은 라우릴, 미리스토일 또는 팔미토일 등의 아실이라도 좋고, R2는 천연 또는 합성 리소포스파티딜 콜린류 또는 리소푸스파티딜 글리세롤류 또는 1-미리스토일 또는 1-팔미토일리소포스파티딜콜린 또는 포스파티딜에탄올아민 등의 리소포스파티딜에탄올아민류와 같은 히드록시를 나타내고; 일반적으로 R3는 수소를 나타낸다.
화학식2의 지질은 본 발명에서의 적절한 지질이다. 화학식2에서, n=1, R1이 알케닐기이고, R2는 아실아미드기이고, R3는 수소이고, R4는 2-트리메틸암모늄에틸(콜린기)를 나타낸다. 상기 지질은 스핑고미엘린으로 알려져 있다.
적당한 지질은 3위치에 자유 또는 에스테르화한 포스포릴이나 포스포노 또는 포스피노기를 함유하지 않는 1-라우로일-1,3-디히드록시프로판-3-포스포릴콜린 등의 리소포스파티딜 콜린 유사체, 모노올레인 또는 모노미리스틴 등의 모노글리세리드, 세레브로시드, 세라미드, 폴리헥소시드, 술패티드, 스핑고플라스마로겐, 강리오시드 또는 글리세리드이다. 상기 글리세리드의 예는 아실 또는 알케닐기를 가지는 디아실글리세리드 또는 1-알케닐-1-히드록시-2-아실글리세리드이고, 여기서, 3-히드록시기는 예를 들면, 모노갈락토시틸글리세린 등의 갈락토실기에 의한 탄수화물 중 하나에 의해 에테르화된다.
바람직한 헤드 또는 사슬기 특성을 가지는 지질류는 인지질류(포스포리파아제A1, A2, B, C 및 특히 D), 불포화효소, 연장효소, 아실트랜스페라아제 등에 의한 생화학적 의미에 의해, 천연 또는 합성 전구체로부터 형성될 수 있다.
더욱이, 적당한 지질은 생체막에 함유된 지질이고, 클로로포름 등의 극성 유기용매의 도움으로 추출될 수 있다. 지질류 등의 이미 상술한 지질 이외에, 예를 들면, 에스트라디올 등의 스테로이드류 또는 콜레스테롤, β-시토스테롤, 데스코스테롤, 7-케토-콜레스테롤 또는 β-콜레스타놀 등의 스테롤류, 레티놀류 등의 지용성 비타민류, 비타민 A1 또는 A2 등의 비타민류, 비타민E, 비타민K1 또는 K2 등의 비타민K 또는 비타민D1 또는 D3 등을 포함한다.
적은 용해성 양친매성 성분은 미리스토레오일, 팔미토레오일, 페트로세리닐, 페트로세라이딜, 올레오일, 에라이딜, 시스- 또는 트랜스-바세노일, 리놀릴, 리노레닐, 리놀라이딜, 옥타데카테트라에노일, 곤도일, 에이코사에노일, 에이코사트리에노일, 아라키도일, 시스- 또는 트랜스-도코사에노일, 도코사디에노일, 도코사트리에노일, 도코사테트라에노일, 라우로일, 트리데카노일, 미리스토일, 펜타데카노일, 팔미토일, 헵타데카노일, 스테아로일 또는 노나데카노일 등의 합성 지질, 분기사슬을 가지는 글리세로포스포리피드 또는 결합한 유도체류, 또는 결합한 디알킬 또는 스핑고신 유도체, 글리코리피드 또는 그 밖의 디아실 또는 디알킬리피드를 포함한다.
더욱 용해성을 가지는 양친매성 성분은 상기 열거된 더 적은 용해성인 성분으로부터 일반적으로 유도되어, 용해성을 증가시키고, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일. 데카노일 또는 운데카노일 치환체 또는 몇개의 서로 독립된 선택 치환체로 또는 용해성을 증가시키기 위한 다른 물질로 치환 및/또는 결합 및/또는 연결된다.
더욱 적합한 지질은 디아실- 또는 디알킬-글리세로포스포에탄올-아민 아조 폴리에톡실렌 유도체, 디데카노일포스파티딜 콜린 또는 디아실포스포올리고말토비오나미드이다.
본 발명에서, 또 다른 극성 물질에서 낮은 용해성을 가지는 물질(폴리- 또는 올리고아미노산)을 지질이라 한다.
모든 계면활성제 및 대칭 및 양친매성분자 또는 올리고당류, 올리고펩티드류 및 폴리펩티드류, 올리고뉴클레오티드류 및 폴리뉴클레오티드류, 많은 알콜류 또는 상기분자들의 유도체류가 이 범주에 속한다.
"용매", 계면활성제, 지질류, 활성성분의 극성은 각 분자의 효과, 비교 친수성/소수성에 따른다. 그러나, 또한 그 밖의 시스템 성분의 선택과 시스템(온도, 염 함량, pH 등)의 2원 상태에 달려있다. 작용기의 소수성 특성을 약화시키는 소수성기에서의 이중결합 등의 작용기가 극성; 방향족기, 물질의 저극성 등의 소수성기에서의 거대 치환기의 연장을 증가시킨다. 소수성사슬이 남아있는 경우, 헤드기에서의 전하를 띠거나 매우 극성인 기들은 일반적으로 극성을 더 높게하고, 분자를 용해시킨다. 친지질성 및/또는 양친매성 조직 성분 사이의 직접적인 결합은 반대의 활성을 가진다.
특히, 2원 활성으로서 유럽특허 475 160에서의 모든 화합물이 극히 극성 기질로서 적합하다. 이 특허 출원을 참고로 명확하게 드러난다.
(활성성분)
본 발명의 트랜스퍼좀은 가장 다른 활성성분, 특히, 예를 들면 치료 목적을 위한 투여에 적합하다. 예를 들면 본 발명의 제조는 특히, 유럽특허 제475 160에서의 활성성분을 함유하여도 좋다.
더욱이, 본 발명의 제조는 활성성분으로서, 부신피질자극제, β-아드레노리틱(adrenolytic)제, 안드로겐 또는 안티안드로겐, 구충제의, 신진대사제, 마취제, 진통제, 강장제, 항알레르기제, 항부정맥제. 항동맥경화제, 항천식제 및/또는 브론코스파스모리틱제(bronchospasmolytic), 항생제, 항강압제 및/또는 항정신병제. 항당료병제, 해독제, 항구토제, 항간질환제. 안티피브리노라이틱(anti-fibrinolytic), 항경련제 또는 안티콜리너직제(anticholinergic). 효소, 조효소 또는 결합저해제. 항히스타민제. 항고혈압제. 생활성저해제. 항강압제. 항응고제, 항진균제 또는 항근무력제, 퍼킨슨 또는 알츠하이머병에 저항하는 활성성분, 항염제. 해열진통제 또는 항류머티스제. 방부제, 호흡흥분 또는 자극제, 브론코라이틱제(broncholytic), 강심제 또는 화학요법제, 관상동맥확장제, 세포증식억제제, 이뇨제, 신경절차단제, 글루코코르티코이드, 독감치료제, 지혈제, 수면제, 면역글로빈 또는 분절 또는 다른 면역 또는 수용체 물질, 생활성 탄수화물(유도체), 피임약, 편두통제, 미네랄코르티코이드, 몰핀, 길항제, 근육이완제, 마취제, 신경 또는 CNS치료제, 뉴클레오티드, 또는 폴리뉴클레오티드, 신결억제제, 신경전달제 또는 결합길항제, 펩티드(유도체), 안약, (파라)-교감신경흥분제, 또는 (파라)-교감신경차단제, 단백질(유도체), 단백질(유도체), 건선/신경피부염제, 산동제, 무드엘리베이터(mood elevator), 비과약, 수면음료 또는 길항제, 진정제, 진경약, 결핵약, 또는 비뇨기약, 혈관수축제 또는 확장제, 비루스증식저해제, 또는 창상치유제 또는 몇몇 약제를 포함한다.
바람직하게, 활성성분은 디클로페낙, 이부프로펜 또는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 루비듐, 암모늄, 모노메틸, 디메틸, 트리메틸암모늄 또는 에틸암모늄염 등의 비스테로이드성 항염제이다.
더욱이, 본 발명의 제조약은 생존을 위한 성장조절물질, 살충제, 농약, 제초제, 살균제 또는 특히 페로몬 등의 유인물질인 살생물제를 함유하여도 좋다.
보다 적은 극성성분으로서, 본 발명의 제조약은 더욱 용해성 성분, 임의로 더욱 용해성인 성분 제약의 총 조성물에 기초하여 10중량% 이하 및 일반적으로 0.01중량%와 15중량%사이, 바람직하게 0.1중량%와 10중량% 사이, 특히, 0.5중량%와 3중량% 사이의 더욱 용해성인 성분의 농도, 및 0.005중량%와 40중량% 사이, 바람직하게 0.5중량%와 15중량% 사이, 특히 1중량%와 10중량% 사이가 되는 총 지질 농도인, 생리적으로 적합한 지질, 바람직하게, 인지질류 및 특히, 포스파티딜콜린류 군, 예를 들면, 이부프로펜, 디크로페낙 또는 그의 염의 활성성분을 포함하여도 좋다.
본 발명의 제조약은 히드로겔류 등의 밀도변화제, 프로브콜 등의 항산화제, 토코페롤, BHT, 아스코르브산, 데스페록사민 및/또는 페놀, 크레졸, 벤질 알콜 등의 안정화제를 부가적으로 포함하여도 좋다.
그 밖의 다른 것들을 제외한다면, 모든 상기 물질, 게면활성제, 활성성분류 또는 하나 이상의 키랄 탄소원자를 가지는 첨가제가 라세미혼합물로서 또는 임의의 순수 에난티오머류 중 어느 것을 사용할 수 있다.
(작용 원리)
투과장벽의 경우, 활성성분의 운반은 하기 염기성 기준을 만족시키는 트랜스퍼좀에 의해 이루어진다.
트랜스퍼좀은 장벽을 통하거나 위로, 예를 들면, 체표면으로부터피부 속으로, 잎표면으로부터 잎 내부로, 장벽의 한쪽으로부터 다른 한쪽으로 움직이게 하는 성분으로 이루어져 있다.
투과성에 대한 저항성은 장벽에서의 트랜스퍼좀은 추진력과 비교해서 가능한한 적게 한다.
트랜스퍼좀은 동시에 비제어 수단에 넣은 활성성분을 손실시키지 않는 장벽으로 및/또는 통해 투과할 수 있다.
더욱이, 트랜스퍼좀은 분배되게하고, 활성성분과, 작용 시간에 대한 작용 경로를 조절하는 효과를 가져다 준다. 필요하다면, 장벽 깊이 및 장벽 뒤까지 물질을 가져다 놓을 수 있고, 그러한 운반을 촉진시킨다. 트랜스퍼좀은 범위 내에서 및 활성 강도에서 효과를 가질 뿐 만아니라, 도달하거나, 처리된 천연세포, 조직부, 기관 또는 조직단면에도 효과를 가진다.
첫째로, 화학성분이 생물학적 적용을 고려하여 들어온다. 특히 바람직한 것은 (탈)수화 압력(수분 변화) 또는 적용 위치와 활성위치 사이의 농도 차이 등과 같은 물리화학적 변화이지만, 전기 또는 자기장 뿐만아니라, 열변화가 이러한 점에서 중요하다. 기술 적용에 대해서, 사용된 정수압 또는 실제 압 차이가 더욱 중요하다.
두번째 상태를 만족시키기 위해. 트랜스퍼좀은 현미경 위에서 충분하게 "액체", 즉, 매우 높은 기계적 탄성과 변형성과 매우 낮은 점성을 가지고: 투과 장벽 내의 수축을 통해서만 통과할 수 있는 것이 분명하다.
투과성에 대한 저항성이 운반체의 크기에 따라 감소한다. 그러나, 추진력은 일반적으로 운반체 크기에 따르고; 압력이 운반체 크기와 관계 없을 경우, 이 힘은 일반적으로 크기에 따라 감소한다. 이러한 이유때문에, 이동계수는 단순 작용의 크기가 아니고, 일반적으로, 운반체와 활성성분의 선택에 따른 최대값을 가진다.
더욱이, 운반체 물질, 활성성분 및 첨가제 뿐만 아니라 사용된 운반체의 양 또는 농도의 선택은 하나의 역할을 한다.
적은 투약은 일반적으로 표면처리를 하게한다. 동시에, 낮은 수용성물질은 일반적으로 투과성 장벽(예를 들면, 표피막)의 극성 영역에 남아있다. 즉시, 운반체 밖으로 쉽게 확산되는 용해성 활성성분은 운반체와는 다른 분포를 가져도 좋다. 그러한 물질에 대해서, 트랜스퍼좀 막의 투과성 역시 중요하다. 운반체로부터 장벽으로 이동하기 쉬운 물질은 여러 곳의 운반체 조성물 등을 운반한다. 이들 관계를 사용 전에 고려한다. 간단한 운반체 소포가 트랜스퍼좀이 된 상태 하에서 관찰할 경우, 눈대중으로 사용하여도 좋다.
처음에, 보통 물 또는 다른 극성의 일반적으로, 10 내지 107, 바람직하게 102내지 106, 특히 103내지 105농도계수의 수용성 매체인 현탁매체에서 그들의 용해성이 다른 10-10내지 10-6의 용해성을 가지는 더 적은 용해성 성분과 10-6내지 10-3M의 용해성을 가지는 더 큰 용해성 성분의 둘 이상의 양친매성 성분을 결합시킨다. 공지되지 않았을 경우, 결합성분의 용해성은 종래의 실험을 참조로하여, 예를 들면, 종래의 포화한계를 결정하는 방법에 의해 결정되어도 좋다.
다음 단계에서, 운반체 조성물 또는 조직 중의 성분이 사용되어, 소포가 충분하게 안정될 뿐만 아니라, 적당하게 변형되므로서, 적절한 투과성을 가지게 된다. 이 적용에서, 안정성은 기계적 "결합" 될 뿐만 아니라, 물질 함량, 특히, 운반체 조성물의 활성성분 함량이 운반 동안 변하지 않고, 특히 투과 동안 변하지 않는다는 사실을 알게 되었다. 최적 탐색위치는 선택된 성분에 따라 다르다.
마직막으로, 시스템 매개변수를 사용방법과, 목적으로 하는 것을 고려하여 최적화한다. 작용을 빠르게 하기 위해서, 고투과성이 요구되고; 활성성분을 서서히 방출하고, 장벽을 점차 투과하여, 막투과성을 유사하게 조정하기에 유리하고, 깊은 곳에서의 작용을 위해, 높은 투약량이 적합하고, 너무 높지 않은 운반체 농도를 가능한한 넓게 분포되도록 한다.
양친매성 성분 함량을 조정하여, 수축을 통해 투과하기 위한 트랜스퍼좀의 성능이 적어도 소분자(예를 들면, 물) 투과성의 0.001퍼센트가 되도록 한다. 투과하기 위한 본 발명 트랜스퍼좀의 성능은 트랜스퍼좀을 관련입자 또는 분자와 비교하는 측정으로서 결정된다. 사용된 관련 입자는 장벽에서의 수축에서보다 확실히 더 적으므로, 최대 투과성을 가진다. 바람직하게. 장벽이 위치를 결정할 때, 실험 장벽(Ptransfer)을 통과하는 프랜스퍼좀 투과속도와 비교 물질(Prefer)(물 등)의 투과속도 사이의 차이는 10-5내지 10-1이하이다.
이러한 사용에서, 지질소포를 위한 운반체로서의 트랜스퍼좀의 적절한 특성이 논의되고 있다. 대부분의 예들은 실시예를 통하여 인지질을 운반체로 부른다. 그러나, 결정의 일반적인 효력은 운반체의 이 군 또는 이들 분자에 한정되지 않는다. 지질 소포 예들은 단지 예를 들면, 피부 등의 투과장벽을 통해 투과되도록 요구되는 특성을 보인다. 동일한 특성은 동물 또는 인간 표피, 점액막, 식물 표층, 무기막 등의 운반을 가능하게 한다.
각막 소체의 층에서 "구멍"을 통해 트랜스퍼좀이 저절로 투과되는 이유는 수용성 칸막이, 피하조직의 이들 구멍 끝의 한쪽과, 이러한 투과를 위한 트랜스퍼좀이 삼투압에 의해 움직이기 때문이다. 그러나, 유체압 또는 전자 삽투압 등의 외압이 부가적으로 적용되어도 좋다.
소포의 양에 따라서, 지질 소포는 경피적인 적용 후에 피하조직까지 도달할 수 있다. 크기에 따른 활성성분, 운반체 또는 약품 조성물 및 제제된 것이 국소적으로 방출되고, 인접하여 축적되거나 림프나 혈관으로 지나가서, 몸에 분포된다.
제조 후 또는 사용 전에 즉시 제제의 pH를 적절하게 조정하기도 한다. 상기 조정은 조직 및/또는 개시 pH 상태 하에서의 활성성분 운반체 성분의 파괴를 방지하고, 제제를 생리학적으로 적합성하게 한다. 중화를 위해서, 목적과 적용 위치에 따라서, 생리학적으로 적합한 산 또는 염기 및 pH 3 내지 12, 바람직하게 5 내지 9, 특히 6 내지 8의 완충용액을 일반적으로 사용한다. 생리학적으로 적합한 산은, 에를 들면, 희석염산, 황산 또는 인산 등의 희석 수용성 미네랄산, 또는 아세트산과 유사한 알칸 카르복실산 등의 유기산이다. 생리학적으로 적합한 알칼리류는 예를 들면, 희석 수산화나트륨, 특히, 이온화된 인산 등이다.
제조 온도는 일반적으로 사용된 물질에 일반적으로, 적용하고, 수용성 제조약을 위해서, 일반적으로 0℃와 95℃ 사이이다. 바람직하게, 18℃ 내지 70℃의 온도 범위에서, 유체 사슬을 가지는 지질에 대해서, 온도 범위는 바람직하게 15℃ 내지 55℃이고, 정열된 사슬을 가지는 지질에 대해서는 45℃와 60℃ 사이이다. 또 다른 온도 범위는 냉각 또는 가열시킨 방부제를 함유하거나, 어떤 위치에 제조된 비수용성 조직 또는 제조약에 대해서 가능하다.
조직 성분의 감도를 위해 필요한 경우, 제제는 냉장저장(예를 들면, 4℃)해야 한다. 또한, 질소 등의 가스가 삽입된 대기 중에서 제조되고 저장된다. 저장수명은 용해되고, 한 지점에만 작용하는 다중결합이 없는 물질을 사용할 뿐만 아니라 건조시키고, 건조한 물질을 사용함으로서 더욱 증가된다. 특히, 트랜스퍼좀과 같은 비말을 사용전에 농축시키거나 냉동건조시킨다.
대부분의 경우, 운반체를 실온에서 사용한다. 저온 또는 합성물질이 있는 고온에서 사용할 경우, 전부 가능하다.
트랜스퍼좀 현탁액을 기계, 열, 화학 또는 전기 에너지를 사용함으로서 제조할 수 있다. 예를 들면, 트랜스퍼좀의 제조는 균질화 또는 교반에 의한다.
트랜스퍼좀과 같은 비말은 여과에 의해 추출된다. 이러한 목적으로 사용되는 필터물질은 0.01 내지 0.8㎛, 구체적으로, 0.05 내지 0.3㎛, 특히 0.08 내지 0.15㎛의 구멍 크기를 가진다. 임의로, 몇개의 필터가 연속적으로 사용된다.
제조약은 예를 들면, P 40 26 833.0-43 또는 논문집 "리포좀"(G. Gregoriadis, CRC출판, 보카라톤, FL, 1 내지 3판 1987년)에서의 몇 가지 실시예에 의해, "약품운반체로서의 리포좀"(G. Gregoriadis,, John Wiley Son에 의해 출판, 뉴욕 1988)에서, 논문 "리포좀, 실질적인 접근"(R.New, Oxford출판 1989)에 기재된 바와 같이 사전에 사용 위치에서 제조된다. 필요하다면, 활성성분 현탁액을 사용 전에 예를 들면. 원심분리 또는 원심여과에 의해 희석 또는 농축하거나, 더욱 첨가제와 혼합한다. 그러나, 운반체 투과를 위한 최적화를 변화시킬 것이라는 가능성을 무시하거나, 고려하여야 한다.
이 출원의 트랜스퍼좀은 지용성 생물학적 활성성분, 치료제 및 독극물 등의친지질성 물질의 운반체로서 적합하고; 양친매성, 수용성 물질에 관한 그들의 용도는 특히 그들의 분자량이 1,000 이상일 경우에 매우 실용적인 가치를 가지고 있다.
트랜스퍼좀은 더욱이 가수분해에 민감한 물질을 안정화시킬 수 있고, 샘플에서와 적용 가능한 위치에서 시료의 증가된 분산을 만들 수 있을 뿐 아니라, 활성성분 작용의 일시적 경로에 더욱 효과적이다. 트랜스퍼좀이 존재하는 염기성 물질은 그 자체가 이로운 효과를 가질 수 있다. 가장 중요한 운반체 특성은 투과성 장벽을 통해 물질을 운반할 수 있게 하는 것이다.
본 발명에 의해서, 상술한 제제화는 투과성 장벽의 국소적 사용 또는 투과성 장벽 부근에서 최적화된다. 피부 또는 식물 표층에서의 적용에 특히 관심을 가져야 한다(그러나, 그들은 또한 구강 또는 비경구투여되고, 특히 트랜스퍼좀 조성물이 투여 위치에서의 손상이 적도록 선택된다.). 적용 위체에 비경구적으로 분해되고, 이미 흡수되거나, 희석된 물질 또는 성분이 원하는 용도에 따라서 마직막 점에서 특히 유용하다.
의약 분야에서, 바람직하게 운반체 물질이 바람직하게 50㎎, 일반적으로 10㎎까지, 특히, 2.5 미만 이나 1㎎ 미만이 피부 표면의 ㎠ 당 적용되고, 적정량은 운반체 조성물, 적용을 목표로 한 활성의 강도 또는 지속성 뿐만 아니라, 적용 위치에 따른다. 농업기술 분야에서, 일반적인 사용양은 0.1g/㎡ 이하이다.
특히, 인간이나 동물 피부에 적용된 양친매성 물질의 총함량은 트랜스퍼좀의 0.01 내지 40중량%, 바람직하게는 0.1 내지 15중량%이고, 특히 1 내지 10중량%이다.
식물 적용에 대해서, 양친매성 물질의 총함량은 0.000001 내지 10중량%, 바람직하게 0.01 내지 1중량%이고, 특히 0.01 내지 0.1중량%이다.
본 발명에 의한 제제화를 목적으로 하는 적용에 띠른 것은 각각의 물리(비가용화 또는 특히 언급할만한 최적화에서의 무변화), 화학(안정성에서의 효과 없음) 또는 생물 또는 생리적(바람직하지 않은 부작용이 거의 없음) 적합성에 의해 적절하게 포함하여도 좋다.
바람직하게, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌 또는 클로로포름 등의 할로겐화, 지방족, 지환식, 방향족 또는 방향족 지환식 탄화수소 등의 치환되거나 비치환된 탄화수소, 메탄올 또는 에탄올, 부탄올, 프로판올, 펜타놀, 헥사놀 또는 헵타놀 등의 알콜류, 디히드록시프로판, 에리트리톨, 알킬아세테이트 등의 저분자량 알칸 카로복실레이트에스테르류, 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라히드로퓨란 등의 에테르류 또는 이들 용매 혼합물이 고려되어 진다.
상기에 첨가적으로, 이 적용으로 사용하기에 적합한 지질과 인지질의 개략적인 설명이 구스톤의 '인지질의 형성과 기능'(안셀 & 하브토르네 & 다우슨), '지방산류와 그들의 글리세리드류의 화학과 생화학에 대한 소개'에 포함되어 있다. 상ㅇ기한 지지리류와 계면활성제 뿐만 아니라, 고려되어진 또 다른 이원 활성물질 및 그들의 제조가 알려져 있다. 상품화할 수 있는 극성 지질 뿐만 아니라, 제조회사에 의해 팔리고 있는 상표 조사는 매뉴팩츄어링 컨팩셔너 퍼브리싱(주)의 'McCutcheon's Emulsifiers & Detergents' 연보에 기재되어 있는 것으로 행해진다. 약학적으로 사용 가능한 유효성분의 리스트는, 예컨대 'Deutschen Arzneibuch'(독일판 약전)('Rote Liste'의 각 연도판), 영국판 약학 사본, 유럽판 약전, Farmacopoeia Ufficiale della Republica Italiana, 일본판 약전, 네덜란드판 약전, Pharmacopoeia Helvetica, Pharmacopee Francaise, 미국판 약전, 미국 NF 등에 기재되어 있다. 본 발명을 위한 적절한 효소의 상세한 리스트는, 'Enzymes' 3판(M.Dixon, E.C.Webb, Academic, San Diego, 1979)에 기재되어 있고, 새로운 개발물들은 'Methods in Enzymology' 시리즈에서 찾아볼 수 있다. 본 발명과 관련된 당-인식 단백질은, 'The Lectins: Properties, Functions and Applications in Biology and Medicine'(즉, Liener, N.Sharon, I.T.Goldstein, Eds., Academic, Orlando, 1986)과 주제별 기술서적에 기재되어 있고; 농산품 가공업에 관련된 물질은 'The Pesticide Manual'(C.R. Worthing, S.B. Walter, Eds., British Crop Protection Council, Worcestershire, England, 1986, 예를 들면 8판)과 Industrie-Verband Agrar(Frankfurt)에 의해 간행된 'Wirkstoffe in Pflanzenschutz und Schadling-bekampfung'(식물보호와 병충해제어에 있어서 유효성분) 기재되어 있으며; 상업적으로 얻을 수 있는 항체는 'Linscott's Directory'카탈로그에 기재되어 있고, 대부분의 중요한 뉴로펩티드(neuropeptide)는 'Brain Peptide'(D.T.Krieger, M.J. Brownstein, J.B. Martin, Eds., John Wily, New York, 1983)와, 대응하는 증간판(1997년 판 등)과, 다른 기술서적에 기재되어 있다.
트랜스퍼좀의 제조에 적합한 리포좀 제조기술은 '리포좀 기술'(그레고리아디스, CRC출판) 또는 '면역 리포좀'(톰 & 식스, 엘세비어 ) 등의 오래된 관련 실험, '생물계에서의 리포좀'(그레고리아디스 & 알리슨, 빌리), '약물 표적'(그레고리아디스 & 시니어 & 트로윗, 프레늄) 등 뿐만 아니라 관련 특허 문헌에 기재되어 있다.
트랜스퍼좀의 안정성 및 투과성은 필요할 경우, 가압하에서, 미세한 무멍이 난 필터를 통하거나, 그 바의 조절된 기계적 회전, 절단 또는 분쇄를 통해 여과함으로서 결정된다.
다음 실시예는 한정됨이 없이 본 발명을 나타낸다. 온도는 ℃로, 운반체 크기는 나노미터, 압력을 파스칼로 나타내고, 그 밖의 양은 종래의 SI단위로 나타낸다.
다른 설명이 없는 한, 비율과 퍼센트는 몰이고, 측정 온도는 약 21℃이다.
실시예 1 - 4
요약:
0 - 500mg 콩으로부터의 포스파티딜 콜린
CMC = 10-7M(대략 98%PC = SPC)
0 - 500mg 디스테아로일 글리세로포스포에탄올아민
트리아조폴리에틸렌 글리콜(5000) CMC = 10-5M
4.50ml 완충제, pH 7.3
제조:
0, 30 및 40몰%로 차례로 증대되는 양의 DSPE-PEG(5800 Da에 상응하는 분자량)를 갖는 SPC(800 Da에 상응하는 분자량) 및 SPC를 전혀 함유하지 않는 순수한 DSPE-PEG 리포좀의 혼합물을 준비하였다. 이어서, 얻어진 상기 혼합물을 클로로포름/메탄올 용액에 용해시켰다. 그 다음에, 상기 지질용액을 바닥이 둥근 플라스크로 옮겼다. 로타리 증발기내에서 용매를 제거하면, 플라스크의 벽밑에 얇은 지질 필름이 남게 되었다. 이 필름을 추가적으로 진공(10 Pa)에서 건조시키고, 이어서 완충제를 추가하여 수화시키고 기계적 교반을 통해 현탁시켰다. 통상적으로 점성이 매우 높은 뿌연 현탁액을 얻었다. 산출된 현탁액내의 입자 사이즈는 현미경 검사법이나 동적광산란법을 통해 측정하였다. 모든 경우에, 관측된 입자 사이즈는 항상 0.5미크론보다 컸다. 결국, 조사대상 혼합물에 있어서, 미셀의 형성 및 결과적인 용해화는 동적광산란법에 의해 관측되지 못한다.
비교예의 리포좀은 비슷한 방법으로 순수한 포스파티딜 콜린으로부터 제조되었다.
운반체의 투과성의 측정
운반체 현탁액을 외부에서 적용된 압력하에서 인위적인 투과장벽의 수축을 통해 구동시켰다. 상기 수축을 단위시간당 통과하는 물질의 양을 체적측정 또는 중량측정을 통해 구하였다. 총면적(물질의 적용면적), (구동)압력, 투과시간 및 투과량으로부터, 조사대상 시스템내의 현탁액의 투과성(P)을 다음과 같이 계산하였다:
P = 투과량/(시간 × 면적 × 구동압력)
몇가지 압력에 대하여 독립적으로 상기 측정을 반복하였다. 운반체의 변형성의 척도인 투과성의 상대적 의존성은 기계적 응력 또는 압력의 함수로서 상기와 같은 측정결과로부터 계산된다. 순수한 SPC를 함유하는, 수화된 1% 용액의 측정값은 0.3MPa 압력하에서 대략 0.01 μL/MPa/s/㎠이었다(도 3 참조).
상기 실험들에 있어서, 투과성의 측정은 양쪽 지질이 모두 액상으로 존재하도록 하는 온도인 62℃에서 수행되었다.
실시예 1 내지 4의 측정결과를 표 1에 나타내었다. 표 1에서 보듯이, 구동압력이 증가함에 따라, 투과력은 선형적이지는 않으나 크게 증대되었으며, 비말 부하(droplet load)가 높은 경우(0.7MPa)의 값은 비말 부하가 낮은 경우(0.3MPa)의 값에 비해 몇 배가 되었다. 그러나, 이러한 비선형적 관련성은 리포좀이 아닌 트랜스퍼좀의 경우에만 배타적으로(차이 기준의 관점에서) 나타난다. 도 3으로부터 명백해 알 수 있듯이, 리포좀의 투과성값은 트랜스퍼좀에 비해 몇 배 낮았다. 이러한 트랜스퍼좀과 리포좀 사이의 투과성의 차이는 트랜스퍼좀의 투과성이 리포좀의 그것에 비해 현저하게 증대된 점을 명백히 보여주고 있다.
샘플 최초 사이즈 명세 압력 투과성 최초 사이즈
(MPa) (㎕/MPa/sec/㎠) (㎚) (㎚)
SPC/DSPE-PEG 0.7 22.3 225.7 92.5
70/30몰% 0.6 18.7 94.5
10%지질용액 0.5 10.9 96.1
재수화된것 0.4 2.8 96.1
셈플 0.3 0.007 100.5
PSC/DSPE-PEG 0.7 12.2 217.3 96.3
60/40몰% 0.6 13.2 100.7
10%지질용액 0.5 12.2 120
재수화된것 0.4 3.39 99.1
실시예 5 - 6
조성:
410.05mg, 809.25mg 콩으로부터의 포스파티딜 콜린
(95%보다 높은 순도)CMC=10-7M
289.95mg, 190.75mg 디데카노일 포스파티딜 콜린
CMC 10-6
8ml, 10ml 완충제, pH 7.3
제조:
최종 제제내의 양쪽 지질성분이 몰비 1:1 또는 3:1로 존재하도록 각각의 지질함유물을 선택하였다. 인지질 적당량을 계량하여 50ml 용량의 바닥이 둥근 플라스크내에 넣은 후, 각각 1:1의 클로로포름/메탄올 1ml에 용해시켰다. 로타리 증발기내에서 용매를 제거한 후, 실시예 1 내지 4에서 개시된 것과 같이 필름 현탁액을 얻었는데, 이는 평균반경이 대략 450nm인 운반체를 갖는 것이었다.
운반체의 투과성의 측정
실시예 1 내지 4에서 개시된 방법에 의해 운반체의 투과성을 측정하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다. 그 결과들로부터 알 수 있듯이, 디데카노일 포스파티딜 콜린의 첨가는 특히 높은 압력하에서 농도의 함수로서 운반체의 투과성을 현저히 증대시킨다. SPC와 디데카노일 포스파티딜 콜린을 몰비 1:1로 하여 형성된 운반체(예외적으로 몰비 3:1인 운반체도 있음)는 순수한 SPC로부터 형성된 리포좀에 비해 현저하게 높은 투과성을 갖는다.
실시예 5 내지 6의 운반체의 투과성 측정값을 표 2에 요약하였다.
순수한 디데카노일 포스파티딜 콜린을 함유하는, 10% 현탁액은 우유같이 뿌였게 보였다. 이 현탁액은 평균 직경이 700±150nm인 운반체를 함유하여 침전물을 형성하였다. 이는, 상기 지질이 그 자체로 또는 SPC와 결합하여 상응한 농도로 용해화할 수 없음을 분명히 보여주는 것이다.
샘플명세 구멍 직경(㎚) 압력(㎫) 투과성
샘플:3:1 50 1.9 0.00039
100 0.5 0.0083
0.6 0.021
0.7 0.04
0.8 0.05
0.9 0.066
샘플:1:! 50 0.9 0.16
100 0.5 0.052
0.021
0.6 0.12
0.17
0.7 0.27
0.22
0.8 0.76
0.69
0.9 0.66
0.60
실시예 7
345.6mg 콩으로부터의 포스파티딜 콜린
(95%보다 높은 순도, PC) CMC=10-7M
154.4mg 디스테아로일 포스포말토비온아미드
CMC=10-5M
4.5ml 완충제, pH 7.3
실시예 5 내지 6에서 개시된 방법에 따라 몰비 3:1의 SPC/DSPE 말토비온아미드의 현탁액을 준비하였다. 산출된 상기 운반체는 매우 우수한 투과성을 지녔다. 투과성을 측정을 위해서, 각 측정의 전/후 단계에서 운반체의 사이즈를 측정하였다. 측정을 통해, 운반체는 항상 용해호되지 않는다는 것이 입증되었다.
0.4MPa의 압력하에서 그리고 실시예 5 내지 6과는 달리 52℃의 온도에서 운반체의 투과성을 측정하였다. 이 압력에서, 투과장벽을 통과하는 운반체의 투과성이 상당히 우수한 것으로 관측되었다. 지질이 첨가된 것(글리코리피드)은 인지질을 용해화하지 못한다. 광학 현미경이나 동적광산란법에 의해 현탁액을 관측해 본 결과, 용해화된 (미셀)상이 존재하지 않았다. 인위적인 투과장벽을 통해 투과된 입자의 최종 사이즈는 구동압력(0.3 내지 0.9MPa; 압력이 증가함에 따라 그 경향이 감소됨)에 의존하는데, 98 내지 81nm 사이였다.
순수한 글리코리피드는 용해되지 않거나 미셀 현탁액을 형성하지 않는다;
그 대신, 소포 현탁액을 형성한다. 이것을 입증하기 위해, 실험을 통해 수용성 매체내에서 DSPE의 삼투성능을 측정할 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 지질 현탁액을 물로 희석시켰다. 그럼으로써 발생되는 농도구배로 인하여, 수분이 소포에 침투한다. 직접적인 결과로서, 평균 소포 반경은 다소 증가한다. 다른 한편으로, 내적 부피가 없는 입자(혼합된 미셀과 같은)는 동등한 실험조건하에서 그들의 사이즈를 변화시키지 않는다.
실시예 8 - 17
조성:
203 - 86.5μl 콩으로부터의 포스파티딜 콜린
(순수한 에탄올내의 1:1 중량/부피 SPC 용액)
CMC(물에서) 10-7M
9.04 - 61.4mg 디클로페낙, 용해성≤10-?M
1 ml 포스페이트 완충제(근소량): pH 6.5
실시예 1 내지 4에 개시된 방법에 의해, 몰비 4:1 내지 1:4의 SPC/디클로레낙 혼합물을 운반체로서 제조하였다.
얻어진 상기 혼합물을 샘플들이 육안으로 투명하게 보일때까지 초음파원(超音波源)에 노출시켰다(대략 4분 동안). 그 이후에, 상기 용액을 15분 동안 15,000rpm으로 원심분리시켰다. 산출된 1:1 내지 1:4 용액은 투명하지 않고(도 5); 대신에 유백색이었다. 다른 한편으로, 상기 4:1, 3:1 및 2:1 혼합물 역시 흐려졌고, 상기 1:2, 1:3 및 1:4 혼합물(표 3)은 벗겨지기 쉬운 침전물을 형성하였다. 상기 조제약들은 염산에 의해 pH가 7 내지 7.2로 적정된 이후에도 이러한 거동을 나타내었다.
운반체의 투과성의 측정
운반체의 변형성의 척도인 운반체 투과성을 앞서의 실시예에 개시된 것과 같이 측정하였다. 0.3MPa의 압력(구동압력)하에서, 15mg/ml, 20mg/ml 및 25mg/ml 디클로페낙을 갖는 혼합물에 있어서, 다음과 같은 투과성값(P)을 얻었다: 6×10-11m/Pa/s, 10-10m/Pa/s 및 2.5×10-10m/Pa/s.
이들 값은 유사한 조건(SPC/NaChol 3/1 M/M; 2중량%: 3×10-10m/Pa/s)하에서의 공지의 트랜스퍼좀의 값과 비교된다. 이로써, 적절한 조성의 SPC/디클로페낙 혼합물은, 비록 어떠한 경우 또는 어떠한 농도에서도 그들이 용해화되지 않음에도 불구하고, 매우 높은 투과성을 가지고, 또한 결과적으로 변형성이 극대화된다는 것이 입증된 것이다.
초음파 노출 후 1:1.0 약간흐림
1:1.2 흐림, 액상, 관측용액당 용액내 결정이 약 20개
1:1.4 흐림, 액상, 관측용액네 결정이 약 20개
1:1.6 흐림, 액상, 결정이 다소 커짐
1:1.8 흐림, 점성, 결정들이 모여 구형을 이룸
1:2.0 흐림, 점성, 결정이 매우 많음
1:2.2 흐림, 점성, 매우 큰 결정들이 매우 많음
염산에 의해 pH가 7 내지 7.2 사이에서 적정되고, 상기 혼합물을 초음파에 노출시켰다.
실시예 18 - 25
조성
475 - 325mg 콩으로부터의 포스파티딜 콜린
CMC 10-7M
25 - 175mg 이부프로펜, 용해성≤5×10-7m
5 ml 완충제, pH 6.5
제조:
혼합물이 현탁된 후, 10M NaOH를 첨가하여 pH를 7로 적정하는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 4에 개시된 것과 마찬가지로 제조하였다. 각 경우에, 이부프로펜의 양을 증대시키고 SPC의 양을 감소시켜(25mg 단계에서) 총 지질 농도 10%인, 5ml의 이부프로펜-함유 트랜스퍼좀을 제조하였다.
얻어진 현탁액의 현미경 검사
샘플 1 : 결정 없음, 운반체가 매우 큼,
샘플 2 : 결정 없음, 운반체가 매우 큼,
샘플 3 : 뒷면에서 깜빡거리기만 함
샘플 4 : 작은 결정이 매우 빈번히 관찰됨
샘플 5 : 결정 없음, 물방울,
샘플 6 : 결정이 대부분을 차지함,
샘플 7 : 물방울, 매우 큰 결정이 고립되어 있음.
운반체의 투과성의 측정:
앞서의 실시예에 개시된 것과 마찬가지로 하여 운반체의 투과성을 측정하였다. 그 측정결과를 표 6 및 7에 나타내었다. 조사대상인 활성성분과 인지질의 혼합물은 전체적으로 통상적인 트랜스퍼좀의 거동을 나타내는데, 특히 이부프로펜의 농도범위가 1ml당 35mg 이상인 경우에 그러하다. 운반체의 이부프로펜 농도는 비용해화를 야기한다.
비교예 A - E
비교예 A(EP-A 0 211 647의 실시예 2)
조성:
20mg 디팔미토일 포스파티딜 콜린(DPPC)
24mg 올레인산
20mg 아르기닌
60ml PBS(200ml의 증류수에 한 개의 정제를 용해시킴)
DPPC(120.0mg) 및 24.1mg의 올레인산을 계량하여 100ml 비이커에 넣었다. 이어서, 상기 두 개의 반응물을 혼합하였다. 포스페이트 완충염(PBS) 정제를 증류수 200ml에 완전히 용해하여 10mM(PBS) 완충제를 얻었다. 다음으로 아르기닌(20mg)을 pH 7.46인 PBS 60ml에 용해한 다음, 상기 지질 혼합물에 첨가시켰다. 얻어진 용액을 30분동안 40℃ 내지 45℃에서 가열시키고,
비교예 B(EP-A 0 280 492의 실시예 9)
270mg 디팔미토일 포스파티딜 콜린(DPPC)
30mg DSPC
60mg 1-옥타데칸 술폰산(ODS)
DPPC(270.05mg), 30.1mg의 DSPC 및 60.1mg의 1-옥타데칸 술폰산(ODS)을 1:1 클로로포름/메탄올에 용해시켰다. 그 샘플을 로타리 증발기에서 2시간동안 건조하여 증발시켰다. 이어서, 진공조건하에서 추가시간동안 건조를 계속하였다. 잔여물을 10ml의 PBS로 재수화시켰다. 상기 혼합물을 60℃에서 가열하여 균질화시켰다. 그 다음, 상기 샘플을 초음파에 5분간 노출시켰다.
비교예 C(WO 88/07632의 실시예 7):
조성:
400mg 세타신 F 스페셜 페이스트
(디소듐 라우릴 술포숙시네이트(disodium lauryl sulfosuccinate))
580mg 수소화된 PC(PHPC)
200mg 미녹시딜(Minoxidil)
아세테이트 완충제 pH 5.5
세타신 F 스페셜 페이스트(400mg), 580.3mg의 PHPC 및 200.03mg의 미녹시딜(Minoxidil)을 계량하여 비이커에 넣고 1:1 클로로포름/메탄올에 용해시키고 바닥이 둥근 플라스크에 옮겼다. 상기 지질 혼합물을 로타리 증발기에서 약 2.5시간동안 농축시키고 이어서 진공하에서 완전히 건조시켰다. 그 다음, 상기 샘플을 50℃에서 온수욕(warm water bath)에서 진탕하고 10ml의 아세테이트 완충제로 재수화시켰다. 샘플이 완전히 용액이 된 다음에, 그 용액을 수욕진탕기(water bath shaker)내에 1시간동안 놓아두었다.
산화방지제로서, 1mg의 디퍼옥사민-메실레이트(deferoxamine-mesylate)를 첨가하였다. 다음에, 10mM 염산 한 방울을 첨가하여 상기 용액의 pH를 7.24로 적정하였다. 상기 용액을 수욕온도 35℃에서 교반하여 육안으로 볼때 균질화시켰다.
비교예 D(EP-A 0 220 797의 실시예 4)
조성:
400mg 순수한 수소화된 콩 레시틴
40mg HCO-60(에톡시화된 수소화 피마자유)
100mg 비타민 E
9.46ml 두 번 증류된 물
포스포리폰 90H(수소화된 콩 레시틴, 400.04mg), 40mg의 에멀진 에이치알이 60(Emulgin HRE 60)(에톡시화된 수소화 피마자유) 및 100.11mg의 비타민 E를 100ml 비이커에 계량하여 넣고 9.46ml의 두 번 증류된 물을 첨가하였다. 대부분이 용해될때까지 상기 샘플을 45분동안 교반하였다. 다음으로, 상기 지질 용액을 79℃에서 10분간 초음파에 노출시켰다. 상기 샘플을 다시 한번 교반하고 56℃에서 10분간 초음파에 노출시켜 용해를 완결하였다.
비교예 E(EP-A 0 102 324의 실시예 2)
조성:
300mg SPC
150mg 옥타데실트리메틸암모늄 브로마이드(octadecyltrimethylammonium bromide)
2550μl 증류수
SPC(300mg) 및 150mg의 옥타데실트리메틸암모늄 브로마이드를 100ml 비이커에 계량하여 넣고 1:1 클로로포름/메탄올 1ml에 용해시켰다.
상기 샘플을 진공하에서 건조시켜 증발시켰다. 증류수를 첨가하여 1% 용액을 제조하였다. 얻어진 용액을 15분간 교반하였다.
다른 설명이 없는 한, 거명된 공보에 개시된 방법에 의거하여 비교예 A 내지 E의 샘플을 제조하였다.
도 8에서, 비교예 A 내지 E 및 본 발명의 이부프로펜/SPC 트랜스퍼좀에 대하여 막대그래프의 형태로 투과성(0.9MPa의 정압하에서)을 나타내었다. 상기 막대그래프(도 8)로부터 명확히 알 수 있듯이, 높은 압력(0.9MPa)하에서, 비교에 A 내지 E의 조성물의 투과성은 본 발명의 트랜스퍼좀의 그것에 비해 현저히 낮았다.

Claims (33)

  1. 적어도 두개의 성분은 적어도 10의 농도계수인 일반적으로 물인 제약의 현탁매체에서 용해성이 다르고, 싸여진 비말의 가용화점에 도달되거나, 가용화점에 도달된 것이 틀림없는 가용화성분의 함량은 이들 물질함량에 기초하여 0.1몰% 이하인 것을 특징으로 하는, 액체매체에 부유되고, 하나 이상의 양친매성 운반체 물질의 막형 외피, 적어도 두개의 물리화학적으로 다른 성분을 포함하는 운반체 물질을 제공하는 액체 비말형으로 된 피부 등의 장벽 및 협착부를 통해서, 적어도 하나의 활성성분을, 특히 의약 또는 생물학적인 목적으로 적용, 투여 또는 운송하기 위한 제제.
  2. 제1항에 있어서, 양친매성 성분이 농도에 관계없이 가용화되지 않도록 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용해성, 특히 더욱 가용성 성분의 수용성이 적어도 10-3내지 10-6M이고, 용해성, 특히 더 적은 가용성 성분의 수용성이 적어도 10-6내지 10-10M인 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 더욱 가용성 성분과 덜 가용성인 성분의 용해성 사이의 차이가 대략 10과 107사이, 바람직하게 102과 106사이이고, 특히 103과 105사이인 것을 특징으로 하는 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, 협착부를 통해 투과하는 제약의 투과성은 반드시 방해받지 않고 투과되는 소분자 투과성의 적어도 0.001% 및 바람직하게 0.1%인 것을 특징으로 하는 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서, 장벽 자체가 결정위치인 경우, 장벽에서의 협착부보다도 훨씬 더 적은 예를 들면 물인 관련 입자에 관한 투과성의 비율(P(transfer)/P(refer))이 10-5와 1 사이, 바람직하게 10-4과 1 사이이고, 특히 10-2와 1 사이인 것을 특징으로 하는 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 제약이 비말의 친수성 액체의 운반체 및/또는 막형 외피를 형성하기 위해 용해성이 다른 적어도 두개의 양친매성 성분을 함유하고, 활성성분이, 운반체물질 또는 막형 외피 및/또는 친수성 액체에 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 싸여진 비말의 소포반경이 약 25과 500㎚ 사이, 바람직하게 약 50과 200㎚ 사이이고, 특히 80과 100㎚ 사이인 것을 특징으로 하는 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 외피가 이중 층으로 되어 있는 것을 특징으로 하는 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 양친매성 성분이 극성이 다른 생리적으로 내성을 가지는 지질류 및/또는 상기 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서, 양친매성 물질이 지질 또는 생물학적 기원의 리포이드 또는 결합된 해당하는 합성 지질 또는 지질의 유도체, 특히 디아실 또는 디알킬글리세로포스포에탄올아미노아조폴리옥시에틸렌 유도체, 디데카노일포스파티딜콜린, 디아실포스포올리고말토비온아미드, 글리세리드, 글리세로포스포리피드, 이소프레노이드 지질, 스핑고리피드, 스테로이드, 스테롤, 황함유 또는 탄화수소함유 지질 또는 이중 층 등의 안정한 구조를 형성하고, 바람직하게 반 양자화된 액체 지방산, 특히 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 푸스파티드산, 포스파티딜세린, 스핑고미옐린, 또는 스핑고포스포리피드, 글리코스핑고리피드(세로브로시드, 세라미드, 폴리헥소시드, 설패티드, 스핑고플라스말로겐), 강글리오시드, 또는 그 밖의 글리코리피드를 포함하는 다른 지질, 합성 지질, 바람직하게, 디올레오일, 디리노릴, 디리노레닐, 디리노로일. 디리노리노일 또는 디아라키노일, 디라우로일, 디미리스토일, 디랄미토일, 디스테아로일포스포리피드, 또는 상응하는 디알킬 또는 스핑고신 유도체, 글리코리피드 또는 그 밖의 동일한 사슬 또는 결합된 사슬아실 지질 또는 알킬지질을 포함하는 것을 특징으로 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한항에 있어서, 더 적은 가용성의 양친매성 성분이 합성 지질, 바람직하게, 미리스토레오일, 팔미토레오일, 페트로세리닐, 오레오일, 에라이딜, 시스- 또는 트랜스-바세노일, 리노릴, 리노레닐, 리노라이딜, 옥다테카테트라에노일, 곤도일, 이에코사에노일, 에이코사디에노일, 에이코사트리에노일, 아라키도일, 시스- 또는 트랜스-도코사에노일, 카프로일, 라우로일, 트리데카노일, 미리스토일, 펜타데카노일, 팔미토일, 헵타데카노일, 스테아로일 또는 노나데카노일, 글리세로포그포리피드 또는 결합된 분기사슬 유도체 또는 결합된 스핑고신 유도체 , 글리코리피드 또는 다른 아실 지질 또는 알킬지질을 포함하고; 더욱 가용성인 성분은 상기 열거된 더 적은 가용성 성분 중 하나로 부터 유도되고, 용해성을 증가시키기 위해서, 서로 독립적으로 선택된, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 도데칸 또는 운데카노일 또는 결합된 단일 불포화 또는 다 불포화 또는 그의 분기 치환 또는 여러 치환체로 유도되고, 또는 치환되고, 용해성을 증가시키기에 적합한 다른 물질과 결합되는 것을 특징으로 하는 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서, 인간 또는 동물 피부에 투여하기 위한 양친매성물질의 총 함량이 제약의 0.01과 40중량% 사이, 바람직하게 0.001과 1중량% 사이이고, 특히 0.01과 0.1중량% 사이인 것을 특징으로 하는 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 있어서, 식물에 적용하기 위한 양친매성 물질의 총 함량이 0.000001과 10중량% 사이, 바람직하게 0.001과 1중량% 사이이고, 특히 0.01과 0.1중량% 사이인 것을 특징으로 하는 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 있어서, 활성성분으로서, 부신피질자극제, β-아드레노리틱(adrenolytic)제, 안드로겐 또는 안티안드로겐, 구충제의, 신진대사제, 마취제, 진통제, 강장제, 항알레르기제, 항부정맥제. 항동맥경화제, 항천식제 및/또는 브론코스파스모리틱제(bronchospasmolytic), 항생제, 항강압제 및/또는 항정신병제. 항당료병제, 해독제, 항구토제, 항간질환제. 안티피브리노라이틱 (anti-fibrinolytic), 항경련제 또는 안티콜리너직제(anticholinergic). 효소, 조효소 또는 결합저해제. 항히스타민제. 항고혈압제. 생활성저해제. 항강압제. 항응고제, 항진균제 또는 항근무력제, 퍼킨슨 또는 알츠하이머병에 저항하는 활성성분, 항염제. 해열진통제 또는 항류머티스제. 방부제, 호흡흥분 또는 자극제, 브론코라이틱제(broncholytic), 강심제 또는 화학요법제, 관상동맥확장제, 세포증식억제제, 이뇨제, 신경절차단제, 글루코코르티코이드, 독감치료제, 지혈제, 수면제, 면역글로빈 또는 분절 또는 다른 면역 또는 수용체 물질, 생활성 탄수화물(유도체), 피임약, 편두통제, 미네랄코르티코이드, 몰핀, 길항제, 근육이완제, 마취제, 신경 또는 CNS치료제, 뉴클레오티드, 또는 폴리뉴클레오티드, 신결억제제, 신경전달제 또는 결합길항제, 펩티드(유도체), 안약, (파라)-교감신경흥분제, 또는 (파라)-교감신경차단제, 단백질(유도체), 단백질(유도체), 건선/신경피부염제, 산동제, 무드엘리베이터(mood elevator), 비과약, 수면음료 또는 길항제, 진정제, 진경약, 결핵약, 또는 비뇨기약, 혈관수축제 또는 확장제, 비루스증식저해제, 또는 창상치유제 또는 몇몇 약제, 특히 디클로페낙 또는 이부프로펜을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한항에 있어서, 활성성분이 예를 들면, 디클로페낙, 이부프로펜 또는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 루비듐, 암모늄, 모노에틸, 디에틸, 트리메틸암모늄 또는 그의 에틸암모늄염의 비스테로이드성 소염제인 것을 특징으로 하는 제제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한항에 있어서, 덜 극성인 성분이 생물학적으로 적합한 지질, 바람직하게 인지질류 및 특히 포스파티딜콜린류를 포함하고, 더욱 가용성 성분인 제약의 전체 조성물에 기초하여 10중량% 이하를 임의 첨가로 활성성분이 더욱 가용성인 성분이 되고, 더욱 가용성 성분의 농도는 일반적으로 0.01중량%와 15중량% 사이, 바라직하게 0.1중량%와 10중량% 사이, 특히 0.5중량%와 3중량% 사이이고, 총 지질농도는 0.005중량%와 40중량% 사이이고, 바람직하게 0.5중량%와 15중량% 사이, 특히 1중량%와 10중량% 사이인 것을 특징으로 하는 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한항에 있어서, 제약이 하이드로겔류 등의 밀도 변화제, 프로부콜, 토코페롤, BHT, 아스코르브산, 데스페록사민 등의 항산화제류, 페놀, 크레졸, 벤질알콜 등의 안정화제 등을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한항에 있어서, 활성성분이 생존을 위한 성장 조절물질인 것을 특징으로 하는 제제.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한항에 있어서, 활성성분이 생명 파괴특성을 가지고, 특히, 살충제, 농약, 제초제 또는 살균제인 것을 특징으로 하는 제제.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한항에 있어서, 활성물질이 특히, 페로몬인 유인물질인 것을 특징으로 하는 제제.
  22. 적어도 두개의 성분은 적어도 10의 농도계수인 일반적으로 물인 제약의 현탁매체에서 용해성이 다르고, 싸여진 비말의 가용화점에 도달되거나, 실직적으로 ㄱ관련 영역에서 가용화점에 실질적으로 도달된 것이 틀림없는 가용화성분의 함량은 이들 물질함량에 기초하여 0.1몰% 이하이고, 양친매성 성분의 함량이 협착부를 통해 투과되는 제약의 투과성이 예를 들면 물과 같은 적은 분자의 투과성의 적어도 0.001%가 되도록 조정하는 것을 특징으로 하는, 액체매체에 부유되고, 하나 이상의 양친매성 운반체 물질의 막형 외피, 적어도 두개의 물리화학적으로 다른 성분을 포함하는 운반체 물질을 제공하는 액체 비말형으로 된 피부 등의 장벽 및 협착부를 통해서, 적어도 하나의 활성성분을, 특히 의약 또는 생물학적인 목적으로 적용, 투여 또는 운송하기 위한 제제를 생산하기 위한 방법.
  23. 제22항에 있어서, 양친매성 성분의 함량은 예를 들면 물과 같이 장벽의 협착부 보다도 훨씬 작은 관련입자에 관한 투과성의 비율이 장벽 자체가 결정 위치일 경우에, 10-5과 1 사이, 바람직하게 10-4과 1 사이이고, 특히 10-2과 1 사이로 되도록 조정하는 것을 특징으로 하는 제제를 생산하기 위한 방법
  24. 제22항 및 제23항에 있어서, 안전성 및 투과성이 미세한 구멍을 가지는 필터를 임의의 가압하에서 통과시키거나, 또 다른 조절된 기계적 회전, 절단 또는 분쇄를 통하여 여과시킴으로서 결정되는 것을 특징으로 하는 제제를 생산하기 위한 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한항에 있어서, 트랜스퍼좀과 같은 제약을 생산하기 위한 물질 혼합물을 여과하고, 초음파로 처리하여, 교반하고, 흔들거나 또 다른 기계적 분쇄효과를 사용하는 것을 특징으로 하는 제제를 생산하기 위한 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한항에 있어서, 제약을 형성하는 트랜스퍼좀과 같은 비말이 다른 극성의 적어도 두개의 양친매성 성분, 적어도 하나의 극성 지질 및 적어도 하나의 활성성분으로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 제제를 생산하기 위한 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한항에 있어서, 양친매성 성분이 활성성분을 함유하고 있는 제약을 형성하는 트랜스퍼좀과 같은 비말이 극성이 다른 적어도 두개의 양친매성 성분과 적어도 하나의 극성 지질로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 제제를 생산하기 위한 방법.
  28. 제22항 내지 제28항 중 어느 한항에 있어서, 각각의 경우에, 양친매성 성분과, 친수성 물질을 활성성분으로 각각 혼합하고, 용액에서 임의로 꺼내고, 혼합물 또는 용액을 혼합물과 화합하고, 비말 형성이 특히 기계적에너지를 사용함으로서 일어나는 것을 특징으로 하는 제제를 생산하기 위한 방법.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한항에 있어서, 생리적으로 적합한 용매에 용해시키거나 매개물을 용해시키고, 혼화하기 쉬운 극성 액체 또는 액체류, 특히 물을 가지는 양친매성 성분이 극성용액과 혼합되는 것을 특징으로 하는 제제를 생산하기 위한 방법.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한항에 있어서, 싸여진 비말이 교반하거나, 반대 상으로부터 증발시키거나, 주입방법 또는 투석방법, 흔들기, 교반, 혼화, 초음파, 마찰, 동결 또는 해동, 가열 또는 냉각 또는 높은 압력이나 낮은 압력 여과 등의 전기, 열 또는 기계적인 자극에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 제제를 생산하기 위한 방법.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한항에 있어서, 싸여진 비말이 여과에 의해 추출되고, 직렬로 연결된 여러 필터의 필터 물질이 0.01 내지 0.8㎛, 구체적으로 0.05 내지 0.3㎛, 특히, 0.08 내지 0.15㎛의 구멍 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 제제를 생산하기 위한 방법.
  32. 제22항 내지 제31항 중 어느 한항에 있어서, 운반체와 활성성분 사이의 연결이 비말 형성 후에 적어도 부분적으로 일어나는 것을 특징으로 하는 제제를 생산하기 위한 방법,
  33. 제22항 내지 제32항 중 어느 한항에 있어서, 사용 전에 간단하게, 싸여진 비말을 농축 또는 동결건조로 준비하는 것을 특징으로 하는 제제를 생산하기 위한 방법.
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