KR100446832B1

KR100446832B1 - 장벽을 통한 활성성분의 비침습성 도포 또는 운반용 제제를 제조하기 위한 액체 소적

Info

Publication number: KR100446832B1
Application number: KR10-1999-7003375A
Authority: KR
Inventors: 체에베체그레고르
Original assignee: 이데아 아게
Priority date: 1994-12-30
Filing date: 1996-10-17
Publication date: 2004-09-04
Anticipated expiration: 2016-10-17
Also published as: HUP9903363A2; EP0935457B1; CN1234736A; AU724218B2; HK1021622A1; ES2211984T3; ATE257373T1; CA2268670A1; CN1151777C; HUP9903363A3; KR20000049266A; DE59610889D1; WO1998017255A1; EP0935457A1; BR9612750A; MXPA97007996A; AU4510897A; JP2001502676A; DE4447287C1

Abstract

본 발명은, 특히, 1층 이상의 양친매성 물질 또는 양친매성 캐리어 물질로 된 막형 외피가 있는 액체 소적과 같은 미소한 소적형의 활성성분을 사용하여, 특히 상기 활성물질을 피부 등과 같은 천연장벽 및 협착부를 통하여 운반하기 위한 제제를 제조하기 위한 액체 소적에 관한 것이다. 상기 제제는 가용화점을 보유하지 않거나, 상기 제제 조성물은 가용화점으로부터 멀리 떨어진 경우에 침투력이 최대가 된다. 또한, 상기 제제는 일반적으로 물과 같은 상기 제제의 현탁액내에서의 용해도차가 10 이상인 2종 이상의 성분을 함유한다.

Description

장벽을 통한 활성성분의 비침습성 도포 또는 운반용 제제를 제조하기 위한 액체 소적{LIQUID DROPLETS FOR THE MANUFACTURE OF A PREPARATION FOR THE NON-INVASIVE APPLICATION OR FOR THE NON-INVASIVE TRANSPORT OF ACTIVE INGREDIENTS THROUGH BARRIERS}

본 발명은 액매에 부유될 수 있고, 한층 이상의 분자로 된 막형 외피를 보유하며, 활성성분을 포함하는, 특히, 피부, 점막, 기관 등에서의 천연 투과성 장벽과 협착부와 같은 장벽을 통하여 활성성분을 비침습성 도포 또는 비침습성 운반하기 위한 제제를 제조하기 위한 액체 소적에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 상기 제제의 제조방법, 특히, 활성성분의 비침습성 투여방법에 관한 것이다.

활성성분이 적절하게 도입되는 것을 방해하는 피부 등의 천연장벽이 상기 활성성분에 대해 충분한 투과성을 가지고 있지 않기 때문에, 활성성분 투여가 빈번하게 제한된다. 예를 들면, 피부의 투과성 장벽 때문에, 대부분의 공지된 치료제는 경구 또는 비경구 투여된다. 폐 내 및 코 내에는 에어로졸 형태로 사용, 직장에는 좌약의 형태로 사용, 점막에는 겔 형태로 사용, 안약 제제 등 단지 특정 부분에만 적용될 수 있고, 모든 활성성분을 사용할 수는 없다. 식물조직에 활성성분을 도입하는 것은, 큐티클 왁스층 때문에 더 큰 제약이 있다.

상기 투과성 장벽 등을 통과하기에 적합한 활성성분 제제의 비침습성 투여는 여러가지 면에서 바람직하다. 예를 들면, 인간과 동물에서 상기 제제의 경피투여는 위장에서 분해되지 않도록 투여된 활성성분을 보호하고, 체내에서의 제제분포를 변화시킬 수 있는데; 이를 테면, 이는 약의 약물동태학에 영향을 미칠 수 있고, 간편한 비침습성 치료 뿐만 아니라 빈번한 비침습성 치료를 가능하게 한다(Karzel, K., Liedtke, R.K.(1989) Arzneim. Forsch./Drug Res. 39,1487-1491). 식물의 경우에, 큐티클층을 통하여 또는 그 내부로 더 많이 침투시키면, 원하는 효과를 달성하기 위해 필요한 활성성분 농도를 감소시킬 수 있고, 또한, 환경오염을 현저하게 줄일 수 있다(Price, C.E. (1981) : The Plant Cuticle (D.F. Cutler, K. L. Alvin, C.E. Price, Publisher), Academic, New York, pp. 237-252).

적절한 수단으로 피부 투과력에 영향을 주려는 노력이 빈번하게 논의되어 왔다(예를 들면, Karzel and Liedtke, op. cit.). 특히 언급할 만한 것은, 예를 들면, 제트 분사(Siddiqui & Chien(1987) Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier, Syst. 3, 195-208), 전기장의 사용(Burnette & Ongpipattanakul (1987) J. Pharm. Sci. 76, 765-773), 또는 용매나 계면활성제 등의 화학첨가제를 사용하는 것이다. 피부에 수용성 활성성분(노락손(Nolaxon))을 더 많이 침투시키기 위한 목적으로 실험된 불활성성분의 긴 목록은, 예를 들면 옹스트 등의 연구(1986, Int. J. Pharm.33, 225-234)에 기재되어 있다.

피부 또는 점막을 통한 활성성분의 침투를 증가시키기 위한 가장 잘 알려진 방법은 침투증강제를 사용하는 것이다. 상기 침투증강제로는, 비이온성 물질(긴 사슬 알콜류, 계면활성제류, 쌍극성이온 인지질), 음이온성 물질(특히, 지방산), 양이온성 긴 사슬 아민류, 술폭시드류 뿐만 아니라, 다양한 아미노 유도체류 및 양성 글리시네이트류와 베타인류가 있다. 그렇지만, 피부 내로 활성성분을 침투시키는 데서 발생하는 문제점은 아직 충분하게 해결되지 않았다.

식물 큐티클층을 통하여 활성성분의 침투를 증가시키기 위하여 사용되어 온 측정방법에 대한 개괄이 프린스의 연구(1981, op. cit.)에 요약되어 있다.

침투증강제는 투과성 장벽 내에서의 지질부의 유동성을 증가시킴으로써, 피부 또는 점막 표면의 투과성 장벽에 대한 침투력을 증가시키며, 이 점으로 인해 이미 주로 사용되어 왔다. 화학적 침투증강제를 사용할 경우, 미리 이들을 활성성분을 함유하는 혼합물에 간편하게 첨가하고; 사람의 피부인 경우에만, 첨가제를 종종 특히 유기용액 형태로 사용한다. 이러한 투여형태는 이미 연구 및 논의된 첨가제들의 작용원리와 관련되어 있다. 일반적으로, 시약이 더 많이 침투되는 것은 피부의 연화(유동화)에 기초하는 것이라고 추정되어 왔다(Golden 등(1987), J. Pharm. Sci. 76, 25-28). 또한, 피부연화는 대개 피부표면 및 그것의 보호장벽 성질의 파괴와 관련되어 있어서, 결과적으로 바람직하지 않다. 한편, 몇몇 활성성분은 첨가제 분자와 저분자량 복합체 형태로 피부를 통해 투과된다는 것도 알려져 있다(그린 등(1988)Int. J. Pharm. 48, 103-111).

이러한 개념들로부터 탈피한, 지질 부유물의 표피에 대한 사용과 같은 제안들은, 지금까지 미소하게 발전되어 왔다. 상기 부유물은 일반적으로 소포 또는 O/W나 W/O유화제를 포함한다.다수의 권위자에 의해 이론적으로 논의되었던 지질을 기질로 하는 캐리어(carrier), 즉, 리포좀의 경피적인 사용(Patel, Bioch. Soc. Trans., 609th Meeting, 13, 513-517, 1985, Mezei, M. Top. Pharm. Sci(Proc. 45th Int. Congr. Pharm.Sci. F.T.P.)345-58 Elsevier, Amsterdam, 1985)은 주로 활성성분의 동력학에 영향을 미치는 것이었다. 본원 특허출원에서 나타낸 바와 같이, 극히 불완전하게 피부를 통과하는 종래 지질 소포를 사용하는 것에 대한 논의가 있었다. 따라서, 리포좀, 니오좀 또는 그 밖의 종래의 지질 소포의 용도는 피부 외층에 한정된다.

유사한 맥락에서, 일본국 특허출원 JP 61/271204 A2(86/271204)은 활성성분의 안정성을 증가시키는 물질로 히드로퀴논 글루코시달을 사용함으로써, 리포좀을 사용하기 시작하였다.

"경피 패치" 형태로 겔 형성제와 함께, 활성성분을 운반하는 지질 소포의 사용이 WO 87/1938 A1에서 개선책으로 제안되었으나, 이는 작용의 기간을 연장시킬 수는 있지만 활성성분의 침투력은 거의 증가시킬 수 없었다. 게스츠와 메자이(1988, Anesth, Analg. 67, 1079-1081)가, 지질 소포와 함께, 침투를 촉진하는 폴리에틸렌글리콜 및 지방산을 대량 사용함으로써, 리도카인 함유 캐리어로 국소적인 무통각을 달성하는데 성공했지만, 이것은 단지 폐색시킨 후 몇시간 후에 국소부위에서만 이루어졌다.

또한, 투과장벽을 관통하여 침투하기에 적합한 캐리어 제제가 발견되었다. 예를 들면, 공표된 최적 지질/계면활성제 함량이 1~40/1인, 특히, 실제로는 4/1인, 여과된, 청정제 함유 지질 소포(리포좀)가 함유된 특별한 제제에 의해, 게스츠와 메자이의 결과를 최초로 능가할 수 있었다.

더욱이, 피부 등의 장벽의 협착부를 통하여 침투할 수 있도록 하기 위한, 충분한 탄성을 보유하는 모든 캐리어들은 투과성 장벽을 통과하여 침투하기에 적합하다는 것이 확인되었다. 이 경우, 이들은 투과장벽을 자발적으로 침투하려고 하기 때문에, 도포후 캐리어가 투과성 장벽에서 구배를 이루는 경우라면 보다 특별하다. DE 41 07 152 및 DE 41 07 153 특허 출원에서, 하기에서 트랜스퍼좀이라고 칭하는 캐리어를 최초로 기재하고 있는데; 이 트랜스퍼좀은 거의 모든 투과장벽을 통하여 활성성분을 운반하는데 적합하다.

트랜스퍼좀은 국소적인 용도로 이미 기재한 리포좀, 및 사용되는 다른 캐리어와 몇가지 기본적 특성에 차이가 있다. 일반적으로, 트랜스퍼좀은 종래 미셀형 캐리어 제제 보다도 훨씬 더 커서, 기존과 다른 확산법칙이 적용된다. 예를 들면, 리포좀의 경우에서와 같이, 투과성이 추진압의 선형함수가 아니며, 트랜스퍼좀의 경우에는, 리포좀 또는 기타 공지된 유사 캐리어 시스템과는 대조적으로, 압력이 증가함에 따라 불균일하거나 비선형적으로 증가한다. 더욱이, 트랜스퍼좀에 의해서 협착부를 통하여 도입된 물질은, 사람에게 있어서 생물학적이거나 치료학적인 최대 치유가능성을 100%까지 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 경피에 도포되어 트랜스퍼좀으로 싸여지는 활성성분의 50% 이상, 일반적으로 90% 이상이 체내 목표 위치에 일정하게 도달한다. EP 91 114 163 및 PCT/EP 91/01596에 기재된 이들 트랜스퍼좀은, 상기 함량의 0.1몰% 이상 99몰% 이하의 계면활성물질을 함유함으로써 소적의 가용화점이 얻어진다.

피부내 장벽과 같은 장벽내의 협착부를 통과하기에 충분한 탄성을 보유하게 되는, 트랜스퍼좀 가용화 한계의 최적 근사값을 초래하는 계면활성물질의 함량(즉, 트랜스퍼좀을 완벽하게 불안정하게 하는 계면활성물질 함량)은, 트랜스퍼좀의 침투력에 대한 결정적 조건을 의미하며, 이 함량은 리포좀이나 기타 이와 유사한 공지된 캐리어의 함량 보다 높다.

투과력이 있는 고급 제제를 제제화하기 위해서는, 지정된 함량 범위로 한정하지 않는 것이 매우 바람직하다.

따라서, 본 발명의 목적은 활성성분의 투여를 위한 트랜스퍼좀에 관한 것으로, 트랜스퍼좀이 가용화점을 가지지 않거나 가용화점으로부터 멀리 떨어져 있어, 장벽 및 협착부로 활성성분을 효과적이고 신속하게 운반하도록 하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 인간, 동물 및 식물의 장벽을 통하여 활성성분을 운반하는데 트랜스퍼좀을 사용하는 것으로서, 트랜스퍼좀이 작용 위치에서 활성성분의 입수가능성을 개선시킬 수 있도록 하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 활성성분을 운반하기 위한 상기 트랜스퍼좀의 제조 방법을 설명하는 것이다.

독립항의 구별되는 특성이 본 목적 달성을 위해 제공되며, 그것의 유용한 개선점은 종속항에 기재되어 있다.

놀랍게도, 피부 등의 천연장벽 및 협착부 내로 또는 그를 통하여, 의학적 및 생물학적인 목적으로, 하나 이상의 활성성분을 비침습성 도포 또는 운반하는 제제를 제조하기에 적합하고, 액매에 부유될 수 있고, 하나 또는 수개의 층의 양친매성 캐리어 물질로 된 막형 외피가 형성되어 있는 액체 소적으로서, 상기 캐리어 물질은 2종 이상의 양친매성 물질로 이루어지는 트랜스퍼좀 제제를 형성할 수 있는 것이 밝혀졌으며, 이 양친매성 물질들은 물리적으로 및/또는 화학적으로 상이하고, 트랜스퍼좀의 현탁매체(통상적으로 물)내에서의 용해도차가 10 이상이며, 상기 외피로 싸여진 소적이 가용화점에 도달하는 0.1몰% 미만이거나, 혹은 농도와 상관없이 전혀 가용화가 일어나지 않도록 선택된다.

본 발명의 제제는 용해도가 현저하게 다른 임의의 양친매성 성분으로부터 상기 트랜스퍼좀을 조제할 수 있다. 부유액에서 상기 트랜스퍼좀 개개의 캐리어 성분의 용해도가 10 (10⁷까지) 이상 다른 경우라면, 이 조건이 충족된다. 이러한 조건을 충족하는 경우라면, 피부와 같은 완전한 천연장벽 등의 구배 영향하에, 얻어진 트랜스퍼좀의 막형 외피의 변형성이 증가한다. 이러한 특성으로, 본 발명의 트랜스퍼좀이 일부 투과성 장벽의 협착부를 통해 침투할 수 있다.

본 발명의 제제가 갖는 협착부를 통과하는 침투력은, 본질적으로 방해받지 않고 침투할 수 있는 소형 분자의 침투력의 0.001% 이상, 바람직하게는 0.1% 이상이다.

공지된 사실(이론적, 과학적 정의에 한정되지 않음)에 따라서, 여기 사용된 용해도 개념은 소위 진용액(眞溶液)이라고 한다. 몇몇 경우에서, 한계농도에 도달되면, 침전물 형성, 결정 형성, 부유물 형성 또는 미셀과 같은 분자응집체가 형성되는 용해도 한계점이 관찰된다. 자가응집분자에서, 용해도 한계점은 일반적으로 임계 자가응집농도(CAC)에 해당한다. 분자 형성 미셀에서, 용해도 한계점은 일반적으로 임계 미셀농도(CMC)에 해당한다.

본 발명의 트랜스퍼좀은 상기 트랜스퍼좀과는 다소 다르다. 특히, 본 발명의 트랜스퍼좀은, 용해도 성능과는 상관없이 몇몇 성분의 결합으로부터 형성될 수 있다는 점에서, 공지된 트랜스퍼좀과는 다르다.

더욱이, 본 발명의 트랜스퍼좀의 안정성은, 트랜스퍼좀 조성물이 가용화점에 근접하지 않는다는 점에서, 공지된 트랜스퍼좀(특허출원 WO 92703122 및 EP 475 160)보다 훨씬 더 우수하다.

도 1은 공지 기술에 기재된 트랜스퍼좀의 가용화점 근접(그러나, 가용화점에 도달하지는 않음)에 대한 계면활성물질 농도의 함수로서, 장벽에서 투과저항성 감소를 나타낸다.

도 2는 본 발명의 트랜스퍼좀에서 실질적으로 도달할 수 없는 이론상 가용화점 근접에 대한 성분 농도의 함수로서, 장벽에서 투과저항성 감소를 나타낸다.

도 2는 본 발명의 트랜스퍼좀의 성분시스템에서, 투과력이 최대가 될 때 가용화점이 아예 없거나, 여전히 멀리 떨어져 있다는 것을 확실하게 보여준다.

따라서, 본 발명의 트랜스퍼좀은 투과성 장벽을 통과하여 다양한 활성성분을 운반하기 위한, 정연하고, 균일하며 일반적으로 유용한 경로를 구축한다. 새로이 발견된 활성성분의 캐리어는, 인간과 동물 치료약, 피부의학, 화장품, 생물학, 생명과학, 농업기술 및 그 밖의 영역에 사용하기 적합하다.

더욱이, 트랜스퍼좀은 구배작용하에서 투과장벽을 통하여 침투 또는 분산하는 능력, 특히 활성성분을 운반하는 능력이 탁월하다. 이 성능은, 투과력이 구배의 함수로 표시되기 때문에, 커브가 비선형화한다는 사실로부터 쉽게 확인하여, 정량화할 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기 트랜스퍼좀은 물리화학적, 물리학적, 열역학적, 그리고 흔히 기능적인 단위를 형성하는 수개 내지 다수의 분자로 구성된다. 트랜스퍼좀의 적정 크기는 장벽 특성의 함수이다. 그것은 극성(친수성), 유동성(동력학) 및 전하 뿐만 아니라 트랜스퍼좀(표면)의 탄성에 따라 다르다. 트랜스퍼좀의 크기가 10~10,000㎚인 것이 바람직하다.

본 발명에 따르면, 바람직하게 50~10,000㎚의 크기, 보다 바람직하게는 75~400㎚, 및 보다 더 바람직하게는 100~200㎚의 크기를 갖는 트랜스퍼좀이 피부의학 분야에 사용된다.

식물에 적용하기 위해서, 500㎚ 미만의 직경을 갖는, 비교적 작은 트랜스퍼좀이 주로 사용된다.

상기 제제 소적(트랜스퍼좀)의 소포 반경은 대략 25~500nm, 바람직하게는 50~200nm, 및 보다 바람직하게는 80~180㎚이다.

본 발명의 임의의 양친매성 물질의 트랜스퍼좀에서, 물에 대한 용해도가 바람직하게는 10^-10M~10^-6M인 1종 이상의 성분 및 10^-6M~10^-3M인 1종 이상의 성분이 결합된다. 대체적으로는, 결합될 수 있는 양친매성 성분은 그것의 HLB값을 바탕으로 서로 결합할 수 있는데, 상기 두성분의 HLB값의 차가 바람직하게 10 이하, 보다 바람직하게는 2~7, 보다 더 바람직하게는 3~5가 되도록 지정할 수 있다.

본 발명의 트랜스퍼좀의 침투력은 기준 입자 또는 분자와 비교해서 측정하여 결정할 수 있다. 사용된 기준 입자는 장벽에서의 협착부 보다 명백하게 더 작으므로, 최대 투과력을 갖는다. 바람직하게는, 장벽 자체가 측정 위치일 때, 시험 장벽을 통한 트랜스퍼좀의 투과율(P_transfer)은, 상기 기준 물질(예를 들어, 물)의 투과율 (P_refer) 보다 10^-5~10^-3을 초과하여 차이나지 않아야 한다. 장벽을 통해 비교적 균일하고, 느리게 물질을 운반하고자 할 경우, 주어진 비율을 10^-4~1로 한다. P_transfer/P_refer의 비가 10^-2보다 큰 경우, 침투력이 최대이다. 이 데이타는, 협착부 보다 차수가 2~4 만큼 더 큰 트랜스퍼좀을 의미한다. 캐리어와 협착부 사이의 크기 차를 증가시킴으로써, 즉, 상기 차수가 4를 훨씬 능가할 경우, P_transfer/P_refer값은 이에 따라서 더 작아질 수 있다.

본 발명의 트랜스퍼좀은 하나 이상의 성분으로 구성되어도 좋다. 가장 일반적으로, 기본 물질의 혼합물이 사용된다. 적절한 기본 물질로는, 지질 및 그 밖의 양친매성 물질 뿐만 아니라, 친수성 액체를 포함하며, 이들은 선택되는 물질과 그것들의 절대농도에 따라, 특정한 비로 활성성분 분자와 혼합될 수 있다.

일반적으로, 상기 제제는 일정량의 친수성 액체 소적 주위에 막형 외피를 형성하기 위한 용해도가 다른 2종 이상의 양친매성 성분을 함유하는데, 특히 상기 활성성분은 예를 들면, 이중막과 같은 막형 외피 및/또는 친수성 액체내에 함유된다. 또한, 활성성분과 캐리어 사이의 결합은 적어도 부분적으로는 트랜스퍼좀과 같은 소적이 형성된 후에만 발생한다.

상기 트랜스퍼좀이 본질적으로 적당하게 변형될 수 없고, 그들의 투과력이 계면활성물질의 첨가에 의해 얻어질 경우, 이들 물질 농도는 트랜스퍼좀을 가용화하는데 필요한 양인 0.1몰% 미만에 해당하거나, 또는 이러한 가용화는 실용 범위 에서 얻어질 수 없다.

본 발명의 트랜스퍼좀은, 예를 들면 약물의 경피 투여와 같이, 거의 모든 투과장애물을 통하여 활성성분을 운반하는데 유용하다. 트랜스퍼좀은 수용성, 양친매성 또는 지용성 제제를 운반할 수 있고, 그들의 조성, 사용량 및 형태에 따라 상이한 침투 깊이를 얻을 수 있다. 트랜스퍼좀으로 캐리어를 만드는 특별한 성질은 인지질 함유 소포 뿐만 아니라, 기타 양친매성 응집체에 의해서도 얻어질 수 있다. 상기 트랜스퍼좀에 의해, 예를 들면, 다량의 활성성분 분자를, 예를 들면, 피부와 같은 장벽 내로 또는 장벽을 통하여 운반할 수 있으므로, 전신 활성이 된다. 예를 들면, 트랜스퍼좀은 투과 촉진 무구조 물질의 도움으로, 이전에 가능하였던 것 보다 1000배 더 효율적으로 피부를 통해 폴리펩티드 분자를 운반한다.

(정의)

지질:

본 발명에서, 지질은 지방과 유사하거나 동일한 성질을 갖는 물질이다. 일반적으로, 연장된 무극성 기(사슬, X) 및 일반적으로 수용성이며, 극성의 친수성 부분인, 헤드기(Y)를 갖는데, 이것은 일반식(1)로 표시된다.

X - Y_n(1)

여기서, n은 0 이상이다. n=0인 지질은 무극성 지질을 의미하고, n≥1인 지질은 극성지질을 의미한다. 이러한 맥락에서, 글리세리드류, 글리세로포스포리피드류, 글리세로포스피노리피드류, 글리세로포스포노리피드류, 술포리피드류, 스핑고리피드류, 이소프레노이드리피드류, 스테로이드류 또는 스테롤류 및 탄수화물 함유 지질류 등의 모든 양친매성 물질을 일반적으로 지질류라 한다.

인지질은 예를 들면, 식(2)의 화합물이다.

R-CH₂-CHR₂-CR₃H-POO_n-O-R₄xG⁺(2)

여기서, n과 R₄는 식(2)에서 하기한 것을 의미하는데, R₁, R₂는 수소, OH 또는 짧은 사슬 알킬기가 아니고, R₃는 일반적으로 수소 또는 OH이다. 더욱이, R₄는 트리메틸암모늄기 등의 3개의 짧은사슬, 또는 2-트리메틸암모늄에틸기(콜리닐) 등의 아미노치환 짧은 사슬 알킬기로 치환된 짧은 사슬 알킬기이다.

지질은 바람직하게 식(2)의 물질인데, 여기서 n=1, R₁, 및 R₂는 히드록시아실이고, R₃은 수소, R₄는 2-트리메틸암모늄에틸(이것은, 포스파티딜콜린헤드기에 해당함), 2-디메틸암모늄에틸, 2-메틸암모늄에틸 또는 2-아미노에틸(이것은, 포스파티딜 에탄올아민 헤드기에 해당함)이다.

상기 지질은 예를 들면, 이른바 레시틴을 사용한 천연포스파티딜 콜린이다. 달걀(아라키돈산이 풍부), 콩(C₁₈사슬이 풍부), 코코넛(포화사슬이 풍부), 올리브(단일불포화사슬이 풍부), 사프론(잇꽃) 및 해바라기(n-6 리놀레산 풍부), 아마인(n-3 리놀레산이 풍부), 고래지방(단일포화 n-3사슬이 풍부), 앵초 또는 프리뮬라(n-3 사슬이 풍부)로부터 얻을 수 있다. 바람직한 천연 포스파티딜에탄올아민류(소위 세파린류에 사용됨)는 일반적으로 달걀 또는 콩에서 유래한다.

더욱이, 합성 포스파티딜콜린(식(2)의 R₄는 2-트리메틸암모늄에틸에 해당함), 합성 포스파티딜 에탄올아민류 (R₄는 2-아미노에틸임), 합성 포스파티딜산 (R₄는 양자) 또는 그것의 에스테르(R₄는 예를 들면, 메틸 또는 에틸 등의 짧은 사슬알킬에 해당함), 합성 포스파티딜세린류(R₄는 L- 또는 D-세린이다), 또는 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤(R₄는 L- 또는 D-글리세롤이다) 등의 합성포스파티딜(폴리)알콜류는 지질로 바람직한데, 여기서, R₁및 R₂는 라우로일, 올레일, 리노일, 리놀레오일과 같은 아실옥시기, 디라우로일, 디미리스토일, 디팔미토일, 디스테아로일, 디아라키노일, 디올레오일, 디리놀일, 디리노올레닐, 디리놀로일, 디리놀릴노일, 디리놀릴노레노일 또는 디아라키노일 포스파티딜 콜린과 같은 아라키노일 또는 에탄올아민, 또는 1-팔미토일-2-올레오일-3-글리세로포스포콜린과 같은 R₁=팔미토일 및 R₄=올레오일인 각종 아실기 또는 R₁=히드록시팔미토일 및 R₄=올레오일 등과 같은 각종 히드록시아실기이다. 그리고, R₁은 알케닐을 나타내고, 테트라데실히드록시 또는 헥사데실히드록시와 같은 R₂와 동일한 히드록시알킬기를 나타내며, 예를 들면, 디테트라데실 또는 디헥사데실포스파티딜콜린 또는 에탄올아민에서의 R₁은 알케닐이고, R₂는 플라즈마로겐(R₄트리메틸암모늄에틸) 등의 R₂히드록시아실을 나타낼 수 있고, R₁은 라우릴, 미리스토일 또는 팔미토일 등의 아실이라도 좋고, R₂는 1-미리스토일 또는 1-팔미토일리소포스파티딜콜린 또는 포스파티딜에탄올아민 등의 천연 또는 합성 리소포스파티딜 콜린류 또는 리소포스파티딜 글리세롤류 또는 리소포스파티딜에탄올아민류에서와 같은 히드록시를 나타내고; 일반적으로 R₃는 수소를 나타낸다.

식(2)의 지질은 본 발명에 적합한 지질이다. 식(2)에서, n=1, R₁이 알케닐기이고, R₂는 아실아미드기이고, R₃는 수소이며, R₄는 2-트리메틸암모늄에틸(콜린기)를 나타낸다. 상기 지질은 스핑고미엘린이란 이름으로 알려져 있다.

또한, 적당한 지질로는 3위치에 자유 또는 에스테르화한 포스포릴이나 포스포노 또는 포스피노기를 함유하지 않는, 1-라우로일-1,3-디히드록시프로판-3-포스포릴콜린 등의 리소포스파티딜 콜린 유사체, 모노올레인 또는 모노미리스틴 등의 모노글리세리드, 세레브로시드, 세라미드, 폴리헥소시드, 술패티드, 스핑고플라스마로겐, 강글리오시드 또는 글리세리드가 있다. 상기 글리세리드로는, 아실 또는 알케닐기를 갖는 디아실글리세리드 또는 1-알케닐-1-히드록시-2-아실글리세리드가 있는데, 여기서, 3-히드록시기는 예를 들면, 모노갈락토시틸글리세린과 같은 갈락토실기라고 하는 탄수화물 중 하나에 의해 에테르화된다.

바람직한 헤드 또는 사슬기 특성을 갖는 지질류는 예를 들면, 포스포리파아제류(포스포리파아제A1, A2, B, C 및 특히 D), 불포화효소, 연장효소, 아실트랜스퍼라아제 등에 의한 생화학적 방법으로, 천연 또는 합성 전구체로부터 형성될 수 있다.

더욱이, 적당한 지질은 생체막에 함유되어, 클로로포름 등의 무극성 유기용매의 도움으로 추출할 수 있는 지질이다. 상기 지질 이외에, 예를 들면, 에스트라디올 등의 스테로이드류, 또는 콜레스테롤, β-시토스테롤, 데스모스테롤, 7-케토-콜레스테롤 또는 β-콜레스타놀 등의 스테롤류, 레티노이드류 등의 지용성 비타민류, 비타민 A1 또는 A2, 비타민E, 비타민K1 또는 K2와 같은 비타민K 또는 비타민D1 또는 D3 등의 비타민류가 있다.

용해성이 낮은 양친매성 성분로는, 바람직하게는 미리스토레오일, 팔미토레오일, 페트로셀리닐, 페트로셀라이딜, 올레오일, 엘라이딜, 시스- 또는 트랜스-바세노일, 리놀릴, 리놀레닐, 리놀라이딜, 옥타데카테트라에노일, 곤도일, 에이코사에노일, 에이코사디에노일, 에이코사트리에노일, 아라키도일, 시스- 또는 트랜스-도코사에노일, 도코사디에노일, 도코사트리에노일, 도코사테트라에노일, 라우로일, 트리데카노일, 미리스토일, 펜타데카노일, 팔미토일, 헵타데카노일, 스테아로일 또는 노나데카노일, 글리세로포스포리피드 등의 합성 지질 또는 분기사슬을 갖는 대응하는 유도체류, 또는 대응하는 디알킬 또는 스핑고신 유도체, 글리코리피드 또는 그 밖의 디아실 또는 디알킬리피드가 있다.

상대적으로 용해성이 높은 양친매성 성분은 일반적으로 상기 용해성이 낮은 성분으로부터 유도되고, 용해도를 증가시키기 위해, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일 또는 운데카노일 치환체 또는 다수의 서로 독립된 선택 치환체류, 또는 용해도를 증가시키기 위한 다른 물질로 치환되고/되거나, 복합되고/되거나, 결합된다.

더욱 적합한 지질은 디아실- 또는 디알킬-글리세로포스포에탄올-아민 아조 폴리에톡실렌 유도체, 디데카노일포스파티딜 콜린 또는 디아실포스포올리고말토비오나미드이다.

본 발명에서, 또 다른 극성 물질에서 미소하거나 적어도 국소적으로 미소한 용해도를 갖는 기타 물질(폴리- 또는 올리고아미노산)을 지질이라 한다.

모든 계면활성제, 및 비대칭성이어서 양친매성을 띠는 분자 또는 폴리머류, 예를 들어 올리고탄수화물류 및 폴리탄수화물류, 올리고펩티드 및 폴리펩티드류, 올리고뉴클레오티드류 및 폴리뉴클레오티드류, 다수 알콜류 또는 상기분자들의 유도체류가 이 범주에 속한다.

용매, 계면활성제, 지질, 활성성분의 극성은 각 분자의 효과적이면서 상대적인, 친수성/소수성에 따라 달라진다. 그러나, 기타 시스템 성분 및 시스템에서의 계면상태(온도, 염 함량, pH 등)를 어떻게 선택하느냐에 따라 달라지기도 한다. 이러한 기의 소수성을 약화시키는, 소수성기내에서의 이중결합과 같은 작용기는 극성을 증가시키며; 방향족기와 같은 소수성기에서의 확장 또는 거대 치환기는 물질의 극성을 저하시킨다. 소수성 사슬이 동일하게 잔존하는 경우, 헤드기에서의 전하를 띠거나 매우 극성인 기로 인해서 일반적으로 극성과, 분자의 용해도가 증가한다. 친지질성 및/또는 양친매성 시스템 성분 사이의 직접적인 결합으로, 반대작용이 발생한다.

특히, 계면을 활성화시키는데, 유럽특허 475 160에 기재된 모든 화합물이 고극성 물질로 적합하다. 이 특허출원을 참고로 명확하게 드러난다.

(활성성분)

본 발명의 트랜스퍼좀은 매우 상이한 활성성분의 투여, 특히, 예를 들어 치료를 목적으로 한 투여에 적합하다. 예를 들면, 본 발명의 제제는 특히, 유럽특허 제475 160에 기재된 모든 활성성분을 함유하여도 좋다.

더욱이, 본 발명의 제제의 활성성분으로는, 부신피질자극제, β-아드레노리틱(adrenolytic)제, 안드로겐 또는 안티안드로겐, 구충제, 신진대사제, 마취제, 진통제, 강장제, 항알레르기제, 항부정맥제, 항동맥경화제, 항천식제 및/또는 기관지진경제, 항생제, 항강압제 및/또는 항정신병제, 항당뇨병제, 해독제, 항구토제, 항간질환제, 항피브린용해제, 항경련제 또는 항콜린작용제, 효소, 조효소 또는 대응하는 결합저해제, 항히스타민제, 항고혈압제, 생활성저해제, 항강압제, 항응고제, 항진균제 또는 항근무력제, 파킨슨씨병 또는 알츠하이머병에 저항하는 활성성분, 항염제, 해열진통제 또는 항류머티스제, 방부제, 호흡흥분 또는 자극제, 항기관지염제, 강심제 또는 화학요법제, 관상동맥확장제, 세포증식억제제, 이뇨제, 신경절차단제, 글루코코르티코이드, 독감치료제, 지혈제, 수면제, 면역글로불린 또는 분절 또는 다른 면역 또는 수용체 물질, 생활성 탄수화물(유도체), 피임약, 편두통제, 미네랄코르티코이드, 몰핀 길항제, 근육이완제, 마취제, 신경 또는 CNS치료제, 뉴클레오티드, 또는 폴리뉴클레오티드, 신경억제제, 신경전달제 또는 결합길항제, 펩티드(유도체), 안약, (파라)-교감신경흥분제, 또는 (파라)-교감신경차단제, 단백질(유도체), 건선/신경피부염제, 산동제, 무드엘리베이터(mood elevator), 비과약, 수면음료 또는 길항제, 진정제, 진경약, 결핵약, 또는 비뇨기약, 혈관수축제 또는 확장제, 비루스증식저해제, 또는 창상치유제 또는 몇몇 약제가 있다.

바람직하게, 활성성분은 디클로페낙, 이부프로펜 또는 그의 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 루비듐, 암모늄, 모노메틸, 디메틸, 트리메틸암모늄 또는 에틸암모늄염 등의 비스테로이드성 소염제이다.

더욱이, 본 발명의 제제로는 생물의 성장조절물질, 살충제, 농약, 제초제, 살균제와 같은 살생물질 또는 페로몬과 같은 유인물질이 더 있다.

극성이 상대적으로 낮은 성분으로, 본 발명의 제제는, 바람직하게는 인지질군중에서도 특히 포스파티딜 콜린류로부터 생리학적으로 허용가능한 지질을 함유하는데, 예를 들어 이부프로펜, 디클로페낙 또는 그것의 염과 같은 활성물질은, 용해성이 높은 성분으로서, 제제의 총 조성물을 기준으로 하여 10중량% 미만의 양으로 임의적으로 첨가한 것으로, 상기 용해성이 높은 성분(들)농도는 일반적으로 0.01중량%~15중량%이며, 바람직하게는 0.1중량%~10중량%이고, 보다 더 바람직하게는 0.5중량%~3중량%이고, 또 전체 지질농도는 0.005중량%~40중량%이며, 바람직하게는 0.5중량%~15중량%이고, 보다 더 바람직하게는 1중량%~10중량%이다.본 발명의 제제는 하이드로겔류 등의 밀도 변화제, 프로부콜, 토코페롤, BHT, 아스코르브산, 데스페록사민 등의 항산화제류, 및/또는 페놀, 크레졸, 벤질 알콜 등의 안정화제를 부가적으로 포함하여도 좋다.

그 외에, 상기 모든 물질, 계면활성제, 지질, 활성성분류 또는 하나 이상의 키랄 탄소원자를 갖는 첨가제를 라세미 혼합물로 또는 임의의 순수 에난티오머류 중 어느 하나로 사용할 수 있다.

(작용 원리)

투과장벽의 경우, 활성성분의 운반은 하기 기본기준을 만족하는 트랜스퍼좀에 의해 이루어진다.

- 트랜스퍼좀은 장벽내로 또는 그 위로, 예를 들면, 체 표면으로부터 피부내 또는 아래로, 잎표면으로부터 잎 내부로, 장벽의 한쪽으로부터 다른 한쪽으로 움직이게 하는 구배를 감지하는 것으로 이루어져 있다.

- 투과에 대한 저항력은 장벽에서의 트랜스퍼좀이 감지하는데, 이것은 상기 구동력과 비교해서 가능한 한 적게 한다.

- 트랜스퍼좀은 둘러싸인 활성성분을 제어되지 않은 수단에 의해 손실시키지 않으면서 동시에 장벽 내로 및/또는 이를 통하여 투과할 수 있다.

더욱이, 트랜스퍼좀은, 활성성분의 분포 및 효과 작용의 경로를 시간에 대한 함수로 제어한다. 필요하다면, 트랜스퍼좀은 장벽 깊숙히, 또는 장벽 내부로 상기 물질을 운반하거나 운반되도록 촉진시킬 수 있다. 트랜스퍼좀은 작용범위와 깊이에 대한 효과 뿐만 아니라, 바람직한 경우에, 도달되거나 처리되는 세포, 조직부, 기관 또는 조직부의 특성에 대해서도 효과를 갖는다.

제1조건의 관점에서, 생물학적 용도로는 화학 구배가 고려된다. 특히 바람직한 것은 (탈)수화압(수분 구배), 또는 적용 위치와 작용위치의 농도차 등과 같은 물리화학적 구배이지만, 전기 또는 자기장 뿐만 아니라 열구배도 이러한 점에서 중요하다. 기술적 적용에 있어서는, 사용된 정수압 또는 실제압 차가 더욱 중요하다.

제2조건을 만족시키기 위해, 트랜스퍼좀은 매우 높은 기계적 탄성, 변형성, 매우 낮은 점성을 갖는 극미세 범위에서도 충분히 "액체"이어야 하는데, 이럴 경우에만, 투과 장벽 내의 협착부를 통하여 통과할 수 있다.

당연히, 투과에 대한 저항력은 캐리어의 크기에 따라 감소한다. 그러나, 추진력은 일반적으로 캐리어 크기에 따르고, 압력이 캐리어 크기와 무관할 경우, 이 힘은 일반적으로 크기에 따라 감소한다. 이러한 이유 때문에, 전달계수는 크기에 대한 단순함수가 아니고, 일반적으로, 캐리어와 활성성분의 선택에 따라 최대값을 갖는다.

더욱이, 캐리어 물질, 활성성분 및 첨가제 뿐만 아니라, 사용된 캐리어의 양 또는 농도를 선택하는 것도 중요하다. 투여량이 적으면 일반적으로 표면처리될 뿐이다. 동시에, 저수용성 물질은 일반적으로 투과성 장벽(예를 들면, 표피막)의 무극성 영역에 남아있다. 캐리어 밖으로 쉽게 확산되는 가용화 활성성분은 캐리어와 다른 분포를 갖는다. 그러한 물질에서, 트랜스퍼좀 막의 투과성 역시 중요하다. 캐리어로부터 장벽으로 이동하기 쉬운 물질은 국소적으로 가변하는 캐리어 조성물이 된다. 이러한 관계는 사용 전에 고려되어야 한다. 간단한 캐리어 소포를 트랜스퍼좀이 된 상태에서 관찰할 경우, 하기 경험적 사실을 사용하여도 좋다.

먼저, 보통 물, 또는 다른 극성 수용액인 현탁매체에서 트랜스퍼좀의 용해도차가 일반적으로, 10~10⁷, 바람직하게 10²~10⁶, 특히 10³~10⁵정도이고, 10^-10~10^-6의 용해도를 갖는 용해성이 낮은 성분과 10^-6~10^-3M의 용해도를 갖는 용해성이 높은 성분으로 이루어진 2종 이상의 양친매성 성분을 조합시킨다. 조합된 성분의 용해도는, 일반적으로 종래 참고자료로부터 알려져 있지 않은 경우, 예를 들면, 포화한계를 결정하는 종래의 방법에 의해 결정될 수 있다.

다음 단계에서, 캐리어 조성물 또는 시스템내에서의 성분 농도는, 소포가 충분하게 안정화될 뿐만 아니라, 적당하게 변형됨으로써, 적절한 투과성을 가지도록 설정된다. 이 경우, 안정성이라는 것은 기계적 "결합" 뿐만 아니라, 물질 함량, 특히, 캐리어 조성물 중의 활성성분 함량이 운반되는 동안 변하지 않고, 특히 투과시에 변하지 않는다는 사실을 의미한다. 최적 탐색위치는 선택된 성분에 따라 다르다.

마지막으로, 시스템 매개변수를 사용방법과 목적물을 대상으로 고려하여 최적화한다. 신속하게 작용시키기 위해서는, 고투과성이 요구되고, 활성성분이 서서히 방출되어, 장벽을 통과하여 점차로 투과하기 위해서는, 이에 맞게 조정된 막투과성이 유리하며, 즉, 깊숙히 작용시키기 위해서는 투약량을 증가시켜야 하고, 가능한 한 넓은 분포를 위해서는, 캐리어 농도가 너무 높지 않도록 하여야 한다.

양친매성 성분 함량은, 특히 협착부를 통하여 투과하기 위한 트랜스퍼좀 제제의 능력이 소형 분자(예를 들면, 물)의 투과력의 0.001퍼센트 이상이 되도록 조정한다. 본 발명의 트랜스퍼좀 침투력은 트랜스퍼좀을 기준입자 또는 분자와 비교하여 측정할 수 있다. 사용된 기준입자는 장벽 내의 협착부 보다 작은 것이 명백하므로, 최대 침투 성능을 갖는다. 바람직하게는, 장벽 그 자체가 측정 부위인 경우에, 시험 장벽을 통과하는 트랜스퍼좀 침투율(P_transfer)과 비교 물질(물 등)의 침투율(P_refer) 차는 10^-5~10^-1보다 커서는 안된다.

이렇게 사용할 경우, 지질소포용 캐리어로서의 트랜스퍼좀의 적절한 특성이 논의되고 있다. 실시예를 통한 대부분의 예에서는 인지질을 캐리어라고 하지만, 상기 결론이 이러한 군의 캐리어 또는 이러한 분자에 한정되는 것은 아니다. 지질 소포 예들은 단지 예를 들면, 피부 등의 투과장벽을 통해 투과되는데 필요한 특성을 설명한다. 이러한 특성으로 말미암아, 동물 또는 인간 표피, 점막, 식물 표층, 무기막 등을 통하여 캐리어를 수송할 수 있다.

각막 소체 층의 "구멍"을 통하여 트랜스퍼좀이 저절로 투과되는 이유는 아마도 이들 구멍의 한면이 수용성 칸막이인 피하조직에 이르게 되며, 트랜스퍼좀이 삼투압에 의해 이동하기 때문인 것으로 여겨진다. 그러나, 정수압 또는 전자 삼투압 등의 외압이 부가적으로 인가되어도 좋다.

소포의 양에 따라서, 상기 지질 소포는 경피 도포 후에 피하조직까지 도달할 수 있다. 크기, 캐리어 또는 제제의 조성 및 제형에 따른 활성성분이 국소적으로 방출되어, 인접하여 축적되거나 림프나 혈관을 통하여, 온몸에 분포된다.

조제 후 또는 사용 직전에 제제의 pH를 적절하게 조정하기도 한다. 이렇게 조정함으로써, 상기 조직 및/또는 초기 pH 조건하에서의 활성성분 캐리어 성분이 파괴되는 것을 방지하고, 제제의 생리학적인 허용가능성을 확보한다. 중화시키기 위해서, 사용목적과 위치에 따라, pH 3~12, 바람직하게 5~9, 특히 6~8인 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기 완충용액을 일반적으로 사용한다. 생리학적으로 허용가능한 산으로는, 예를 들면, 묽은 염산, 황산 또는 인산 등의 묽은 수용성 미네랄산, 또는 아세트산과 유사한 알칸 카르복실산 등의 유기산이다. 생리학적으로 허용가능한 알칼리로는, 예를 들면, 묽은 수산화나트륨 용액, 특히, 이온화된 인산 등이 있다.

조제온도는 사용되는 물질에 따라 적당하게 채택되며, 수용성 제제의 경우, 대개 0℃~95℃이다. 바람직하게는, 18℃~70℃의 온도 범위인데, 유체 사슬을 갖는 지질의 온도 범위는 바람직하게는 15℃~55℃이고, 정렬된 사슬을 갖는 지질에 대해서는 45℃~60℃이다. 냉각 또는 가열시킨 보존제를 함유하거나, 본래의 장소에서 조제된 비수용성 계 또는 제제에 대해서는 다른 온도범위를 적용할 수 있다.

상기 계의 성분의 감도에 요구된다면, 제제를 냉장저장(예를 들면, 4℃)할 수 있다. 그러나, 이들은 질소 등의 불활성 분위기에서 조제되어 저장될 수도 있다. 가용화되어 그 지점에서만 작용하는 건성물질을 건조하여 사용하거나, 다중결합이 없는 물질을 사용하면, 저장수명을 더 연장시킬 수 있다. 특히, 트랜스퍼좀과 같은 소적은 사용전에 농축시키거나 단기간에 동결건조시켜 조제할 수 있다.

대부분의 경우, 캐리어는 실온에서 사용된다. 저온 또는 고온에서, 특히 합성물질과 함께 초고온에서의 사용도 전적으로 가능하다.

트랜스퍼좀 현탁액을 기계, 열, 화학 또는 전기 에너지를 공급하여 조제할 수 있다. 예를 들면, 트랜스퍼좀의 제조는 균질화 또는 교반에 기초할 수 있다.

트랜스퍼좀과 같은 소적은 여과로 제제화할 수 있다. 이러한 목적으로 사용가능한 여과재의 공경은 0.01~0.8㎛, 바람직하게는, 0.05~0.3㎛, 보다 바람직하게는 0.08~0.15㎛이다. 임의로, 몇개의 필터를 직렬로 배치할 수 있다.

제제는 예를 들면, P 40 26 833.0-43 또는 논문집 "리포좀"(G. Gregoriadis, CRC출판, 보카라톤, FL, 1~3권, 1987년), "약품 캐리어로서의 리포좀"(G. Gregoriadis, John Wiley & Sons 출판, 뉴욕, 1988) 또는 실험용 핸드북 "리포좀, 실질적인 접근"(R.New, Oxford출판, 1989)에서의 몇가지 실시예에 의해, 사전에 또는 사용시에 조제할 수 있다. 필요에 따라, 활성성분 현탁액을 사용 전에, 예를 들면 원심분리 또는 원심여과에 의해 희석하거나 농축할 수 있고, 첨가제와 더 혼합할 수 있다. 그러나, 이에는 캐리어 투과에서의 최적화를 변화시킬 수 있다는 가능성을 고려하여야만 한다.

본 발명의 트랜스퍼좀은 지용성 생물학적 활성성분, 치료제 및 독극물 등과 같은 친지질성 물질의 캐리어로 적합한데, 특히 분자량이 1,000 이상일 경우에 양친매성이며, 수용성인 물질과 같이 사용하면 매우 실용적인 가치가 있다.

또한, 트랜스퍼좀은 가수분해에 민감한 물질을 안정화시킬 수 있고, 샘플에서와 적용 가능한 위치에서 제제의 분포를 개선하고, 활성성분의 일시적인 작용경로에 더욱 효과적이다. 트랜스퍼좀을 구성하는 기본물질은 그 자체가 이로운 효과를 보유할 수 있다. 그러나, 가장 중요한 캐리어 특성은 투과장벽을 통해 물질을 운반할 수 있다는 것이다.

본 발명에 따르면, 상기 제제는 투과성 장벽에서 또는 부근에서의 국소적 사용을 위해서 최적화된다. 피부 또는 식물 큐티클층에 대한 사용이 특히 관심의 대상이 된다(그러나, 이들은 또한 경구 또는 비경구투여에도 또한 적합하며, 특히 투여 위치에서의 손실이 적도록 트랜스퍼좀의 조성이 선택된다). 사용위치에서 우선적으로 분해되어 특히 쉽게 흡수되거나 희석된 물질 또는 성분은, 의도하는 용도에 따라 특히 유용하다.

의약 분야에서, 바람직하게는 캐리어 물질은 바람직하게 50㎎, 일반적으로 10㎎까지, 특히, 2.5 미만이나 1㎎ 미만의 캐리어 물질은 피부 표면의 ㎠ 당 사용되고, 적정량은 캐리어의 조성, 목표 작용깊이 또는 작용 지속시간 뿐만 아니라, 사용위치에 따라 달라진다. 농업기술 분야에서는, 일반적인 사용량은 더 낮고, 자주 0.1g/㎡ 이하이다.

특히, 인간이나 동물 피부에 사용될 양친매성 물질의 총함량은 트랜스퍼좀의 0.01~40중량%, 바람직하게는 0.1~15중량%이고, 보다 바람직하게는 1~10중량%이다.

식물에 사용할 경우, 양친매성 물질의 총함량은 0.000001~10중량%, 바람직하게 0.001~1중량%이고, 보다 바람직하게는 0.01~0.1중량%이다.

본 발명에 의한 제제화를 목적으로 하는 용도에 따라서, 각각의 물리적인(특히 언급할 만한 최적화에서의 불용화 또는 무변화), 화학적(안정성에 대한 효과 없음)이거나 생물학적 또는 생리적인(바람직하지 않은 부작용이 거의 없음) 친화성이 확보되는 농도까지는 적당한 용매를 포함하여도 좋다.

바람직하게는, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌 또는 클로로포름 등의 할로겐화, 지방족, 지환식, 방향족 또는 방향족 지방족 탄화수소와 같은 치환되거나 비치환된 탄화수소류, 메탄올 또는 에탄올, 부탄올, 프로판올, 펜탄올, 헥산올 또는 헵탄올과 같은 알콜류, 디히드록시프로판, 에리트리톨, 알킬아세테이트와 같은 저분자량 알칸 카르복실레이트에스테르류, 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 또는 이들 용매 혼합물이 고려된다.

상기한 것에 부가적으로, 이러한 용도로 사용하기에 적합한 지질과 인지질에 대해서는 구스톤의 '인지질의 형태와 기능'(안셀 & 하브토르네 & 다우슨), '지방산류와 그것들의 글리세리드류의 화학과 생화학에 대한 소개' 등에 개략적으로 선별되어 있다. 상기 지질류와 계면활성제 뿐만 아니라, 고려되는 기타 계면활성물질 및 그들의 제법이 알려져 있다. 상품화할 수 있는 극성 지질 뿐만 아니라, 제조회사에 의해 판매되고 있는 상품명에 대한 조사서가 매뉴팩츄어링 컨팩셔너 퍼브리싱(주)의 'McCutcheon's Emulsifiers & Detergents' 연보에 기재되어 있다. 약학적으로 허용가능한 유효성분에 대한 리스트는, 예컨대 'Deutschen Arzneibuch'(독일판 약전)('Rote Liste'의 각 연도판), 영국판 약학 사본, 유럽판 약전, Farmacopoeia Ufficiale della Republica Italiana, 일본판 약전, 네덜란드판 약전, Pharmacopoeia Helvetica, Pharmacopee Francaise, 미국판 약전, 미국 NF 등에 기재되어 있다. 본 발명의 적절한 효소에 대한 상세한 리스트는, 'Enzymes' 3판(M.Dixon, E.C.Webb, Academic, San Diego, 1979)에 기재되어 있고, 새로운 개발물들은 'Methods in Enzymology' 시리즈에서 찾아볼 수 있다. 본 발명과 관련된 당-인지 단백질은, 'The Lectins: Properties, Functions and Applications in Biology and Medicine'(I.E., Liener, N.Sharon, I.T.Goldstein, Eds., Academic, Orlando, 1986)과 주제별 기술서적에 기재되어 있고; 농산품 가공업에 관련된 물질은 'The Pesticide Manual'(C.R. Worthing, S.B. Walter, Eds., British Crop Protection Council, Worcestershire, England, 1986, 예를 들면 8판)과 Industrie-Verband Agrar(Frankfurt)에 의해 간행된 'Wirkstoffe in Pflanzenschutz und Schadling-bekampfung'(식물보호와 병충해제어에 있어서 유효성분)에 기재되어 있으며; 상업적으로 얻을 수 있는 항체는 'Linscott's Directory' 카탈로그에 기재되어 있고, 대부분의 중요한 뉴로펩티드(neuropeptide)는 'Brain Peptide'(D.T.Krieger, M.J. Brownstein, J.B. Martin, Eds., John Wily, New York, 1983)와, 대응하는 증간판(1997년 판 등)및 기타 기술서적에 기재되어 있다.

트랜스퍼좀을 조제하는데 적합한 리포좀 조제기술은 '리포좀 기술'(그레고리아디스, CRC출판) 또는 '면역 리포좀'(톰 & 식스, 엘세비어 ) 등의 오래된 참고문헌, '생물계에서의 리포좀'(그레고리아디스 & 알리슨, 빌리), '약물 표적'(그레고리아디스 & 시니어 & 트로윗, 프레늄) 등 뿐만 아니라, 이와 관련된 특허 문헌에 기재되어 있다.

트랜스퍼좀의 안정성 및 투과력은, 필요에 따라 가압하에서, 미세공이 있는 필터를 통과시켜 여과하거나, 기타 조절된 기계적 교반, 전단 또는 분쇄를 통해 측정할 수 있다.

이하, 실시예는 여기에 한정되지 않으며, 온도는 ℃로, 캐리어 크기는 nm, 압력을 파스칼로 나타내고, 기타 양은 종래의 SI단위로 나타낸다.

별다른 설명이 없는 한, 비와 퍼센트는 몰이며, 측정 온도는 약 21℃이다.

실시예 1 - 4

요약:

0 - 500mg 콩으로부터 취한 포스파티딜 콜린

CMC = 10^-7M(대략 98%PC = SPC)

0 - 500mg 디스테아로일 글리세로포스포에탄올아민

트리아조폴리에틸렌 글리콜(5000) CMC = 10^-5M

4.50ml 완충액, pH 7.3

조제:

0, 30 및 40몰%로 차례대로 증가하는 양의 DSPE-PEG(분자량이 5800Da임)와 SPC(분자량이 800Da임) 및 SPC를 전혀 함유하지 않는 순수한 DSPE-PEG 리포좀의 혼합물을 준비하였다. 이어서, 얻어진 상기 혼합물을 클로로포름/메탄올 용액에 용해시켰다. 그 다음에, 상기 지질용액을 바닥이 둥근 플라스크로 옮겼다. 회전증발기내에서 용매를 제거한 후에, 플라스크의 벽밑에 얇은 지질 필름을 남겨 두었다. 이 필름을 진공(10 Pa)에서 더 건조시키고, 이어서 완충액을 첨가하여 수화시키고 기계적 교반으로 현탁시켰다. 통상적으로, 점성이 매우 높고, 뿌연 현탁액을 얻었다. 산출된 현탁액내의 입자 사이즈는 현미경 검사법이나 동적 광산란법으로 측정하였다. 모든 경우에, 관측된 입자 사이즈는 항상 0.5미크론을 초과하였다. 결국, 조사대상 혼합물에서, 미셀 형성 및 이에 뒤따르는 가용화는 동적 광산란법으로는 관측하지 못하였다.

비교예의 리포좀은 비슷한 방법으로 순수한 포스파티딜 콜린으로부터 조제하였다.

캐리어 투과력의 측정

외부에서 압력을 인가한 상태에서, 캐리어 현탁액을 인공투과장벽의 협착부를 통해 구동시켰다. 상기 협착부를 통하여 단위시간당 통과하는 물질량을 체적측정 또는 중량측정을 통해 측정하였다. 총면적(물질의 사용면적), (구동)압력, 투과시간 및 투과량으로부터, 조사할 시스템내에서의 현탁액 투과력(P)을 다음과 같이 계산하였다:

P = 투과량/(시간 × 면적 × 구동압력)

압력을 변화시키면서, 상기 측정을 반복하였다. 캐리어 변형성의 척도인 투과력의 상대의존성은 기계적 응력 또는 압력의 함수로서 상기와 같이 측정하여 계산한다. 순수한 SPC를 함유하는, 수화된 1% 용액값은 0.3MPa 압력하에서 대략 0.01 μL/MPa/s/㎠를 초과하였다(도 3 참조).

상기 일련의 시험에서, 투과력은 양쪽 지질이 모두 액상으로 존재하도록 하기 위해서 62℃에서 측정하였다.

실시예 1~4의 측정결과를 표 1에 표시한다. 표 1에서 보듯이, 구동압력이 증가함에 따라, 투과력은 선형적이지는 않으나 크게 증대되었으며, 소적 부하(droplet load)가 높은 경우(0.7MPa)의 값은 소적 부하가 낮은 경우(0.3MPa)의 값의 몇 배가 되었다. 그러나, 이러한 비선형적 관련성은 리포좀이 아니라 트랜스퍼좀의 경우에 독점적으로(차이 기준의 관점에서) 나타난다. 도 3으로부터 명백하게 알 수 있듯이, 리포좀의 투과력값은 트랜스퍼좀에 비해 몇 배 낮았다. 이러한 트랜스퍼좀과 리포좀의 침투력차는 트랜스퍼좀의 투과성이 리포좀에 비해 현저하게 증가하였다는 것을 명백히 보여주고 있다.

샘플의최초 사이즈	압력	투과력	최초 사이즈
	(MPa)	(㎕/MPa/sec/㎠)	(㎚)	(㎚)
SPC/DSPE-PEG	0.7	22.3	225.7	92.5
70/30몰%	0.6	18.7		94.5
10%지질용액	0.5	10.9		96.1
재수화된것	0.4	2.8		96.1
샘플	0.3	0.007		100.5
SPC/DSPE-PEG	0.7	12.2	217.3	96.3
60/40몰%	0.6	13.2		100.7
10%지질용액	0.5	12.2		120
재수화된것	0.4	3.39		99.1

실시예 5 및 6

조성:

410.05mg, 809.25mg 콩으로부터 취한 포스파티딜 콜린

(95%보다 높은 순도)CMC=10^-7M

289.95mg, 190.75mg 디데카노일 포스파티딜 콜린

CMC=10^-6

7ml, 10ml 완충액, pH 7.3

조제:

최종 제제내의 양쪽 지질성분의 몰비가 1:1 또는 3:1로 존재하도록 각각의 지질함량을 선택하였다. 인지질 적당량을 칭량하여 50ml 용량의 바닥이 둥근 플라스크내에 넣은 후, 1:1의 클로로포름/메탄올 1ml에 각각 용해시켰다. 회전증발기내에서 용매를 제거한 후, 실시예 1~4에서 기재된 것과 같은 필름 현탁액을 얻었는데, 이 현탁액은 평균반경이 대략 450nm인 캐리어를 보유하고 있었다.

캐리어 투과력의 측정

실시예 1~4에서 기재된 방법으로 캐리어의 투과력을 측정하였다. 그에 따른 결과를 도 4에 표시한다. 그 결과들로부터, 디데카노일 포스파티딜 콜린을 첨가하면, 특히 높은 압력하에서 농도의 함수로서 캐리어의 투과력이 현저하게 증가한다는 것을 알 수 있다. SPC와 디데카노일 포스파티딜 콜린을 몰비 1:1로 하여 형성된 캐리어(예외적으로 몰비 3:1인 캐리어도 있음)는 순수한 SPC로부터 형성된 리포좀에 비해 현저하게 높은 투과력을 갖는다.

실시예 5 및 6의 캐리어의 투과력 측정값이 표 2에 요약되어 있다.

순수한 디데카노일 포스파티딜 콜린을 함유하는, 10% 현탁액은 우유같이 뿌옇다. 이 현탁액은 평균 직경이 700±150nm인 캐리어를 함유하며, 침전물을 형성한다. 이로부터, 상기 지질이 그 자체로 또는 SPC와 결합하여 상응한 농도범위에서 가용화할 수 없다는 것을 확실하게 알 수 있다.

샘플	공경(㎚)	압력(㎫)	투과력
샘플:3:1	50	0.9	0.00039
	100	0.5	0.0083
		0.6	0.021
		0.7	0.04
		0.8	0.05
		0.9	0.066
샘플:1:1	50	0.9	0.16
	100	0.5	0.052
		0.5	0.021
		0.6	0.12
		0.6	0.17
		0.7	0.27
		0.7	0.22
		0.8	0.76
		0.8	0.69
		0.9	0.66
		0.9	0.60

실시예 7

345.6mg 콩으로부터 취한 포스파티딜 콜린

(95%보다 높은 순도, PC) CMC=10^-7M

154.4mg 디스테아로일 포스포말토비온아미드

CMC=10^-5M

4.5ml 완충액, pH 7.3

실시예 5 및 6에서 기재된 방법에 따라, 몰비가 3:1인 SPC/DSPE 말토비온아미드 현탁액을 조제하였다. 얻어진 캐리어는 매우 우수한 투과력을 보유하고 있었다. 투과력을 측정하기 위해서, 각 측정의 전/후에서 상기 캐리어의 사이즈를 측정하였다. 측정을 통해, 캐리어는 항상 가용화되지 않는다는 것이 입증되었다.

0.4MPa의 압력하에서, 실시예 5 및 6과는 다르게 52℃의 온도에서 캐리어 투과력을 측정하였다. 이 압력에서, 인공투과장벽을 통과하는 캐리어의 투과력은 상당히 우수한 것으로 관측되었다. 첨가된 지질(글리코리피드)은 인지질을 용해하지 못한다. 광학 현미경이나 동적 광산란법에 의해 현탁액을 관측해 본 결과, 용해된 (미셀)상이 존재하지 않았다. 인공투과장벽을 통해 투과된 후의 입자 최종 사이즈는 구동압력(0.3~0.9MPa; 압력이 증가함에 따라 감소되는 경향이 있음)에 따라 달라지는데, 이는 98~81nm였다.

순수한 글리코리피드는 용해되지 않거나 미셀 현탁액을 형성하지 않는 대신, 소포 현탁액을 형성한다. 이것을 입증하기 위해, 수용액내에서 DSPE의 삼투성능을 측정할 수 있는 실험을 실시하였다. 이러한 목적을 위하여, 상기 지질 현탁액을 물로 희석시켰다. 이것으로 발생되는 농도구배로 인하여, 수분이 소포에 침투한다. 직접적인 결과로, 평균 소포 반경은 측정가능할 정도로 증가한다. 한편, 동등한 실험조건하에서 내적 부피가 없는 입자(혼합된 미셀과 같은)의 사이즈는 변화되지 않는다.

실시예 8 - 17

조성:

203 - 86.5μl 콩으로부터 취한 포스파티딜 콜린

(순수한 에탄올내의 1:1 중량/부피 SPC 용액)

CMC(물에서) 10^-7M

9.04 - 61.4mg 디클로페낙, 용해도≤10^-?M

1 ml 포스페이트 완충액(근소량): pH 6.5

실시예 1~4에 기재된 방법에 의해, 몰비가 4:1~1:4인 SPC/디클로페낙 혼합물로 캐리어를 조제하였다.

상기 얻어진 혼합물을, 샘플들이 육안으로 명확하게 보일 때까지 초음파원(超音波源)에 노출시켰다(대략 4분 동안). 그 이후에, 상기 용액을 15분 동안 15,000rpm에서 원심분리시켰다. 얻어진 1:1~1:4 용액은 투명하지 않은(도 5) 대신에, 유백색이었다. 한편, 5분 동안 정치시킨 후에, 기타 현탁액 역시 흐려졌지만, 상기 1:2, 1:3 및 1:4 혼합물(표 3)은 박편모양의 침전물을 형성하였다. 상기 제제는 염산으로 pH 7~7.2로 조절한 후에도, 이러한 거동을 나타내었다.

캐리어의 투과력 측정

캐리어의 변형성의 척도인 캐리어 투과력을 선행 실시예에 기재된 것과 같이 측정하였다. 0.3MPa의 압력(구동압력)하, 15mg/ml, 20mg/ml 및 25mg/ml의 디클로페낙 혼합물에서 다음과 같은 투과력값(P)을 얻었다: 6×10^-11m/Pa/s, 10^-10m/Pa/s 및 2.5×10^-10m/Pa/s.

이러한 값은 유사한 조건(SPC/NaChol 3/1 M/M; 2중량%: 3×10^-10m/Pa/s)하에서 측정된 공지된 트랜스퍼좀값과 비교된다. 이로써, 적절한 조성을 갖는 SPC/디클로페낙 혼합물은, 비록 어떠한 경우나 어떠한 농도에서도 가용화되지 않음에도 불구하고, 매우 높은 투과력을 가짐으로써, 변형성이 극대화된다는 것이 입증되었다.

초음파 노출 후	1:1.0	약간 흐림
	1:1.2	흐림, 액상, 관측용액당 용액내 결정이 약 20개
	1:1.4	흐림, 액상, 관측용액내 결정이 약 20개
	1:1.6	흐림, 액상, 결정이 다소 커짐
	1:1.8	흐림, 점성, 결정들이 모여 구형을 이룸
	1:2.0	흐림, 점성, 결정이 매우 많음
	1:2.2	흐림, 점성, 매우 큰 결정들이 매우 많음

염산으로 pH가 7~7.2가 되도록 적정하여, 상기 혼합물을 초음파에 노출시켰다.

실시예 18 - 25

조성

475 - 325mg 콩으로부터 취한 포스파티딜 콜린

CMC=10^-7M

25 - 175mg 이부프로펜, 용해도≤5×10^-5m

5 ml 완충액, pH 6.5

조제:

혼합물이 현탁된 후, 10M NaOH를 첨가하여 pH를 7로 적정하는 것을 제외하고는, 실시예 1~4에 기재된 것과 마찬가지로 제제를 조제하였다. 각 경우에, 이부프로펜량을 증가시키고 SPC의 양을 감소시켜(25mg 단계에서), 총 지질 농도 10%인 5ml의 이부프로펜-함유 트랜스퍼좀을 조제하였다.

얻어진 현탁액의 현미경 검사

샘플 1 : 결정 없음, 캐리어가 매우 큼.

샘플 2 : 결정 없음, 캐리어가 매우 큼.

샘플 3 : 뒷면에서 깜빡거리기만 함.

샘플 4 : 작은 결정이 매우 빈번히 관찰됨.

샘플 5 : 결정 없음, 소적.

샘플 6 : 결정이 대부분을 차지함.

샘플 7 : 소적, 매우 큰 결정이 고립되어 있음.

캐리어의 투과력 측정:

선행 실시예에 기재된 것과 마찬가지로, 캐리어 투과력을 측정하였다. 그 측정결과를 도 6 및 7에 나타내었다. 조사된 활성성분과 인지질의 혼합물은 일반적으로 통상적인 트랜스퍼좀의 거동을 나타내는데, 특히 이부프로펜의 농도범위가 1ml당 35mg 이상인 경우에 그러하다. 캐리어의 이부프로펜 농도는 가용화를 야기하지 않는다.

비교예 A - E

비교예 A(EP-A 0 211 647의 실시예 2)

조성:

120mg 디팔미토일 포스파티딜 콜린(DPPC)

24mg 올레인산

20mg 아르기닌

60ml PBS(200ml의 증류수에 한 개의 정제를 용해시킴)

DPPC(120.0mg) 및 24.1mg의 올레인산을 칭량하여 100ml 비이커에 넣었다. 이어서, 상기 두 개의 반응물을 혼합하였다. 포스페이트 완충염(PBS) 정제를 증류수 200ml에 완전히 용해하여 10mM(PBS) 완충액을 얻었다. 다음으로, 아르기닌(20mg)을 pH 7.46인 PBS 60ml에 용해한 다음, 상기 지질 혼합물에 첨가시켰다. 얻어진 용액을 30분동안 40℃~45℃에서 가열시켰다.

비교예 B(EP-A 0 280 492의 실시예 9)

270mg 디팔미토일 포스파티딜 콜린(DPPC)

30mg DSPC

60mg 1-옥타데칸 술폰산(ODS)

DPPC(270.05mg), 30.1mg의 DSPC 및 60.1mg의 1-옥타데칸 술폰산(ODS)을 1:1 클로로포름/메탄올에 용해시켰다. 그 샘플을 회전증발기에서 2시간 동안 증발 건조시켰다. 이어서, 진공하에서 몇시간 더 건조하였다. 잔여물을 10ml의 PBS로 재수화시켰다. 상기 혼합물을 60℃로 가열하여 균질화시켰다. 그 다음, 상기 샘플을 초음파에 5분간 노출시켰다.

비교예 C(WO 88/07632의 실시예 7):

조성:

400mg 세타신 F 스페셜 페이스트

(디소듐 라우릴 술포숙시네이트(disodium lauryl sulfosuccinate))

580mg 수소화된 PC(PHPC)

200mg 미녹시딜(Minoxidil)

아세테이트 완충액 pH 5.5

세타신 F 스페셜 페이스트(400mg), 580.3mg의 PHPC 및 200.03mg의 미녹시딜(Minoxidil)을 칭량하여 비이커에 넣고 1:1 클로로포름/메탄올에 용해시키고, 바닥이 둥근 플라스크에 옮겼다. 상기 지질 혼합물을 회전증발기에서 약 2.5시간동안 농축시키고, 이어서 진공하에서 완전히 건조시켰다. 그 다음, 상기 샘플을 50℃의 온수욕조내에서 진탕하고 10ml의 아세테이트 완충액으로 재수화시켰다. 샘플이 완전히 용액이 된 다음에, 그 용액을 수욕진탕기(water bath shaker)내에 1시간동안 정치시켰다.

산화방지제로서, 1mg의 디페록사민-메실레이트(deferoxamine-mesylate)를 첨가하였다. 다음에, 10mM 염산 한 방울을 첨가하여, 상기 용액의 pH를 대략 7.24로 적정하였다. 상기 용액을 수욕온도 35℃에서 교반하여, 거시적으로 보아 균질화되었다.

비교예 D(EP-A 0 220 797의 실시예 4)

조성:

400mg 순수한 수소첨가 콩 레시틴

40mg HCO-60(에톡시화된 수소첨가 피마자유)

100mg 비타민 E

9.46ml 2회 증류한 물

포스포리폰 90H(수소첨가 콩 레시틴, 400.04mg), 40mg의 Emulgin HRE 60(에톡시화된 수소첨가 피마자유) 및 100.11mg의 비타민 E를 100ml 비이커에 칭량하여 넣고 9.46ml의 2회 증류한 물을 첨가하였다. 대부분이 용해될 때까지 상기 샘플을 45분동안 교반하였다. 다음으로, 상기 지질 용액을 79℃에서 10분간 초음파에 노출시켰다. 완전히 용해될 때까지, 상기 샘플을 다시 한번 교반하고 56℃에서 10분간 초음파에 노출시켰다.

비교예 E(EP-A 0 102 324의 실시예 2)

조성:

300mg SPC

150mg 옥타데실트리메틸암모늄 브로마이드

2550μl 증류수

SPC(300mg) 및 150mg의 옥타데실트리메틸암모늄 브로마이드를 100ml 비이커에 칭량하여 넣고, 1:1의 클로로포름/메탄올 1ml에 용해시켰다.

상기 샘플을 진공하에서 증발시켜 건조하였다. 증류수를 첨가하여, 1% 용액을 조제하였다. 얻어진 용액을 15분간 교반하였다.

다른 설명이 없는 한, 상기 공보에 기재된 방법에 따라, 비교예 A~E의 샘플을 조제하였다.

도 8, 비교예 A~E 및 본 발명의 이부프로펜/SPC 트랜스퍼좀에 대한 투과력(0.9MPa의 정압하에서)을 막대그래프의 형태로 표시하였다. 상기 막대그래프(도 8)로부터 명확히 알 수 있듯이, 상승된 압력(0.9MPa)하에서, 비교예 A~E의 조성물의 투과력은 본 발명의 트랜스퍼좀에 비해 현저히 낮았다.

Claims

액매내에 부유될 수 있고, 한층 이상의 양친매성 캐리어 물질로 이루어진 막형 외피가 형성되어 있으며, 피부 및 유사 구조로 나타내어지는 장벽 및 협착부 내로 또는 그를 통하여, 의학적이거나 생물학적인 목적으로, 1개 이상의 활성 성분을 비침습성 도포 또는 비침습성 운반하기 위한 제제를 제조하기 위한 액체 소적으로서,

상기 캐리어 물질은, 물과 같은 상기 제제의 현탁매체내에서의 용해도차가 10 이상인, 2종 이상의 물리 화학적으로 상이한 성분을 포함하고, 가용화 성분의 함량은, 상기 외피로 싸여진 소적이 가용화점에 도달하는 0.1몰% 미만이거나, 혹은 이 가용화점에 도달할 수 없는 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 양친매성 성분은 농도에 관계없이 가용화가 일어나지 않도록 선택되는 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 용해성이 높은 성분(들)의 물에 대한 용해도는 10^-3~10^-6M 이며, 용해성이 낮은 성분(들)의 물에 대한 용해도는 10^-6~10^-10M인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 용해성이 높은 성분(들)과 용해성이 낮은 성분(들)사이의 용해도차는 10~10⁷인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 협착부를 통과하는 상기 제제의 침투력은, 본질적으로 방해받지 않고 침투할 수 있는 소형 분자의 침투력의 0.001% 이상인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 장벽 자체가 측정 부위가 되는 경우, 상기 장벽내의 협착부 보다 훨씬 더 작은 기준입자와 비교한 침투력의 비(P_(transfer)/P_(refer))는 10^-5~1인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 제제는, 친수성 액체의 소적량의 막형 외피 및/또는 캐리어 물질을 형성하기 위한, 2종 이상의 용해도가 다른 양친매성 성분을 함유하며, 상기 활성성분은 상기 캐리어 물질 내에, 또는 막형 외피 및/또는 친수성 액체내에 함유되는 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 외피로 싸여진 소적의 소포반경은 25~500nm인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 외피는 이중막으로 되어 있는 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 양친매성 성분(들)은 극성이 다른 생리학적으로 허용가능한 지질류 및/또는 그러한 활성성분(들)을 각각 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 양친매성 물질은 생물에서 유래한 지질 또는 리포이드 또는 대응하는 합성지질이나 이러한 지질의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 용해성이 낮은 양친매성 성분은 합성지질, 또는 대응하는 분기 사슬 유도체, 대응하는 스핑고신 유도체, 글리코리피드 또는 기타 아실 지질이나 알킬 지질을 포함하고; 용해성이 높은 성분(들)은, 상기 용해성이 낮은 성분 중 어느 하나로부터 유도되며, 용해도를 증가시키기 위해서, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 도데칸이나 운데카노일, 또는 그의 대응하는 단일 불포화- 또는 다불포화-, 또는 분기된 치환체, 또는 서로 독립적으로 선택된 다수 치환체로 유도되거나, 다른 용해도 증강 물질로 치환되거나, 복합되거나, 결합되는 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 인간 또는 동물 피부에 투여하기 위한 상기 양친매성 물질의 총 함량은 상기 제제의 0.01~40중량%인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 식물체에 적용하기 위한 상기 양친매성 물질의 총 함량은 0.000001~10중량%인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 활성성분으로, 부신피질자극제, β-아드레노리틱(adre nolytic)제, 안드로겐 또는 안티안드로겐, 구충제, 신진대사제, 마취제, 진통제, 강장제, 항알레르기제, 항부정맥제, 항동맥경화제, 항천식제 및/또는 기관지진경제, 항생제, 항강압제 및/또는 항정신병제, 항당뇨병제, 해독제, 항구토제, 항간질환제, 항피브린용해제, 항경련제 또는 항콜린작용제, 효소, 조효소 또는 대응하는 결합저해제, 항히스타민제, 항고혈압제, 생활성저해제, 항강압제, 항응고제, 항진균제 또는 항근무력제, 파킨슨씨병 또는 알츠하이머병에 저항하는 활성성분, 항염제, 해열진통제 또는 항류머티스제, 방부제, 호흡흥분 또는 자극제, 항기관지염제, 강심제 또는 화학요법제, 관상동맥확장제, 세포증식억제제, 이뇨제, 신경절차단제, 글루코코르티코이드, 독감치료제, 지혈제, 수면제, 면역글로불린 또는 분절 또는 다른 면역성 또는 수용체 물질, 생활성 탄수화물(유도체), 피임약, 편두통제, 미네랄코르티코이드, 몰핀 길항제, 근육이완제, 마취제, 신경 또는 CNS치료제, 뉴클레오티드, 또는 폴리뉴클레오티드, 신경억제제, 신경전달제 또는 대응하는 길항제, 펩티드(유도체), 안약, (파라)-교감신경흥분제, 또는 (파라)-교감신경차단제, 단백질(유도체), 건선/신경피부염제, 산동제, 무드엘리베이터(mood elevator), 비과약, 수면음료 또는 길항제, 진정제, 진경약, 결핵약, 또는 비뇨기약, 혈관수축제 또는 확장제, 비루스증식저해제, 또는 창상치유제, 또는 디클로페낙 또는 이부프로펜을 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 활성성분은 디클로페낙, 이부프로펜, 또는 그의 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 루비듐, 암모늄, 모노에틸, 디메틸, 트리메틸암모늄 또는 에틸암모늄염과 같은 비스테로이드성 소염제인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 극성이 낮은 성분은 생리학적으로 허용가능한 지질을 포함하고, 상기 활성성분은 용해성이 높은 성분으로서, 제제의 총 조성에 대하여 10중량% 미만으로 첨가될 수 있으며, 상기 용해성이 높은 성분(들)의 농도는 0.01중량%~15중량%이고, 상기 총 지질 농도는 0.005중량%~40중량%인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 제제는 하이드로겔류 등의 밀도 변화제, 프로부콜, 토코페롤, BHT, 아스코르브산, 데스페록사민 등의 항산화제류, 및/또는 페놀, 크레졸, 벤질알콜 등의 안정화제 등을 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 활성성분은 생물의 성장 조절물질인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 활성성분은 살균 특성을 갖는 살충제, 농약, 제초제 또는 살균제인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항에 있어서, 상기 활성물질은 페로몬을 포함하는 유인물질인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제1항의 액체 소적으로 제조되는 제제의 제조방법으로서,

상기 2종 이상의 양친매성 성분은, 물과 같은 상기 제제의 현탁매내에서의 용해도차가 10 이상이고, 가용화 성분의 함량은, 상기 외피로 싸여진 소적이 가용화점에 도달하는 0.1몰% 미만, 또는 이러한 가용화점에 실용 범위에서 도달할 수 없도록 선택되고, 양친매성 성분들의 함량은 협착부를 통한 제제의 침투력이 물의 침투력의 0.001% 이상이 되도록 조절되는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제22항에 있어서, 상기 양친매성 성분의 함량은, 장벽 자체가 측정 부위가 되는 경우, 물의 침투력에 대한 침투력의 비가 10^-5~1이 되도록 조절되는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제22항에 있어서, 상기 안정성 및 침투력은, 미세한 구멍이 있는 필터를 통한 임의의 압력하에서의 여과, 또는 다른 제어된 기계적 교반, 전단 또는 분쇄에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제22항에 있어서, 트랜스퍼좀 형상의 제제를 조제하기 위한 물질 혼합물을 여과하고 나서, 초음파 처리, 교반, 흔들기 또는 기타 기계적 분쇄 작용을 실시하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제22항에 있어서, 제제를 형성하는 트랜스퍼좀 형상의 소적은 극성이 다른 2종 이상의 양친매성 성분, 1종 이상의 극성 액체 및 1종 이상의 활성성분으로부터 조제되는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제22항에 있어서, 상기 제제를 형성하는 트랜스퍼좀 형상의 소적은 극성이 다른 2종 이상의 양친매성 성분과 1종 이상의 극성 액체로부터 제조되며, 상기 양친매성 성분은 상기 활성성분을 포함하거나 함유하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제22항에 있어서, 상기 양친매성 성분과 상기 친수성 물질을 각각 상기 활성성분과 혼합시키고, 임의로 용액내에 도입한 다음, 상기 혼합물 또는 용액을 조합시켜 혼합물로 하고, 기계적 에너지를 공급함으로써, 소적 형태로 제제화하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제22항에 있어서, 상기 양친매성 성분을, 물을 포함하는 극성 액체(류)와 혼화성인, 생리학적으로 허용가능한 용매나 용해 매체에 용해시키거나 혹은 그자체로, 극성 용액과 혼합시키는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제22항에 있어서, 교반, 역상(reverse-phase)으로부터 증발, 주입법 또는 투석법, 흔들기, 교반, 균일화, 초음파, 문지르기, 동결 또는 해동, 가열 또는 냉각 또는 고압이나 저압여과 등의 기계적, 전기적 또는 열적 자극에 의해 상기 외피로 싸여진 소적을 제제화하는 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제22항에 있어서, 상기 외피로 싸여진 소적의 형성은 여과에 의해서 이루어지고, 여과재의 구멍크기는 0.01~0.8㎛이며, 다수의 필터를 직렬로 연결할 수 있는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제22항에 있어서, 캐리어와 활성성분 사이의 결합이 적어도 부분적으로는 소적 형성 후에 일어나는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법,
제22항에 있어서, 상기 외피로 싸여진 소적을 사용 직전에 농축 또는 동결건조하여 조제하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 용해성이 높은 성분(들)과 용해성이 낮은 성분(들)사이의 용해도차는 10²~10⁶인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제34항에 있어서, 상기 용해성이 높은 성분(들)과 용해성이 낮은 성분(들)사이의 용해도차는 10³~10⁵인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제5항에 있어서, 상기 제제의 침투력은 0.1% 이상인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제6항에 있어서, 기준입자에 대한 침투력의 비(P_(transfer)/P_(refer))는 10^-4~1인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제37항에 있어서, 기준입자에 대한 침투력의 비(P_(transfer)/P_(refer))는 10^-2~1인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제6항에 있어서, 기준입자는 물인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제8항에 있어서, 상기 소적의 소포반경은 50~200nm인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제40항에 있어서, 상기 소적의 소포반경은 80~100nm인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제11항에 있어서, 상기 대응하는 합성지질이나 이러한 지질의 유도체는 디아실 또는 디알킬글리세로포스포에탄올아미노아조폴리옥시에틸렌 유도체, 디데카노일포스파티딜콜린, 디아실포스포올리고말토비온아미드, 글리세리드, 글리세로포스포리피드, 이소프레노이드 리피드, 스핑고 리피드, 스테로이드, 스테롤, 황함유 또는 탄화수소함유 지질, 또는 이중막과 같은 안정한 구조를 형성하는 기타 지질인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제11항에 있어서, 상기 지질은 반양자화된 액체 지방산 또는 합성 지질을 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제43항에 있어서, 상기 반양자화된 지방산은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜산, 포스파티딜세린, 스핑고미엘린 또는 스핑고포스포리피드, 글리코스핑고리피드(세레브로시드, 세라미드 폴리헥소시드, 설파티드, 스핑고플라스마로겐을 포함), 강글리오시드, 또는 기타 글리코리피드인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제43항에 있어서, 상기 합성 지질은 디올레오일, 디리놀릴, 디리놀레닐, 디리놀로일, 디리놀릴노일 또는 디아라키노일, 디라우로일, 디미리스토일, 디랄미토일, 디스테아로일포스포리피드, 또는 대응하는 디알킬이나 스핑고신 유도체, 글리코리피드, 또는 기타 동일 또는 혼합된 사슬 아실지질 또는 알킬지질인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제12항에 있어서, 상기 합성 지질은 미리스토레오일, 팔미토레오일, 페트로셀리닐, 페트로셀라이딜, 올레오일, 엘라이딜, 시스- 또는 트랜스-바세노일, 리놀릴, 리놀레닐, 리놀라이딜, 옥타데카테트라에노일, 곤도일, 에이코사에노일, 에이코사디에노일, 에이코사트리에노일, 아라키도일, 시스- 또는 트랜스-도코사에노일, 도코사디에노일, 도코사트리에노일, 도코사테트라에노일, 카프로일, 라우로일, 트리데카노일, 미리스토일, 펜타데카노일, 팔미토일, 헵타데카노일, 스테아로일 또는 노나데카노일인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제13항에 있어서, 상기 양친매성 물질의 총 함량은 0.1~15중량%인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제47항에 있어서, 상기 양친매성 물질의 총 함량은 1~10중량%인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제14항에 있어서, 상기 양친매성 물질의 총 함량은 0.001~1중량%인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제49항에 있어서, 상기 양친매성 물질의 총 함량은 0.01~0.1중량%인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제17항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용가능한 지질은 인지질의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제51항에 있어서, 상기 인지질의 군은 포스파티딜 콜린 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제17항에 있어서, 상기 용해성이 높은 성분(들)의 농도는 0.1중량%~10중량%인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제53항에 있어서, 상기 용해성이 낮은 성분(들)의 농도는 0.5중량%~3중량%인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제17항에 있어서, 상기 총 지질 농도는 0.5중량%~15중량%인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제55항에 있어서, 상기 총 지질 농도는 1중량%~10중량%인 것을 특징으로 하는 액체 소적.
제23항에 있어서, 상기 양친매성 성분의 함량은, 물의 침투력에 대한 침투력의 비가 10^-4~1이 되도록 조절되는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제57항에 있어서, 상기 양친매성 성분의 함량은, 물의 침투력에 대한 침투력의 비가 10^-2~1이 되도록 조절되는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제31항에 있어서, 상기 여과재의 구멍크기는 0.05~0.3㎛인 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
제59항에 있어서, 상기 여과재의 구멍크기는 0.08~0.15㎛인 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.