KR100203223B1 - 이종소포 리포좀 및 이를 제조하는 방법 - Google Patents

이종소포 리포좀 및 이를 제조하는 방법 Download PDF

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KR100203223B1
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신일김
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셸던 에이. 셰퍼
데포테크 코오포레이숀
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes

Abstract

본원에서 규정된 크기 분포, 조정 가능한 내부 체임버 크기 및 수를 갖는, 리포좀의 분리된 체임버내에 각각 캡슐화 되어 있는 상이한 생물학적 활성 조성물을 함유하는 이종소포리포좀, 이의 제조방법, 이를 사용한 환자의 치료 방법이 기술되었다.

Description

[발명의 명칭]
이종소포 리포좀 및 이를 제조하는 방법
[도면의 간단한 설명]
제1도 내지 제8도는 이종소포 소낭 또는 리포좀의 제조를 나타내는 개략도이다.
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 합성 이종소포 지질 소낭(synthetic heterovesicular lipidvesicular) 또는 리포좀, 이의 제조방법 및 이들내로 다양한 물질의 봉입 방법, 및 이를 이용한 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
[배경 기술]
다중소포 리포좀(multivesicular liposome)은 김 등(참조: Kim et al. 1983. Biochim, Biophys. Acta 782, 339-348)에 의해 처음 제조된, 3가지 타입의 주요 리포좀 중 하나이며, 내부에 다수의 비-동심적 수성 챔버가 존재하는 단일라멜라(unilamellar)[참조 : Huang. 1969. Biochem istry8, 344-352: Kim. et al. 1981, Biochim, Biophys. Acts 646, 1-10] 및 다중라멜라(multilamellar)[참조 : Bangham, et al. 1965, J. Mol, Bio. 13, 238-252] 리포좀과는 유일하게 상이하다. 상술한 리포좀 제조 기술은 비-다중소포 리포좀의 제조에 관한 것이다: 예를 들면, 미합중국 특허 제4,522,803호-랭크(Lank), 제4,310,506gh-발데쉬비일러(Baldesch wieler), 제4,235,871호-파파하조포울루스(Papahadjopoulos), 제4,224, 179호-제4,078,052호-파파하조 포울로스, 제4,394,372호-테일러(Tay lor), 제4,308,166호-마르체티(Marchetti), 제4,485,054호-메자이(Maz ei), 및 제4,508,703호-레찌니악(Redziniak). 리포좀의 다양한 제조 방법의 포괄적인 참조를 위하여 다음 문헌을 언급한다: Szoka, et al. 1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467-508.
이종소포 리포좀은 조성이 상이한 물질 2개 이상이 하나의 리포좀내의 별개의 쳄버에 각각 봉입되어 있는 다수의 내부 수성 쳄버를 지닌 지질 소낭 또는 리포좀이다. 다수의 내부 수성 쳄버를 지닌 소낭 또는 리포좀은 다중 라멜라 리포좀, 안정한 파우시라멜라(paucilamellar) 리포좀 및 다중소포 리포좀을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 2개 이상의 상이한 물질이 리포좀의 각 구획내에 함께 봉입되어 있기 보다는 리포좀의 별개의 구획내에 각각 봉입되어 있는 리포좀 운반 시스템을 제공하는 것이 매우 유리하다.
[발명의 요약]
본 발명의 조성물은 이종소포 리포좀, 즉 조성이 상이한 2개 이상의 물질이 하나의 리포좀내의 상일한 챔버내에 각각 별도로 봉입되어 있는 다수의 내부 수성 쳄버를 지닌, 지질 소낭 또는 리포좀을 포함한다.
간략하게, 본 발명의 방법은 제1의 지질 성분용의 하나 이상의 유기 용매중에 양쪽성 지질을 용해시키고, 봉입시킬 물질을 포함하는 제1의 비혼화성 수성 성분을, 바람직하게는 염산의 존재하에서 가한 다음, 상기 혼합물을 기계적으로 유화시켜 지질 중 수(water-in-lipid) 유액을 제조함을 포함한다. 상기 유액 중에서, 유기 용매중에 현탁된 수 적(water droplets)은 내부의 수성 쳄버를 형성하며, 수성 쳄버의 내부에 있는 양쪽성 지질의 단일층은 최종 생성물중의 이중층 막의 한겹이 된다. 그 다음, 휘발성 유기 용매중에 양쪽성 지질을 용해시키고 봉입시킬 제2의 성분을 포함하는 제2의 비혼화성 수성 성분을, 바람직하게는 염산의 존재하에서, 가하여 제2의 지질 성분을 형성시킨다. 그 다음 제2의 유액을 만든다. 제1 및 제2의 유액을 합하여 키메릭 유액(chimeric emulsion)을 형성시킨다. 상기 키메릭 유액은 두가지 상이한 조성을 갖는 물질이 상이한 수적내에 각각 별도로 용해 되어 있는, 유기 용매중에 현탁된 다수의 수적으로 이루어져 있다. 키메릭 유액을 바람직하게는 하나 이상의 비이온성 삼투압제 및 이온 강도가 낮은 산-중화제를 함유하는 제3의 수성 비혼화성 성분에 침지시킨 다음 이를 기계적으로 분할하여 제3의 수성 성분 중에 현탁된 용매 소구체를 형성시킨다. 상기 용매 소구체는 조성이 상이한 2개의 물질이 각각 단일 용매 소구체 내의 상이한 수성 소적 중에 각각 별도로 용해되어 있는 다수의 수성 소적을 함유한다. 휘발성 유기 용매는 바람직하게는 현탁액상에 가스 스트림을 통화시킴으로써 소구체로부터 증발시킨다. 용매가 완전히 증발되었을 때, 소구체를 조성이 상이한 2개의 물질이 하나의 리포좀내의 상이한 쳄버 중에 별도로 봉입되어 있는 내부 수성 쳄버를 다수 갖는 이종소포 리포좀으로 전환시킨다.
봉입 효율을 높이고 생물학적 유액중에서 및 생체내에서 봉입된 분자의 누출 속도를 늦추기 위해서, 누출 속도를 늦추는 기타 하이드로클로라이드 또는 중화제와 함께 염산을 사용하는 것이 바람직하다. 용매 소구체가 서로 부착하는 것을 방지하기 위해서 저 이온 강도의 중화제를 사용하는 것이 또한 바람직하다.
따라서, 본 발명의 목적은 소낭 또는 리포좀의 상이한 챔버에 각각 별도로 봉입되어 있는 조성이 상이한 물질을 2개 이상 갖는 이종소포 지질 소낭 또는 리포좀을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 하기 생물학적 활성 물질의 누출을 지연시키는 염산 또는 하이드로클로라이드의 존재하에서 리포좀의 쳄버내에 각각 별도로 봉입되어 있는 조성이 상이한 생물학적 활성 물질을 2개 이상 함유하는 이종 소포 리포좀을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염산 또는 기타 하이드로클로라이드 및 중화제의 존재하에서 리포좀의 쳄버내에 각각 별도로 봉입되어 있는 조성이 상이한 생물학적 활성 물질을 2개 이상 함유하는 이종소포 리포좀을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기와 같은 이종소포 지질 소낭 또는 리포좀을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하나 이상의 유기 용매중에 용해된 제1의 지질 성분을 제공하고 상기 지질 성분에 봉입시킬 제1의 물질을 함유하는 제1의 비혼화성 수성 성분을 가하여, 2개의 비혼화성 성분중 제1의 성분으로부터 제1의 유중수 유액을 형성시키고; 하나 이상의 유기 용매중에 용해된 제2의 지질 성분을 제공하고 이 지질 성분에 봉입시킬 제2의 물질을 함유하는 제2의 비혼화성 수성 성분을 가하며, 2개의 제2비혼화성 성분중 제2의 성분으로부터 제2의 유종수 유액을 형성시킨 다음, 제1의 유중수 유액과 제2의 유중수 유액을 합하여 키메릭 유액을 형성시키고, 상기 키메릭 유액을 제3의 비혼화성 수성 성분내로 옮기고 침지시키며, 이 키메릭 유액을 분산시켜 제1의 물질을 함유하는 제1의 수성 성분 및 제2의 물질을 함유하는 제2의 수성 성분의 소적 다수를 함유하는 용매 소구체를 형성시킨 다음, 용매 소구체로부터 유기 용매를 증발시켜 이종소포 지질 소낭 또는 리포좀을 형성시킴으로써, 상기와 같은 이종소포 지질 소낭 또는 리포좀을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 다양한 친수성의 생물학적 활성 물질을 상기 이종소포 지질 소낭 또는 리포좀의 쳄버내에 별도로 봉입시킬 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이종소포 소낭 또는 리포좀의 쳄버내에 별도로 봉입되어 있는 조성이 상이한 별개의 생물학적 활성 물질 2개 이상을 환자에게 투여함에 의한, 이들을 사용한 환자의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 다른 목적, 양태 및 잇점은 명세서 및 특허청구의 범위를 통하여 나타난다.
[바람직한 양태의 기술]
명세서 및 특성청구의 범위를 통하여 사용되는 용어 다중소포 리포좀은 모두 동일한 성분을 함유하는 다수의 비-동심적 수성 쳄버로 둘러싸인 지질 이중층막으로 이루어진 인공의, 현미경적 지질-소낭을 의미한다. 대조적으로, 명세서 및 특허청구의 범위를 통하여 사용되는 용어 이종소포 리포좀은 2개 이상의 쳄버가 조성이 상이한 물질을 별도로 함유하는 다수의 수성 챔버로 둘러싸인 지질 이중중막으로 이루어진 인공의 현미경적 지질 소낭을 의미한다. 현미경적 지질 소낭은 다중라멜라 리포좀, 안정한 파우시라멜라 리포좀 및 다중소포 리포좀을 포함하지만, 이드로 제한되는 것은 아니다.
명세서 및 특허청구의 범위를 통하여 사용되는 용어 키메릭 유액은 조성이 상이한 2개의 물질이 상이한 수성 소적내에 각각 별도로 용해되어 있는, 유기 용매중에 현탁된 다수의 수적으로 이루어진 유액을 의미한다.
명세서 및 특허청구의 범위를 통하여 사용디는 용어 용매 소구체는 수용액의 다수의 작은 소적은, 유기 용매의 현미경적 구상체 소적을 나타낸다. 용매 소구체는 현탁시켜 제2의 수용액에 전체적으로 침지시킨다.
용액 중성 지질이란 자체적으로 막-형성능이 없으며 친수성 헤드(head) 그룹이 결핍된 오일 또는 지방을 나타낸다.
용어 양쪽성 지질은 친수성 헤드(head) 그룹 및 소수성 테일(tail) 그룹을 가지며 막 형성능이 있는 분자들을 의미한다.
본 발명의 조성물은 조성이 상이한 2개 이상의 물질이 소낭 또는 리포좀의 상이한 쳄버내에 각각 별도로 봉입된 이종 소포 지질 소낭 또는 리포좀이다.
다수의 다양한 생물학적 물질은 다중 소포 리포좀내의 봉입에 의해 혼힙시킬 수 있다. 이들에는 약물, 및 DNA, RAN, 다양한 종류의 단백질, 사람에게 효과적인 제조합 DNA 기술에 의해 제조된 단백질 호르몬, 조혈 성장 인자, 모노킨(monokine), 림포킨(lymphokine), 종양 괴사 인자, 인히빈(inhibin), 종양 성장 인자 α 및 β, 뮐러관 억제 물질(mullerian inhibitory substance), 신경 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판-유래된 성장 인자, LH 및 기타 분비 호르몬을 포함하는 하수체 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌(calcitonin), 백신화를 위한 면역원으로 작용하는 단백질 및 DNA와 RAN 서열과 같은 기타 다른 종류의 물질이 포함된다.
하기 표 1은 하이드로클로라이드 존재하에서 이종소포 리포좀내에 봉입될 수 있으며 사람에게 유효한 대표적인 생물학적 활성 물질의 목록이다.
이종소포 소낭 또는 리포좀을 제조하는 바람직한 방법은 도면을 참조로 기술한다. 제1단계(제1도)에서 봉입시킬 조성의 제1의 수성 물질(10)을 바이알(vial)(14)내의 제1의 지질 성분(12)에 가한다. 바이알(14)를 봉하고 제2의 단계(제2도)에서 볼텍스 혼합기의 헤드에 접지시킴에 의해, 혼합 및 진탕시켜 봉입시킬 조성의 제1의 물질(10)을 함유하는 제1유중수 유액(16)을 형성시킨다. 제3단계(제3도)에서, 제2의 바이알(14a)중, 봉입시킬 제2의 수성 물질(10a)를 제2의 지질 성분(12a)에 가하고, 이 바이알(14a)를 봉한 다음 제4단계(제4도)에서 볼텍스 혼합기의 헤드에 접지시킴에 의해 봉입시킬 조성의 물질(10a)을 함유하는 제2유중수 유액(16a)를 형성시킨다.
제5단계(제5도)에서 제1의 (16) 및 제2의 (16a)의 유중수 유액을 함께 가하여 손으로 혼합함으로써 키메릭 유액(17)을 제조한다.
제6단계(제6도)에서 제5단계의 키메릭 유액 일부를, 좁은 팁 파스퇴르 피펫을 통하여 본원에서 하나로 나타낸 2개의 1드램(dram) 바이알 (20)내로 신속하게 분출시킴에 의해, 제3의 비혼화성 수성 성분(18a)을 함유하는 바이알에 개별적으로 가한다.
제7단계(제7도)에서 제6단계의 바이알을 볼텍스 혼합기로 진탕시켜 클로로포름 소구체 현탁액(21)을 형성시키고, 제8단계(제8도)에서 각 바이알(18a)내 클로로포름 소구체 현탁액(21)을 제7단계의 증발 탱크(19)로 이동시키고 상기 클로로포름을 질소 가스 스트림에 의해 증발시킴으로써, 단일 리포좀(22)내 하나 이상의 내부 수성 쳄버내에 제1의 물질(10)이 함유되고 나머지 내부 수성 쳄버내에 제2의 물질(10a)가 함유된 이종소포 리포좀(22)를 제공한다.
봉입시킬 물질 각각은 리포좀 또는 소낭으로부터의 누출 속도를 저하시키는, 염산과 같은 하이드로클로라이드의 존재하에서 봉입시키는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 표1에 나타낸 바와 같이 어떠한 생물학적 활성 물질도 소낭 또는 리포좀의 쳄버내에 독립적으로 봉입시킬 수 있다.
하기 실시예에 소낭 또는 리포좀이 분리된 쳄버내의 상이한 조성의 물질 2개를 봉입시키는 바람직한 방법을 설정한다.
[실시예 1]
디데옥시사이티딘/클루코오스 이종소포 리포좀의 제조
제1단계 ; 제1의 수성 물질(수중의 20㎎/㎖ 디데옥시사이티딘 용액과 0.1N 염산 1㎖)을 제1의 지질 성분(디올레오일 레시틴 9.3μmole, 디팔미토일 포스파티딜글리세롤 2.1μmole, 콜레스테롤 15μmole, 트리올레인 1.8μmole 및 클로로포름 1㎖)을 함유하는 1드렘 바이알을 가한다.
제2단계 ; 제1의 바이알을 봉하고 볼텍스 혼합기의 헤드에 접지시켜 최대 속도로 6분 동안 진탕시킴으로써 제1의 유중수 유액을 형성시킨다.
제3단계 ; 제2의 바이알내에서, 제2의 수성 물질(수중의 30㎎/㎖ 글루코오스 용액과 0.1N 염산 1㎖)를 제2의 지질 성분(제1의 지질 성분과 동일하다)에 가한다.
제4단계 ; 제2의 바이알을 봉하고 볼텍스 혼합기의 헤드에 접지시켜 최대 속도로 6분동안 진탕시킴으로써 제2의 유중수 유액을 형성시킨다.
제5단계 ; 제1의 유액 0.5㎖를 제2의 바이알에 가하고 손으로 혼합하여 키메릭 유액을 제조한다.
제6단계 ; 키메릭 유액의 1/2을 좁은 팁 파스퇴르 피펫을 통해, 각각 제3의 비혼화성 수성 성분(물 2.5㎖, 32㎎/㎖ 글루코오스, 40nM 유리-염기 라이신)을 함유하는 1드램 바이알내에 별개로 신속하게 분출시킨다.
제7단계 ; 상기 제6단계의 바이알을 5로 셋팅된 볼텍스 혼합기 상에서 3초 동안 진탕시켜 자체내에 제1 및 제2의 수성 물질의 소적을 다수 함유하는 용매 소구체를 형성시킨다.
제8단계 ; 각 바이알중 클로로포름 소구체 현탁액을 물 4.5㎖, 35㎎/㎖ 글루코오스 및 22nM 유리-염기 라이신을 함유하는 2ℓ짜리 비이커의 하부로 이전시킨다. 7ℓ/분 속도의 질소 가스 스트림을 비이커를 통해 15℃에서 5분에 걸쳐 플러슁시켜 클로로포름을 증발시킨다.
상기 실시예에서는 단일 리포좀내에서 내부 수성 쳄버의 대략 5/6이 글루코오스를 독립적을 함유하고 내부 수성 쳄버의 나머지 1/6이 디데옥시사이티딘을 독립적으로 함유하는 이종소포 리포좀을 제조하는 방법이 기술되었다. 제1의 수성 물질로서 디데옥시사이티딘 용액을 함유하고 제2의 수성 물질로서 글루코오스를 함유하는 이종 소포 리포좀은 비 이종소포 리포좀에 비해 매우 현저하게 안정하다.
[실시예 2]
본 실시예는 IL-2(인터루틴-2) 및 라이신 하이드로클로라이드를 함유하는 이종소포 리포좀의 합성에 관한 것이다: 제조된 각각의 리포좀 배취에 대해, 10㎎/㎖ HSA(사람 혈청 알부민), IL-2 1㎍, 200mM 라이신 HCL(pH 7.13)을 함유하는 물 1㎖를 디올레오일 레시틴 9.3μmole, 디팔미토일 포스파티딜 글리세롤 2.1μmole, 콜레스테롤 15μmole 및 트리올레인 1.8μmole 및 클로로포름 1㎖를 함유하는(이것은 제1의 유중수 유액이다) 1드램짜리 바이알에 가한다. 제2의 유중수 유액에 대해, 라이신 HCL(IL-2가 없음) 1㎖를 디올레오일 레시틴 9.3μmole, 디팔미토일 포스파티딜글리세롤 2.1μmole, 콜레스테롤 15μmole 및 트리올레인 1.87μmole 및 클로로포름 1㎖를 함유하는 1드램짜리 바이알을 가한다. 상기 2개의 바이알 각각을 볼텍스 혼합기 헤드에 개별적으로 접지시켜 최대 속도로 6분 동안 계속해서 진탕시킨다.
제1의 유중수 유액 0.5㎖를 제2의 유액 2㎖에 가학 혼합하여 키메릭 유중수 유액을 제조한다. 키메릭 유액의 1/2을 수중 4% 글루코오스 2.5㎖ 및 200mM 라이신 유리-염기 0.1㎖을 각각 함유하는, 1드램짜리 바이알을 좁은 팁 파스퇴르 피펫을 통해 신속하게 분출시키고, 최대 속도로 3초 동안 진탕시켜 클로로포름 소구체를 형성시킨다. 상기 클로로포름 소구체 현탁액을 수중 4% 글루코오스 5㎖ 및 200mM 라이신이 유리된 염기 0.2㎖를 함유하는 250㎖짜리 삼각 플라스크내로 옮긴다. 질소 가스 스트림을 7ℓ/분 속도로 37℃에서 5분에 걸쳐 플라스크를 통해 플러슁시켜 클로로포름을 증발시킨다.
[실시예 3]
본 실시예는 제1의 수성 물질로서 아라(ara)-C 용액을 함유하고 제2의 수성물질로서 증류수를 함유하는 이종소포 리포좀의 합성에 관한 것이다. 제조된 각각의 리포좀 배취에 대해, pH가 1.1인 100㎎/㎖ 아라-C를 함유하는 물 1㎖를 디올레오일 레시틴 9.3μmole, 디팔미토일 포스파티딜글리세롤 2.1μmole, 콜레스테롤 15μmole, 및 트리올레인 1.8μmole 및 클로로포름 1㎖를 함유하는 1드램짜리 바이알내에 가하고, 볼텍스 혼합기의 헤드에 집지시켜 최대 속도로 6분 동안 진탕시킨다(이는 제1의 유중수 유액이다). 반응계 자체내에서 제2유중수 유액을 생성시키기 위해, 성분의 1/2을 제1의 유중수 유액으로부터 제거한 다음, 증류수 1㎖를 잔류하는 제1의 유중수 유액내에 가하고 이 1드램짜리 바이알을 최대 속도에서 10초 동안 진탕시킨다. 이렇게 하여 키메릭 유중수 유액이 수득된다. 키메릭 유액의 1/2은 좁은 팁 파스퇴로 피펫을 통하여 수중 4% 글루코오스 2.0㎖ 및 200mM 라이신이 유리된 염기 0.5㎖를 각각 함유하는 1드램짜리 바이알내에 신속하게 분출시키고, 최대 속도에서 3초 동안 진탕시켜 클로로포름 소구체를 형성시킨다. 상기 클로로포름 소구체 현탁액을 수중 4% 글루코오스 4㎖ 및 200mM 라이신이 유리된 염기 0.5㎖를 함유하는 250㎖짜리 삼각 플라스크내로 옮긴다. 질소 가스 스트림을 7ℓ/분의 속도로 플라스크를 통해 37℃에서 5분에 걸쳐 플러슁시켜 클로로포름을 증발시킨다.
[실시예 4]
과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 함유하는 이종소포 리포좀의 합성 IL-2를 GM-CSF 1㎍으로 교체시키는 것 외에는 실시예 2에서 기술한 것과 동일한 방법을 사용한다.
[실시예 5]
다양한 지질 조성의 이종소포 리포좀의 합성 및 리포좀내로 다양한 물질의 혼힙 디올레오일 레시틴을 사용하는 대신, 디팔미토일 포스파티딜글리세롤, 콜레스테롤, 트리올레인(TO), 포스파티딜 콜린(PC); 카디올리핀(CL); 디미리스토일 포스파티딜글리세롤(DMPG); 포스파티딜 에탄올아민(PE); 포스파티딜 세린(PS); 디미리스토일 포스파티드산(DMPA)와 같은 기타 양쪽성 지질 및 다양하게 배합된 트리카프릴린(TC)과 같은 기타 천연 지질을 사용하여 유사한 결과를 달성시킬 수 있다. 예를 들면, PC/C/CL/TO (4.5/4.5/1/1 몰비); DOPC/C/PS/TO(4.5/4.5/1/1 몰비); PC/C/DPPG/TC (5/4/1/1 몰비); PC/C/PG/TC(5/4/1/1 몰비); PE/C/CL/T0(4.5/4.5/1/1 몰비); 및 PC/C/DMPA/TO(4.5/4.5/1/1 몰비);를 모두 사용할 수 있다. 글루코오스, 슈크로오스, 메토트렉세이트, 폰슈 S(Ponceau S)와 같은 다른 수용성 물질을 혼힙시키기 위해, 실시예 2중 IL-2에 대한 바람직한 물질을 단순히 치환시킨다. 또한, 표 1에 기재된 것과 같은, 적합한 용량의 기타 생물학적 활성 물질을 실시예 2에서와 같이 IL-2에 대해 유사하게 치환시킬 수 있다.
[실시예 6]
본 실시예에서는, 상기 실시예의 지질 성분중 트리올레인을 기타 트리글리세라이드, 식물성 오일, 동물성 지방, 토코페롤, 토코페롤 에스테르, 콜레스테릴 에스테르 또는 탄화수소를 우수한 수율로써 단독으로 또는 배합물 형태로 치환시킨다.
[실시예 7]
상기 실시예의 리포좀보다 작은 것을 제조하기 위해, 실시예 1 또는 2를 참조하여, 실시예 1 또는 2의 제4단계에서 교반 또는 균질화의 기계적 강도 또는 공정 시간을 증가시킨다. 리포좀을 크게 제조하기 위해, 실시예 1 또는 2의 제4단계에서 교반 또는 균질화의 기계적 강도 또는 공정 시간을 감소시킨다.
특수 목적의 치료가 요구되는 환자에게 2가지의 별개의 생물학적 활성 화합물을 제공하는 것이 바람직할 경우 이종소포 리포좀을 통상적인 방법으로 환자에게 투여할 수 있다.
사람이 사용하기에 적절한 용량 범위는 신체 표면적(m)에 대해 1 내지 6000㎎의 범위이다. 이 범위는 피하 투여와 같은 일부 적용에서는 매우 클 수 있으므로, 필요한 용량은 매우 적을 수 있으나, 복강내 투여와 같은 다른 적용시 사용되는 바람직한 용량은 매우 클수 있다. 상기 용량 범위 이상의 용량을 투여할 수 있다해도, 이 범위는 실질적으로 모든 생물학적 활성 물질에 대한 사용 범위폭을 수용한다.
다종소포 리포좀은 예를 들면, 협막내, 복강내, 피하내, 정맥내, 임파내, 경구 조직, 점학하조직, 위장 상피, 요성기 상피 및 신체의 다양한 점막을 포함하는 다수의 상이한 상피 하부, 및 근육내의 모든 바람직한 경로에 의해 투여할 수 있다.
리포좀의 쳄버중에 별도로 2가지 이상의 물질을 봉입시킬 경우, 제3 또는 제4의 생물학적 활성 물질을 함유하는 제3 (또는 제4)의 수성 성분을 형성시키고, 혼힙하여 제3 또는 제4의 유중수 유액을 형성시킨 다음, 제1 및 제2의 유액과 합하고 혼합하여 3가지 이상의 생물학적 활성 물질을 함유하는 키메릭 유액을 형성시킨다. 방법의 나머지 공정은 2가지의 생물학적 활성 화합물 또는 물질을 봉입하는 경우에서 기술한 것과 동일하다.
따라서 본 발명은 목적 및 목표를 달성하며 고유의 기타 장점외에 언급한 장점을 가진다.
본 발명의 실시예가 공개의 목적을 위해 주어졌다 해도, 특허청구 범위에서 정의한 본 발명의 취지내에서 변화가 이루어질 수 있다.

Claims (29)

  1. 동일한 리포좀(liposome)의 별개의 쳄버(chamber)내에 봉입되어 있는 2개 이상의 상이한 생물학적 활성 물질을 지닌 이종소포 지질 소낭(heterovesicular lipid vesicle) 또는 리포좀.
  2. (a) 하나 이상의 유기 용매중에 용해된 제1의 지질 성분을 제공하고 봉입시킬 제1의 생물학적 활성 물질을 함유하는 제1의 비혼화성 수성 성분을 상기 지질 성분에 가하는 단계; (b) 제1의 비혼화성 성분 2개로부터 제1의 유중수 유액을 형성시키는 단계; (c) 하나 이상의 유기 용매중에 용해된 제2의 지질 성분을 제공하고 봉입시킬 제2의 물질을 함유하는 제2의 비혼화성 수성 성분을 상기 지질 성분에 가하는 단계; (d) 제2비혼화성 성분 2개로부터 제2의 유중수 유액을 형성시키는 단계; (e) 제1의 유중수 유액 및 제2의 유중수 유액을 합하여 키메릭 유액(chimeric emulsion)을 형성시키는 단계; (f) 단계 (a) 및 (c)의 유기 용매와 비혼화성인 제3의 매질중으로 단계(e)의 키메릭 유액을 이전시켜 침지시키는 단계; (g) 단계 (f)의 키메릭 유액을 분산시켜 제1의 물질을 함유하는 제1의 수성 성분 및 제2의 물질을 함유하는 제2의 수성 성분의 소적들을 다수 함유하는 용매 소구체를 형성시키는 단계 및 (h) 단계 (g)의 용매 소구체로부터 유기 용매를 증발시켜 이종소포 리포좀을 형성시키는 단계를 포함하여, 수성 쳄버중에 별개로 봉입된 2개 이상의 상이한 생물학적 활성 물질을 지닌 이종소포 지질 소낭 또는 리포좀을 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 제1 및 제2의 지질 성분이 인지질 또는 몇 개의 인지질의 혼합물인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 3개 이상이 비혼화성 수성 성분을 함유하는 유중수 유액 3개 이상을 합하여 키메릭 유액을 형성시키는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 제1 및 제2의 지질 성분이 동일한 방법.
  6. 제3항에 있어서, 인지질이 포스파티딜콜린, 카디오리핀, 포스파티딜에탄올아민, 스핀고미엘린, 라이소포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤 및 포스파티드산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 하나 이상의 지질 성분이 전체적으로 음전하(들)를 띈 지질을 함유하는 방법.
  8. 제3항에 있어서, 하나 이상의 인지질이 콜레스테롤과의 혼합물로 제공되는 방법.
  9. 제3항에 있어서, 하나 이상의 인지질이 스테아릴아민과의 혼합물로 제공되는 방법.
  10. 제2항에 있어서, 제1 및 제2의 물질중 하나 이상이 호지성의 생물학적 활성물질인 방법.
  11. 제2항에 있어서, 제1 및 제2의 지질 성분중 하나 이상이 단독의 중성 지질이거나 트리글리세라이드, 식물성 오일, 동물 지방, 토코페롤, 토코페롤 에스테르, 콜레스테릴 에스테르 및 탄화수소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 물질과 배합된 중성 지질인 방법.
  12. 제2항에 있어서, 유기 용매가 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 할로겐화 에테르, 에스테르 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  13. 제2항에 있어서, 하이드로클로라이드가 염산, 라이신 하이드로클로라이드, 히스티딘 하이드로클로라이드 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  14. 제2항에 있어서, 생물학적 활성 물질이 진수성인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 친수성의 생물학적 활성 물질이 인터루킨-2, 사이토신 아라비노사이드, 메토트렉세이트, 5-프룰오로우라실, 시스플라틴, 플록스우리딘, 멜파란, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 티오테파, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 스트렙토조신, 류프롤라이드, 인터페론, 칼시토닌, 독소루비신, 다우노루비신, 미톡스안트론, 아마크린, 악티노마이신 및 블레오마이신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  16. 제2항에 있어서, 2개의 성분의 유화가 기계적인 교반, 초음파 에너지 및 노즐분무로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법을 사용하여 수행되는 방법.
  17. 제2항에 있어서, 제3의 수성 성분이 하나 이상의 산-중화제를 함유하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 산-중화제가 유기-염기 라이신 및 유리-염기 히스티딘으로 이루어진 그룹으로부터 단독으로 또는 배합물로서 선택되는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 제3의 수성 성분이 탄수화물 및 아미노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용질을 추가로 함유하는 수용액인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 제3의 수성 성분이 글루코오스, 슈크로오스, 락토오스, 유리-염기 라이신 및 유리-염기 히스티딘으로 이루어진 그룹으로부터 단독으로 또는 배합물로서 선택된 용질을 함유하는 수용액인 방법.
  21. 제2항에 있어서, 용매 소구체를 형성시키기 위한 분산 단계가 기계적인 교반, 초음파 에너지 및 노즐 분무로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법을 사용하여 수행되는 방법.
  22. 제2항에 있어서, 유기 용매의 증발 단계가 제2의 수성 성분위에 질소 가스를 통과시킴으로써 수행되는 방법.
  23. 동일한 리포좀의 별개의 쳄버내의 봉입된 2개 이상의 상이한 생물학적 활성 물질(이 물질중 하나 이상은 하이드로클로라이드의 존재하의 봉입된 것이다)을 함유하는 이종소포 리포좀.
  24. 제23항에 있어서, 하이드로클로라이드가 염산, 라이신 하이드로클로라이드, 히스티딘 하이드로클로라이드 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이종소포 리포좀.
  25. 리포좀의 별개의 쳄버내에 봉입된 2개 이상의 상이한 생물학적 활성 물질(이 물질중 하나 이상은 염산 또는 기타 산 하이드로클로라이드 및 중화제의 존재하에서 봉입된 것이다)을 함유하는 이종소포 리포좀.
  26. 제23항에 있어서, 생물학적 활성 물질이 부정맥 치료제, 천식 치료제, 항생제, 항암제, 당뇨병 치료제, 항진균제, 항히스타민제, 고혈압 치료제, 저혈합 치료제, 구충제, 항바이러스제, 세포 표면 수용기 차단제, 글루코오스, 심장 글리코사이드, 호르몬, 면역 요법제, 핵산 및 동족체, 단백질 및 당단백질, 진정제 및 진통제, 스테로이드, 정신 안정제, 백신 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이종소포 리포좀.
  27. 제25항에 있어서, 생물학적 활성 물질이 부정맥 치료제, 천식 치료제, 항생제, 항암제, 당뇨병 치료제, 항진균제, 항히스타민제, 고혈압 치료제, 저혈합 치료제, 구충제, 항바이러스제, 세포 표면 수용기 차단제, 글루코오스, 심장 글리코사이드, 호르몬, 면역 요법제, 핵산 및 동족체, 단백질 및 당단백질, 진정제 및 진통제, 스테로이드, 정신 안정제, 백신 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이종소포 리포좀.
  28. 동일한 리포좀의 별개의 쳄버내에 봉입되어 있는, 부정맥 치료제, 천식 치료제, 항생제, 항암제, 당뇨병 치료제, 항진균제, 항히스타민제, 고혈압 치료제, 저혈합 치료제, 구충제, 항바이러스제, 세포 표면 수용기 차단제, 글루코오스, 심장 글리코사이드, 호르몬, 면역 요법제, 핵산 및 동족체, 단백질 및 당단백질, 진정제 및 진통제, 스테로이드, 정신 안정제, 백신 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상이한 생물학적 활성 물질 2개 이상을 함유하는 이종소포 지질 소낭 또는리포좀.
  29. 제2항에 있어서, 생물학적 활성 물질이 부정맥 치료제, 천식 치료제, 항생제, 항암제, 당뇨병 치료제, 항진균제, 항히스타민제, 고혈압 치료제, 저혈합 치료제, 구충제, 항바이러스제, 세포 표면 수용기 차단제, 글루코오스, 심장 글리코사이드, 호르몬, 면역요법제, 핵산 및 동족체, 단백질 및 당단백질, 진정제 및 진통제, 스테로이드, 정신 안정제, 백신 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
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