NO304576B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av en heterovesikulµr lipidvesikkel eller liposom - Google Patents
FremgangsmÕte for fremstilling av en heterovesikulµr lipidvesikkel eller liposom Download PDFInfo
- Publication number
- NO304576B1 NO304576B1 NO923624A NO923624A NO304576B1 NO 304576 B1 NO304576 B1 NO 304576B1 NO 923624 A NO923624 A NO 923624A NO 923624 A NO923624 A NO 923624A NO 304576 B1 NO304576 B1 NO 304576B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- biologically active
- group
- encapsulated
- lipid
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 3
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims 5
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims 3
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims 2
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 claims 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- -1 sphingomyelin Chemical compound 0.000 claims 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical class C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 claims 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003472 antidiabetic agent Chemical class 0.000 claims 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003096 antiparasitic agent Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 claims 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 claims 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 claims 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 claims 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 claims 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 9
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 9
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 5
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229940093609 tricaprylin Drugs 0.000 description 4
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 3
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 2
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SKBXVAOMEVOTGJ-UHFFFAOYSA-N xi-Pinol Chemical compound CC1=CCC2C(C)(C)OC1C2 SKBXVAOMEVOTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010004250 Inhibins Proteins 0.000 description 1
- 102000002746 Inhibins Human genes 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av en heterovesikulær lipidvesikkel eller liposom som har minst to forskjellige biologiske aktive forbindelser separat innkapslet i vandige rom derav.
Multivesikulære liposomer er en av de tre hovedtypene av liposomer som først ble fremstilt av Kim et al., (1983, Biochim, Biophys. Acta 782, 339-348), og er unikt forskjellig fra de unilamellære (Huang, 1969, Biochemistry 8, 344-352; Kim, et al. 1981, Biochim. Biophys. Acta 646, 1-10) og multilammellære (Bangham, et al. 1965, J. Mol, Bio. 13, 238-252) liposomene på grunn av at det eksisterer multiple ikke-konsentriske vandige rom deri. Tidligere beskrevne teknikker for fremstilling av liposomene vedrører produksjonen av ikke-multivesikulære liposomer; for eksempel ifølge U.S. patentene nr. 4.522.803 - Lenk, 4.310.506 - Baldeschwieler, 4.235.871-Papahadjopoulos, 4.224.179 - 4.078.052 - Papahadjopoulos, 4.394.372 - Taylor, 4.308.166 - Marchetti, 4.485.054 - Mezei og 4.508.703 - Redziniak. For en oversikt over de forskjellige fremgangsmåtene for liposompreparering, kan det refereres til Szoka, et al. 1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467-508.
Heterovesikulaere liposomer er lipidvesikler eller liposomer med multiple indre vandige rom der det er minst to forbindelser av forskjellige sammensetninger som hver er innkapslet i separate rom innenfor en liposom. Lipidvesiklene eller liposomene med multiple indre vandige rom omfatter, men er ikke begrenset til, multilamellære liposomer, stabile paucilamellære liposomer og multivesikulære liposomer. Det er meget fordelaktig å tilveiebringe et liposomleveringssystem der to eller flere forskjellige forbindelser hver er innkapslet i separate avdelinger i en enkel liposom i steden for innkapslet sammen i hver avdeling av liposomen. Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en heterovesikulær lipidvesikkel eller liposom som har minst to forskjellige biologisk aktive forbindelser separat innkapslet i vandige rom derav,
kjennetegnet ved følgende trinn:
a) tilveiebringe en første lipidkomponent løst opp i en eller flere organiske oppløsningsmidler, og tilsetning inn i nevnte lipidkomponent en ikke-blandbar første vandige komponent som inneholder en første biologisk aktiv forbindelse som skal bli innkapslet; b) dannelse av en første vann-i-olje-emulsjon fra de første to ikke-blandbare komponentene; c) tilveiebringe en andre lipidkomponent løst opp i en eller flere organiske oppløsningsmidler og tilsetning inn i nevnte lipidkomponent en ikke-blandbar andre komponent inneholdende en andre forbindelse som skal bli innkapslet; d) dannelse av en andre vann-i-olje-emulsjon fra de andre to ikke-blandbare komponentene; e) dannelse av en chimerisk emulsjon ved kombinering av den første vann-i-olje-emulsjonen og den andre vann-i-ol je-emulsj onen; f) overføring og nedsenking av produktet ifølge trinn (e) i et tredje medium som ikke er blandbar med nevnte orgniske oppløsningsmidler; g) dispergering av den chimeriske emulsjonen for å danne oppløsningsmiddelsfæroler inneholdende multiple dråper av den første vandige komponenten inneholdende den første forbindelsen og den andre vandige komponenten inneholdende den andre forbindelsen; og h) avdampning av de organiske oppløsningsmidlene fra oppløsningsmiddelsfærolene for å danne de heterovesikulaere liposomene.
I emulsjonen vil vanndråpene suspendert i det organiske oppløsningsmidlet danne de indre vandige rommene, og monolaget til de amfipatiske lipidene som kler de vandige rommene, vil utgjøre et blad av bilagsmembranen i slutt-produktet. En andre lipidkomponent blir deretter dannet ved oppløsning av de amfipatiske lipidene i et flyktig organisk oppløsningsmiddel og tilsetning av en ikke-blandbar annen vandig komponent som inkluderer en andre forbindelse som skal bli innkapslet, fortrinnsvis i nærvær av saltsyre. En andre emulsjon blir deretter dannet. En chimerisk emulsjon blir deretter dannet ved kombinering av de første og andre emulsjonene. Den chimeriske emulsjonen består av multiple vanndråper, suspendert i organisk oppløsningsmiddel, der forbindelsene til de to forskjellige sammensetningene hver er oppløst separat i forskjellige vandige dråper. Den chimeriske emulsjonen blir deretter nedsenket i en tredje vandig ublandbar komponent, fortrinnsvis inneholdende en eller flere ikke-ioniske osmotiske midler og syrenøytraliserende middel med lav ionestyrke og deretter mekanisk deling av denne for å danne oppløsningsmiddelsfæroler suspendert i den tredje vandige komponenten. Oppløsningsmiddelsfærolene inneholder multiple vandige dråper hvor forbindelsene til de to forskjellige sammensetningene hver er oppløst separat i forskjellige vandige dråper innenfor en enkel oppløsnings-middelsfærol. Det flyktige organiske oppløsningsmidlet blir avdampet fra sfærolene, fortrinnsvis ved å sende en gasstrøm over suspensjonen. Når oppløsningsmidlet er fullstendig avdampet, blir sfærolene omdannet til heterovesikulære liposomer med multiple indre vandige rom hvor to forbindelser av forskjellige sammensetninger blir innkapslet separat i forskjellige rom innenfor en liposom.
Anvendelse av saltsyre med et nøytraliserende middel eller andre hydroklorider med sakte lekkasjerater er hensiktsmessig for høy innkapslingseffektivitet og for en sakte lekkasjerate av innkapslede molekyler i biologiske væsker og ln vlvo. Det er også foretrukket å anvende nøytraliserende middel med lav ionestyrke for å forhindre at oppløsningsmiddelsfæroler kleber seg til hverandre.
Det er derfor en hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse å fremstille en heterovesikulær lipidvesikkel eller liposom som har minst to forbindelser med forskjellige sammensetninger som hver er innkapslet separat i forskjellige rom av vesikkelen eller liposomen.
En ytterligere hensikt ifølge oppfinnelsen er å fremstille en heterovesikulær liposom inneholdende minst to biologisk aktive forbindelser av forskjellige sammensetninger som hver er innkapslet separat i rommene til liposomen i nærvær av saltsyre eller andre hydroklorider som gjør lekkasjen av disse saktere.
Det er en annen hensikt ifølge oppfinnelsen å fremstille en heterovesikulær liposom inneholdende minst to biologisk aktive forbindelser med forskjellige sammensetninger som hver er innkapslet separat i rommene til liposomen i nærvær av saltsyre eller andre hydroklorider og et nøytraliserende middel.
En ytterligere hensikt er å tilveiebringe en slik fremgangsmåte med forskjellige hydrofile biologiske aktive materialer og som kan bli innkapslet separat i rommene til de heterovesikulaere lipidvesiklene eller liposomene.
Andre og ytterligere hensikter, trekk og fordeler med oppfinnelsen fremkommer fra beskrivelsen og kravene.
Figurene 1-8 er skjematiske diagrammer som illustrerer prepareringen av en heterovesikulær vesikkel eller liposom.
Betegnelsen "multivesikulære liposomer" som anvendt i beskrivelsen og kravene, betyr mikroskopiske lipid-vesikler som er fremstilt av mennesker, bestående av lipidbilagsmembraner som inneslutter multiple ikke-konsentriske vandige rom som alle inneholder den samme komponenten. I kontrast betyr betegenelsen "heterovesikulaere liposomer som anvendt i beskrivelsen og kravene menneskefremstilte, mikroskopiske væskevesikler bestående av lipidbilagsmembraner som inneslutter multiple, vandige rom hvori minst to av rommene separat inneholder forbindelser av forskjellige sammensetninger. De mikroskopiske lipidvesiklene innbefatter, men er ikke begrenset til, multilamellære liposomer, stabile paucilamellaere liposomer og multivesikulære liposomer.
Betegnelsen "chimerisk emulsjon" som anvendt i beskrivelsen og kravene, betyr en emulsjon som består av multiple vanndråper suspendert i organisk oppløsningsmiddel der forbindelsene av to forskjellige sammensetninger hver er oppløst separat i forskjellige vandige dråper.
Betegnelsen "oppløsningsmiddelsfærol" som anvendt i beskrivelsen og kravene betyr en mikroskopisk sfæroid dråpe av organisk oppløsningsmiddel, hvori det er multiple mindre dråper av vandig oppløsning. Oppløsningsmiddelsfærolene er suspenderte og totalt nedsenket i en andre vandig oppløsning.
Betegnelsen "nøytralt lipid" betyr olje eller fettstoffer som ikke har noen membrandannende evne i seg selv, og som mangler en hydrofil "hode"-gruppe.
Betegnelsen amfipatiske lipider betyr de molekylene som har en hydrofilisk "hode"-gruppe og hydrofob "hale"-gruppe, og som har membrandannende evne.
Mange og forskjellige biologiske forbindelser kan bli inkorporert ved innkapsling innenfor de multivesikulære liposomene. Disse innbefatter medikamenter og andre typer av materialer så som DNA, RNA, proteiner av forskjellige typer, proteinhormoner produsert ved rekombinant DNA teknologi som er effektiv i mennesker, hematopoietiske vekstfaktorer, monokiner, lymfokiner, tumornekrosefaktor, inhibin, tumor-vekstfaktor alfa og beta, mullerisk inhibitorisk forbindelse, nervevekstfaktor, fibroblastvekstfaktor, blodplateavledet vekstfaktor, slimavsondrende og hypofysehormoner inkluderer LH og andre frigjørende hormoner, kalsitonin, proteiner som virker som immunogener for vaksinering og DNA og RNA sekvenser.
Følgende tabell 1 omfatter en liste av representative biologisk aktive forbindelser som kan bli innkapslet i heterovesikulaere liposomer i nærvær av et hydroklorid og som er effektive i mennesker.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av den heterovesikulaere vesikkelen eller liposomen er illustrert i tegningen som det når refereres til. Trinn 1 (figur 1) blir en første vandige forbindelse av sammensetning 10 som skal bli innkapslet tilsatt til en første lipidkomponent 12 i beholder 14. Beholder 14 blir deretter forseglet, og i trinn 2 (figur 2) blandet og ristet, og blir koblet til toppen av en vortex-blander for å danne den første vann-i-olje-emulsjonen 16 inneholdende den første forbindelsen av sammensetning 10 som skal bli innkapslet. I trinn 3 (figur 3), blir en andre beholder 14a, en andre vandig forbindelse 10a som skal bli innkapslet, tilsatt til en andre lipidkomponent 12a, og beholderen 14a blir forseglet, og i trinn 4 (figur 4) blandet, ved å bli koblet til toppen av en vortex-blander for å danne en andre vann-i-olje-emulsjon 16a, inneholdende forbindelsen av sammensetning 10a som skal bli innkapslet.
I trinn 5 (figur 5) blir de første 16 og andre 16a vann-i-ol je-emul sjonene tilsatt sammen og blandet, ved hånd, for å danne en "chimerisk" emulsjon 17.
I trinn 6 (figur 6) blir en del av den chimeriske emulsjonen i trinn 5 individuelt tilsatt til beholdere inneholdende en tredje ikke-blandbar vandig komponent 18a ved hurtig sprøyting gjennom en snever Pasteur-pipette tupp inn i to en-"draro" beholdere 20, her vist som én.
I trinn 7 (figur 7) blir beholderne fra trinn 6 ristet ved hjelp av en vortex-blander, for å danne en kloroform-sfaerol suspens jon 21, og i trinn 8 (figur 8) blir kloroform sfærolsuspensjon 21 i hver beholder 18a overført inn i en avdampningstank 19 fra trinn 7 og kloroformen blir avdampet, ved hjelp av en strøm av nitrogengass, for derved å tilveiebringe den heterovesikulaere liposomen 22 som inneholder en første forbindelse 10 i en eller flere indre vandige rom og en andre forbindelse 10a i de gjenværende indre vandige rommene innenfor en enkel liposom 22.
Hver av forbindelsene som skal bli innkapslet blir fortrinnsvis innkapslet i nærvær av en hydroklorid så som hydro-kloridsyre som senker deres lekkasjerate fra liposomen eller vesikkelen.
Som tidligere nevnt kan en hvilken som helst biologisk aktiv forbindelse, som illustrert i tabell 1, bli innkapslet separat i rommene til vesikkelen eller liposomene.
Følgende eksempler angir foretrukne fremgangsmåter for innkapsling av to forbindelser av de forskjellige sammensetningene i separate rom av en vesikkel eller liposom.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av dideoksvcvtidin/ glukose heterovesikulaere liposomer
Trinn 1: En første vandige forbindelse (1 ml 20 mg/ml dideoksycytidinoppløsning i vann med 0,1 N saltsyre) ble tilsatt inn i en en-"dram" beholder inneholdende den første lipidkomponenten (9,3 jjmol dioleoyl-lecitin, 2,1 pmol dipalmitoyl-f osf atidylglyserol, 15 jjmol kolesterol, 1,8 jjmol triolein og 1 ml kloroform).
Trinn 2: Den første beholderen ble forseglet og koblet til toppen av en votex-blander og ristet ved maksimal hastighet i 6 minutter for å danne den første vann-i-olje-emulsjonen.
Trinn 3: I den andre beholderen ble den andre vandige forbindelsen (1 ml 30 mg/ml glukoseoppløsning i vann med 0,1 N saltsyre) tilsatt inn i den andre lipidkomponenten (som er identisk emd den første lipidkomponenten).
Trinn 4: Den andre beholderen ble forseglet og koblet til toppen av en vortex-blander og ristet ved maksimal hastighet i 6 minutter for å danne den andre vann-i-olje-emulsjonen. Trinn 5: 0,5 ml av den første emulsjonen ble tilsatt til den andre beholderen og blandet for hånd for å danne en "chimerisk" emulsjon.
Trinn 6: Halvparten av den "chimeriske" emulsjonen ble individuelt hurtig suget gjennom en snever Pasteur-pipette inn i en en-"dram" beholdere som hver inneholder en tredje ikke-blandbar vandig komponent (2,5 vann, 32 mg/ml glukose, 40 mM fribase-lysin.
Trinn 7: Beholderne fra tinn 6 ble ristet på vortex-blanderen i 3 sekunder ved "5"-stillingen for å danne oppløsningsmiddelsfæroler inneholdende multiple dråper av de første og andre vandige forbindelsene.
Trinn 8: Kloroform-sferolsuspensjonene i hver beholder ble overført til bunnen av en 2 1 beholder inneholdende 4,5 ml vann, 35 mg/ml glukose og 22 mM fribaselysin. En strøm nitrogengass ved 7 L/min. ble spylt gjennom beholderen for å avdampe kloroform i løpet av 5 minutter ved 15°C.
Ovennevnt eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av heterovesikulære liposomer som separat inneholder glukose i omtrent 5/6 av de indre vandige rommene, og som separat inneholde dideoksycystidin i de gjenværende 1/6 indre vandige rommene innenfor en enkel liposom. Heterovesikulære liposomer inneholdende dideoksycytidin oppløsning som en vandig forbindelse og glukose som den andre vandige forbindelsen, var betraktelig mer stabil enn ikke-heterovesikulære liposomer.
Eksempel 2
Dette eksemplet viser fremstillingen av heterovesikulære liposomer inneholdende IL-2 (interleukon-2) og lysinhydroklorid: For hver batch av liposomer som ble fremstilt, ble 1 ml vann inneholdende 10 mg/ml HSA (Humant serumalbumin), 1 pg IL-2, 200 mM lysin HC1 pH 7,13 tilsatt inn i en en-"dram" beholder inneholdende 9,3 pinol dioleoyl-lecitin, 2,1 pmol dipalmitoyl-fosfatidylglyserol, 15 pmol kolesterol og 1,8 pmol triolein og 1 ml kloroform (dette er den første vann-i-olje-emulsjon). For den andre vann-i-olje-emulsjonen blir 1 ml lysin HC1 (uten IL-2) tilsatt i "one-dram" beholderen inneholdende 9,3 pmol dioleoyl-lecitin, 2,1 pinol dipalmitoyl-fosfatidylglyserol, 15 pmol kolesterol og 1,87 pmol triolein og 1 ml kloroform. Hver av de to beholderne ble individuelt koblet til toppen av en vortex-blander og ristet sekvensielt ved maksimal hastighet i 6 minutter.
0,5 ml av den første vann-i-olje-emulsjonen ble tilsatt til 2 ml av den andre emulsjonen og blandet for å danne en "chimerisk" vann-i-olje-emulsjon. Halvparten av den "chimeriske" emulsjonen ble individuelt hurtig suget gjennom en snever Pasteur-pipette tupp inn i "one-dram" beholdere, som hver inneholder 2,5 ml 496 glukose i vann og 0.1 ml lysinfri base, 200 mM, og ristet ved maksimal hastighet i 3 sekunder for å danne kloroformsfæroler. Kloroformsfærolsuspensjonene ble overført inn i 250 ml Erlenmeyer-flaske inneholdende 5 ml inneholdende 4Sfc glukose i vann og 0,2 ml lysinfri base, 200 mM. En strøm av nitrogengass ved 7 l/min ble tappet gjennom flasken for å avdampe kloroform i løpet av 5 minutter ved 37° C.
Eksempel 3
Dette eksemplet viser fremstilling av heterovesikulære liposomer inneholdende ara-C-oppløsning som den første vandige forbindelser og destillert vann som den andre vandige forbindelsen. For hver batch av liposomer som blir fremstilt, ble 1 ml vann inneholdende 100 mg/ml ara-C, pH 1,1 tilsatt til en en-"dram" beholder inneholdende 9,3 pmol dioleoyl-lecitin, 2,1 pmol dipalmitoyl-fosfatidylglyserol, 15 pmol kolesterol og 1,8 pmol triolein og 1 ml kloroform, koblet til toppen av vortex-blanderen og ristet ved maksimal hastighet i 6 minutter (dette er den første vann-i-olje-emulsjonen). For in situ-dannelse av den andre vann-i-olje-emulsjonen, ble 1/2 ml av innholdet fjernet fra den første vann-i-olje-emulsjonen og deretter ble 1 ml destillert vann tilsatt inn i den gjenværende første vann-i-olje-emulsjonen og en-"dram"-beholderen ble ristet i 10 sekunder med maksimal hastighet. Dette resulterte i en "chimerisk" vann-i-olje-emulsjon. Halvparten av den "chimeriske" emulsjonen ble individuelt suget hurtig igjennom en snever Pasteur-pipette tupp inn i en-"dram"-beholdere, som hver inneholdt 2,0 ml 4% glukose i vann og 0,5 ml lysinfribase, 200 mM og ristet ved maksimal hastighet i 3 sekunder for å danne kloroformsfæroler. Kloroformsfærolsuspensjonene ble overført inn i 250 ml Erlenmeyer-flaske inneholdende 4 ml 4% glukose i vann og 0,5 ml lysinfri base, 200 mM. En strøm av nitrogengass ved 7 L/min. ble sendt gjennom flasken for å avdampe kloroform i løpet av 5 minutter ved 37°C.
EKSEMPEL 4
Syntese av heterovesikulære liposomer inneholdende granulocytt- makrofase
kolonistimulerende faktor ( GM- CSF)
Nøyaktig samme fremgangsmåte ble anvendt som i eksempel 2, med unntakelse av at IL-2 ble erstattet med jjg GM-CSF.
EKSEMPEL 5
Fremstillin<g>av heterovesikulære liposomer
av forskjellig llpidsammensetning. og Inkorporering av forskjellige materialer inn i liposomer
I stedet for anvendelse av dioleoyl-lecitin, dipalmtoylfos-fatidylglyserol, kolesterol og triolein (TO) og andre amfipatiske lipider så som fosfatidylcholiner (PC), kardiolipin (CL), dimyristoyl-fosfatidylglyserol (DMPG), fosfatidyl-etanolaminer (PE), fosfatidylseriner (PS), dimyristoyl-fosfatidinsyre (DMPA) og andre nøytrale lipider så som trikaprylin (TC) ble anvendt i forskjellig kombinasjon med lignende resultater. For eksempel kan PC/C/CL/TO i 4,5/4,5/- 1/1 molart forhold; D0PC/C/PS/T0 i 4,5/4,5/1/1 molart forhold; PC/C/DPPG/TC i 5/4/1/2 molart forhold; PC/C/PG/TC i 5/4/1/1 molart forhold; PE/C/CL/T0 i 4,5/4,5/1/1 molart forhold; og PC/C/MDPA/TO i 4,5/4,5/1/1 molart forhold bli anvendt. For å inkorporere andre vannoppløselige materialer så som glukose, sukrose, metotreksat, Ponceau S, kan de ønskede materialene bli erstattet med IL-2 i eksempel 2. Andre biologiske aktive forbindelser som angitt i tabell 1, kan i egnede doser likeledes bli erstattet med IL-2 i eksempel 2.
EKSEMPEL 6
I dette eksemplet blir triolein i lipidkomponentene ifølge ovennevnte eksempler substituert enten enkeltvis eller i kombinasjon med andre triglyserider, vegetabilske oljer, dyrefettstoffer, tokoferoler, tokoferolestere, kolesteryl-estere eller hydrokarboner med gode resultater.
EKSEMPEL 7
For å fremstille liposomer som er mindre enn de i foregående eksempler, og med referanse til eksemplene 1 eller 2, ble den mekaniske styrken eller varigheten av ristingen eller homogeniseringen i trinn 4 ifølge eksempel 1 eller 2 øket. De heterovesikulære liposomene kan bli administrert til pasientene på normal måte når det er ønskelig å oppnå to separate biologiske aktive forbindelser til pasienten for den bestemte behandlIngsgrunnen.
Doseringsområdet som er hensiktsmessig for human anvendelse, omfatter området 1-6000 mg/m til kroppsoverflateområdet. Grunnen til at dette området er så stort, er at i noen anvendelser, så som subkutan administrering, kan den nødvendige dosen være meget liten, men i andre anvendelser, så som intraperitoneal administrering, kan dosen som er ønsket å bli anvendt være enorm. Idet doser utenfor det foregående doseområdet kan bli gitt, omfatter dette området nedenfor anvendelse for omtrent alle de biologiske aktive forbindelsene.
De multivesikulære liposomene kan bli administrert på en hvilken som helst ønsket måte, for eksempel intratekalt, intraperitonealt, subkutant, intravenøst, intralymfatisk, oralt og submukosalt, under mange forskjellige typer av epitel omfattende bronkieepitel, mavetarmepitel, urogenital epitel og forskjellige slimhinnemembraner i kroppen og intramuskulært.
Ved innkapsling av mer enn to forbindelser separat i rommene til en liposom, blir en tredje (eller fjerde) vandig komponent inneholdende den tredje eller fjerde biologisk aktive forbindelsen dannet, blandet for å danne en tredje eller fjerde vann-i-olje-emulsjonen, og deretter kombinert med de første og andre emulsjonene og blandet for å danne en "chimerisk" emulsjon inneholdende de tre eller flere biologisk aktive forbindelsene. Det gjenværende av fremgangs-måten er den samme som beskrevet ved innkapsling av to biologisk aktive forbindelser eller substanser.
Claims (27)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en heterovesikulær lipidvesikkel eller liposom som har minst to forskjellige biologisk aktive forbindelser separat innkapslet i vandige rom derav,karakterisert vedfølgende trinn: a) tilveiebringe en første lipidkomponent løst opp i en eller flere organiske oppløsningsmidler, og tilsetning inn i nevnte lipidkomponent en ikke-blandbar første vandige komponent som inneholder en første biologisk aktiv forbindelse som skal bli innkapslet; b) dannelse av en første vann-i-olje-emulsjon fra de første to ikke-blandbare komponentene; c) tilveiebringe en andre lipidkomponent løst opp i en eller flere organiske oppløsningsmidler og tilsetning inn i nevnte lipidkomponent en ikke-blandbar andre komponent inneholdende en andre forbindelse som skal bli innkapslet; d) dannelse av en andre vann-i-olje-emulsjon fra de andre to ikke-blandbare komponentene; e) dannelse av en chimerisk emulsjon ved kombinering av den første vann-i-olje-emulsjonen og den andre vann-i-olje-emulsjonen ; f) overføring og nedsenking av produktet ifølge trinn (e) i et tredje medium som ikke er blandbar med nevnte orgniske oppløsningsmidler; g) dispergering av den chimeriske emulsjonen for å danne oppløsningsmiddelsfæroler inneholdende multiple dråper av den første vandige komponenten inneholdende den første forbindelsen og den andre vandige komponenten inneholdende den andre forbindelsen; og h) avdampning av de organiske oppløsningsmidlene fra oppløsningsmiddelsfærolene for å danne de heterovesikulære liposomene.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at de første og andre lipidkomponentene er et fosfolipid eller en sammenblanding av flere fosfolipider.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at tre eller flere vann-i-olje-emulsjoner inneholdende tre eller flere ikke-blandbare vandige komponenter, blir kombinert for å danne den chimeriske emulsjonen.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at de første og andre lipidkomponentene er identiske.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at fosfolipidene velges fra gruppen bestående av fosfatidylcholin, kardiolipin, fosfatidyletanolamin, spingomyelin, lysofosfatidylcholin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglyserol og fosfatidinsyre.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at den ene eller flere av lipidkomponentene inneholder et lipid med en netto negativ ladning eller ladninger.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at minst en av fosfolipidene er tilveiebragt sammenblandet med kolesterol.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at minst en av fosfolipidene er tilveiebragt blandet sammen med stearylamin.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at minst en av de første og andre forbindelsene er et lipofilt biologisk aktivt materiale.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at minst en av de første og andre lipidkomponentene er et nøytralt lipid, valgt fra gruppen bestående av triglyserider, vegetabilske oljer, animalsk fett, tokoferoler, tokoferolestere, kolesterylester, hydrokarboner og kombinasjoner derav.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det organiske oppløsningsmidlet blir valgt fra gruppen bestående av etere, hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner, halogenerte etere, estere og kombinasjoner derav.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at hydrokloridet velges fra gruppen bestående av saltsyre, lysinhydroklorid, histidinhydroklorid og kombinasjoner derav.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den biologisk aktive forbindelsen er hydrofil.
14 .
Fremgangsmåte ifølge krav 13,karakterisertved at den hydrofile biologiske aktive forbindelsen velges fra gruppen bestående av interleukin-2, cytosinarabi-nosid, metotreksat, 5-fluorukracil, cisplatin, floksuridin, melfalan, merkaptopurin, tioguanin, tiotepa, vincristin, vinblastin, streptozocin, leuprolid, interferon, kalsitonin, doksorubicin, daunorubicin, mitoksantron, amakrin, aktinomy-cin og bleomycin.
15.
Fremgangsmåte Ifølge krav 1,karakterisertved at emulgeringen av de to komponentene blir utført ved anvendelse av fremgangsmåter valgt fra gruppen bestående av mekanisk agitering, ultrasonisk energi og forstøvnings-atomisering.
16.
Fremgangsmåte Ifølge krav 1,karakterisertved at den tredje vandige komponenten inneholder minst et syrenøytraliserende middel.
17.
Fremgangsmåte ifølge krav 16,karakterisertved at det syrenøytraliserende midlet velges enten enkelt eller i kombinasjon fra gruppen bestående av fri base-lysin og fribase-histidin.
18.
Fremgangsmåte ifølge krav 16,karakterisertved at den tredje vandige komponenten er en vandig oppløsning som videre inneholder oppløsningsmidler valgt fra gruppen bestående av karbohydrater og aminosyrer.
19.
Fremgangsmåte ifølge krav 16,karakterisertved at den tredje vandige komponenten er en vandig oppløsning inneholdende oppløsningsmidler valgt fra gruppen bestående av glukose, sukrose, laktose, fribase-lysin, fribase-histidin og kombinasjoner derav.
20.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert
ved at oppløsningsmiddel-sfæroler utføres mekanisk agitering, ultrasonisk energi eller forstøvningsatomisering.
21.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at avdampning av det organiske oppløsningsmidlet tilveiebringes ved å sende nitrogengass over den andre vandige komponenten.
22.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det inneholder minst to forskjellige biologisk aktive forbindelser innkapslet i separate kammere av samme liposom, minst en av forbindelsene er innkapslet I nærvær av et hydroklorid.
23.
Fremgangsmåte ifølge krav 22,karakterisertved at hydrokloridet blir valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, lysinhydroklorid, histidinhdyroklorid og kombinasjoner derav.
24.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den omfatter minst to forskjellige biologisk aktive forbindelser innkapslet i separate rom av liposomene, idet minst en av forbindelsene innkapslet i nærvær av saltsyre eller andre syrehydroklorider og et nøytraliserende middel.
25.
Fremgangsmåte ifølge krav 22,karakterisertved at de biologiske aktive sammensetningene blir valgt fra gruppen bestående av sammensetningene ifølge tabell 1.
26.
Fremgangsmåte ifølge krav 24,karakterisertved at de biologisk aktive sammensetningene blir valgt fra gruppen bestående av sammensetningene ifølge tabell 1.
27.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den har minst to forskjellige biologiske aktive forbindelser innkapslet i separate rom av samme liposom der de biologisk aktive forbindelsene blir valgt fra gruppen bestående av antiarrytmiforbindelser, antiastmaforbindelser, antibiotiske forbindelser, anticancerforbindelser, anti-diabetiske forbindelser, antisoppforbindelser, antihistamin-forbindelser, antihypertensive forbindelser, antihypotensjon-forbindelser, antiparasittiske forbindelser, antivirale forbindelser, celleoverflate-reseptorblokkerende forbindelser, glukose, hjerteglykosider, hormoner, immuno-terapeutiske forbindelser, nukleinsyre og analoger, proteiner og glykoproteiner, beroligende midler og smertelindrende midler, steroider, vaksiner og vann.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49684690A | 1990-03-21 | 1990-03-21 | |
| PCT/US1991/001849 WO1991014445A1 (en) | 1990-03-21 | 1991-03-20 | Heterovesicular liposomes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923624L NO923624L (no) | 1992-09-17 |
| NO923624D0 NO923624D0 (no) | 1992-09-17 |
| NO304576B1 true NO304576B1 (no) | 1999-01-18 |
Family
ID=23974416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923624A NO304576B1 (no) | 1990-03-21 | 1992-09-17 | FremgangsmÕte for fremstilling av en heterovesikulµr lipidvesikkel eller liposom |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0524968B1 (no) |
| JP (1) | JP3461000B2 (no) |
| KR (1) | KR100203223B1 (no) |
| CN (1) | CN1053101C (no) |
| AT (1) | ATE123412T1 (no) |
| AU (1) | AU655177B2 (no) |
| CA (1) | CA2078666C (no) |
| DE (1) | DE69110281T2 (no) |
| DK (1) | DK0524968T3 (no) |
| ES (1) | ES2073164T3 (no) |
| FI (1) | FI104464B (no) |
| IE (1) | IE62772B1 (no) |
| IL (1) | IL97615A (no) |
| NO (1) | NO304576B1 (no) |
| NZ (1) | NZ237464A (no) |
| PT (1) | PT97101B (no) |
| RU (1) | RU2120795C1 (no) |
| SA (1) | SA93130496B1 (no) |
| WO (1) | WO1991014445A1 (no) |
| ZA (1) | ZA911974B (no) |
Families Citing this family (166)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3278273B2 (ja) * | 1993-12-17 | 2002-04-30 | キヤノン株式会社 | 薬剤徐放性カプセル |
| US6544523B1 (en) | 1996-11-13 | 2003-04-08 | Chiron Corporation | Mutant forms of Fas ligand and uses thereof |
| JP4275741B2 (ja) | 1996-12-13 | 2009-06-10 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス， インコーポレーテッド | 血小板由来増殖因子タンパク質の分析および分離 |
| US5985214A (en) | 1997-05-16 | 1999-11-16 | Aurora Biosciences Corporation | Systems and methods for rapidly identifying useful chemicals in liquid samples |
| EP1014946B1 (en) | 1997-09-18 | 2010-04-07 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release liposomal anesthetic compositions |
| CN1263854C (zh) | 1997-11-06 | 2006-07-12 | 启龙股份公司 | 奈瑟球菌抗原 |
| EP1030652B1 (en) | 1997-11-14 | 2012-04-25 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Production of multivesicular liposomes |
| WO1999036544A2 (en) | 1998-01-14 | 1999-07-22 | Chiron S.P.A. | Neisseria meningitidis antigens |
| EP1645631B1 (en) | 1998-05-01 | 2007-10-24 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Neisseria antigens and compositions |
| JP2002527066A (ja) | 1998-10-15 | 2002-08-27 | カイロン コーポレイション | 転移性乳癌および結腸癌調節遺伝子 |
| ATE408695T1 (de) | 1998-12-16 | 2008-10-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Menschliche cyclin-abhängige kinase (hpnqalre) |
| US7625859B1 (en) | 2000-02-16 | 2009-12-01 | Oregon Health & Science University | HER-2 binding antagonists |
| US7393823B1 (en) | 1999-01-20 | 2008-07-01 | Oregon Health And Science University | HER-2 binding antagonists |
| WO2000066741A2 (en) | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Chiron S.P.A. | Conserved neisserial antigens |
| GB9911683D0 (en) | 1999-05-19 | 1999-07-21 | Chiron Spa | Antigenic peptides |
| GB9916529D0 (en) | 1999-07-14 | 1999-09-15 | Chiron Spa | Antigenic peptides |
| PT2275551E (pt) | 1999-10-29 | 2015-06-29 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Péptidos antigénicos de neisseria |
| JP2003516731A (ja) | 1999-11-18 | 2003-05-20 | カイロン コーポレイション | ヒトｆｇｆ−２１遺伝子および遺伝子発現産物 |
| MXPA02006962A (es) | 2000-01-17 | 2002-12-13 | Chiron Spa | Vacuna de vesicula de membrana exterior que comprende proteinas de membrana exterior de neisseria meningitidis serogrupo b. |
| EP2075255A1 (en) | 2000-03-08 | 2009-07-01 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Human FGF-23 gene and gene expression products |
| EP1950297A2 (en) | 2000-05-31 | 2008-07-30 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compositions and methods for treating neoplastic disease using chemotherapy and radiation sensitizers |
| US7700359B2 (en) | 2000-06-02 | 2010-04-20 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Gene products differentially expressed in cancerous cells |
| EP1370684B1 (en) | 2000-06-15 | 2008-05-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Polynucleotides related to colon cancer |
| CA2881568C (en) | 2000-10-27 | 2019-09-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b |
| US7776523B2 (en) | 2000-12-07 | 2010-08-17 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Endogenous retroviruses up-regulated in prostate cancer |
| GB0107661D0 (en) | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Staphylococcus aureus |
| GB0107658D0 (en) | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Streptococcus pneumoniae |
| WO2002081639A2 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Georgetown University | Gene brcc2 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
| AU2002258728A1 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-21 | Georgetown University | Gene brcc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
| WO2002081641A2 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Georgetown University | Gene scc-112 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
| US7309783B2 (en) | 2001-05-09 | 2007-12-18 | The University Of Connecticut | Mammalian early developmental regulator gene |
| EP1404713A4 (en) | 2001-05-24 | 2004-09-22 | Human Dna Technology Inc | NEW KERATINOCYTE GROWTH FACTOR 2 ANALOG IN HAIR FOLLICULES |
| CA2465953A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Georgetown University | Novel isoforms of vascular endothelial cell growth inhibitor |
| EP2335724A1 (en) | 2001-12-12 | 2011-06-22 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Immunisation against chlamydia trachomatis |
| SG148035A1 (en) | 2002-01-08 | 2008-12-31 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Gene products differentially expressed in cancerous breast cells and their methods of use |
| JP2005520543A (ja) | 2002-03-21 | 2005-07-14 | サイグレス ディスカバリー， インコーポレイテッド | 癌における新規組成物および方法 |
| US7244565B2 (en) | 2002-04-10 | 2007-07-17 | Georgetown University | Gene shinc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
| US7138512B2 (en) | 2002-04-10 | 2006-11-21 | Georgetown University | Gene SHINC-2 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
| AU2003276679A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Chiron Corporation | Vectors for expression of hml-2 polypeptides |
| US7135324B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-11-14 | The University Of Connecticut | Viral recombinases, related articles, and methods of use thereof |
| UA80447C2 (en) | 2002-10-08 | 2007-09-25 | Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic | |
| WO2004046177A2 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Chiron Srl | Unexpected surface proteins in neisseria meningitidis |
| US9498530B2 (en) | 2002-12-24 | 2016-11-22 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same |
| US7569364B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-08-04 | Pfizer Inc. | Anti-NGF antibodies and methods using same |
| EP1575517B1 (en) | 2002-12-24 | 2012-04-11 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-ngf antibodies and methods using same |
| US7767387B2 (en) | 2003-06-13 | 2010-08-03 | Sagres Discovery, Inc. | Therapeutic targets in cancer |
| WO2004074321A2 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Sagres Discovery, Inc. | Therapeutic gpcr targets in cancer |
| US20040170982A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Morris David W. | Novel therapeutic targets in cancer |
| DE602004030535D1 (de) | 2003-02-19 | 2011-01-27 | Rinat Neuroscience Corp | Verfahren zur behandlung von schmerzen durch verabreichung eines nervenwachstumsfaktor-antagonisten und eines nsaid und diese enthaltende zusammensetzung |
| GB0308198D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Chiron Srl | ADP-ribosylating bacterial toxin |
| GB2388581A (en) | 2003-08-22 | 2003-11-19 | Danisco | Coated aqueous beads |
| US20070042184A1 (en) | 2003-08-22 | 2007-02-22 | Danisco A/S | Microcapsules |
| WO2005062955A2 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Rinat Neuroscience Corp. | Agonist anti-trkc antibodies and methods using same |
| KR101222281B1 (ko) | 2004-03-29 | 2013-01-28 | 가르파마 컴퍼니 리미티드 | 신규 갈렉틴 9 개변체 단백질 및 그 용도 |
| ES2338344T3 (es) | 2004-04-07 | 2010-05-06 | Rinat Neuroscience Corporation | Procedimiento de tratamiento del dolor de cancer de hueso mediante la administracion de una antagonista del factor de crecimiento neuronal. |
| EP1789593B1 (en) | 2004-07-09 | 2017-03-15 | The Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, Inc. | Soluble forms of hendra virus g glycoprotein |
| US20060024677A1 (en) | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Morris David W | Novel therapeutic targets in cancer |
| US7807165B2 (en) | 2004-07-30 | 2010-10-05 | Rinat Neuroscience Corp. | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
| US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| CA2588295C (en) | 2004-11-23 | 2013-10-22 | Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an nmda receptor antagonist to a subject |
| WO2006058236A2 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. | Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease |
| US7939490B2 (en) | 2004-12-13 | 2011-05-10 | University Of Maryland, Baltimore | TWEAK as a therapeutic target for treating central nervous system diseases associated with cerebral edema and cell death |
| ES2385045T3 (es) | 2005-02-18 | 2012-07-17 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inmunógenos de Escherichia coli uropatogénica |
| PL1874282T3 (pl) | 2005-04-06 | 2011-04-29 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Sposoby i kompozycje do leczenia zaburzeń OUN |
| US20090220495A1 (en) | 2005-04-07 | 2009-09-03 | Abdallah Fanidi | Cancer Related Genes (PRLR) |
| EP1865981A2 (en) | 2005-04-07 | 2007-12-19 | Chiron Corporation | Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment |
| MY148086A (en) | 2005-04-29 | 2013-02-28 | Rinat Neuroscience Corp | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
| CA2615615A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Y's Therapeutics Co., Ltd. | Anti-cd26 antibodies and methods of use thereof |
| AP2008004467A0 (en) | 2005-11-14 | 2008-06-30 | Rinat Neurosciene Corp | Antagonist antibodies directed against calcitonin generelated peptide anf methods using same |
| US7935342B2 (en) | 2006-02-02 | 2011-05-03 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating obesity by administering a trkB antagonist |
| RU2461572C2 (ru) | 2006-06-07 | 2012-09-20 | Биоэллаенс К.В. | Антитела, распознающие содержащий углеводы эпитоп на cd-43 и сеа, экспрессируемых на злокачественных клетках, и способы их применения |
| EP2035035A2 (en) | 2006-06-09 | 2009-03-18 | Novartis AG | Immunogenic compositions for streptococcus agalactiae |
| JP2010500399A (ja) | 2006-08-16 | 2010-01-07 | ノバルティス アーゲー | 尿路病原性大腸菌由来の免疫原 |
| WO2008116032A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Effat Emamian | Compositions and methods for inhibiting tumor cell growth |
| EP2155777A2 (en) | 2007-04-10 | 2010-02-24 | The Administrators of the Tulane Educational Fund | Soluble and membrane-anchored forms of lassa virus subunit proteins |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| CN102216329A (zh) | 2007-12-17 | 2011-10-12 | 辉瑞有限公司 | 间质性膀胱炎的治疗 |
| EP2245063B1 (en) | 2007-12-18 | 2015-08-26 | BioAlliance C.V. | Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on cd-43 and cea expressed on cancer cells and methods using same |
| WO2009126306A2 (en) | 2008-04-10 | 2009-10-15 | Cell Signaling Technology, Inc. | Compositions and methods for detecting egfr mutations in cancer |
| WO2009150623A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Pfizer Inc | Treatment of chronic prostatitis |
| TWI516501B (zh) | 2008-09-12 | 2016-01-11 | 禮納特神經系統科學公司 | Ｐｃｓｋ９拮抗劑類 |
| WO2010086828A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Rinat Neuroscience Corporation | Agonist anti-trkb monoclonal antibodies |
| EP2403526B1 (en) | 2009-03-06 | 2019-05-15 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Chlamydia antigens |
| WO2010118243A2 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Genentech, Inc. | Use of il-27 antagonists to treat lupus |
| BRPI1013780B8 (pt) | 2009-04-14 | 2022-10-04 | Novartis Ag | Composição imunogênica útil para imunização contra staphylococcus aureus, seu método de preparação e composição farmacêutica |
| WO2010146511A1 (en) | 2009-06-17 | 2010-12-23 | Pfizer Limited | Treatment of overactive bladder |
| CA2767536A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Novartis Ag | Conserved escherichia coli immunogens |
| PL2464658T3 (pl) | 2009-07-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Immunogeny z Escherichia coli o zniesionej toksyczności |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| US8741343B2 (en) | 2009-12-02 | 2014-06-03 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method of administering amantadine prior to a sleep period |
| TWI552760B (zh) | 2010-02-24 | 2016-10-11 | 雷那特神經科學股份有限公司 | 拮抗劑抗－ｉｌ－７受體抗體及方法 |
| GB201003333D0 (en) | 2010-02-26 | 2010-04-14 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| CN102844332B (zh) | 2010-03-11 | 2015-08-19 | 瑞纳神经科学公司 | 呈pH依赖性抗原结合的抗体 |
| GB201005625D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| WO2011133931A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Genentech, Inc. | Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease |
| US9770414B2 (en) * | 2010-05-13 | 2017-09-26 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation of methotrexate as a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and an anti-cancer agent |
| WO2012015758A2 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Saint Louis University | Methods of treating pain |
| WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
| US20130071375A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-03-21 | Saint Louis University | Compositions and methods for treating inflammation |
| WO2013028527A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compositions and methods for treating cancer |
| CN104053672A (zh) | 2011-11-11 | 2014-09-17 | 瑞纳神经科学公司 | Trop-2特异性抗体及其用途 |
| RU2014123030A (ru) | 2011-12-22 | 2016-02-20 | Ринат Ньюросайенс Корп. | Антагонистические антитела против человеческого рецептора гормона роста и способы их применения |
| WO2013093693A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Rinat Neuroscience Corp. | Staphylococcus aureus specific antibodies and uses thereof |
| WO2014008263A2 (en) | 2012-07-02 | 2014-01-09 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Paramyxovirus and methods of use |
| US8603470B1 (en) | 2012-08-07 | 2013-12-10 | National Cheng Kung University | Use of IL-20 antagonists for treating liver diseases |
| BR112015010722A2 (pt) | 2012-11-09 | 2017-08-22 | Pfizer | Anticorpos específicos de fator de crescimento derivado de plaquetas de isoforma b e composições e usos dos mesmos |
| CA2906624A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Dyax Corp. | Anti-plasma kallikrein antibodies |
| JP2016520058A (ja) | 2013-05-07 | 2016-07-11 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | 抗グルカゴン受容体抗体およびその使用方法 |
| US10154971B2 (en) | 2013-06-17 | 2018-12-18 | Adamas Pharma, Llc | Methods of administering amantadine |
| US10208125B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-02-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof |
| BR112016002008B1 (pt) | 2013-08-02 | 2021-06-22 | Pfizer Inc. | Anticorpos anti-cxcr4, seu uso, conjugado anticorpo-fármaco e composição farmacêutica |
| US9683998B2 (en) | 2013-11-13 | 2017-06-20 | Pfizer Inc. | Tumor necrosis factor-like ligand 1A specific antibodies and compositions and uses thereof |
| WO2015087187A1 (en) | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-sclerostin antibodies |
| WO2015109212A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
| MX2016012188A (es) | 2014-03-21 | 2017-04-27 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Anticuerpos antagonistas dirigidos contra el peptido relacionado con el gen de calcitonina y metodos que usan los mismos. |
| WO2015168474A1 (en) | 2014-04-30 | 2015-11-05 | President And Fellows Of Harvard College | Fusion proteins for treating cancer and related methods |
| US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
| TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法 |
| US9758575B2 (en) | 2015-04-06 | 2017-09-12 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Antibodies which specifically bind to canine vascular endothelial growth factor and uses thereof |
| MY196625A (en) | 2015-04-13 | 2023-04-23 | Pfizer | Therapeutic Antibodies and Their Uses |
| CA2993026A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Dyax Corp. | A monoclonal antibody inhibitor of factor xiia |
| WO2017015334A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Saint Louis University | Compositions and methods for diagnosing and treating endometriosis-related infertility |
| EP3325010B1 (en) | 2015-07-23 | 2023-06-21 | The Regents of The University of California | Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof |
| NZ739871A (en) | 2015-08-19 | 2022-05-27 | Pfizer | Tissue factor pathway inhibitor antibodies and uses thereof |
| CN113896789A (zh) | 2015-09-15 | 2022-01-07 | 供石公司 | 抗-原肌生长抑制素/潜伏肌生长抑制素抗体及其用途 |
| JP6661319B2 (ja) * | 2015-09-28 | 2020-03-11 | 小林製薬株式会社 | リポソーム |
| CA2946113A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-23 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
| WO2017075037A1 (en) | 2015-10-27 | 2017-05-04 | Scholar Rock, Inc. | Primed growth factors and uses thereof |
| CN106699889A (zh) | 2015-11-18 | 2017-05-24 | 礼进生物医药科技（上海）有限公司 | 抗pd-1抗体及其治疗用途 |
| EP3397253A1 (en) | 2015-12-30 | 2018-11-07 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders |
| RU2744860C2 (ru) | 2015-12-30 | 2021-03-16 | Кодиак Сайенсиз Инк. | Антитела и их конъюгаты |
| TW201936640A (zh) | 2016-01-21 | 2019-09-16 | 美商輝瑞股份有限公司 | 對表皮生長因子受體變異體ｉｉｉ具特異性之抗體類及彼等之用途 |
| KR102069670B1 (ko) * | 2017-03-02 | 2020-01-23 | 단디바이오사이언스 주식회사 | 면역활성물질을 포함하는 다중도메인캡슐, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 면역조절 조성물 |
| KR20190124753A (ko) | 2017-03-03 | 2019-11-05 | 리나트 뉴로사이언스 코프. | 항-gitr 항체 및 이의 사용 방법 |
| JP7177076B2 (ja) | 2017-03-16 | 2022-11-22 | ファイザー・インク | チロシン原栄養性 |
| CA3059938A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Kodiak Sciences Inc. | Complement factor d antagonist antibodies and conjugates thereof |
| WO2018200885A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and methods of use |
| WO2018220584A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for flt3 and their uses |
| JP7034183B2 (ja) | 2017-06-13 | 2022-03-11 | ボストンジーン コーポレイション | 免疫チェックポイント遮断療法に対するレスポンダー及び非レスポンダーを特定するためのシステム及び方法 |
| JP2020527558A (ja) | 2017-07-13 | 2020-09-10 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | シナプス機能を増強するためのｈｄａｃ２−ｓｐ３複合体の標的化 |
| WO2019016784A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Universidade De Coimbra | ANTI-NUCLEOLIN ANTIBODIES |
| EP3692370A2 (en) | 2017-10-04 | 2020-08-12 | OPKO Pharmaceuticals, LLC | Articles and methods directed to personalized therapy of cancer |
| CN112020518A (zh) | 2018-02-01 | 2020-12-01 | 辉瑞公司 | 靶向cd70的嵌合抗原受体 |
| US11377500B2 (en) | 2018-02-01 | 2022-07-05 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for CD70 and their uses |
| KR20200128116A (ko) | 2018-02-28 | 2020-11-11 | 화이자 인코포레이티드 | Il-15 변이체 및 이의 용도 |
| MX2020012607A (es) | 2018-05-23 | 2021-01-29 | Pfizer | Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos. |
| MX2020012539A (es) | 2018-05-23 | 2021-02-16 | Pfizer | Anticuerpos especificos para cd3 y sus usos. |
| US20210005284A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Bostongene Corporation | Techniques for nucleic acid data quality control |
| AU2020363372A1 (en) | 2019-10-07 | 2022-05-19 | University Of Virginia Patent Foundation | Modulating lymphatic vessels in neurological disease |
| CN114786731A (zh) | 2019-10-10 | 2022-07-22 | 科达制药股份有限公司 | 治疗眼部病症的方法 |
| CA3152623A1 (en) | 2019-10-11 | 2021-04-15 | Richard D. Cummings | Anti-tn antibodies and uses thereof |
| US20230067811A1 (en) | 2020-01-24 | 2023-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | Modulating lymphatic vessels in neurological disease |
| WO2021205325A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Pfizer Inc. | Anti-gucy2c antibodies and uses thereof |
| WO2021224850A1 (en) | 2020-05-06 | 2021-11-11 | Crispr Therapeutics Ag | Mask peptides and masked anti-ptk7 antibodies comprising such |
| EP4182346A1 (en) | 2020-07-17 | 2023-05-24 | Pfizer Inc. | Therapeutic antibodies and their uses |
| US20230287455A1 (en) | 2020-07-30 | 2023-09-14 | Pfizer Inc. | Cells Having Gene Duplications and Uses Thereof |
| AU2021338361A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Chen, Irvin S.Y | Soluble alkaline phosphatase constructs and expression vectors including a polynucleotide encoding for soluble alkaline phosphatase constructs |
| US20220180972A1 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Bostongene Corporation | Hierarchical machine learning techniques for identifying molecular categories from expression data |
| US11357727B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-06-14 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| US11278494B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-03-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| WO2022232615A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Bostongene Corporation | Machine learning techniques for estimating tumor cell expression complex tumor tissue |
| WO2023012627A1 (en) | 2021-08-02 | 2023-02-09 | Pfizer Inc. | Improved expression vectors and uses thereof |
| WO2023147177A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Bostongene Corporation | Machine learning techniques for cytometry |
| WO2023148598A1 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Pfizer Inc. | Cysteine prototrophy |
| WO2024015561A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Bostongene Corporation | Techniques for detecting homologous recombination deficiency (hrd) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2408387A2 (fr) * | 1975-06-30 | 1979-06-08 | Oreal | Compositions a base de dispersions aqueuses de spherules lipidiques |
| CH624011A5 (no) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| CA1237671A (en) * | 1983-08-01 | 1988-06-07 | Michael W. Fountain | Enhancement of pharmaceutical activity |
| EP0199362A3 (en) * | 1985-04-26 | 1987-10-07 | Massachusetts Institute Of Technology | System and apparatus for delayed and pulsed release of biologically active substances |
| FR2591105B1 (fr) * | 1985-12-11 | 1989-03-24 | Moet Hennessy Rech | Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmetique, a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un retinoide ou un analogue structural dudit retinoide tel qu'un carotenoide. |
| GB8704171D0 (en) * | 1987-02-23 | 1987-04-01 | Clayton Found Res | Multivesicular liposomes |
-
1991
- 1991-03-18 ZA ZA911974A patent/ZA911974B/xx unknown
- 1991-03-18 NZ NZ237464A patent/NZ237464A/en unknown
- 1991-03-19 IE IE91191A patent/IE62772B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 AT AT91906733T patent/ATE123412T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 ES ES91906733T patent/ES2073164T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 AU AU75806/91A patent/AU655177B2/en not_active Ceased
- 1991-03-20 WO PCT/US1991/001849 patent/WO1991014445A1/en active IP Right Grant
- 1991-03-20 DE DE69110281T patent/DE69110281T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 JP JP50728091A patent/JP3461000B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 DK DK91906733.0T patent/DK0524968T3/da active
- 1991-03-20 CA CA002078666A patent/CA2078666C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 EP EP91906733A patent/EP0524968B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 IL IL9761591A patent/IL97615A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-21 PT PT97101A patent/PT97101B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-21 CN CN91102478A patent/CN1053101C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-21 RU SU5053129A patent/RU2120795C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-17 NO NO923624A patent/NO304576B1/no unknown
- 1992-09-18 FI FI924193A patent/FI104464B/fi active
- 1992-09-21 KR KR1019920702302A patent/KR100203223B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-27 SA SA93130496A patent/SA93130496B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1055663A (zh) | 1991-10-30 |
| WO1991014445A1 (en) | 1991-10-03 |
| FI104464B (fi) | 2000-02-15 |
| ATE123412T1 (de) | 1995-06-15 |
| JP3461000B2 (ja) | 2003-10-27 |
| ES2073164T3 (es) | 1995-08-01 |
| NZ237464A (en) | 1995-02-24 |
| PT97101A (pt) | 1991-11-29 |
| EP0524968A4 (en) | 1993-03-24 |
| DK0524968T3 (da) | 1995-07-31 |
| NO923624L (no) | 1992-09-17 |
| EP0524968A1 (en) | 1993-02-03 |
| KR100203223B1 (ko) | 1999-06-15 |
| NO923624D0 (no) | 1992-09-17 |
| DE69110281D1 (de) | 1995-07-13 |
| JPH05507680A (ja) | 1993-11-04 |
| CA2078666C (en) | 2001-10-02 |
| DE69110281T2 (de) | 1995-11-09 |
| AU655177B2 (en) | 1994-12-08 |
| FI924193A (fi) | 1992-09-18 |
| ZA911974B (en) | 1994-08-22 |
| CA2078666A1 (en) | 1991-09-22 |
| PT97101B (pt) | 1998-08-31 |
| EP0524968B1 (en) | 1995-06-07 |
| IE910911A1 (en) | 1991-09-25 |
| IL97615A (en) | 1995-06-29 |
| IE62772B1 (en) | 1995-02-22 |
| SA93130496B1 (ar) | 2004-08-14 |
| IL97615A0 (en) | 1992-06-21 |
| FI924193A0 (fi) | 1992-09-18 |
| RU2120795C1 (ru) | 1998-10-27 |
| AU7580691A (en) | 1991-10-21 |
| CN1053101C (zh) | 2000-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO304576B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av en heterovesikulµr lipidvesikkel eller liposom | |
| EP0280503B9 (en) | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride | |
| EP0729351B1 (en) | Vesicles with controlled release of actives | |
| US6106858A (en) | Modulation of drug loading in multivescular liposomes | |
| US5807572A (en) | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride | |
| KR930700134A (ko) | 이종 소포 리포좀 | |
| JP2008163040A (ja) | 封入された化合物のパーセントが増加したリポソーム | |
| US5576017A (en) | Heterovesicular liposomes | |
| US5173219A (en) | Uniform spherical multilamellar liposomes of defined and adjustable size distribution | |
| NZ247547A (en) | Process for preparing heterovesicular lipid vesicles or liposomes; vesicles containing a chloride and an active agent |