JP2006509750A - リポソームグルココルチコイド - Google Patents

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Abstract

本発明は、水溶性グルココルチコイドを含むリポソーム処方物、炎症性疾患の治療における該処方物の使用、および該リポソーム処方物を、例えば薬剤として含むキットに関するものである。

Description

本発明は、水溶性のグルココルチコイドを含むリポソーム処方物、該処方物の炎症性疾患の治療における使用、並びに該リポソーム処方物を、例えば薬剤として含むキットに関するものである。
グルココルチコイドは、長い間、炎症性疾患の治療において使用されている、一群の物質である。リポソーム処方物に対する、この群由来の活性物質の配合は、原則的には周知であり、繰返し記載されてきた。未変性薬物形状の処方物は、製造困難である。というのは、リポソーム中に封入された物質が、数時間以内に再度放出されるはずであるからである。実施例を含めた、周知の方法の簡単な議論を以下に与える：
該リポソーム膜中に配合するための、親油性誘導体化：DE 27 120 30 (ICI 1977)は、親油性-置換されたグルココルチコイド、例えばデクサメタゾンパルミテートを、安定にリポソーム内に取込むことができることに係る初期の例である(同様に、Mizushima等(1982)、Yokoyama等(1985)、Bonanomi等(1987)をも参照のこと)。これらの処方物において問題となることは、該疎水性活性物質の誘導体と血漿成分との交換、並びに該処方物の低いインビボ安定性である。
PEGリポソーム：上記技術に関する一改良法が、WO 94/07466(リポソームテクノロジー(Liposome Technology))に記載されている。PEG(ポリエチレングリコール)で変性された脂質を使用することによって、この処方物のインビボ安定性を高め、また特に該リポソームの循環時間を延長することが可能となる。原理的には、この改善は、細網内皮系における、配合されたリポソームの非-特異的な喪失を減じ、結果的に炎症中心部における、リポソームの管外遊出を可能とし、あるいはこれを改善することである。
水溶性グルココルチコイドの、リポソームへの受動的封入が可能である。誘導体、例えばリン酸エステル、リン酸アセトニドおよび/またはサクシネートが、この目的にとって適している。より最近の発展、例えばEP 1 046 394(テルモ社(Termo Corp.))およびWO 02/45688(ゲリットストーム(Gerrit Storm))では、水溶性のグルココルチコイドを、PEG-変性リポソームに封入する、この手段を採用している(同様に、Storm & Richmond, 2001、Metselaar等, 2002、Hussein等, 2002をも参照のこと)。
グルココルチコイドとのシクロデキストリンの錯体は、通常の方法でリポソーム内に配合することのできる、水溶性誘導体を製造するための、もう一つの選択肢である(Loftsson & Stefansson, 2002、Yano等, 2002、WO 95/15746 (Gregoriadis))。
更に、WO 99/15150、WO 99/55314およびEP 1 190 707は、水溶性のグルココルチコイドを含有するリポソームを開示している。
従来技術は、本質的に達成される循環挙動における改善が、該処方物を最初に投与した際に達成できるに過ぎない、という欠点を含む。PEG-変性リポソームを反復的に投与した場合には、抗体の生成を検出することができる。反復的に使用した場合、その結合は、低い循環半減期をもたらし、また薬理学的期間としては、望ましくないものである(Dams等、2000)。
そこで、本発明の目的は、グルココルチコイドのリポソーム処方物を提供することにあり、この処方物は、上記のような諸欠点を排除し、かつその遊離状態にある活性物質と比較して、有利な効果を示す。
本発明の上記目的は、内部の水性相中に、水溶性のグルココルチコイドを含み、かつ如何なる両親媒性の変性ポリエチレングリコールをも含まず、しかも動物またはヒトの血清中で何時間にも渡り安定である、リポソーム処方物を提供することにより達成される。
本発明の意味において、「何時間にも渡り安定」とは、該処方物が、血清中で少なくとも1時間、好ましくは少なくとも2時間、より好ましくは少なくとも3〜4時間、および特に好ましくは5〜24時間に渡り安定であることを意味する。
驚いたことに、周知の構造とは違い、本発明のリポソーム処方物は、長期間に渡り、生物の血清内で安定である。従って、本特許出願によれば、この安定性に係る特徴は、当業者にとっての目的であると考えるべきではなく、ここに記載される本発明のリポソーム処方物が、この特徴を示すという事実に関する説明のためにのみ試用するものである。本発明のリポソーム処方物またはリポソームは、複合ポリマー、および特にPEG、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PEG-ホスファチジルグリセロール、PEG-ホスファチジルセリンおよび/またはPEG-コレステロールまたは他の両親媒性の変性ポリエチレングリコールを含まない。
驚いたことに、PEG脂質の添加なしに製造したグルココルチコイドを含むリポソーム製剤は、全身的な適用において十分に安定であることが分かり、遊離のグルココルチコイドと比較した場合に、著しく有利な効果を有し、結果的に低い服用量で、改善された治療効果を達成できる。従って、本発明のリポソーム処方物、リポソーム製剤またはリポソームは、診断、予防および治療の様々な分野で使用することができる。好ましい態様においては、本発明による構造は、炎症性疾患の治療において利用できる。グルココルチコイドの適応症の好ましい選択は、以下の通りである：
・重篤なアレルギーおよびアナフィラキシー反応；
・アナフィラキシー性ショック；
・喘息状態、気管支喘息における重篤な状態；
・脳浮腫、頭蓋および大脳の外傷、脳膿瘍、細菌性髄膜炎；
・急性の、重篤な皮膚疾患(紅皮症、尋常性天疱瘡、急性湿疹)の腸管外初期治療；
・重篤な感染性疾患、副腎皮質不全；
・突発性後腹膜線維症、アジソン病；
・副腎性器症候群、慢性攻撃性肝炎；
・リンパ肉芽腫症、クッシング病の示差診断；
・原発性慢性多発性関節炎(リウマトイド関節炎)、慢性多発性関節炎、若年性関節性皮疹(スチール症候群)、急性リウマチ性心臓炎、関節炎、活性化された関節症、関節周囲障害性上腕肩甲骨炎、非-細菌性腱鞘炎および滑液嚢炎；
・関節周囲炎、付着性腱炎、乾癬性関節炎；
・強直性脊椎炎(ベクテリエフ病)；
・滑膜炎を伴う脊椎関節症(活性化された関節症)、脊椎症；
・巨細胞性動脈炎、ベグネル病、チャーグ-シュトラウス症候群、顕微鏡的多発性血管炎；
・非-感染性角結膜炎、強膜炎、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎；
・膠原病(全身性紅斑性狼瘡(特に、腎炎)、結節性汎動脈炎、皮膚筋炎、原発性シェーグレン症候群)；
・クローン病の急性発作、潰瘍性大腸炎の重篤な発作(例えば、中毒性結腸)；
・多発性骨髄腫；
・PFAFA症候群(子供における周期熱)；
・突発性後腹膜線維症(オーモンド病)；
・多発性硬化症、急性重症筋無力症の発症、血管神経性浮腫(例えば、クインケ症候群)および/または
・急性歯槽骨炎。
様々な水溶性のグルココルチコイドが使用できることは言うまでもない。特に、使用すべきグルココルチコイドの選択は、特定の投与経路に依存する。好ましいものは、全身的に適用されるグルココルチコイド、即ちベータメタゾン、ベータメタゾンリン酸二水素二ナトリウム、ブデソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチゾンアセテート、デフラザコート(deflazacort)、デクサメタゾン、デクサメタゾンリン酸二水素二ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニゾン、プレドニリデン、リメキソロンおよび/またはトリアムシノロンである。
好ましくは皮膚経路で適用されるものは、アルクロメタゾン、アムシノニド、ベータメタゾン、クロベータゾール、クロベータゾン、クロコルトロン、デソニド、デソキシメタゾン、デクサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルシノロン(flucinolone)、フルシノニド(flucinonide)、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾン、プレドニカルバート、プレドニソロンおよび/またはトリアムシノロンである。
本発明の内容において、上に列挙したものから選択される、該全身的に適用されるグルココルチコイドは、好ましくは水溶性形状で使用される。当業者にとって公知の水溶性形状は、上記活性物質の塩およびエステル、例えば特に該物質のリン酸エステル、硫酸エステル、またはジカルボン酸エステル、もしくは付加塩またはグリコシドである。
好ましい態様においては、モノ-塩またはジ-塩が使用され、より好ましくはグルココルチコイドリン酸塩、リン酸アセトニドまたはサクシネートのナトリウムまたはカリウム塩を使用する。
この群の中で特に好ましい化合物は、ベータメタゾンリン酸二水素二ナトリウム、デクサメタゾンホスフェート、デクサメタゾンリン酸二水素二ナトリウム、プレドニソロンホスフェート、メチルプレドニソロンホスフェート、プレドニソロンサクシネート、メチルプレドニソロンサクシネート、ベータメタゾンホスフェート、デソニドホスフェート、ヒドロコルチゾンホスフェート、ヒドロコルチゾンサクシネート、プレドニソール-アトマ(predonisol-atma)塩酸塩、プレドニゾンホスフェートおよび/またはリン酸トリアムシノロンアセトニドである。
この群の中で著しく好ましい化合物はデクサメタゾンホスフェート、デクサメタゾンリン酸二水素二ナトリウムおよび/またはリン酸トリアムシノロンアセトニドである。
本発明による好ましい化合物は、炎症性疾患に対して使用するのに特に適している。本発明によるリポソーム処方物の使用は、周知のリポソーム処方物と比較して、特に高い信頼性および性能における有利さ並びに改良をもたらし、また上記のような疾患の予防並びに治療におけるより高い有効性をもたらす。結果として、本発明によるリポソームは、薬物源の増大を示し、このことは、様々な疾患の治療における、予防的および治療的可能性を増す。本発明によるリポソーム処方物は、その遊離活性物質と比較して、改善された活性を示すので、該活性物質をより低い服用量で使用することができ、このことは低減された副作用のスペクトル、即ち過小評価されるべきではない、グルココルチコイドを用いた治療における利点をもたらす。更に、このような用量の低減の結果として、材料、コスト、化学物質および得ることが難しい薬剤を節減する。従って、本発明の構造物は、長い間未解決のままであった、喫緊の要求を満足する。
当業者は、最大限可能な血清安定性を達成し、かつ凝集体の生成を抑制するために使用する必要のある、リポソームについては熟知しているであろう。特に好ましい態様では、150〜500nmなる範囲のサイズを持つリポソームを使用する。
この型のリポソームは、当業者には周知であり、飽和リン脂質およびコレステロールで構成されるリポソームを包含する。本発明により教示される好ましい一態様では、以下の脂質を使用して、リポソームを構築する：ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルセリン、ジステアロイルホスファチジルセリン、コレステロール。
これら物質の混合物として好ましいものは、20モル％程度の負電荷担体の比率を持つものである。同様に好ましいものは、負電荷担体の比率が、5〜15モル％なる範囲にある混合物である。ホスファチジルグリセロールおよびホスファチジルセリンは、このような膜における、負電荷担体である。
本発明による好ましい該脂質混合物は、好ましくはコレステロールを含まないか、あるいは35〜50モル％なる範囲の量でコレステロールを含むものを包含する。特に好ましいものは、35〜45モル％なる範囲の量でコレステロールを含むリポソームである。
pH-感受性リポソームも周知であり、特にコレステロールヘミサクシネート(CHEMS)を含む。というのは、そのカルボキシル基が、pHが5よりも低くなればなる程、放電されるからである。この脂質は、有利には、ホスファチジルエタノールアミンと共に使用する。35〜50モル％なる範囲のCHEMSおよび65〜50モル％なる範囲のホスファチジルエタノールアミンを含む、このようなリポソームは、中性pH値において安定であり、5以下のpH値において分解するが、これは、例えばエンドソームの取込中に達成される。CHEMSの代わりに、他のpH-感受性脂質、例えばホスファチジルセリンを使用することも可能である。
本発明の特に好ましい態様では、両性リポソームを使用する。これらリポソームの特別な特徴の一つは、その表面電荷が、その環境のpH値に伴って、酸性pH範囲におけるカチオン性から、塩基性pH範囲におけるアニオン性に変化することである。
WO 02/066012は、pH-感受性の両性リポソームを記載しており、その両性挙動は、該膜における、カチオン性およびアニオン性電荷担体の存在によって決められ、またその成分およびその比率を適当に選択することにより変えることができる。
WO 02/066012による両性リポソームの負電荷担体としては、天然脂質、特にジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルセリン、ジステアロイルホスファチジルセリンが好ましく使用されるが、合成により得られる脂質、例えばコレステロールヘミサクシネート、即ちCHEMS、ジアシルグリセロールヘミサクシネートを使用することも可能である。
WO 02/066012による両性リポソームのカチオン性電荷担体としては、脂質、好ましくは以下に列挙するものを使用することができる：
DC-Chol：3-β-[N-(N',N'-ジメチルエタン)カルバモイル]コレステロール；
TC-Chol：3-β-[N-(N',N',N'-トリメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール；
BGSC：ビス-グアニジニウム-スペルミジン-コレステロール；
BGTC：ビス-グアニジニウム-トレン(tren)-コレステロール；
DOTAP：(1,2-ジオレイルオキシプロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド；
DOSPER：(1,3-ジオレイルオキシ-2-(6-カルボキシスペルミル)プロピルアミド；
DOTMA：(1,2-ジオレイルオキシプロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド[リポフェクチン(LipofectinTM)]；
DORIE：(1,2-ジオレイルオキシプロピル)-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド；
DOSC：(1,2-ジオレイル-3-サクシニル-sn-グリセロコリンエステル)；
DOGSDSO：(1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-サクシニル-2-ヒドロキシエチルジスルフィドオルニチン；
DDAB：ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド；
DOGS：((C18)2GlySper3+) N,N-ジオクタデシルアミド-グリシルスペルミン[トランスフェクタム(TransfectamTM)]、(C18)2Gly+ N,N-ジオクタデシルアミドグリシン；
CTAB：セチルトリメチルアンモニウムブロミド；
CPyC：セチルピリジニウムクロリド；
DOEPC：1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリンまたは他のO-アルキルホスファチジルコリンまたはエタノールアミンおよび/またはリジン、アルギニンまたはオルニチンのアミドおよびホスファチジルエタノールアミン。
また、pH-感受性の正電荷担体も、WO 02/066012による両性リポソームの成分であり得る。WO 02/066490およびWO 03/070220に記載されているような脂質、例えば4-(2-アミノエチル)-モルホリノコレステロールヘミサクシネートおよび/またはヒスタミニルコレステロールヘミサクシネートを使用することが好ましい。
本発明において教示する好ましい一態様においては、両性リポソームを構築するために、以下の脂質を含む脂質マトリックスを、中性の骨格脂質により構築する：
ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、コレステロール、並びに天然起源の精製されたコリン画分、例えば大豆ホスファチジルコリンまたは卵ホスファチジルコリン。
WO 02/066489は、両性リポソームを記載しており、その両性挙動は、該膜内の両性の電荷担体により決定され、該担体は、Nα-ヒスチジニルコレステロールヘミサクシネート等のコレステロールに由来する。WO 03/070735は、これら以外の、この種のpH-感受性リポソームを記載している。
好ましい態様において、該リポソーム処方物は、有利な混合比を持つ。これら物質の混合物の中では、40モル％以下の負電荷担体比率を持つものが好ましい。特に好ましいのは、負電荷担体比率が、5〜30モル％なる範囲にあるような混合物である。
これら物質の混合物の中では、40モル％以下の正電荷担体比率を持つものが好ましい。特に好ましいものは、正電荷担体比率が、5〜30モル％なる範囲にあるような混合物である。
骨格脂質において、該リポソーム膜の該組成におけるモル割合は、好ましくは30〜80％なる範囲、より好ましくは40〜70％なる範囲にある。
本発明にとって好ましい該脂質混合物は、好ましくはコレステロールを含まないか、あるいは35〜50モル％なる範囲の量でコレステロールを含むものを包含する。特に好ましいのは、35〜45モル％なる範囲の量でコレステロールを含むものである。
両性脂質を、該リポソームを含む処方物において使用する場合、そのモル比率は、40モル％未満、好ましくは5〜30モル％なる範囲にある。
このような両性リポソームは、本発明を実施する際に特に好ましい。というのは、これらが、血清中で安定であり、しかも凝集体を全く生成しないからである。関連する引用例、即ちWO 02/066012、WO 02/066490、WO 02/066489、WO 03/070220、WO 03/070735を、本明細書の開示事項としてここに組み入れる。
活性物質を含むリポソームの製造方法は、当業者には周知であり、標準的なテキストから推論できる。
特に有利な態様においては、上記脂質を、薬理的に許容されるアルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたは1,2-プロパンジオール、あるいはまたDMSOに溶解し、迅速に混合しつつ、該活性物質を含む水性溶液で希釈する。適当な様式で、例えば該有機相を該水性相中に10-倍稀釈することにより、この方法を実施する場合、150〜500nmなる範囲の、所定の粒度範囲にあるリポソームが生成するであろう。これらのリポソームは、均質化または押出しによる、如何なる付随的な改善をも必要としない。取込まれなかった活性物質は、除去できる。ゲル濾過、遠心分離または透析、特に横流(tangential flow)透析等の手順が、この目的にとって適している。
本発明は、また本発明によるリポソーム処方物を含む薬剤にも関連する。本発明のリポソームは、製剤に処方される。これは、混合によるアジュバント(安定剤、酸化防止剤)の使用および/または添加を含み、良好な寛容性、薬学上の安全性およびGMP条件化での製造並びに保存を保証する。例えば、この薬剤は、無菌塩、バッファーおよび/または糖溶液の使用を含む。
本発明によるこれら化合物は、治療的な量で、生物との接触状態に置かれ、この場合本発明の化合物は、薬剤または薬物として使用され、従ってこれらの用語は、本発明の内容において、同義語として使用できる。ここで使用する表現「治療的な量」とは、障害または敏感な、病理学的、生理学的な状態を予防または改善する量を意味する。本発明の特定の態様では、投与量とは、炎症を予防または阻止するのに十分なものである。従って、上記の如く、本発明は、本発明の化合物を、場合により製薬上のアジュバントと共に含む、薬剤または薬物に関する。
予防のために、健康なヒトにおいて、あるいは治療のために患者において使用すべき本発明の化合物の量が処方され、また従来の医薬実務に従って設定されるその用量は、治療すべき障害、個々の患者の状態、投与すべき部位、投与手順および主治医にとって周知の他の因子を考慮して決定される。同様に、医師またはその他の当業者には周知であるように、本発明の投与される化合物の該用量は、炎症の特徴、本発明の化合物の血漿におけるインビボ半減期、および該処方物における本発明の化合物の濃度、並びに投与経路、投与部位および投与速度、各個体(ヒトおよび動物)の臨床的な寛容度、該患者の病理学的な影響等に依存する。また、一連の連続投与中に、変動する服用量を使用することも可能である。
例えば、注射(筋肉内または皮下または血管内)は、本発明の化合物、例えばカプセル化されたまたは担体と結合した本発明の化合物の治療目的での投与経路としてもくろまれているが、エーロゾルとして、カテーテルまたは外科用チューブを介する供給も、利用可能である。他の好ましい経路は、液状処方物用の、および凍結乾燥されたまたはエーロライズされた(aerolyzed)化合物を吸入するための、市販品として入手できるネブライザーの使用、および直腸または膣に投与するための座剤を含む。選択されたパラメータ、例えば服用量、養生、アジュバントの選択等の相応性は、患者、即ちヒトまたは動物から血清のアリコートを採取し、その適用中にテストすることによって、決定することができる。あるいはまた、付随的に、T細胞または免疫系の他の細胞の量を、従来の方法で決定して、該患者の炎症の全体的な概観を得ることができる。更に、該患者の臨床的な状態は、所定の効果について観測することができる。炎症は、他の疾患と関連している可能性があるので、後者の付随的な同時-追跡を行うことも可能である。
一般に、本発明の水性処方物および乾燥化合物を、賦形剤と混合して、例えば溶媒等による処理前に、安定化作用を付与することができる。本発明の化合物の水性溶液は、該化合物の懸濁液または溶液であり得る。調合、提示および適用の他の形状は、当業者には周知であり、例えばゲル、エマルション、ブルーアップ(brew-up)処方物、ドロップ、濃縮液、シロップ、大型丸剤、エーロゾル、スプレイおよび/または吸入等を包含する。炎症の処置は、予防、防止、診断、軽減、治療、継続管理および/またはアフターケアを含む。
本発明の化合物は、製薬上許容される保存剤と共に溶液中に配合することができる。懸濁液または溶液用の適当な保存剤の例は、該リポソーム処方物に、不利な変更を及ぼすことなしに、その保存作用を発揮するような濃度の、フェノール、ベンジルアルコール、m-クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む。一般に、本発明による化合物を含む処方物は、安定な製剤の製造に悪影響を与えない量で、また効果的かつ安全な薬剤投与に適した量で、成分を含むことができる。例えば、当業者には周知の、他の製薬上許容される賦形剤は、本発明による化合物または処方物の一部を構成し得る。例えば、これら賦形剤は、塩、様々なフィラー、追加のバッファー剤、キレート剤、酸化防止剤、補助溶媒等を含む。
リポソームの人工または天然膜が、特に上記成分が、リポソームの表面に結合した場合に、または該リポソームの内側に取込まれた場合に、または単に該リポソームと混合した場合に、免疫-刺激作用を持つ可能性があることは、当業者には周知である。例えば、リポソームを含むこのような処方物は、本発明によるリポソームと共に、腸管外経路で適用することができ、勿論、免疫-刺激作用を持つように、本発明のリポソームを改良することも可能である。周知の方法、例えば噴霧を用いて、このような処方物を、鼻を介して粘膜上に適用することができる。好ましい方法では、噴霧を利用した治療的処置が、耳/鼻/喉部分の領域における炎症を治療するのに適している。本発明の組成物と共に適用される該リポソーム組成物は、1種またはそれ以上の追加の製薬用担体を含むことができ、該担体は、界面活性物質および吸収促進剤、例えば胆汁塩およびその誘導体、フシジン酸およびその誘導体、オレイン酸、レシチン、リゾレシチン、等、吸水性ポリマー、例えばグリコフロール(glycofurol)、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコールまたはポリアクリル酸、ゼラチン、セルロースおよびその誘導体等；酵素の劣化を阻害する物質、例えばアプロチニン等；有機溶媒、例えばエタノール、グリセロール、ベンジルアルコール等；あるいは酢酸エチル等；疎水性薬剤、例えば植物油、大豆油、ピーナッツ油、ココナッツ油、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、「ミグリオール(miglyols)」またはこれらの混合物等；pH調節剤、例えば硝酸、リン酸、酢酸、シトレート等；保存剤および浸透圧を調節する薬剤、例えばグリセロール、塩化ナトリウム、p-オキシ安息香酸メチル、安息香酸等；リポソームおよび/または乳化剤処方物、例えばレシチン等；マイクロカプセル化処方物；噴射剤、例えばブタン等から選択される。
本発明の意味において、本発明の化合物を含む該薬物の成分であり得る、上記の担体は、また水-油エマルション、例えばモンタニド、ポリリジン、ポリアルギニン化合物、またはリン酸緩衝塩水、水、滅菌溶液等のその他のものであっても良い。
グルココルチコイドに加えて、本発明の意味における薬剤は、例えばその許容される塩またはその成分を含むことができる。例えば、これらは、リン酸等の無機酸の塩または有機酸の塩であり得る。更に、これらの塩は、カルボキシル基を含まず、また水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは鉄等の無機塩基、もしくはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジンおよびその他の有機塩基から誘導されるものであり得る。液状担体の例は、更なる物質または活性物質を全く含まない無菌水性溶液、例えば水、もしくは生理的pHを持つリン酸ナトリウム等のバッファーまたは生理的な塩溶液もしくはこれら両者、例えばリン酸緩衝塩化ナトリウム溶液を含むものである。他の液状担体は、一種以上の緩衝塩、例えば塩化ナトリウムおよびカリウム、HEPES、デキストロース、プロピレングリコールまたはその他を含むことができる。該薬剤を含む液状組成物は、更に液相を含むことができるが、該液相として水は排除される。このような付随的な液相の例は、グリセロール、植物油、有機エステルまたは水-油エマルションである。この薬理組成物または薬剤は、典型的に、全薬理組成物に対して、少なくとも0.01質量％なる含有率で、本発明の化合物を含む。本発明によるこの薬剤を投与するための、夫々の用量または服用量は、所定の予防または治療効果を達成するのに十分高いものである。これに関連して、この用量は、望ましからぬ副作用が優位とならないように選択すべきである。
一般に、この用量は、患者の年齢、体格、性別に応じて変動し、また勿論のこと、該疾患の重篤度に依存する。個々の用量は、主要な疾患および付随的な合併症の発症両者との関連で、調節することができる。周知の手段および方法を使用して、当業者は、例えば用量の関数として、あるいは適用養生または製薬担体等の関数として、腫瘍の成長を測定することによって、正確な用量を決定することができる。患者に応じて、該用量を、個々に選択することができる。例えば、患者によって正に許容される薬剤の用量は、血漿または局所、特に器官内におけるその範囲が、0.1〜10,000μM、好ましくは1〜100μMとなるような値であり、またこの用量は、該薬剤、該リポソーム処方物または該グルココルチコイドと関連付けることが可能である。あるいはまた、この用量は、患者の体重との関連で計算することもできる。しかし、更に、この用量を、該患者全体ではなく、寧ろその特定の器官を基準として、決定することも可能である。例えば、各患者内の特定器官の近傍に、外科手術により組込まれたバイオポリマー中に、本発明による該薬剤を配置する場合が、これに相当する。所定の様式でリポソームを放出できる、幾つかのバイオポリマーが、当業者に知られている。この場合、該治療薬は、固体、ゲル状または液状組成物として投与される。
本発明のもう一つの好ましい態様では、該担体は、フィラー、稀釈剤、バインダ、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、吸着剤および/または潤滑剤から選択することができ、これらは、本発明のリポソーム処方物を損なうことのないように、選択される。
該フィラーおよび稀釈剤は、好ましくは澱粉、ラクトース、蔗糖、グルコース、マニトールおよびシリカであり、該バインダは、好ましくはカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドンであり、該保湿剤は、好ましくはグリセロールであり、該崩壊剤は、好ましくは寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウムであり、該溶解遅延剤は、好ましくはパラフィンであり、該吸収促進剤は、好ましくは四級アンモニウム化合物であり、該吸着剤は、好ましくはカオリンおよびベントナイトであり、該潤滑剤は、好ましくはタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウムであり、あるいは上記物質の混合物である。
本発明の他の好ましい態様では、本発明の化合物は、ゲル、エマルション、ブルーアップ処方物、ドロップ、濃縮液、シロップ、大型丸剤、エーロゾル、スプレーおよび/または吸入剤として製造され、および/またはこの形で適用される。
該活性物質、即ち本発明の化合物は、場合により1種またはそれ以上の上記担体物質と共に、マイクロカプセルとして存在し得る。
上記活性物質に加えて、座剤は、従来の水溶性のまたは水に不溶性の担体物質、例えばポリエチレングリコール、脂肪、例えばココア脂および高級エステル(例えば、C14アルコールと、C16脂肪酸との高級エステル)またはこのような物質の混合物を含むことができる。
該活性成分に加えて、軟膏剤、パスタ剤、クリームおよびゲル剤は、公知の担体物質、例えば動物および植物脂肪、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカンス、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化亜鉛またはこれら物質の混合物を含むことができる。
スプレーは、付随的に公知の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含むことができる。
該活性成分に加えて、溶液およびエマルションは、公知の担体物質、例えば溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、ピーナッツ油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、およびソルビタンの脂肪エステルまたはこれら物質の混合物を含むことができる。腸管外用途に対しては、これらの溶液およびエマルションは、また滅菌および血液-等張性形状で存在することもできる。
該活性成分に加えて、懸濁液は、公知の担体物質、例えば液状希釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカンスまたはこれら物質の混合物を含むことができる。
これらの薬物は、滅菌された注射可能な製剤として、例えば滅菌注射用水性またはリポソーム懸濁液として存在し得る。このような懸濁液は、当分野において周知の方法により、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方することができる。該滅菌注射用製剤は、また無害な腸管外投与にとって許容される、稀釈剤または溶剤中の溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール溶液であり得る。使用可能な、許容されるビヒクルおよび溶媒は、マニトール、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液を包含する。
上記の処方された形状は、また着色剤、保存剤ならびに臭い-および風味-改良添加剤、例えばサッカリン等の甘味料を含むこともできる。好ましくは、本発明の化合物は、上記製剤中に、全混合物を基準として、約0.1〜99.5質量％なる範囲、より好ましくは約0.5〜95質量％なる範囲の濃度にて存在すべきである。
本発明の化合物に加えて、上記製剤は、更に製薬上活性な物質を含むことができる。上に特定した製剤の製造は、周知の方法に従って、通常の方法で、例えば該活性物質と該担体物質とを混合することにより進められる。
上記の製剤は、ヒトおよび動物において、経口、経鼻、経直腸、局所的適用、例えば関節部分等への適用、腸管外経路(静脈内、筋肉内、皮下経路)、槽内、膣内、腹腔内、局所、経皮(粉末、軟膏剤、ドロップ)経路で適用でき、また中空領域または体腔内の炎症の治療において使用できる。経口療法のためには、注射溶液、溶液および懸濁液、ゲル、ブルーアップ処方物、エマルション、軟膏剤またはドロップが、適当な製剤として可能なものである。局所療法のためには、眼科用および皮膚科用の処方物または溶液を使用することができる。動物に関しては、適当な処方にある試料または飲料水を介して、摂取させることができる。更に、ゲル、錠剤、徐放性錠剤、プレミックス、濃縮液、大型丸剤、カプセル、エーロゾル、スプレー、吸入剤を、ヒトおよび動物において使用することができる。更に、本発明の化合物は、他の担体物質、例えばプラスチック(局所療法用のプラスチックチェーン)、コラーゲンまたは骨接合剤中に配合することができる。
活性物質の量、即ち該担体物質と組み合わせて、単一の投与剤形を製造する、本発明の化合物の量は、当業者が、処置すべき宿主および投与の特定の型に応じて、変えることができる。一旦、宿主または患者の状態が改善されたら、該製剤中の活性物質の割合を変更して、維持量を得ることができる。症状に応じて、該用量または投与の頻度を、該改善された状態を維持するレベルにまで、減じることができる。一旦、該症状が、所定のレベルまで軽減されたら、この治療を停止すべきである。しかし、該疾患のあらゆる症状が、再発するか否かについて、長期間に渡る、患者の周期的な治療を要する可能性がある。従って、該製剤並びに該組成物またはその組合せの全混合物における、該化合物の割合、即ちその濃度は、変えることができ、また変更可能であり、かつ当業者による修正が可能である。
当業者は、本発明の化合物が、様々な経路で生物、好ましくはヒトまたは動物と接触させることが可能であるという事実に気付くであろう。更に、当業者は、同様に、特に該薬剤が、変動する用量で適用できるという事実を熟知しているであろう。適用は、炎症ができる限り効果的に攻撃されるように、またはこのような疾患の発症が予防的な投与により防止されるように行うべきである。適用の濃度および型については、ルーチンテストを利用して、当業者がこれを決定することができる。本発明の化合物の好ましい適用は、ジュース、ドロップ、カプセル等の形状での経口投与、座剤、溶液等の形状での経直腸投与、注射、注入および溶液の形状での腸管外投与、蒸気およびエーロゾルの吸入、および軟膏剤、パッド、包帯、潅注等の形状での局所的投与である。本発明の化合物との接触は、好ましくは予防的または治療的方法で行われる。予防的な投与においては、少なくとも、更なる炎症が大幅に低減され、もしくは殆ど完全に排除されるように、炎症の進展を阻害することを意図する。治療的な接触においては、該患者の明らかな炎症が既に存在し、既に身体中に存在する炎症の中心の阻害を目的とする。この目的にとって好ましい他の適用形体は、例えば皮下、舌下、静脈内、筋肉内、腹腔内および/または局所投与である。
本発明の化合物の使用中における、上に指定した濃度に加えて、好ましい態様における該化合物は、全量で、24時間当たり、体重1kg当たり、0.005〜500mgなる範囲、好ましくは体重1kg当たり、0.05〜100mgなる範囲の量で使用できる。有利には、これは、障害または反応性の病理的、生理的状態の諸症状を、予防または改善するために使用される治療上の量である。この投与量は、炎症を阻害するのに十分なものである。
明らかに、この用量は、該レシピエントの年齢、健康状態および体重、該疾患の程度、必要とされる同時の治療、該治療の頻度および所定の効果の型、並びに副作用に依存するであろう。0.005〜500mg/kg体重なる範囲の毎日の用量は、所定の結果を与えるための、単位用量または多重投与用量として適用できる。1日当たりの用量レベルは、予防並びに治療両者において適用可能である。特に、薬剤は、典型的に1日当たり約1〜10回の投与にて使用され、あるいは選択的に、または付随的に連続的な注入剤として使用される。しかし、これらは、また2〜10日なる範囲の間隔で投与することも可能である。このような投与は、長期の持続的または急場の治療法として適用できる。単一の投与剤形を製造するために上記担体物質と組み合わされる活性物質の量は、治療すべき宿主および特定の型の投与経路に依存して、変えることができる。好ましい方法においては、この毎日の用量は、2〜5回なる適用範囲内に分布しており、1〜2錠が、活性物質を、0.05〜500mg/kg体重なる含有率で含み、各適用時において投与される。勿論、例えば5,000mg/kgなる濃度までの、より高い活性物質の含有率を選択することも可能である。例えば、本発明のリポソームを含むカプセルも、徐放性のカプセルであり得、この場合、1日当たりの適用回数は、1〜3回まで減らされ、あるいは適用同士の間に数日の間隔を設けることも可能である。該徐放性カプセルの活性物質の含有率は、3〜3,000mgなる範囲であり得る。
上に示したような活性物質を注射により投与する場合、該宿主は、好ましくは本発明の化合物と、1日当たり1〜10回接触され、あるいは連続的な注入によって投与され、この場合には、1日当たり0.04〜4,000mgなる範囲の量が好ましい。この好ましい1日当たりの全量は、ヒトおよび獣医用の医薬両者において見出された。上記用量範囲からずらすことが必要となる可能性があり、またこれは、該治療すべき宿主の特性および体重、該疾患の型および重篤度、調剤の型および該薬物適用の型、並びにその投与を行う際の期間または間隔に依存する。従って、幾つかの場合においては、生物と、上記量未満の量とを接触させることが好ましく、一方他の場合には、上に指定した活性物質の量を越える必要がある。当業者は、各場合において必要な最適の用量および該活性物質適用の型を、容易に決定できる。
本発明によるもう一つの特に好ましい態様では、本発明の化合物を、0.01〜80mg/kg体重、特に0.3〜40mg/kg体重なる範囲の量での、一回の投与において使用する。同様に、一日当たりの全量として、一回当たりの単一投与用量は、当業者が変更することができる。本発明で使用する化合物は、上記の単一濃度で、また飼料と共に、製剤として、あるいは飼料製剤として、または獣医用の医薬における飲料水として投与することもできる。
本発明のもう一つの好ましい態様では、本発明による化合物は、少なくとも1種の他の周知の薬剤と共に使用することができる。即ち、本発明の化合物は、周知の薬物との予防または治療上の組合せとして使用できる。このような組合せは、一緒に、例えば一体的な薬理処方物として、または別々に、例えば同時にもしくは異なる時点において投与される錠剤、注射または他の薬物として、所定の予防もしくは治療効果の達成を目的として、投与することができる。これらの周知の薬剤は、本発明による化合物の効果を高める薬剤であり得る。
本発明の化合物、特に該薬剤は、治療において、例えば組合せ治療において、局所療法として、単独でまたは他の薬剤との組合せで使用することができる。
勿論、本発明の化合物は、他の周知の抗-炎症剤との組合せで使用できる。このような薬剤は、当業者には周知である。従って、本発明の化合物は、任意の公知の薬剤、特に単一の薬物として、あるいは薬物の組合せとして使用することのできる他の薬物と共に投与できる。これらは単独で、またはその組合せで投与できる。
この薬理組成物は、事実上そのものとして、または他の材料、例えば保存剤、緩衝性物質、水溶液の浸透性を調節するために与えられる薬剤等と共に、水溶液として存在できる。
本発明は、またキットおよびその内科的治療における使用にも関連する。好ましい方法では、本発明の化合物またはこれを含むキットは、組合せ療法、特に炎症の治療において使用される。
本発明によるリポソームは、コルチコイドを使用する、炎症性および自己免疫疾患の全身的な治療において使用される。
好ましい適応症は、自己免疫疾患である。その例は、特に全身性脈管炎、紅斑性狼瘡、多発性筋炎、多発性筋肉痛、リウマチカ(rheumatica)、リウマチ熱、リウマチ性リウマトイド関節炎、全身性硬化症、反応性関節性皮疹、神経皮膚炎、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、気管支喘息等を包含する。
本発明のリポソーム、薬剤および/またはキットは、病原性の変異、好ましくは(i)炎症、より好ましくは(ii)自己免疫疾患および最も好ましくは(iii)関節炎の予防または治療において使用できる。
(i) 本発明で使用する意味における炎症とは、接合組織および血管によって媒介される、生物の外部でまたは内部で引起される炎症性の刺激に対する反応であり、該炎症の発生を排除し、もしくは不活性化し、かつ該刺激によって生じた該組織の病巣を治癒させるためのものである。発症作用は、機械的な刺激(異物、圧力、損傷)および他の物理的なファクタ(イオン化輻射、UV光、熱、寒さ)、化学的な物質(アルカリ溶液、酸、重金属、細菌毒、アレルゲン、および免疫錯体)、および病原体(微生物、蠕虫、昆虫)、または病理的な代謝、狂わされた酵素、悪性の腫瘍によって引起される。この炎症過程は、不十分な循環および組織の変質を伴う、短時間の細動脈の狭窄(アドレナリン作用の結果としての)で始まり、古典的な局所的炎症性徴候(GALENおよびCELSUSに従う枢要の症状)、即ち赤変(=発赤；ヒスタミンによって引起される血管の拡張)、熱(=熱；代謝の局部的増大の結果としての)、膨張(=トルゴール；特に前うっ血状態からうっ血状態に至る方向における、減速された血液循環によって維持された、ヒスタミンによって変更された血管壁からの、タンパク質に富む液の分泌の結果として)、痛み(=疼痛；高められた組織張力および疼痛発現性の炎症生成物、例えばブラジキニンの結果として)、および機能的障害(=機能喪失)に起因する徴候の発現を伴う。
この過程は、電解質の代謝における障害(トランスミネラリゼーション(transmineralization))、該炎症性刺激の排除を目的とする、該血管壁を介する、好中球性の顆粒球および単球の侵襲(白血球走化性参照)および壊死性の細胞への損傷(食作用)を伴い、更に該炎症性の刺激に対する特異的な抗体の生成(免疫反応)をもたらす、リンパ細胞エフェクタ細胞の侵襲および好酸球(治癒段階中または極初期段階におけるアレルギー性-機能亢進過程)の侵襲を伴う。この反応中に発生する補償系の活性化の結果として、この系のフラグメント(C3aおよびC5a)が遊離され、これらはヒスタミンおよびブラジキニン同様に、炎症媒介体として機能し、即ち刺激の意味において、上記血球の化学走化性をもたらし、更に血液凝固作用を活発化する。結局、関連する器官の実質の、損傷(形成異常および凝固壊死)が起こる。炎症の強さおよび型に依存して、全体としての器官は、熱、ストレス(適応性症候群)、促進された赤血球の沈降を生じる、白血球増加症および血漿タンパク質組成における変化(急性期反応)に応答する。本発明の意味における好ましい炎症とは、化膿性の、滲出性の、線維素性の、壊疽性の、出血性の、カタル性の、壊死性の、増殖性および生産性の、偽膜の、漿液性の、特異的なおよび/または潰瘍性の炎症である。
(ii) 本発明で使用する意味における自己免疫疾患は、完全にまたは部分的に自己抗体の生成および生物全体または器官系に及ぼす該抗体の損傷、即ち自己侵襲性に起因する疾患である。器官特異的、中間的および/または全身性自己免疫疾患に分類することができる。好ましい器官特異的自己免疫疾患は、HASHIMOTO甲状腺炎、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症（バセドウ病）、悪性貧血、アジソン病(副腎機能不全)、重症筋無力症および/または若年性真性糖尿病である。好ましい中間的自己免疫疾患は、グッドパスチャー症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性白血球減少症、突発性血小板減少症、尋常性天疱瘡、交感性眼炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、潰瘍性大腸炎および/またはシェーグレン症候群である。好ましい全身性自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、リウマチ熱、全身性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎/多発性筋炎、進行性全身性硬化症、ウェジナー肉芽腫症、結節性汎動脈炎および/または過敏性脈管炎である。典型的な自己免疫疾患は、甲状腺中毒症、甲状腺-誘発性粘液水腫、HASHIMOTO甲状腺炎、全身的内分泌疾患、悪性貧血、慢性A型胃炎、血液の単一のまたは全ての小体性要素の疾患(例えば、自己免疫性溶血性貧血、突発性血小板減少症または血小板症、突発性白血球減少症または顆粒球減少症)、尋常性天疱瘡および類天疱瘡、交感性眼炎、および多岐に渡る形態のブドウ膜炎、原発性胆汁性肝硬変および慢性攻撃性自己免疫性肝炎、I型真性糖尿病、クローン病および潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、アジソン病、散在性紅斑性狼瘡および円盤状形態にあるこの疾患、例えば皮膚筋炎および強皮症、リウマチ性関節炎(=原発性慢性多発性関節炎)、抗-糸球体性基底膜腎炎である。その基本は、自己抗原決定基に対する免疫寛容性の破壊、およびサプレッサT細胞(リンパ細胞マーカーT8を供える)の活性における低下または該サプレッサ細胞を越える、過剰なヘルパーT細胞(リンパ細胞マーカーT4を供える)の存在による、攻撃的な免疫反応であり、更に、例えば宿主淡白とハプテン(例えば、薬物)とのカップリング、自己寛容性が発現するまで発達していない、個体発生組織により、また例えばウイルスまたは細菌による感染と関連するタンパク質における配座変化の結果としての、脱マスキングされたタンパク成分により、および腫瘍形成に関連して形成された新規なタンパク質によって、自己抗原の形成が可能となる。
(iii) 本発明で使用する意味における関節炎とは、一次的なまたは二次的な炎症性関節疾患に関する、上位概念としての関節部炎症である。好ましい関節炎性の疾患は、若年性、慢性、破壊性関節炎、腫瘍外性の乾癬性関節炎、反応性および/またはリウマチ性関節炎である。
グルココルチコイドを含むリポソーム処方物は、また移植片の拒絶反応を抑えるために、またはタイプI糖尿病において有利に使用できる。
特に好ましい適応症は、リウマチ性関節炎である。このように、等量の活性物質によって、実質的に改善された治療効果が観測された。ラットにおいて抗原により誘発された関節炎は、体重1kg当たり0.375mgなる量のリポソームデクサメタゾンホスフェートによって、殆ど完全に抑制できた。同等な用量のカプセル化されていない活性物質を投与した動物は、短期間の改善の後に、動物モデルの全症状を発現した。
何等限定する意図なしに、本発明による教示の実施を、以下の実施例を参照しつつ例示する。
実施例1：デクサメタゾンホスフェートで満たされたリポソームの製造
50モル％のDPPC、10モル％のDPPGおよび40モル％のCholを含む混合物を、クロロホルムに溶解し、引き続き減圧下にて、ロータリーエバポレータを用いて、完全に乾燥させる。
この脂質膜を、100mMの懸濁液を生成するような量の、デクサメタゾンホスフェート溶液(25mg/mLのデクサメタゾンホスフェートを、10mM HEPES、150mM NaCl、pH 7.5中に含む)に添加する。次いで、この懸濁液を、回転しつつ50℃にて45分間、水浴中で、水和させ、また更に5分間超音波浴内で処理する。その後、この溶液を凍結させる。
その解凍後に、該リポソームを、孔の幅400nmを持つ膜を通して繰返し押出す。取込まれなかったデクサメタゾンホスフェートの除去を、ゲル濾過法により行う。
実施例2：デクサメタゾンホスフェート放出量の測定
リポソームを、実施例1におけるように製造し、バッファー(10mM HEPES、150mM NaCl、pH 7.5)で12mM脂質濃度となるまで稀釈する。引き続き、これらを37℃にてインキュベートする。このインキュベートした溶液のアリコートを、明確に規定した時点(以下の表を参照)で採取する。これらの採取したアリコートを、RP-HPLCを用いて、デクサメタゾンホスフェートの含有率について測定を行う。
これらのリポソームは、検討した測定期間全体に渡り、十分な安定性を示した。該取込まれた活性物質の8％未満が、5日間という期間内に放出された。
実施例3：リポソームデクサメタゾンホスフェートの使用
抗原-誘発関節炎を、ブッフナー(Buchner)(ベハンデルング デル アンチゲニンドゥツエルテン アルスリティス デル ラッテ ミット アンチ-マクロファーゲンプリンチピエン ウント モノクロナーレン アンチ-CD4 アンチケルペルン(Behandlung der antigenindu-zierten Arthritis der Ratte mit Anti-Makrophagenprinzipien und monoklonalen Anti-CD4 Antikorpern), Ph. D. thesis, 1996, フリードリッヒ-アレクサンダーユニバーシティーエアランゲン-ニュールンベルグ、ドイツ国, p.129)に従って、テスト動物(ラット)中に誘発させた。
関節炎は、第0日にブッフナーに従って、該動物の右膝の、滑液間隙に抗原を動脈内注射することによって、誘発させた。これらの関節炎に罹った動物を、関節炎の誘発後6、24および48時間の時点において、リポソームデクサメタゾンホスフェート(処方物A、3.75mg/kg)を静脈内投与することによって治療した。遊離デクサメタゾンホスフェート(処方物K、同様に3.75mg/kg)および生理的援用液(塩水)を、コントロールとして使用した。サンプル投与の効果を、以下のパラメータを用いて確立した：
・関節部膨張量の測定(図1参照)；
・炎症パラメータおよび関節部軟骨破壊パラメータの、組織学的検査(図2および表2を参照)。
0：健全な膝と比較して、変化なし；
6：健全な膝と比較して、大幅に変化。
関節部軟骨破壊および炎症反応両者は、リポソームデクサメタゾンホスフェートで治療した結果として、効果的に減少する。指定した濃度における遊離の活性物質は、かなり低い効果しか示さない。
実施例4：低用量での、リポソームデクサメタゾンホスフェートの使用
関節炎を、実施例3と同様にしてラット中に誘発させ、これらのラットを、実施例3において指定した用量の1/10のみの用量で、デクサメタゾンホスフェートを含む、以下のような処方物で治療した：
処方物A：25μg = 0.375 mg/kg体重；
処方物K：25μg = 0.375 mg/kg体重。
測定された関節の膨張率をも、図1に示した。殆ど同一の治療効果が、この低下させた用量によっても観測でき、処方物Aによる処理後約3日で、関節の膨張は完全に消失するが、これは処方物Kでは観測されない。
実施例5：身体中のリポソーム分布の可視化
蛍光染料Cy5.5TM(アマーシャムバイオサイエンス(Amersham Bioscience))を標識として使用した。この染料は、675nmに励起極大を、また694nm、即ち近赤外領域に蛍光極大を有し、また皮膚を通して照射することによって励起し得る。Cy5.5TM-BSAを、Cy5.5TM-NHSエステルとBSAとを、アマーシャムバイオサイエンスによるプロトコールに従って、カップリングすることにより得た。
DPPC/DPPG/Chol 50:10:40なる組成を持つ、Cy5.5TM-BSAで満たされたリポソームを、実施例1と同様にして製造した。
・取込まれなかったCy5.5TMを洗浄(150mMのNaClを含む、10mM HEPES)および沈降(ベックマンローター100.4を用いて、65,000rpmにて、21℃で40分間)により除去し、得られたリポソームを生理塩水で、脂質濃度6.5mM(Cy5.5TM含有率：8nM/mL)まで希釈した。
・テスト動物：上記実施例に記載の手順と同様にして、AIA(抗原-誘発関節炎)に罹患させたマウス。
・関節炎を誘発させてから7日目に、これらの動物は、静脈内単一投与により、その尻尾の静脈内に、リポソーム-カプセル化Cy5.5TM 100μLを、投与した。
・NIR写真撮影技術(近赤外)を用いて、6時間後に、蛍光測定を行った。ここでは、関節炎に罹ったおよび健康な膝関節を、別々に測定した。
図3は、該Cy5.5TM染料の蓄積が起こっている、明るい領域としての部位を示す。シグナル強度は、凡そ以下の通りである：
関節炎部位における強度：900；
健康な関節における強度：600；
肝臓および脾臓における強度：2500
蛍光シグナルの増加を測定することによって、ある連続時間内におけるリポソームの取込みを、追跡することができた。
このことは、図4に示されている。これから明らかな如く、関節炎に罹った関節は、初めの12〜24時間の時間間隔に渡り、健康な関節よりも、高いCy5.5TM染料の蓄積を示す。
実施例6：デクサメタゾンホスフェートを満たした、両性リポソームの製造
60モル％のPOPC、20モル％のMoCholおよび20モル％のCHEMSを含む混合物を、クロロホルムに溶解し、その後ロータリーエバポレータ内で、完全に減圧乾燥させる。
この脂質膜を、100mMの懸濁液を生成するような量の、デクサメタゾンホスフェート溶液(25mg/mLのデクサメタゾンホスフェートを、10mM HEPES、150mM NaCl、pH 7.5中に含む)に添加する。次いで、この懸濁液を、回転しつつ50℃にて45分間、水浴中で、水和させ、また更に5分間超音波浴内で処理する。その後、この溶液を凍結させる。
その解凍後に、該リポソームを、孔の幅400nmを持つ膜を通して繰返し押出す。取込まれなかったデクサメタゾンホスフェートの除去を、ゲル濾過法により行う。
同様に、デクサメタゾンホスフェートを満たした、以下のリポソームを製造する：






実施例7：両性リポソームからのデクサメタゾンホスフェートの放出量の測定
リポソームを、実施例1におけるようにして製造し、脂質濃度が12mMとなるように、バッファー(10mM HEPES、150mM NaCl、pH 7.5)で希釈する。その後、これらを37℃にてインキュベートする。このインキュベートした溶液のアリコートを、明確に規定した時点(以下の表を参照)で採取する。これらの採取したアリコートを、RP-HPLCを用いて、デクサメタゾンホスフェートの含有率について測定を行う。
これらの異なるリポソームは、検討した測定期間全体に渡って、十分な安定性を示した。該取込まれた活性物質の6％未満、しばしば4％未満が、5日間という期間内に放出された。
実施例8：両性リポソーム中に処方したデクサメタゾンホスフェートの使用
実施例3と同様にして、抗原-誘発性関節炎をテスト動物中に誘発させた。関節炎は、第0日に、該動物の右膝の滑液間隙に、抗原を動脈内注射することによって、誘発させた。これらの関節炎に罹った動物を、関節炎の誘発後6、24および48時間の時点において、リポソームデクサメタゾンホスフェート(処方物B、C、表4に従って、各時点において3.75mg/kg)を静脈内投与することによって治療した。遊離デクサメタゾンホスフェート(処方物K、同様に3.75mg/kg)および生理的塩溶液(塩水)を、コントロールとして使用した。サンプル投与の効果を、以下のパラメータを用いて確立した：
・関節部膨張量の測定(図5参照)；
・炎症パラメータおよび関節部軟骨破壊パラメータの、組織学的検査(図2および表5を参照)。






0：健全な膝と比較して、変化なし；
6：健全な膝と比較して、大幅に変化。
関節部軟骨破壊および炎症反応両者は、リポソームデクサメタゾンホスフェートで治療した結果として、効果的に減少する。指定した濃度における遊離の活性物質は、かなり低い効果しか示さない。
実施例9：用量の低減
関節炎を、実施例8と同様にして、ラット中に誘発させ、これらのラットを、実施例8において指定した該デクサメタゾンホスフェートの用量の僅かに1/10を含む、以下の処方物で治療した：
処方物A：25μg = 0.375 mg/kg体重；
処方物K：25μg = 0.375 mg/kg体重。
測定された関節の膨張率をも、図5に示した。殆ど同一の治療効果が、この低下させた用量によっても観測でき、処方物Bによる処理後約3日で、関節の膨張は完全に消失するが、これは処方物Kでは観測されない。
本明細書で使用した略号は以下に定義するとおりである：
HistChol：Nα-ヒスチジニルコレステロールヘミサクシネート；
DOTAP：N-[1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウム；
MoChol：4-(2-アミノエチル)モルホリノコレステロールヘミサクシネート；
HisChol：ヒスタミニルコレステロールヘミサクシネート；
AC：パルミトイルカルノシン(アシルカルノシン)；
CHEMS：コレステロールヘミサクシネート；
DPPC：ジパルミトイルホスファチジルコリン；
DPPG：ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；
POPC：パルミトいるオレイルホスファチジルコリン；
Chol：コレステロール；
BSA：ウシ血清アルブミン。
健全な左膝と比較した、右膝において関節炎を誘発させた後の21日間のテスト期間に渡る、関節炎に罹った動物における関節部の膨張を示す。 関節炎に罹っている膝関節の、組織学的断面を示す。ヘマトキシリン/エオシン染色、倍率92倍。K：処方物K、大きな炎症および軟骨および骨の破壊；A：処方物A、僅かな炎症の浸潤；C：処方物C、炎症性反応なし。 Cy5.5TM-BSAで満たされた、処方DPPC/DPPG/Chol 50:10:40のリポソームで治療したラットの赤外蛍光を示す。 関節炎に罹った関節および関節炎に罹っていない関節の、時間依存性のリポソーム蓄積率を比較したものである。 健全な左膝と比較した、右膝において関節炎を誘発させた後の21日間のテスト期間に渡る、関節炎に罹った動物における関節部の膨張を示す。処方物3 HisChol = 処方物B；処方物5 DOTAP = 処方物C；処方物DXMホスフェート = 処方物K。

Claims (14)

  1. リポソーム処方物であって、水溶性のグルココルチコイドが、内部の水性相中に存在し、かつ該処方物が、如何なる両親媒性の変性ポリエチレングリコールをも含まず、該処方物が、動物またはヒト血清中で、何時間にも渡り安定であることを特徴とする、上記リポソーム処方物。
  2. 該リポソームが、両性のリポソームである、請求項1記載のリポソーム処方物。
  3. 該リポソーム膜が、中性、カチオン性およびアニオン性脂質を含み、かつアニオン性脂質のモル比率が、5〜30モル％なる範囲にあり、カチオン性脂質のモル比率が、5〜30モル％なる範囲にあり、かつ中性脂質のモル比率が、30〜80モル％なる範囲にある、請求項2記載のリポソーム処方物。
  4. 該中性脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリンおよび/またはコレステロールからなる群から選択され、あるいは天然起源の精製されたコリン画分、例えば大豆ホスファチジルコリンまたは卵ホスファチジルコリンを含む、請求項3記載のリポソーム処方物。
  5. 該コレステロールが、該脂質の35〜50モル％を構成する、請求項4記載のリポソーム処方物。
  6. 該リポソーム膜が、中性および両性脂質を含み、かつ該両性脂質のモル比率が、5〜40モル％なる範囲にあり、しかも該中性脂質のモル比率が、60〜95モル％なる範囲にある、請求項4または5記載のリポソーム処方物。
  7. 該リポソームが、150〜500nmなる範囲のサイズを持つ、上記請求項の1またはそれ以上に記載のリポソーム処方物。
  8. 該水溶性のグルココルチコイドが、リン酸エステル、グリコシドまたはその硫酸エステルである、上記請求項の1またはそれ以上に記載のリポソーム処方物。
  9. 該水溶性のグルココルチコイドが、デクサメタゾンホスフェート、デクサメタゾンリン酸二水素二ナトリウム、リン酸トリアムシノロンアセトニド、リン酸プレドニソロンからなる群から選択される、請求項8記載のリポソーム処方物。
  10. 上記請求項の1またはそれ以上に記載のリポソーム処方物の、全身的適用における使用。
  11. 上記請求項の1またはそれ以上に記載のリポソーム処方物の、炎症性疾患の治療における使用。
  12. リウマチ性関節炎の治療のための、ヒトまたは動物における、リポソーム処方物の全身的な適用における使用であって、水溶性のグルココルチコイドが、該処方物の内側の水性相中に存在し、かつ該処方物が、ポリエチレングリコール-ホスファチジルエタノールアミンのような如何なる両親媒性の変性ポリマーも含まないことを特徴とする、上記使用。
  13. 炎症性疾患の治療のための、ヒトまたは動物における、請求項1〜9の1またはそれ以上に記載のリポソーム処方物の、全身的な適用における使用。
  14. リウマチ性関節炎の治療のための、ヒトまたは動物における、請求項1〜9の1またはそれ以上に記載のリポソーム処方物の、全身的な適用における使用。
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