JPS59222410A - 薬物保持リポソ−ム製剤 - Google Patents

薬物保持リポソ−ム製剤

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JPS59222410A
JPS59222410A JP58095674A JP9567483A JPS59222410A JP S59222410 A JPS59222410 A JP S59222410A JP 58095674 A JP58095674 A JP 58095674A JP 9567483 A JP9567483 A JP 9567483A JP S59222410 A JPS59222410 A JP S59222410A
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JP
Japan
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drug
lecithin
liposome
membrane
solvent
Prior art date
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Pending
Application number
JP58095674A
Other languages
English (en)
Inventor
Haruo Honda
本多 治夫
Norihei Maruyama
丸山 啓平
Noriko Saito
典子 斉藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Terumo Corp
Original Assignee
Terumo Corp
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • A61K9/1277Processes for preparing; Proliposomes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 10発明の背景 技術分野 本発明は、改良された薬物保持リポソーム製剤に関する
ものである。
さらに詳しくは、本発明はリポソーム(小胞体)の内部
に種々の生理活性物質を封じ込めた薬物保持リポソーム
の改良された製剤に関する。
薬物保持リポソーム製剤は、不安定な薬物の六定化や生
体内における薬物の徐放化に利用することが考えられ、
また薬物を特定の臓器に選択的に移行させるための手段
としても利用が考えられている。例えば安定化や徐放化
を目的とした製剤としてインスリン、ヘパリン、ウロキ
ナーゼ等を含有するリポソーム製剤が知られておシ、標
的臓器への薬物の速やかな移行を目的とした製剤とじて
ユビデカレノ/、シトシンアラビノシドを含有するリポ
ソーム製剤が欠口られている。
従来の薬物保持リポソーム製剤は、膜材として大豆レシ
チン、卵黄し7チンのような天然レシチンやノステアロ
イルレシチンのような合成レシチンが使用されている。
これらは生体に対する親和性がよく、経口用または注射
剤等の非経口用製剤に安全に使用される。しかしながら
従来使用されているリポソーム膜材は、薬物の捕捉率が
必ずしも十分ではない。即ち、単位リポソーム膜材の中
に封じ込められる薬物の量が十分ではなく、さらに効率
のよい膜拐が要望されている。
また、従来のリポソーム膜材は安定性が不十分であり、
in vitroあるいはin vivoで比較的容易
に膜が破壊され薬物を放出する欠点を有する。さらに合
成レシチンは入手が困難であり、製剤原料には適しない
■1発明の目的 従って本発明の目的は第1に、生体に対する親和性がよ
く、経口および非経口により安全に投与可能な薬物保持
リポソーム製剤を提供することにある。
本発明の目的は第2に、リポソーム内部への薬物の捕捉
率の優れた薬物保持リポソーム製剤を提供することにあ
る。
本発明の目的は第3に、リポソーム膜がin vitr
およびin vivoで安定であり、薬物の徐放性に優
れた薬物保持リポソーム製剤を提供することにある。
上記の目的を達成するために、本発明は以下の各項に示
す構成からなる。
(1)膜材が水素添加天然リン脂質からなることを特徴
とする薬物保持リポソーム製剤。
(2)上記水素添加天然リン脂質が水素添加天然レシチ
ンである第1項記載の薬物保持リポソーム製剤。
(3)上記水素添加天然レシチンがヨウ素価30以下の
水素添加レシチンである第2項記載の薬物保持りIソー
ム製剤。
(4)膜拐がステロールを含む第1項乃至第3項のいず
れかの項に記載の薬物保持リポソーム製剤。
(5)  ステロールがコレステロールマタハトコフェ
ロールである第4項記載の薬物保持リポソーム製剤。
(6)膜拐が負電荷ヲ為える物質を含む第1項乃至第5
項のいずれかに記載の薬物保持リポソーム製剤。
(7)負電荷を与える物質がホスファチジン酸またはク
セチルホスフェートである第6項記載の薬物保持り引?
ンーム製剤。
III  発明の詳細な説明 本発明の薬物保持リポソーム製剤は膜拐が水素添加天然
リン脂質からなる。
大豆レシチン、卵黄レシチン等天然のリン脂質は全て不
飽和脂肪酸を分子中に含んでいるが、本発明においては
上記天然リン脂質の不飽和脂肪酸を水素で飽和した水素
添加リン脂質が使用される。
合成ジステアロイルレシチンは分子中に不飽和脂肪酸を
含んでいないが薬物の捕捉率や放出性は天然レシチンと
同程度であシ、本発明の水素添加天然リン脂質に比べて
劣っている。これは水素添加天然リン脂質が異なった種
類の脂肪酸を分子中に含んだリン脂質の混合物であるの
に対して、合成ノステアロイルレシチンは分子中に脂肪
酸としてステアリン酸のみを含む単一化合物であること
によると思われる。
本発明において用いる水素添加リン脂質の水素添加度は
臨界的ではないがヨウ素価で表わして30以下、好まし
くは10以下である。水素添加リン脂質の例としては、
レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファ
チノルイノシトール、ホスファチノルセリン、ホスファ
チジルグリセロール、スフィンゴミエリン、カルノオリ
ビン等を常法に従って水素添加したものがあげられる。
特に大豆レシチン、卵黄し/チン、コーンレシチン、綿
実油レシチン、ナタネレシチン等を水素添加した水素添
加天然レシチンが好適に使用される。
本発明の膜材には、膜の強度を高めるために、コレステ
ロール、トコフェロール等ノステロールを添加すること
ができ、また生体中における薬剤の徐放性を調節するた
めに、負の電荷を力える物質、例エバホスファチノン酸
、ジセチルホスフェートを添加することができる。リポ
ソーム膜はこレラの物質の存在によって崩壊がコントロ
ールされる。
本発明のリポソーム製剤に含有保持される薬物としては
、リポソームの形成を阻害しない限9、特に制限はない
が、in vitroまたはil vivoで不安定な
もの、体内で徐々に放出されあるいは特定の臓器に速や
かに分布することが所望されているものが好適に使用さ
れる。このような薬剤の例としては、インスリン、ヘノ
?リン、ウロキナーゼ、ユビデカレノン、メトトレキセ
ート、ネオマイシン、ブレオマイシン、テトラサイクリ
ン、チトクロームC1アスパラキナーゼ、シトシンアラ
ビノシド等があげられる。
本発明の薬物保持リポソーム製剤はそれ自体公知の方法
によって製造される。例えば、水素添加天然リン脂質お
よび所望によりステロール、負電荷を与える物質をクロ
ロホルム、エタノール等の適当な溶媒に溶解し、得られ
た溶液から溶媒を留去してリン脂質の膜を調製する。得
られた膜をクロロホルム、エーテル等の適当な溶媒に溶
解し、この溶液に薬物の水溶液を加え、得られた混合液
を激しく振盪し、好寸しくけ超音波処理を行ない薬物水
溶液を均一に分散させる。分散液から溶媒を留去して薬
物保持リポソーム製剤を得る。かくして得られたリポソ
ームは必要により生理的に許容される水溶液例えば生理
食塩水で洗浄した後、ペレット状、懸濁状製剤、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、粉末剤に調製される。本発明のリ
ポソーム製剤は経口用または注射剤等の非経口用製剤と
して投与される。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに詳細に
説明する。
実施例 所定のリン脂質、コレステロールおよびジセチルホスフ
ェートを7:7:1のモル比で混合し、その50.6■
をクロロホルム15m1に溶解した溶液を50−のナス
型フラスコに入れる。ロータリーエバポレークーを用い
て溶媒を留去シ、フラスコ内壁に薄膜を形、成させる。
次いでクロロホルム:イソノロピルエーテル−1:1(
容量比)ノ混合溶媒6 mlを加え薄膜を溶解したのち
、所定の薬物水溶液1 mlを加える。得られた混合液
を水浴型超音波洗浄機の中で4℃の温度において5分間
超音波処理することによって均一に分散させる。この分
散液を40℃の温度においてロータリーエバポレーク−
を用いてケ゛ルが生成するまで溶媒を留去する。このケ
゛ルに生理食塩液を5−加え攪拌したのち、溶媒留去を
更に1o分間継続し、リポソーム懸濁液を・得る。この
懸濁液を100,0OOGで60分間遠心し、2度生理
食塩水で洗浄する。得られたベレットを生理食塩水に懸
濁させ除菌処理を行ない薬物保持リポソームを得る。
試験例1゜ かくして得られたリポソーム製剤のリポソーム内に捕捉
された薬物の量および該リポソーム製剤を生理食塩水ま
たは崩壊試験溶液中に一定時間保存した場合の薬物のリ
ポソーム内への残存率を測定した。結果を表1に示す。
表中、薬物捕捉率は次の式により求めたものである。
また生理食塩水中での薬物残存率は、リポソーム製剤を
生理食塩水中37℃に150時間保持した後のリポソー
ム内薬物残留率であり崩壊試験溶液中での薬物残存率は
、リポソーム製剤を崩壊試験溶液中37℃に24時間保
持した後のリポソーム内薬物残留率である。
崩壊試験溶液の第1液および第2液は、それぞれ第十改
正日本薬局方崩壊試験法第1液および第2液を意味する
表1から明らかなように、薬物捕捉率および安定性共に
本発明のリポソーム製剤が優れている。
表    1 試験例2゜ 実施例において水素添加卵黄レシチンまたは卵黄レシチ
ンを用いて調製したインスリン、ヘパリンまたはウロキ
ナーゼ保持リポソームをそれぞれ薬物力価として等量と
なるように体重200〜250Iのウィスター系雄性ラ
ットの尾静脈より注射投与した。投与後、30,60,
180,360分後に採血し、血漿中の薬物活性を測定
した。結果を第1図乃至第3図にそれぞれ示す。各図に
おいて曲線(1)は膜材として水素添加卵黄レシチンを
用いた場合のリポソーム製剤、曲線(2)は膜材として
卵黄レシチンを用いた場合のリポソーム製剤の血液中安
定性をそれぞれ示す。
第1図乃至第3図から、本発明のリポソーム製剤が血液
中における薬物徐放性においても優れていることが明ら
かである。
■9発明の作用効果 本発明によれば第1に、生体に対して親和性がよく、経
口および非経口によシ安全に投与可能な薬物保持リポソ
ーム製剤が提供される。本発明で膜材として使用される
リン脂質は、天然のリン脂質を常法に従って水素添加処
理したものであるから生体に対して安全でちゃ、入手も
容易である。
本発明によれば第2に、リポソーム内部への薬物の捕捉
率の優れた薬物保持リポソーム製剤が提供される。本発
明のリポソーム製剤は、天然レシチンや合成ジステアロ
イルレシチンを膜材として使用する従来すi?ソーム製
剤に比較してその内部に封じ込める薬物の量が多いとい
う特長をイテしている。
さらに本発明ケこよれば第3に、リポソーム膜がin 
vitroおよびin vivoで安定であり、薬物の
徐放性に優れた薬物保持リポソーム製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
第1図乃至第3図は、それぞれインスリン、ヘノe I
J 7 、ウロキナーゼ保持リポソーム製剤’51−ラ
ットに投与した場合の血漿中の各薬物の活性を示すグラ
フである。 第1図 → ′ν 第2図    着 告 前用(At) 第3図 1234   56 時no  (hr)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1)膜材が水素添加天然リン脂質からなることを特徴
    とする薬物保持リポソーム製剤。 (2〕  上記水素添加天然リン脂質が水素添加天然レ
    シチンである特許請求の範囲第1項記載の薬物保持リポ
    ソーム製剤。 (3)上記水素添加天然レシチンがヨウ素価30以下の
    水素添加レシチンである特許請求の範囲第2項記載の薬
    物保持リポソーム製剤。 (4)膜拐がステロールを含む特許請求の範囲第1項乃
    至第3項のいずれかの項に記載の薬物保持リポソーム製
    剤。 (5)  ステロールがコレステロールまたハトコフェ
    ロールである特許請求の範囲第4項記載の薬物保持リポ
    ソーム製剤。 (6)膜拐が負電荷を与える物質を含む特許請求の範囲
    第1項乃至第5項のいずれかの項に記載の薬物保持1)
     、>5ソーム製剤。 (7)負電荷を与える物質がホスファチジン酸またはジ
    セチルホスフェートである特許請求の範囲第6項記載の
    薬物保持リポソーム製剤。
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