JPH08268915A - 製剤の基剤 - Google Patents

製剤の基剤

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JPH08268915A
JPH08268915A JP8063092A JP6309296A JPH08268915A JP H08268915 A JPH08268915 A JP H08268915A JP 8063092 A JP8063092 A JP 8063092A JP 6309296 A JP6309296 A JP 6309296A JP H08268915 A JPH08268915 A JP H08268915A
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water
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staurosporine
ethanol
glycerol
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JP8063092A
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Hans Georg Weder
ゲオルグ ベダー ハンス
Hoogevest Peter Van
ファン ホーゲベスト ペーター
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FUEJIFUAKUTO AG
Novartis AG
Vesifact AG
Original Assignee
FUEJIFUAKUTO AG
Ciba Geigy AG
Vesifact AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ナノサスペンション用の医薬担体を提供す
る。 【解決手段】 本発明は、難溶性スタウロスポリン誘導
体Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンの静脈内投与のた
めの医薬組成物の製造のための製剤の基剤に関する。組
成物は次の好ましい成分を含んでなる： ａ）治療剤Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン ｂ）ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロッ
クコポリマー ｃ）担体液体としてエタノールおよび水；および ｄ）大豆からの精製レシチンおよび ｅ）水溶性賦形剤としてグリセロールおよびソルビトー
ル。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬組成物の製造
のための製剤の基剤、該製剤の基剤の製造方法および更
に医薬組成物の加工に関する。
【０００２】
【従来の技術】多くの誘導体の出発材料、スタウロスポ
リン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）は、１９７７年に、
ストレプトミセス・スタウロスポレウス（Streptomyces
staurosporeus）AWAYA, TAKAHASHI, OMURA SP.NOV.AM
2282のカルチャーから単離された。 S.Omura et al.,
J.Ant. 30, 275-281 (1977)参照。その骨格構造につい
ては、最初に、その相対立体配置、そして次に、その絶
対立体配置が決定された。N.Fumato et al., Tetrahedr
on Letters 35 : 8, 1251-1254 (1994) 参照。以下の骨
格構造式は、特に好ましいＮ−ベンゾイル−スタウロス
ポリン誘導体を指定し、これは米国特許明細書第５ ０
９３ ３３０号中に記載されている：
【０００３】
【化２】
【０００４】スタウロスポリン及びその誘導体、例えば
Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンは、プロテイン・キ
ナーゼＣの強い阻害をもたらすが、他のプロテイン・キ
ナーゼをも同様に阻害する。それらは、さまざまな適用
に対し、特に腫瘍阻害剤として、抗炎症剤として、抗生
物質として、そして動脈硬化及び心臓血管系及び中枢神
経系のさまざまな疾患の治療において、治療的に適用さ
れることができる。スタウロスポリン及びその大部分の
誘導体の特徴的な性質は、これまで静脈内投与量形態の
ためのそれらの使用をひじょうに困難にしてきたそれら
の極めて低い水溶解度である。
【０００５】経口的剤形、例えば錠剤又はカプセル剤が
だんだん重要になってきているけれども、静脈内投与量
形態も未だ特定の欠点にも拘らず意味のあるものであり
続ける。内科医又は特に資格を与えられた準医療的な者
だけによる投与及びその薬物を投与する者に要求される
特殊な技能、その患者の“心理学的”問題及びその者の
痛みに対する感覚、並びにそれらの剤形の複雑且つ高価
な製造を含む欠点が、明白な利点により相殺される。治
療剤の直接的静脈内投与の場合においては、経口投与さ
れた治療剤が常に供される胃腸管内の代謝がその後に回
避されることができる。特に、いわゆる、肝臓通過の結
果としての“第１通過効果（first-passeffect)" が最
小化される。経口的吸収を十分に行うことができないで
あろういくつかの治療剤は、その静脈経路によってのみ
投与されることができる。他の治療剤は、経口投与に要
求されるよりも少ない有効投与量において静脈内に投与
されることができる。一般的に、致死的疾患、例えば腫
瘍疾患の場合においては、静脈内投与が好ましい。なぜ
なら、不所望な代謝を伴う胃腸管を通しての吸収の問題
が耐えられることができないからである。
【０００６】適当な静脈内剤形は、スタウロスポリンお
よびスタウロスポリン誘導体から成る治療剤の重要な群
に対してこれまで入手できなかった。本発明の目的は、
スタウロスポリン誘導体、特にＮ−ベンゾイル−スタウ
ロスポリンのための好適な静脈内剤形を提供することに
ある。多くの刊行物が、僅かに溶解性の治療剤を、静脈
内配合物に好適であるより可溶性な形態に変換するさま
ざまな手段を提供する。このような変換は、例えば、い
わゆる可溶化剤、例えば１，２−プロピレン・グリコー
ル又はポリエチレン・グリコール３００−４００の助け
を借りて行われることができる。溶解度の不足が、未
だ、国民薬局方において許可されたいくつかの可溶化剤
の使用にも拘らず克服できない問題である場合に、脂質
混合物に基づき細かく分散された系が従来技術において
提案されている。このような系においては、僅かに可溶
性の治療剤は、１μｍ未満の粒子サイズの脂質粒子内に
カプセル化され、そしてその水性担体液体と共にコロイ
ド分散又は好ましくは細かく分散された系であって、真
に分子分散された溶液ではないけれども静脈内剤形とし
て十分に均一である系を形成する。多くの刊行物が、ミ
セル、混合ミセル、反転ミセル又は単一ラメラ又は多ラ
メラ・リポソーム内への僅かに溶解性の治療剤のカプセ
ル化について提案している。
【０００７】これらの製造方法は、次の明白な利点を有
しており、すなわちこれらの方法は静脈内剤形に、明ら
かに劣った水溶解度を有する治療薬にさえ変換するのに
有効である。しかし、該方法はしばしば直面する問題の
欠点、例えば分散液の不十分な安定性、カプセル化され
る治療薬の不十分な量、プロセス条件に対する粒度の高
程度の依存性、得られる非均一プロセル製品、不十分な
再現性等を有する。技術的見地より、これらのシステム
の製造は、通常の混合手順と比較して比較的複雑であ
り：それらは、例えば高圧均質化、押出し技術、超音波
放射による処理等および対応する装置工学が用いられ
る。加えて、その後の分離手順、例えば透析技術、ゲル
濾過又は無菌濾過がそのような分散体を投与できる前に
一般に必要とされる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、以下
の内容が見出された；すなわち非常に劣った水溶解度を
有するスタウロスポリンおよびその誘導体は、静脈内剤
形に対し必要な均質性および安定性を有する微分散系を
形成することができる。このことは、簡単な通常の混合
手順を用いて達成できるが、但しポリオキシエチレン／
ポリオキシプロピレンブロックコポリマーおよび所望に
より追加の医薬として許容され得る賦形剤を添加するこ
とを条件とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、スタウロスポ
リン誘導体の静脈内投与のための医薬組成物の製造のた
めの製剤の基剤に関し、この組成物は、 ａ）水に僅かに溶解することのできるスタウロスポリン
誘導体、 ｂ）ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロッ
クコポリマー； ｃ）静脈内投与に対し規定された純度の程度内の担体液
体としてのエタノールおよび水；および所望により、 ｄ）以下の式Ｉ：
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、Ｒ1 がＣ10-20 アシルであり；Ｒ
2 が水素又はＣ10-20 アシルであり；Ｒ3 が水素、２−
トリメチルアミノ−１−エチル、２−アミノ−１−エチ
ル、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ1-5 アルキルであってカルボキ
シにより置換されたもの、Ｃ2- 5 アルキルであってヒド
ロキシにより置換されたもの、Ｃ2-5 アルキルであって
カルボキシ及びヒドロキシにより置換されたもの又はＣ
2-5 アルキルであってカルボキシ及びアミノにより置換
されたもの、又はイノシトール基又はグリセリル基であ
る）により表されるリン脂質又はこのような化合物の
塩；および／又は ｅ）注射剤に好適な水溶性賦形剤 を含んでなる。
【００１２】先に定義した医薬組成物は、可溶化された
治療剤の有用な相特性により区別される。例えば、乳光
（ｏｐａｌｅｓｃｅｎｃｅ）及び透明性（ｔｒａｎｓｐ
ａｒｅｎｃｙ）が入射光において生じる場合、ひじょう
に僅かな乳状の濁り（ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ）は、形成し
た分散体が未だ真の分子溶液の理想状態に対して物理的
差異をもつということを表わしている。電子顕微鏡イメ
ージは、難溶性成分の９５％超の個体（ｐｏｐｕｌａｔ
ｉｏｎ）が約５〜２０nmの粒度を有する粒子の懸濁液
（「ナノサスペンション」）の形で存在する。しかし、
真溶液に対するこれらの差異は、懸濁液の特に良好な均
質特性の観点から許容できる。これらの性質は高い保存
安定性において明白となり得る；例えば２〜８℃におい
て数ヶ月後分離がない（補外法により推定安定性は２年
以上である）。
【００１３】本発明の特に好ましい態様は、以下のａ）
〜ｅ）： ａ）治療剤Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン； ｂ）ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロッ
クコポリマー； ｃ）担体液体としてエタノールおよび水；および ｄ）大豆からの精製レシチン；および ｅ）水溶性賦形剤としてグリセロールおよびソルビトー
ル を含んでなる医薬組成物の製造のための薬剤の基剤に関
する。
【００１４】本発明の更に好ましい態様は、 ａ）治療剤Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン； ｂ）ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロッ
クコポリマー； ｃ）担体液体としてエタノールおよび水；および ｅ）水溶性賦形剤としてグリセロール を含んでなる医薬組成物の製造用の薬剤の基剤に関す
る。
【００１５】本発明の極めて特に好ましい態様は、 ａ）治療剤Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン； ｂ）ポルオキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８８； ｃ）担体液体としてエタノールおよび水； ｄ）大豆からの精製レシチン；および ｅ）水溶性賦形剤としてグリセロール を含んでなる医薬組成物の製造のための薬剤の基剤に関
する。
【００１６】本発明の更に極めて特に好ましい態様は、 ａ）治療剤Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン； ｂ）ポルオキサマー１８８； ｃ）担体液体としてエタノールおよび水；および ｅ）水溶性賦形剤としてグリセロール を含んでなる医薬組成物の製造のための薬剤の基剤に関
する。
【００１７】成分ａ）：水に僅かに溶けることができる
スタウロスポリン誘導体は、例えば米国特許明細書第５
０９３ ３３０号中に記載されており、そしてＮ−メ
チルアミノ置換基の窒素において遊離の水素原子の追加
の置換によりスタウロスポリンから誘導される。水にほ
とんど溶けないことは、スタウロスポリン誘導体に特有
であり、それによりそれを静脈内剤形に好適でないもの
にしている。例えば、特に有効なＮ−ベンゾイル−スタ
ウロスポリンは、室温において０．１mg／ｌ未満の水溶
解度をもつ。
【００１８】好適なスタウロスポリン誘導体は、例えば
Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ
−（３−フルオロベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ
−トリフルオロアセチルスタウロスポリン、Ｎ−フェニ
ルカルバモイルスタウロスポリン、Ｎ−（３−カルボキ
シプロピオニル）−スタウロスポリン、Ｎ−メチルアミ
ノチオカルボニルスタウロスポリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルスタウロスポリン、Ｎ−（４−カルボ
キシベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ−（３，５−
ジニトロベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ−（２−
アミノアセチル）−スタウロスポリン、Ｎ−アラニルス
タウロスポリンそしてまた、これらの誘導体の医薬とし
て許容される塩である。Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポ
リン誘導体が特に好ましい。
【００１９】成分ｂ） ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコ
ポリマーは、またポルオキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅ
ｒ）、としても公知である「Hagers Handbuch der Phar
mazeutischen Praxis 」、第５版中の対応する記載を参
照のこと。ブロックコポリマーは酸化エチレンと酸化プ
ロピレンのブロックコポリマーであり、これは商業的に
入手可能でありそして約１００〜１６０００の分子量を
有する。該ポリマー中の酸化エチレン単位の重合度は約
１０〜１１０でありそして酸化プロピレンの重合度は約
２０〜６０である。適当なタイプはＵＳＰＸＸＩＩ中に
ポルオキサマー１２４，１８８，２３７，３３８および
４０７として主に言及されているものである。
【００２０】特に好ましいポリオキシエチレン／ポリオ
キシプロピレンブロックコポリマーは、名称ポルオキサ
マー１８８として公知でありそしてプルロニック（Ｐｕ
ｌｒｏｎｉｃ）（商標）Ｆ６８およびルトロール（Ｌｕ
ｔｒｏｌ）（商標）Ｆ６８のもとで商標的に入手できる
（ＢＡＳＦ）。 成分ｃ） 担体液体エタノールは、国民薬局方、例えば米国薬局方
（ＵＳＰ）又はドイツ薬局方（ＤＡＢ）の規定に従った
注射製剤に対して規定された純度（９６％）の程度にお
いて存在する。エタノールの生産は、約１％〜約５０
％、好ましくは約１％〜約１０％の範囲限度内で変化し
得る。第二の担体液体、水は静脈内投与に対して規定さ
れた純度の程度を有しそして国民薬局方の規則に従って
微生物フリーおよび発熱因子フリーである。
【００２１】化合物ｄ） リン脂質（Ｉ）の命名法及びその炭素原子の番号付け
（ｓｎ−命名法、立体特異的番号付け）は、Eur.J. of
Biochem. 79, 11-21 (1977) "Nomenclature of Lipids"
by the IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenc
lature (CBN)中に与えられた推奨に従う。
【００２２】Ｃ10-20 アシルとして定義されるＲ1 とＲ
2 は、好ましくは１１個の炭素原子数をもつ直鎖Ｃ
10-20 アルカノイル及び１〜３個の２重結合と偶数の炭
素原子をもつ直鎖Ｃ10-20 アルケノイルである。偶数の
炭素原子をもつ直鎖Ｃ10-20 アルカノイルＲ1 とＲ
2 は、例えばｎ−ドデカノイル、ｎ−テトラデカノイ
ル、ｎ−ヘキサデカノイル又はｎ−オクタデカノイルで
ある。
【００２３】１〜３個の２重結合と偶数の炭素原子をも
つ直鎖Ｃ10-20 アルケノイルＲ1 とＲ2 は、例えば６−
シス−、６−トランス−、９−シス−若しくは９−トラ
ンス−ドデセノイル、−テトラデセノイル、−ヘキサデ
セノイル、−オクタデセノイル又は−イコセノイル、特
に９−シス−オクタデセノイル（オレオイル）、そして
または９，１２−シス−オクタデカジエノイル又は９，
１２，１５−シス−オクタデカトリエノイルである。
【００２４】Ｒ3 が２−トリメチルアミノ−１−エチル
であるリン脂質（Ｉ）は、慣用名によりレシチンといわ
れ、そしてＲ3 が２−アミノ−１−エチルであるリン脂
質（Ｉ）は、慣用名によりセファリンといわれる。例え
ば天然のセファリン又はレシチン、例えば異なる又は同
一のアシル基Ｒ1 とＲ2 をもつ大豆又はニワトリの卵か
らのセファリン又はレシチン、又はそれらの混合物が好
適である。
【００２５】しかしながら、リン脂質（Ｉ）は、あるい
は合成起源のものであってもよい。用語“合成リン脂質
（synthetic phospholipid) ”は、Ｒ1 とＲ2 に関して
均一構造をもつリン脂質を定義するために使用される。
このタイプの合成リン脂質は、好ましくは、上述のレシ
チン及びセファリンであってアシル基Ｒ1 とＲ2 が所定
の構造をもち、そして約９５％を超える程度の純度をも
つ所定構造の脂肪酸から得られるものである。Ｒ1 とＲ
2 は、同一又は異なり、そして不飽和又は飽和の基であ
ることができる。好ましくは、Ｒ1 は飽和であり、例え
ばｎ−ヘキサデカノイルであり、そしてＲ2 は不飽和で
あり、例えば９−シス−オクタデセノイル（オレオイ
ル）である。
【００２６】用語“天然の（naturally occurring)”リ
ン脂質（Ｉ）は、Ｒ1 とＲ2 に関して均一組成をもたな
いリン脂質を定義する。このような天然のリン脂質は、
アシル基Ｒ1 とＲ2 が構造的に定義されておらず、そし
て天然の脂肪酸混合物から得られるレシチン及びセファ
リンでもある。定義“実質的に純粋な（substantially
pure) ”リン脂質（Ｉ）は、好適な分析方法、例えばペ
ーパー・クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、ＨＰＬＣ又は酵素的呈色テストにより確立されるこ
とができるそのリン脂質（Ｉ）の９０（重量）％以上、
好ましくは９５％以上の程度の純度を定義する。
【００２７】リン脂質（Ｉ）中、Ｃ1-4 アルキルとして
定義されるＲ3 は、例えばメチル又はエチルである。定
義メチルが好ましい。カルボキシルにより置換されたＣ
1-5 アルキル、ヒドロキシにより置換されたＣ2-5 アル
キル、又はカルボキシとヒドロキシにより置換されたＣ
2-5 アルキルとして定義されたＲ3 基は、例えば２−ヒ
ドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピ
ル、カルボキシメチル、１−若しくは２−カルボキシエ
チル、ジカルボキシメチル、２−カルボキシ−２−ヒド
ロキシエチル又は３−カルボキシ−２，３−ジヒドロキ
シ−ｎ−プロピルである。
【００２８】カルボキシとアミノにより置換されたＣ
2-5 アルキルとして定義されたＲ3 は、例えば３−アミ
ノ−３−カルボキシ−ｎ−プロピル又は２−アミノ−２
−カルボキシ−ｎ−プロピル、好ましくは２−アミノ−
２−カルボキシエチルである。これらの基をもつリン脂
質（Ｉ）は、塩形態、例えばナトリウム又はカリウム塩
の形態であることができる。
【００２９】Ｒ3 がイノシトール又はグリセリル基であ
るリン脂質（Ｉ）は、ホスファチジルイノシトールとホ
スファチジルグリセロールの名により知られている。リ
ン脂質（Ｉ）中のアシル基は、カッコ内で与えられた名
称によりまた慣用的に知られている。９−シス−ドデセ
ノイル（ラウロレオイル）、９−シス−テトラデセノイ
ル（ミリストレオイル）、９−シス−ヘキサデセノイル
（パルミトレオイル）、６−シス−オクタデセノイル
（ペトロセロイル）、６−トランス−オクタデセノイル
（ペトロセライドイル）、９−シス−オクタデセノイル
（オレオイル）、９−トランス−オクタデセノイル（エ
ライドイル）、１１−シス−オクタデセノイル（バセノ
イル）、９−シス−イコセノイル（ガドレオイル）、ｎ
−ドデカノイル（ラウロイル）、ｎ−テトラデカノイル
（ミリストイル）、ｎ−ヘキサデカノイル（パルミトイ
ル）、ｎ−オクタデカノイル（ステアロイル）、ｎ−エ
イコサノイル（アラキドイル）、ｎ−ドコサノイル（ベ
ヘノイル）、ｎ−テトラコサノイル（リグノセロイ
ル）。
【００３０】リン脂質（Ｉ）の塩は、好ましくは医薬と
して許容される。塩は、置換基Ｒ3内の塩形成基の存在
により、そしてまた、そのリン原子上の遊離のヒドロキ
シ基により定義される。分子内塩の形成も可能である。
アルカリ金属塩、特にナトリウム塩が好ましい。特に好
ましい態様においては大豆からの精製レシチン、例えば
ＬＩＰＯＩＤＳ１００タイプが使用される。
【００３１】成分ｅ） 所望により、注射剤に好適な水溶性賦形剤は、製剤の基
剤又は医薬組成物中に存在し得る。無水グリセロールは
特に好ましい。組成物は又等張状態を確立するための賦
形剤、例えばイオン性賦形剤、例えば塩化ナトリウム、
又は医薬として許容し得るヘキソースタイプの他の水溶
性賦形剤、例えばソルビトール、マニトール、グルコー
ス、ラクトース又はソルビタンを含んでいてもよい。
【００３２】本発明の好ましい態様において、無水グリ
セロールおよび加えてソルビトールが存在する。本発明
はまた、医薬組成物の製造のための製剤の基剤の加工方
法並びに該製剤の基剤の製造方法に関し、この方法は自
体公知でありそしてこの方法は成分ｂ）およびｃ）およ
び所望によりｄ）および／又はｅ）を均質に混合するこ
とにより水性分散体を調製し次いで得られた分散体を以
下の逐次操作： α）担体液体としての追加量の水の添加、そしてまた、
所望により、注射剤に好適なさらなる水溶性賦形剤の添
加；濾過、及び所望により、その透明分散体の透析；又
は β）濾過、及び所望により、透析、及び場合により水溶
性賦形剤の添加を伴う、得られた透明分散体の乾燥調製
物へのその後の変換、及び乾燥調製物の再構築、に供す
ることを含んで成る。
【００３３】プロセスの特に好ましい態様において、製
剤の基剤は、難溶性スタウロスポリン誘導体Ｎ−ベンゾ
イル−スタウロスポリンのナノ粒子を有する静脈内投与
可能な分散体に更に加工される。プロセスのもう一つの
特に好ましい態様において、式Ｉのリン脂質（成分
ｄ））と組み合わされる、成分ｂ）のポリオキシエチレ
ン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが製剤の
基剤として用いられ、次いでグリセロールおよび医薬と
して許容され得るヘキソース、例えばソルビトールが、
成分ｅ）の賦形剤として、担体液体エタノールおよび水
（成分ｃ））に加えられる。
【００３４】本発明の主題は、プロセスの好ましい態様
に対して使用できる製剤の基剤であり、これは ｂ）ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロッ
クコポリマー； ｃ）担体液体してエタノールおよび水；および ｄ）次式Ｉ：
【００３５】
【化４】
【００３６】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は先に定義
された意味である）で表わされるリン脂質、および所望
により、 ｅ）水溶性賦形剤として、グリセロールおよび／又は医
薬として許容し得るヘキソースを含んでなる。製剤の基
剤は、静脈内剤形に対し並びに難溶性有効成分の可溶化
が必要であるこれらの剤形、例えばカプセル充てん剤、
ドロップ、ローション剤又は軟膏剤用エマルション、ゲ
ル、クリーム等の双方に対し適当である。後者に、その
ような剤形の他の典型的賦形剤を加えることもできる。
製剤の基剤は、本発明で述べた目的に従って僅かに溶け
ることができるスタウロスポリン誘導体を可溶化するた
め並びに他の僅かに溶けることができる有効成分を可溶
化するために使用することができる。
【００３７】特に好ましい製剤の基剤は、 ｂ）ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロッ
クコポリマー； ｃ）担体液体としてエタノールおよび水；および ｄ）大豆からの精製レシチンおよび所望により ｅ）水溶性賦形剤（１以上）としてグリセロールおよび
／又はソルビトールを含んでなる製剤の基剤である。
【００３８】特に好ましい変法に従い、水に僅かに溶け
ることのできるスタウロスポリン誘導体Ｎ−ベンゾイル
−スタウロスポリンのナノ粒子を含有しそして以下の製
剤の基剤： ｂ）ポルオキサマー１８８； ｃ）担体液体としてエタノールおよび水 ｄ）大豆からの精製レシチンおよび ｅ）水溶性賦形剤グリセロールおよびソルビトール を有する静脈内投与可能な分散体が製造される。
【００３９】該分散体の製造に対し、大豆からのレシチ
ンをエタノール中に装入し、次いで有効成分のＮ−ベン
ゾイル−スタウロスポリンをゆっくり添加し、次いでグ
リセロールおよびソルビトールの濃厚水性溶液を添加す
る。混合物を水（注入のための溶液）を用いて注射又は
注入に必要な量に作成する。製剤の基剤は、医薬組成物
の製造方法に準じて製造される。混合は、分散機例えば
ボルテックスミキサーを用い激しく振とうすることによ
り、又はポリトロンタイプ（キネマチカＡＧ、リッター
スイス）の分散機又はＩＫＡ（ドイツ，スタウフェ
ン）により製造された分散機又は静的ミキサーおよびプ
ロペラ又は櫂形ブレードを有するか又は電磁撹拌機又は
層ミキサーを用いる通常の撹拌機を用いることにより行
うことができる。特に均質な混合物を得るため、撹拌
は、例えばポリトロンにより製造された撹拌機例えばポ
リトロンＰＴ３０００又はＤＨ３０／３０を用いること
により高速度で行なわれる。分散体の全量に対し、約
０．１〜５０重量成分（水成分なし）、好ましくは約２
〜２０重量％が水性相中に分散できる。リン脂質が用い
られるとき（成分ｄ））、用いられるリン脂質のいわゆ
る相転移温度（ゲル−形／液体結晶体）の観察が重要で
ある。分散は、好ましくは用いられるリン脂質が液体−
結晶体状態で存在する温度、すなわちいわゆる相転移温
度超で好ましく行なわれる。室温又はより低温で液体結
晶体状態にあるリン脂質、例えば大豆からのレシチン
は、特に好ましい。
【００４０】得ることのできる混合物は、コロイドナノ
粒子のサスペンションとして又はより簡単にはナノサス
ペンションとして定義できる。レーザー光散乱からの測
定および電子顕微鏡写真により、サスペンション中に存
在するコロイド粒子は、他の粒子例えば結晶、ミセル、
逆性ミセル又はリポソームから区別できる。９０％超、
特に９５％超の統計的相対多数に対し、２０nm未満の平
均粒径が典型的である。
【００４１】それ自体公知の方法、例えば光学分析は、
得られたナノサスペンションの特徴付けに対し、適当で
ある：調製物の弱〜強の乳白光は容易に識別されること
ができる（平均粒径２０nm未満を示す）；レーザー光散
乱（粒径および均質性）；又は電子顕微鏡（凍結破面お
よび陰造影技術）。 その後の操作） 注射のための規定された純度をもたなければならない必
要量の水を、ナノサスペンションに添加することができ
る。例えば、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）又はＳｅｐｈ
ａｃｒｙｌ（商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を担体とし
て用いた滅菌ゲル濾過、又は好ましくは、例えばＰＡＬ
フィルター（Ｇｅｌｍａｎ）を用いた滅菌濾過のような
上記分散体に好適な濾過方法を選択後、静脈内剤形に使
用できるさらなる水溶性賦形剤の添加後、このナノサス
ペンションを直接投与することができる。特に滅菌濾過
により、約２００nmより大きな直径を有する分散体中の
比較的大きな粒子のすべて、並びに懸濁物質及び固体物
質及び過剰の分散脂質であって高分子量凝集体中に存在
することができるものを分離することができる。これ
は、比較的均一なサイズをもつ親水性粒子の高い割合を
もつナノサスペンションを作り出す。滅菌濾過とは別の
方法で又はそれに加えて、ナノサスペンションは精製の
目的をもって透析され、そして／又は限外濾過に供され
ることができる。
【００４２】直接投与可能なナノサスペンションの製造
の変法として、先に記載したその後の精製段階を行うこ
とができ、そしてその精製されたナノサスペンション
を、乾燥調製物、特に、水の添加により投与前に再構築
される凍結乾燥物に変換することができる。凍結乾燥物
の再構築後に、投与可能なナノサスペンションを再び得
る。凍結乾燥物の製造のために、いわゆるビルダー、例
えばラクトース又はマンニトールの添加が慣用である。
これらの賦形剤は、凍結乾燥物の再構築後に投与される
べきナノサスペンションが等張性をもつような量で添加
される。
【００４３】計量された量のナノサスペンションを、場
合により濃縮物の形態で、単位投与量に好適な容器、例
えばガラス・アンプル（バイアル）内に充填する。この
充填された容器は、所望により、約−４０〜−５０℃
に、特に約−４５℃に冷却され、そして次に、約０．２
〜０．６ｍバールの圧力において約２５〜３５℃の最終
温度にゆっくりと加熱することにより凍結乾燥されるこ
とができる。
【００４４】これまでに記載した医薬組成物を、悪性細
胞増殖により引き起こされる失調の治療における静脈内
注射可能な治療剤として使用することができる。それら
は、特に腫瘍阻害剤として、抗炎症剤として、抗生物質
として、そして動脈硬化の治療において、好適であり、
又は心臓血管系及び中枢神経系のさまざまな失調におい
て治療的に使用されることができる。以下の実施例は、
本発明を説明する。
【００４５】
【実施例】例１ ：各々５mlおよび１００mgの有効成分を含有する、
２０個の注射製剤のための処方 ２．０ｇのＮ−ベンゾイル−スタウロスポリン １０．０ｇのルトロール（ＬＵＴＲＯＬ）Ｆ６８ ２．０ｇの大豆からのレシチン（ＬＩＰＯＩＤ Ｓ １
００） ３０．０ｇのグリセロール（無水） ２１．０ｇのソルビトール溶液７０％（ｗ／ｗ） ３５．０ｇのエタノール（無水９６％） １００．０ｇのバッチ ＬＩＰＯＩＤ Ｓ １００をエタノールに溶解し次いで
電磁撹拌機を用い室温で撹拌する。ＬＵＴＲＯＬ Ｆ６
８を加え次いで混合物を約３５℃で撹拌する。有効成
分、Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンをバッチに加え
次いで同様に３５℃で１０分間撹拌し続ける。次いで、
グリセロールを混入し次いで混合物が透明になるまで室
温で撹拌を継続する。次いで、予めソルビトールを水に
溶解することにより調製しておいた７０％ソルビトール
溶液を加える。混合物が透明になるまで電磁撹拌機を用
いて混合物を再び撹拌する。次いで混合物を滅菌濾過し
（孔フィルター：０．２μｍ）次いで滅菌条件下で容器
内に導入する。次いで製剤を４〜７℃で保存する。例２ ：インシュリン溶液の調製 例１に従ったバッチはまた、２５０ml容量のインシュリ
ン溶液の調製に対し使用できる：２３５ｇの５％グルコ
ース溶液又は０．９％ ＮａＣｌ溶液を室温で調製し次
いで例１に従って調製した１５mlの溶液を加える。次い
で注入溶液を滅菌濾過し（孔フィルター：０．２μｍ）
次いで滅菌条件下で容器に導入する。注入溶液は次の濃
度を有する。
【００４６】 ０．１２％のＮ−ベンゾイル−スタウロスポリン ０．６０％のルトロール（ＬＵＴＲＯＬ）Ｆ６８ ０．１２％の大豆油からレシチン（ＬＩＰＯＩＤ Ｓ
１００） １．８０％のグリセロール（無水） ０．８８％のソルビタン溶液７０％（ｗ／ｗ） ２．１０％のエタノール（無水９６％）例３ ：注入製剤の調製 ６００mgのＬＵＴＲＯＬ Ｆ６８、１２００mgのエタノ
ールおよび２５００mgのグリセロールから成る溶液を調
製し次いで１５００mgのＮ−ベンゾイル−スタウロスポ
リンをそこに加える。次いで混合物を静的ミキサー（直
径３．２mmを有する３個のＳＭＸ要素）に０．５〜７．
５ml／分のポンプ速度で提供する。０．９％のＮａＣｌ
又は５％のグルコース、ソルビトール又はマニトールを
含有する９５．５５ｇの水性溶液を混入し、該溶液は５
０〜７５ml／分のポンプ速度で添加される。注入溶液は
１ml当たり次の成分を含有する：１．５mgのＮ−ベンゾ
イル−スタウロスポリン、６．０mgのＬＵＴＲＯＬ Ｆ
６８、１２．０mgのエタノール、２５．０mgのグリセロ
ール。
フロントページの続き (72)発明者 ハンス ゲオルグ ベダー スイス国，8803 リシュリコン，アルト ラントシュトラーセ 84ベー (72)発明者 ペーター ファン ホーゲベスト スイス国，4125 リエヘン，ブルクシュト ラーセ ５

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 製剤の基剤であって、 ｂ）ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロッ
    クコポリマー； ｃ）静脈内投与に対し規定された純度の程度内の担体液
    体としてのエタノールおよび水；および所望により、 ｄ）以下の式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1 がＣ10-20 アシルであり；Ｒ2 が水素又は
    Ｃ10-20 アシルであり；Ｒ3 が水素、２−トリメチルア
    ミノ−１−エチル、２−アミノ−１−エチル、Ｃ 1-4 ア
    ルキル、Ｃ1-5 アルキルであってカルボキシにより置換
    されたもの、Ｃ2- 5 アルキルであってヒドロキシにより
    置換されたもの、Ｃ2-5 アルキルであってカルボキシ及
    びヒドロキシにより置換されたもの又はＣ2-5 アルキル
    であってカルボキシ及びアミノにより置換されたもの、
    イノシトール基又はグリセリル基である）により表され
    るリン脂質又はこのような化合物の塩；および／又は ｅ）水溶性賦形剤としてグリセロールおよび医薬として
    許容され得るヘキソース、 を含んでなる、前記製剤の基剤。
  2. 【請求項２】 ｂ）ポリオキシエチレン／ポリオキシプ
    ロピレンブロックコポリマー； ｃ）担体液体としてエタノールおよび水； ｄ）大豆からの精製レシチンおよび／又は； ｅ）水溶性賦形剤としてグリセロールおよびソルビトー
    ル； を含んでなる、請求項１記載の製剤の基剤。
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