JPS6097917A - 腸管吸収性ウロキナ−ゼ組成物 - Google Patents
腸管吸収性ウロキナ−ゼ組成物Info
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- JPS6097917A JPS6097917A JP58203683A JP20368383A JPS6097917A JP S6097917 A JPS6097917 A JP S6097917A JP 58203683 A JP58203683 A JP 58203683A JP 20368383 A JP20368383 A JP 20368383A JP S6097917 A JPS6097917 A JP S6097917A
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- higher fatty
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
■１発明の背景
皮血芳１
本発明は新規な腸管吸収性ウロキナーゼ組成物に関する
。
。
さらに詳しくは、ウロキナーゼ、高級脂肪酸、ポリアル
キレングリコールおよびカルシウムを含有する腸管吸収
性ウロキナーゼ組成物に関するものである。
キレングリコールおよびカルシウムを含有する腸管吸収
性ウロキナーゼ組成物に関するものである。
ウロキナーゼはフィブリンおよび血栓の溶解酵素であり
、臨床−ヒ、血栓溶解剤として脳血管閉塞、心筋梗塞、
肺栓塞等各種の血栓症の治療に使用されており、また、
制ガン剤との併用療法にも用いられている。
、臨床−ヒ、血栓溶解剤として脳血管閉塞、心筋梗塞、
肺栓塞等各種の血栓症の治療に使用されており、また、
制ガン剤との併用療法にも用いられている。
′−′チーτ゛よび間 点
ウロキナーゼは経口投与すると胃で分解失活され、腸管
からの吸収が悪いため、従来は静脈内、皮下、筋肉内注
射または静脈内点滴注射により投与されている。これら
の投与方法によれば、ウロキナーゼを分解失活すること
なく投与することができるが、投与の度に医師の手を煩
わせなければならず、また患者に苦痛を与える欠点があ
る。
からの吸収が悪いため、従来は静脈内、皮下、筋肉内注
射または静脈内点滴注射により投与されている。これら
の投与方法によれば、ウロキナーゼを分解失活すること
なく投与することができるが、投与の度に医師の手を煩
わせなければならず、また患者に苦痛を与える欠点があ
る。
さらにウロキナーゼは血中半減期がわずか約１５分と短
いため、上記従来の投与方法でウロキナーゼの血中濃度
を一定の水準に保つことは困難であり、薬効の持続性に
欠けていた。
いため、上記従来の投与方法でウロキナーゼの血中濃度
を一定の水準に保つことは困難であり、薬効の持続性に
欠けていた。
ＩＩ 、発明の目的
本発明は腸管からの吸収性が優れた腸管吸収性ウロキナ
ーゼ組成物を提供することを目的とする。
ーゼ組成物を提供することを目的とする。
さうに本発明は、吸収が徐々に行なわれ、薬効が持続す
る腸管吸収性ウロキナーゼ組成物を提供することを目的
とする。
る腸管吸収性ウロキナーゼ組成物を提供することを目的
とする。
上記目的を達成するために、本発明は下記の腸管吸収性
ウロキナーゼ組成物からなる。
ウロキナーゼ組成物からなる。
（１）ウロキナーゼ、高級脂肪酸、ポリアルキレングリ
コールおよびカルシウムを含有する腸管吸収性ウロキナ
ーゼ組成物。
コールおよびカルシウムを含有する腸管吸収性ウロキナ
ーゼ組成物。
（２）前記高級脂肪酸が炭素原子１０〜２０個を有する
高級脂肪酸である第１項記載の腸管吸収性ウロキナーゼ
組成物。
高級脂肪酸である第１項記載の腸管吸収性ウロキナーゼ
組成物。
（３）前記高級脂肪酸が１〜４個の二重結合を有する炭
素原子数１８〜２０の不飽和高級脂肪酸である第２項記
載の腸管吸収性ウロキナーゼ組成物。
素原子数１８〜２０の不飽和高級脂肪酸である第２項記
載の腸管吸収性ウロキナーゼ組成物。
（４）前記不飽和高級脂肪酸がオレイン酸である第３項
記載の腸管吸収性ウロキナーゼ組成物。
記載の腸管吸収性ウロキナーゼ組成物。
（５）前記ポリアルキレングリコールがポリエチレング
リコールである第１項記載の腸管吸収性ウロキナーゼ組
成物。
リコールである第１項記載の腸管吸収性ウロキナーゼ組
成物。
（６）前記ウロキナーゼがウロキナーゼ保持リポソーム
製剤である第１項記載の腸管吸収性ウロキナーゼ組成物
。
製剤である第１項記載の腸管吸収性ウロキナーゼ組成物
。
（７）前記ウロキナーゼ保持リポソーム製剤が水素添加
１／シチンを膜材とするリポソーム製剤である第６項記
載の腸管吸収性ウロキナーゼ組成物。
１／シチンを膜材とするリポソーム製剤である第６項記
載の腸管吸収性ウロキナーゼ組成物。
（８）前記ウロキナーゼ１００単位に対し、前記高級脂
肪酸０．０１〜２ｍｇ、前記ポリアルキレングリコール
０．０１〜５ｍｇおよび前記カルシウム０．０００１〜
０．１Ｂを含有する第１項記載の腸管吸収性ウロキナー
ゼ組成物。
肪酸０．０１〜２ｍｇ、前記ポリアルキレングリコール
０．０１〜５ｍｇおよび前記カルシウム０．０００１〜
０．１Ｂを含有する第１項記載の腸管吸収性ウロキナー
ゼ組成物。
■１発明の詳細な説明
ウロキナーゼは、前述したように経口投与した場合には
胃で分解失活され、また腸溶剤等の手段により胃での分
解失活を防いだとしても腸管からの吸収効率が悲い。
胃で分解失活され、また腸溶剤等の手段により胃での分
解失活を防いだとしても腸管からの吸収効率が悲い。
そこで本発明者等は鋭意研究した結果、ウロキナーゼに
高級脂肪酸、ポリアルキレングリコール、カルシウムを
配合すると意外にも経口投与によって腸管からウロキナ
ーゼが効率良く吸収され、しかも長時間にわたって高い
血中濃度を示すことを知り本発明を完成した。
高級脂肪酸、ポリアルキレングリコール、カルシウムを
配合すると意外にも経口投与によって腸管からウロキナ
ーゼが効率良く吸収され、しかも長時間にわたって高い
血中濃度を示すことを知り本発明を完成した。
従って本発明は、ウロキナーゼ、高級脂肪酸、ポリアル
キレンゲリコールおよびカルシウムを含有する腸管吸収
性ウロキナーゼ組成物からなる。
キレンゲリコールおよびカルシウムを含有する腸管吸収
性ウロキナーゼ組成物からなる。
本発明において使用されるウロキナーゼは、医薬として
投与可能なものである限り何ら限定されない。通常分子
量２５，０００〜ｓｏ、ｏｏｏの人由来のウロキナーゼ
が使用される。
投与可能なものである限り何ら限定されない。通常分子
量２５，０００〜ｓｏ、ｏｏｏの人由来のウロキナーゼ
が使用される。
本発明の組成物において、ウロキナーゼは、それ自体の
形態で含有されることもでき、また、ウロキナーゼが脂
肪小体（リポソーム）の空隙内ニ取りこまれたウロキナ
ーゼ保持リポソーム製剤の形態で含有されることもでき
る。リポソーム製剤の形態でウロキナーゼを本発明の組
成物に含有させる場合には、リポソームの膜材（脂質）
として水素添加レシチンを用いると、より一層腸管にお
けるウロキナーゼの吸収が徐々に行なわれ、優れた薬効
の持続化を図ることができる。
形態で含有されることもでき、また、ウロキナーゼが脂
肪小体（リポソーム）の空隙内ニ取りこまれたウロキナ
ーゼ保持リポソーム製剤の形態で含有されることもでき
る。リポソーム製剤の形態でウロキナーゼを本発明の組
成物に含有させる場合には、リポソームの膜材（脂質）
として水素添加レシチンを用いると、より一層腸管にお
けるウロキナーゼの吸収が徐々に行なわれ、優れた薬効
の持続化を図ることができる。
本発明のウロキナーゼ保持リポソーム製剤はそれ自体公
知の方法によって製造される。例えば、水素添加レシチ
ンおよび所望によりステロール、負電荷を与える物質を
クロロホルム、エタノール等の適当な溶媒に溶解し、得
られた溶液から溶媒を留去して水素添加レシチンの膜を
調整する。選られた膜をクロロホルム、エーテル等の適
当な溶媒に溶解し、この溶液にウロキナーゼの水溶液を
加え得られた混合液を激しく振盪し、好ましくは超音波
処理を行ない薬物水溶液を均一に分散させる。分散液か
ら溶媒を留去してウロキナーゼ保持リポソーム製剤を得
る。かくして得られたリポソームは必要により生理的に
許容される水溶液例えば生理食塩水で洗浄した後、ペレ
ット、顆粒または粉末に成形される。
知の方法によって製造される。例えば、水素添加レシチ
ンおよび所望によりステロール、負電荷を与える物質を
クロロホルム、エタノール等の適当な溶媒に溶解し、得
られた溶液から溶媒を留去して水素添加レシチンの膜を
調整する。選られた膜をクロロホルム、エーテル等の適
当な溶媒に溶解し、この溶液にウロキナーゼの水溶液を
加え得られた混合液を激しく振盪し、好ましくは超音波
処理を行ない薬物水溶液を均一に分散させる。分散液か
ら溶媒を留去してウロキナーゼ保持リポソーム製剤を得
る。かくして得られたリポソームは必要により生理的に
許容される水溶液例えば生理食塩水で洗浄した後、ペレ
ット、顆粒または粉末に成形される。
本発明における高級脂肪酸としては炭素原子１０〜２０
個を有する高級脂肪酸が望ましく、その例として、カプ
リン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ス
テアリン酸、アラキドン酸、オレイン酸、リノール酸、
リルン酸等があげられる。特に １〜４個の二重結合を
有する炭素原子数１８乃至２０の不飽和高級脂肪酸、例
えばオレイン酸、リノール酸、リルン酸、アラキドン酸
が好ましく、オレイン酸が最も好ましい。
個を有する高級脂肪酸が望ましく、その例として、カプ
リン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ス
テアリン酸、アラキドン酸、オレイン酸、リノール酸、
リルン酸等があげられる。特に １〜４個の二重結合を
有する炭素原子数１８乃至２０の不飽和高級脂肪酸、例
えばオレイン酸、リノール酸、リルン酸、アラキドン酸
が好ましく、オレイン酸が最も好ましい。
本発明におけるポリアルキレングリコールの例としては
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールが
あげられる。ポリアルキレングリコールの重合度は５〜
５００が好ましく、重合度 １６０〜２００のポリエチ
レングリコールが特に好適である。
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールが
あげられる。ポリアルキレングリコールの重合度は５〜
５００が好ましく、重合度 １６０〜２００のポリエチ
レングリコールが特に好適である。
本発明におきるカルシウムは医薬製剤成分として投与可
能な化合物の形態で使用される。例えば塩化カルシウム
、乳酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはグルコン酸
カルシウムの形態で本発明の組成物に含有せしめる。
能な化合物の形態で使用される。例えば塩化カルシウム
、乳酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはグルコン酸
カルシウムの形態で本発明の組成物に含有せしめる。
本発明の組成物において、ウロキナーゼ、高級脂肪酸、
ポリアルキレンゲリコールおよびカルシウムの配合割合
は臨界的ではないがウロキナーゼ１００単位に対して高
級脂肪酸０．０１〜２Ｂ、特に好ましくは０．０５〜０
．５ｍｇ、ポリアルキレングリコール０．０１〜５ｍｇ
、特に好ましくは０．１〜１ｆｆＩｇ、カルシウム０．
０００１〜０．１ｍｇ、特に好ましくは０．０００５〜
０．００５ｍｇである。
ポリアルキレンゲリコールおよびカルシウムの配合割合
は臨界的ではないがウロキナーゼ１００単位に対して高
級脂肪酸０．０１〜２Ｂ、特に好ましくは０．０５〜０
．５ｍｇ、ポリアルキレングリコール０．０１〜５ｍｇ
、特に好ましくは０．１〜１ｆｆＩｇ、カルシウム０．
０００１〜０．１ｍｇ、特に好ましくは０．０００５〜
０．００５ｍｇである。
本発明の組成物は常法に従って経口または直腸投与用に
製剤化される。即ち、必要により炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、タルク、乳糖、デキストラン、でんぷん
のような賦形剤、アラビアゴム、トラガント末のような
結合剤、ラノリン、ココナツト油等を加えて錠剤、カプ
セル剤または半割とする。尚ウロキナーゼは胃液によっ
て分解失活するので常法に従って上記錠剤またはカプセ
ルにｍ 溶成例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートの膜を施すのが望ましい。
製剤化される。即ち、必要により炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、タルク、乳糖、デキストラン、でんぷん
のような賦形剤、アラビアゴム、トラガント末のような
結合剤、ラノリン、ココナツト油等を加えて錠剤、カプ
セル剤または半割とする。尚ウロキナーゼは胃液によっ
て分解失活するので常法に従って上記錠剤またはカプセ
ルにｍ 溶成例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートの膜を施すのが望ましい。
１錠（カプセル、半割）中のウロキナーゼの含量は、ウ
ロキナーゼの投与量によって適宜選択される。例えば、
血栓治療のためには１日に少なくとも１０万〜５０万単
位投与されるので１錠（カプセル、半割）中にウロキナ
ーゼ３万〜１２万単位を含有させるのが望ましい。
ロキナーゼの投与量によって適宜選択される。例えば、
血栓治療のためには１日に少なくとも１０万〜５０万単
位投与されるので１錠（カプセル、半割）中にウロキナ
ーゼ３万〜１２万単位を含有させるのが望ましい。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに詳しく
説明する。
説明する。
実施例１
（１）ウロキナーゼ保持リポソーム粉末の調製水素添加
レシチン、コレステロールおよびジセチルホスフェート
を７：７：７のモル比で混合し、その５０．８ｍｇをク
ロロホルム１５ｍ ｌに溶解した溶液を５０ｍ１のナス
型フラスコに入れる。ロータリーエバポレーターを用い
て溶媒を留去し、フラスコ内壁に薄膜を形成させる。次
いでクロロホルム：イソプロピルエーテル−１：１（容
量比）の混合溶媒８１を加え薄膜を溶解したのち、ウロ
キナーゼ１８万単位を含有するリン酸緩衝液（ｐｈ ？
、２ 、０゜１８） １ｍｌを加える。得られた混合液
を水浴型超音波洗浄機の中で４°Ｃの温度において５分
間超音波処理することによって均一に分散させる。この
分散液を４０℃の温度においてロータリーエバポレター
を用いてゲルが生成するまで溶媒を留去する。このゲル
に生理食塩水を５１加え攪拌したのち、溶媒留去を更に
１０分間継続し、リポンームｉ濁液を得る。この懸濁液
を１００，０ＯＯＧで６０分間遠心し、２食生理食塩水
で洗浄する。得られたペレットを生理食塩水に懸濁させ
除菌処理を行ない薬物保持リポソームを得る。このウロ
キナーゼ保持リポソームを凍結乾燥し、粉末ウロキナー
ゼ保持リポソームを得る。
レシチン、コレステロールおよびジセチルホスフェート
を７：７：７のモル比で混合し、その５０．８ｍｇをク
ロロホルム１５ｍ ｌに溶解した溶液を５０ｍ１のナス
型フラスコに入れる。ロータリーエバポレーターを用い
て溶媒を留去し、フラスコ内壁に薄膜を形成させる。次
いでクロロホルム：イソプロピルエーテル−１：１（容
量比）の混合溶媒８１を加え薄膜を溶解したのち、ウロ
キナーゼ１８万単位を含有するリン酸緩衝液（ｐｈ ？
、２ 、０゜１８） １ｍｌを加える。得られた混合液
を水浴型超音波洗浄機の中で４°Ｃの温度において５分
間超音波処理することによって均一に分散させる。この
分散液を４０℃の温度においてロータリーエバポレター
を用いてゲルが生成するまで溶媒を留去する。このゲル
に生理食塩水を５１加え攪拌したのち、溶媒留去を更に
１０分間継続し、リポンームｉ濁液を得る。この懸濁液
を１００，０ＯＯＧで６０分間遠心し、２食生理食塩水
で洗浄する。得られたペレットを生理食塩水に懸濁させ
除菌処理を行ない薬物保持リポソームを得る。このウロ
キナーゼ保持リポソームを凍結乾燥し、粉末ウロキナー
ゼ保持リポソームを得る。
（２）オレイン酸３５ｍｇを硬化ヒマシ油水溶液の中に
懸濁し、これにポリエチレングリコール−６０００１０
０ｍ ｇおよび塩化カルシウム０．７ｍｇを加えて溶解
させ、凍結乾燥して粉末化する。かくして得られた粉末
を−Ｆ記ｌで調整したウロキナーゼ保持リポソーム粉末
とを混合して本発明の組成物を得る。これに適量のポリ
エチレングリコール、デキストランを加えたものをゼラ
チンカプセルに充填し、このカプセル剤に腸溶皮を施し
てウロキナーゼカプセル剤とする。
懸濁し、これにポリエチレングリコール−６０００１０
０ｍ ｇおよび塩化カルシウム０．７ｍｇを加えて溶解
させ、凍結乾燥して粉末化する。かくして得られた粉末
を−Ｆ記ｌで調整したウロキナーゼ保持リポソーム粉末
とを混合して本発明の組成物を得る。これに適量のポリ
エチレングリコール、デキストランを加えたものをゼラ
チンカプセルに充填し、このカプセル剤に腸溶皮を施し
てウロキナーゼカプセル剤とする。
実施例２
実施例１（１）に準じて調整したウロキナーゼ保持リポ
ソーム粉末（６万単位含有）とオレイン酸３５ｍｇ、ポ
リエチレングリコール−８０００１００ｍ ｇおよび塩
化カルシウムＱ、７ｍｇからなる粉末とを混合して本発
明の組成物を得る。これに適当量のデンプン、乳糖、ア
ラビアゴムを加えたものを打錠し、この錠剤に腸溶皮を
施してウロキナーゼ錠剤とする。
ソーム粉末（６万単位含有）とオレイン酸３５ｍｇ、ポ
リエチレングリコール−８０００１００ｍ ｇおよび塩
化カルシウムＱ、７ｍｇからなる粉末とを混合して本発
明の組成物を得る。これに適当量のデンプン、乳糖、ア
ラビアゴムを加えたものを打錠し、この錠剤に腸溶皮を
施してウロキナーゼ錠剤とする。
実施例３
ウロキナーゼ８０，０００単位を含む水溶＄１０ｍ１に
ポリエチレングリコール−６０００５０ｍｇを加え、攪
拌溶解後凍結乾燥し、これにオレイン酸３５ｍｇ、ポリ
エチレングリコール−８０００５Ｑｍｇおよび塩化カル
シウム０．７ｍｇからなる粉末を混合しこれに適当量の
ポリエチレングリコール、デキストランを加えたものを
ゼラチンカプセルに充填し、このカプセル剤に腸溶皮を
施してウロキナーゼカプセル剤とする。
ポリエチレングリコール−６０００５０ｍｇを加え、攪
拌溶解後凍結乾燥し、これにオレイン酸３５ｍｇ、ポリ
エチレングリコール−８０００５Ｑｍｇおよび塩化カル
シウム０．７ｍｇからなる粉末を混合しこれに適当量の
ポリエチレングリコール、デキストランを加えたものを
ゼラチンカプセルに充填し、このカプセル剤に腸溶皮を
施してウロキナーゼカプセル剤とする。
試験例１
経 による 一
実施例１に準じて調整された本発明のウロキナーゼカプ
セル剤（１０，０００単位、以下カプセル剤という）、
実施例３に準じて調整された本発明のウロキナーゼカプ
セル剤（１０，０００単位、以下カブ１ セル剤２という）および高級脂肪酸、ポリアルキレング
リコール、カルシウムを含まないウロキナーゼ単味の対
照用カプセル剤（１０，０００単位、以下カプセル剤３
という）をそれぞれ体重２００〜２５０ｇのウィスター
系雄性ラットの胃内へ投与し、所定の時間毎に採血して
血中ウロキナーゼ濃度を合成基質Ｓ−２４４４を用いて
測定した。結果を第１図にグラフで示す。
セル剤（１０，０００単位、以下カプセル剤という）、
実施例３に準じて調整された本発明のウロキナーゼカプ
セル剤（１０，０００単位、以下カブ１ セル剤２という）および高級脂肪酸、ポリアルキレング
リコール、カルシウムを含まないウロキナーゼ単味の対
照用カプセル剤（１０，０００単位、以下カプセル剤３
という）をそれぞれ体重２００〜２５０ｇのウィスター
系雄性ラットの胃内へ投与し、所定の時間毎に採血して
血中ウロキナーゼ濃度を合成基質Ｓ−２４４４を用いて
測定した。結果を第１図にグラフで示す。
第１図において、・印線はカプセル剤を投与した場合（
１０例の平均）、ム印線はカプセル剤２を投与した場合
（１０例の平均）、Ｏ印線はカプセル剤３を投与した場
合（１０例の平均）の血漿中ウロキナーゼ活性（１，Ｕ
、／ｍｌ）をそれぞれ示す。
１０例の平均）、ム印線はカプセル剤２を投与した場合
（１０例の平均）、Ｏ印線はカプセル剤３を投与した場
合（１０例の平均）の血漿中ウロキナーゼ活性（１，Ｕ
、／ｍｌ）をそれぞれ示す。
第１図に示すように、カプセル剤およびカプセル剤２共
に投与後１時間位で急速に血中濃度が上貸し、６時間以
上その血中濃度が持続した。これに対しカプセル剤３投
与のものは１時間位で急速に血中濃度が上昇するが、す
みやかに減少してしまい持続性が認めらなかった。
に投与後１時間位で急速に血中濃度が上貸し、６時間以
上その血中濃度が持続した。これに対しカプセル剤３投
与のものは１時間位で急速に血中濃度が上昇するが、す
みやかに減少してしまい持続性が認めらなかった。
試験例２
２
− による１ ；
実施例１に準じて調整された本発明のウロキナーゼカプ
セル剤（３０，０００単位、以下カプセル剤４という）
、実施例３に準じて調整された本発明のウロキナーゼカ
プセル剤（３０，０００単位、以下刃ブセル剤５という
）および高級脂肪酸、ポリアルキレングリコール、カル
シウムを含ま荘いウロキナーゼ単味の対照用カプセル剤
（３０，０００単位、以下カプセル剤６という）をそれ
ぞれ体重８〜１３ｋｇの健康なピーグル犬（７〜８ケ月
令）に経腸投与し、所定の時間毎に採血し、血中α−Ｐ
Ｉ（α２一ブラスミンインヒビター）量を合成基質Ｓ−
２２５１を用いて測定した。結果を第２図にグラフで示
す。
セル剤（３０，０００単位、以下カプセル剤４という）
、実施例３に準じて調整された本発明のウロキナーゼカ
プセル剤（３０，０００単位、以下刃ブセル剤５という
）および高級脂肪酸、ポリアルキレングリコール、カル
シウムを含ま荘いウロキナーゼ単味の対照用カプセル剤
（３０，０００単位、以下カプセル剤６という）をそれ
ぞれ体重８〜１３ｋｇの健康なピーグル犬（７〜８ケ月
令）に経腸投与し、所定の時間毎に採血し、血中α−Ｐ
Ｉ（α２一ブラスミンインヒビター）量を合成基質Ｓ−
２２５１を用いて測定した。結果を第２図にグラフで示
す。
第２図において、・印線はカプセル剤４を投与した場合
（１０例の平均）、ム印線はカプセル剤５を投与した場
合（１０例の平均）、Ｏ印線はカプセル剤６を投与した
場合（１０例の平均）の崩県中のα −ＰＩ活性（％）
をそれぞれ示す。
（１０例の平均）、ム印線はカプセル剤５を投与した場
合（１０例の平均）、Ｏ印線はカプセル剤６を投与した
場合（１０例の平均）の崩県中のα −ＰＩ活性（％）
をそれぞれ示す。
２
第２図に示すように、カプセル剤４の場合は投与後３０
分位で急速にα −ＰＩ活性が低下し。
分位で急速にα −ＰＩ活性が低下し。
約１０時間持続した。またカプセル剤５の場合も同様に
投与後急速にα −ＰＩ活性が低下し、約６時間持続し
た。これに対し、カプセル剤６の場合は、投与後３０分
位で急速にα２−ＰＩ活性が低下するがすみやかに投与
前の状態にもどってしまい持続性に欠けた。
投与後急速にα −ＰＩ活性が低下し、約６時間持続し
た。これに対し、カプセル剤６の場合は、投与後３０分
位で急速にα２−ＰＩ活性が低下するがすみやかに投与
前の状態にもどってしまい持続性に欠けた。
上記試験例１および２から明らかなように、本発明のウ
ロキナーゼ組成物は、ウロキナーゼ単独の場合にくらべ
、吸収効率が増大し、かつ薬効が持続する。
ロキナーゼ組成物は、ウロキナーゼ単独の場合にくらべ
、吸収効率が増大し、かつ薬効が持続する。
ＴＶ 、発明の作用効果
本発明によれば、経腸投与可能なウロキナーゼ組成物が
提供される。ウロキナーゼは単独では腸５ 管から殆んど吸収されないが上述した如く、ウロキナー
ゼに高級脂肪酸、ポリアルキレングリコールおよびカル
シウムを配合することにより、ウロキナーゼの腸管から
の吸収が著しく高められる。
提供される。ウロキナーゼは単独では腸５ 管から殆んど吸収されないが上述した如く、ウロキナー
ゼに高級脂肪酸、ポリアルキレングリコールおよびカル
シウムを配合することにより、ウロキナーゼの腸管から
の吸収が著しく高められる。
さらに本発明によれば、ウロキナーゼの薬効が持続する
ウロキナーゼ組成物が提供される。ウロキナーゼは血液
中において速やかに分解されるため従来の投与方法では
その薬効を長時間持続させることは困難である。
ウロキナーゼ組成物が提供される。ウロキナーゼは血液
中において速やかに分解されるため従来の投与方法では
その薬効を長時間持続させることは困難である。
しかるに本発明の組成物においてはウロキナーゼは腸管
から徐々に吸収されるため、崩中のウロキナーゼ濃度を
長時間にわたって高“〈維持することができ、薬効の持
続化が達成される。特にウロキナーゼとしてウロキナー
ゼ保持リポソーム製剤を使用する場合は、薬効の持続化
が一層強められる。
から徐々に吸収されるため、崩中のウロキナーゼ濃度を
長時間にわたって高“〈維持することができ、薬効の持
続化が達成される。特にウロキナーゼとしてウロキナー
ゼ保持リポソーム製剤を使用する場合は、薬効の持続化
が一層強められる。
第１図は本発明組成物および対照組成物を経管投与した
場合のｍ葉中ウロキナーゼ活性（１，Ｕ、／ｒＢｌ）を
示すグラフである。第２図は本発明組成物６ および対照組成物を経管投与した場合の血漿中ラーＰＩ
活性（％）を示すグラフである。
場合のｍ葉中ウロキナーゼ活性（１，Ｕ、／ｒＢｌ）を
示すグラフである。第２図は本発明組成物６ および対照組成物を経管投与した場合の血漿中ラーＰＩ
活性（％）を示すグラフである。
Claims (8)
- （１）ウロキナーゼ、高級脂肪酸、ポリアルキレングリ
コールおよびカルシウムを含有する腸管吸収性ウロキナ
ーゼ組成物。 - （２）前記高級脂肪酸が炭素原子１０〜２０個を有する
高級脂肪酸である特許請求の範囲第１項記載の腸管吸収
性ウロキナーゼ組成物。 - （３）前記高級脂肪酸が１〜４個の二重結合を有する炭
素原子数１８〜２０の不飽和高級脂肪酸である特許請求
の範囲第２項記載の腸管吸収性ウロキナーゼ組成物。 - （４）前記不飽和高級脂肪酸がオレイン酸である特許請
求の範囲第３項記載の腸管吸収性ウロキナーゼ組成物。 - （５）前記ポリアルキレングリコールがポリエチレング
リコールである特許請求の範囲第１項記載の腸管吸収性
ウロキナーゼ組成物。 - （６）前記ウロキナーゼがウロキナーゼ保持リポソーム
製剤である特許請求の範囲第１項記載の腸管吸収性ウロ
キナーゼ組成物。 - （７）前記ウロキナーゼ保持リポソーム製剤が水素添加
レシチンを膜材とするリポソーム製剤である特許請求の
範囲第６項記載の腸管吸収性ウロキナーゼ組成物。 - （８）前記ウロキナーゼ１００単位に対し、前記高級脂
肪酸０．０１〜２ｍｇ、前記ポリアルキレングリコール
０．０１〜５ｍｇおよび前記カルシウム０．０００１〜
Ｑ 、 ｌｆｆ１ｇを含有する特許請求の範囲８１項記
載の腸管吸収性ウロキナーゼ組成物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58203683A JPS6097917A (ja) | 1983-11-01 | 1983-11-01 | 腸管吸収性ウロキナ−ゼ組成物 |
| US06/659,228 US4615885A (en) | 1983-11-01 | 1984-10-09 | Pharmaceutical composition containing urokinase |
| DE8484112090T DE3474511D1 (en) | 1983-11-01 | 1984-10-09 | Pharmaceutical composition containing urokinase |
| EP84112090A EP0143949B1 (en) | 1983-11-01 | 1984-10-09 | Pharmaceutical composition containing urokinase |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58203683A JPS6097917A (ja) | 1983-11-01 | 1983-11-01 | 腸管吸収性ウロキナ−ゼ組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6097917A true JPS6097917A (ja) | 1985-05-31 |
| JPH03852B2 JPH03852B2 (ja) | 1991-01-09 |
Family
ID=16478108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58203683A Granted JPS6097917A (ja) | 1983-11-01 | 1983-11-01 | 腸管吸収性ウロキナ−ゼ組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6097917A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60215633A (ja) * | 1984-04-11 | 1985-10-29 | Terumo Corp | 腸管吸収性ウロキナ−ゼリポソ−ム組成物 |
| JPS62195324A (ja) * | 1985-11-29 | 1987-08-28 | ア−ル．ピ−．シエラ− コ−ポレイシヨン | 目標とする腸への投与システム |
| EP0855179A3 (en) * | 1997-01-16 | 1999-03-24 | Lipotec, S.A. | Pharmaceutical preparation comprising coated capsules or tablets containing a liposome powder encapsulating a drug |
-
1983
- 1983-11-01 JP JP58203683A patent/JPS6097917A/ja active Granted
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60215633A (ja) * | 1984-04-11 | 1985-10-29 | Terumo Corp | 腸管吸収性ウロキナ−ゼリポソ−ム組成物 |
| JPH0324452B2 (ja) * | 1984-04-11 | 1991-04-03 | Terumo Corp | |
| JPS62195324A (ja) * | 1985-11-29 | 1987-08-28 | ア−ル．ピ−．シエラ− コ−ポレイシヨン | 目標とする腸への投与システム |
| EP0855179A3 (en) * | 1997-01-16 | 1999-03-24 | Lipotec, S.A. | Pharmaceutical preparation comprising coated capsules or tablets containing a liposome powder encapsulating a drug |
| ES2130056A1 (es) * | 1997-01-16 | 1999-06-16 | Lipotec Sa | Un nuevo preparado farmaceutico para mejorar la biodisponibilidad oral de drogas de dificil absorcion. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03852B2 (ja) | 1991-01-09 |
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