JPS62195324A - 目標とする腸への投与システム - Google Patents

目標とする腸への投与システム

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JPS62195324A
JPS62195324A JP61282174A JP28217486A JPS62195324A JP S62195324 A JPS62195324 A JP S62195324A JP 61282174 A JP61282174 A JP 61282174A JP 28217486 A JP28217486 A JP 28217486A JP S62195324 A JPS62195324 A JP S62195324A
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methylsalicylic
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capsules
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、腸、たとえば結腸の領域で薬物を放出するこ
とができる、目標とする腸への投与システムに関し、そ
してここで該薬物は消化液によって有意に逆に影響を及
ぼされない。
（従来の技術〕 患者に経口投与し、そして胃を通して保護されないで通
過する場合、いくつかの薬物、たとえばインシュリン及
び他のタンパク質又はペプチドは、不十分な効能を示す
。
たとえば、糖尿病患者における経口投与されたインシュ
リンの不十分な効能は、主に、この物質の２つの特性に
よる：すなわち、 （ａ）インシュリンが膵臓ホルモンペプチドであり、そ
して従って、胃腸管の通過の間、特にその上の領域にお
いてタンパク分解による不活性化を受け；そして （ｂ）インシュリンは、高分子量オリゴマーを形成する
ために自己会合する高い傾向を有し、そして分子量の増
大の結果として、拡散によって脇腹を通過するインシュ
リンの量が、適切な治療効果を達成するためには不十分
である。
インシュリンが、吸収プロモーターとして非イオン性界
面活性剤、Ｃｅｔａｍａｃｒｏｇｏｌ？Ｗ。。の存在下
で空腸内に注入される場合、有意な低血糖がラット中に
誘発されることは、本発明の共同発明者によって示され
て来た（Ｔｏｎｉｔｏｕなど、、Ｊ、Ｐｈａｒｍ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９８０）、　３２．１０８〜
１１０　）　、インシュリンが、空腸の吸収部位へのそ
の移動の間、適切な被覆により劣化に対して保護されて
いる場合、インシュリン吸収がインシュリン及び界面活
性剤を含む、適切に製造された生成物の経口投与によっ
て達成され得る。
アメリカ特許第４４０６８９６号及び第４４６４３６３
号は、薬物に加えて、直腸から血液中への薬物の吸収を
増強するために吸収プロモーター、たとえば５−メトキ
シサリチル酸を含む、直腸から投与される薬物形を説明
する。
しかしながら、そのような直腸への投与は、患者にとっ
て不都合である。
ＧＢ−Ｂ−２１２３６９５号は、結腸又は直腸の疾患の
局部治療のために５−アミノ−サリチル酸を含む錠剤又
はカプセルから成る経口投与できる投与形を説明する。
その剤形は、６０〜１５０　ミクロンの厚さの層の［！
ｕｄｒａｇｉＬ　Ｓ　（部分的にメチルエステル化され
たメタクリル酸ポリマーである、商業的に入手できる陰
イオン性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ”が商標である）
〕により被覆される。その被膜は、ｐＨ７以下の胃液及
び腸液中において不溶性であり、そして結腸液中におい
て可溶性であり、その結果、その経口剤形は、それが結
腸に達するまでそのままで残る。
ＵＳ　−Ａ　−４４３２９６６号は、結腸中での分解の
ために、活性成分、たとえばネオマイシン及びプレドニ
ソロンを含む圧縮された錠剤を記載する。その錠剤は、
二重被膜されていて、その内部は微結晶セルロース及び
中性又はアルカリ性媒体によって劣化しないフィルム形
成ポリマーを含み、そしてその外部は、医薬的に許容で
きる腸被膜である。
しかしながら、そのような組成物は、有意量の活性成分
の血液中への吸収を可能にするために予定されていない
。
従って、実施上の観点からひじょうに所望されるが、消
化液によって攻撃されやすい薬物、たとえばインシュリ
ンの経口投与のためのユニット剤形は、現在まで好結果
をもたらしていない。
〔発明が解決しようとする問題点〕
従って、その問題は、薬物、たとえばペプチドをタンパ
ク質加水分解から保護し、そして結腸から血流中への有
用な吸収を達成することである。
当研究者は、腸からの吸収の増強を導びく、カプセル含
有物のある物質を含む、被覆カプセルの投与システムを
見出した。
〔問題点を解決するための手段〕
この投与システムは、薬物の非活性化の減少及び薬物吸
収の増大をもたらす。
本発明は、医薬的に活性の成分（今後“薬物”と言及す
る）の経口投与のためのカプセルを提供し、該カプセル
は医薬組成物を含有し、該組成物は、薬物、腸から血流
中への吸収を増強することができる吸収プロモーター及
び所望により、医薬的に許容できる適切な賦形剤を含有
し、そして該カプセルはフィルム形成組成物により被覆
され、該フィルムは、活性成分が消化液によって有意に
逆に影響されないであろう領域にカプセルが達するまで
、消化液からそのカプセル及びその含有物を保護するこ
とができるように、７以下のｐＨで十分に不溶性であり
、その後、その被膜及びカプセルは、吸収のために血流
中に薬物を放出するために侵食又は溶解することができ
る。
本発明の、目標とする腸への投与システムは、（ｉ）不
完全に吸収され、そして／又は（ｉｉ　）胃液又は小腸
液によって劣化され、そして／又は（ｉｉｉ　）胃／小
腸において副作用を誘発するいづれかの薬物に、特に適
用できるが、しかし医薬的有用なペプチド又はタンパク
質薬物、たとえばインシュリン、ガストリン、ペンタガ
ストリン、カルシトニン、ヒト成長ホルモン、グルカゴ
ン、副腎皮質刺激ホルモン、ルティニシング放出ホルモ
ン、エンケファリン、オキシコチン、副甲状腺ホルモン
、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン及びバソプレッシン
の投与のために特に有用である。
カプセルは、タンパク質分解がかなり低い胃腸管の低部
内の領域で薬物を効果的に放出するように適合されてい
る。そのような放出は、小腸の上部、小腸の下部及び直
腸下の領域で起こることができる。しかしながら、好ま
しいカプセルは、空腸又は結腸、特に結腸にその薬物を
放出する。
特に好ましい剤形は、適切なポリマー、たとえばポリア
クリルポリマー（ｐ）ｌ依存特性を有する）により被覆
されたゼラチンカプセル中に含まれる、１つの含有イン
シュリンである。
そのカプセルは、軟質又は硬質ゼラチンカプセルである
ことができる。
軟質ゼラチンカプセルのシェルは、ゼラチン、又は置換
ゼラチン、たとえばフタル化された又はスクシネート化
されたゼラチンから成るカプセル組成物及び可塑剤、た
とえば多価アルコール、（たとえばグリセロール）から
製造される。
特定の場合、多価アルコールのブレンド又は１又は複数
の多価アルコールと他の可塑剤とのブレンド、たとえば
グリセロールとソルビトール溶液とのブレンド又はグリ
セロールとソルビトール／ソルビタン混合物とのブレン
ドが好ましい。
軟質ゼラチンカプセル組成物は、さらに水（乾燥蒸発さ
れる）を含み、そしてさらに他の添加剤、たとえば不透
明剤、（たとえばシリコン油）、防腐剤（たとえばカリ
ウムツルベート）及び着色剤を含むことができる。
軟質ゼラチンカプセルのシェル組成物（乾燥前）は、好
ましくは、ゼラチン又は置換されたゼラチン３０〜５３
重量部、可塑剤１５〜４８重量部及び水１６〜４０重量
部を含み、そしてそれは、組成物の合計重量に基づく。
乾燥されたカプセルにおいては、ゼラチン又は置換され
たゼラチンは、普通、組成物の合計重量の４０〜７０重
量％とあり、そして可塑剤は、１０〜５０重量％である
。
典型的な軟質ゼラチンカプセル組成物（乾燥後）は、本
質的に次の成分を含む： ゼラチン　　　　　　　　　５７．６５％ｗ　／　ｗグ
リセリン　　　　　　　　２８．９５％ｗ　／　ｗシリ
コン油　　　　　　　　１３．１４％ｗ　／　ｗカリウ
ムツルベート　　　　　０．２６％ｗ　／　ｗ　。
硬質ゼラチンカプセルのシェルは、好ましくは、ゼラチ
ンを含むカプセル組成物及び少量の可塑剤、たとえばグ
リセロールから製造される。
ゼラチンの他に、カプセルのシェルは、炭水化物材料か
ら製造され得る。
カプセル組成物は、さらに必要な場合、着色剤。
風味剤及び不透明剤を含むことができる。
本発明のカプセル中に存在する医薬組成物の吸収プロモ
ーターは、好ましくは有機芳香族カルボン酸又はエステ
ルもしくはそのアミドである。その例は、サリチル酸及
びサリチレート、たとえば５−メトキシサリチル酸；５
−メチルサリチル酸；３−メチルサリチル酸；　５−ｔ
ｅｒｔ−オクチルサリチル酸；３−−ｔｅｒｔ−ブチル
−６−メチルサリチル酸；３．５−ジイソプロピルサリ
チル酸；３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルサリチル酸
；５−プロモーサリチル酸；３，５−ジョードサリチル
酸；３−メトキシサリチル酸；５−オクチルオキシサリ
チル酸；５−ブトキシサリチル酸；５−クロロサリチル
酸；及びそのナトリウム塩である。
他の例は、ホモバニリン酸；２，５−ジヒドロキシ−安
息香酸；２．４−ジヒドロキシ安息香酸；５−メトキシ
−２−ヒドロキシフェニルスルホン酸；グアイコスルホ
ン酸；２−ヒドロキシフェニル酢酸；２−ヒドロキシフ
ェニルメタンスルホン酸；５−トリフルオロメチル−２
−ヒドロキシ安息香酸；２−ヒドロキシ−３−メトキシ
−安息香酸；及びそのナトリウム塩である。
他の有用な吸収プロモーターは、界面活性剤、たとえば
ａ）高級脂肪酸塩及びｂ）脂肪アルコール又はグリセリ
ドの混合物である。
好ましい界面活性剤は、ナトリウムラウレートとセチル
アルコール、ステアリルアルコール、グリセリルモノス
テアレート又はグリセリルモノカプロエートとの混合物
、特にナトリウムラウレート／セチルアルコールの混合
物である。
吸収プロモーターの選択は、薬物に依存し、そして特に
卓越した効果でペプチド又はタンパク質、たとえばイン
シュリン、ペンタガストリン及びガストリンの吸収を増
強するプロモーターは、５−メトキシサリチル酸；サリ
チル酸：２．５−ジヒドロキシ−安息香酸；２，４−ジ
ヒドロキシ安息香酸；３−メチルサリチル酸：５−メチ
ルサリチル酸；　５−ｔｅｒｔ−オクチルサリチル酸；
３−ｔｅｒ　ｔ−ブチル−６−メチルサリチル酸：３．
５−ジイソプロピルサリチル酸；　３−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−５−メチルサリチル酸；５−ブロモ−サリチル酸；
３．５−ジブロモサリチル酸；５−ヨードサリチル酸；
３，５−ジョードサリチル酸；２−ヒドロキシ−フェニ
ル酢酸；５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ安息
香酸；３−メトキシサリチル酸；５−オクチルオキシサ
リチル酸；５−ブトキシ−サリチル酸；５−クロロサリ
チル酸；２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸；及び
そのナトリウム塩である。
インシュリンの良好な吸収はまた、ナトリウムラウレー
ト／セチルアルコール（１：　４）の界面活性剤混合物
を用いて、達成される。
特に卓越した効果でもって、β−ラクタム抗生物質薬物
、たとえばペニシリンＧ、アンピシリン。
アモキシリン、メタシリン、カルベニシリン、セフオキ
シチン、セファマンドール、セファピリン、セフメタゾ
ール、セファノン、オキサセファロスポリン及びＮ−ホ
ルムイミドイルチェナマイシンの吸収を増強するプロモ
ーターは、５−メトキシ−サリチル酸：サリチル酸；ホ
モバニリン酸；２゜５−ジヒドロキシ−安息香酸；２，
４−ジヒドロキシ安息香酸；５−メトキシ−２−ヒドロ
キシフェニルスルホン酸；３−メチルサリチル酸；５−
メトキシ−２−ヒドロキシフェニルスルホン酸；３−メ
チルサリチル酸；５−メチルサリチル酸；５−ｔｅｒｔ
−オクチルサリチル酸；　３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−
メチル−サリチル酸；３，５−ジイソプロピルサリチル
酸；　３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルサリチル酸；
グアイコスルホン酸；５−ブロモサリチル酸；３．５−
ジブロモサリチル酸；５−ヨードサリチル酸：３．５−
ジョードサリチル酸；２−ヒドロキシフェニル酢酸：２
−ヒドロキシフェニル−メタンスルホン酸；５−トリフ
ルオロメチル−１−ヒドロキシ−安息香酸；３−メトキ
シサリチル酸；３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸：５
−クロロサリチル酸；２−ヒドロキシ−３−メトキシ安
息香酸；サリチル尿酸；及びそのナトリウム塩である。
一般的に、本発明の薬物形における吸収プロモーターの
量は、おのおののユニット投与量において１〜１０００
■である。薬物＋吸収プロモーターの合計組合せにおけ
る吸収プロモーターの百分率は。
普通、２０〜９５％であり、そして好ましくは、プロモ
ーター十薬物の合計組合せにおけるプロモーターの割合
は、３０〜６０％である。プロモーター十薬物に対する
最っとも好ましいプロモーターの割合は、５０％である
。
薬物及び吸収プロモーターの他に、医薬組成物は、一般
的に担体、たとえば４００〜５ｏｏｏ、好ましくは６０
０〜４０００の分子量を有するポリエチレングリ：２−
７１／　ｒ？Ｉ−ｂｅヨリ’Ｏ１Ｌ４１２、．４−０ｔ
　１７　ａｓ　＃Ｊ−ｔＺ　ｉＴ３　Ｉ’ｌｌ体ポリエ
チレングリコール及び６００の分子量を有する液体ポリ
エチレングリコールの混合物、又は油、たとえば大豆油
、アラキス油もしくは、中間鎖の脂肪酸のエステル、た
とえば精留されたココナツツ油からのＣ，〜１゜の脂肪
酸のトリグリセリド、たとえばカプリル／カプリントリ
グリセリド混合物（場合によっては、少１（５％）のリ
ノール酸を含む）又は０８〜１゜の飽和脂肪酸のプロピ
レングリコールのジエステル、たとえばプロピレンシカ
ブリレート／シカプレート混合物を含む。
被覆組成物は、好ましくは、メタクリル酸及びメタクリ
ル酸エステルの陰性コポリマー、たとえば商標“Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ’″（ＴＭ）として商業的に入手できるコポ
リマーである。　Ｅｕｄｒａｇｉｔは、種々の形で使用
され得る。そのようなコポリマー又はよす好ましいその
ようなコポリマーの混合物はまた、さらにフィルム形成
成分、たとえばエチルセルロース（商標″Ｅｔｈｏｃｅ
ｌ’″として入手できる）又はセラックと供に混合され
得る。
典型的なメタクリル酸／メタクリレートコポリマーは１
次のコポリマーである。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　ＲＳ−アクリル酸エステル及びメ
タクリル酸エステル並びに少量の第四アンモニウム基に
由来したコポリマー、これらのアンモニウム基：残存す
る中性の（メタ）アクリル酸エステルのモル比は、１：
４０である。そのコポリマーの平均分子量は、約１５０
．０００である。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｓ−メタクリル酸及びメチルメタ
クリレートに由来した陰性コポリマー。遊離カルボキシ
ル基：エステルの比は、約１＝２である。そのコポリマ
ーの平均分子量は、約１３５．０００である。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌ−メタクリル酸及びメチルメタ
クリレートに由来した陰性コポリマー、遊離カルボキシ
ル基：エステルの比は、約１＝１である。そのコポリマ
ーの平均分子量は、約１３５．０００である。
種々の形のＥｕｄｒａｇｉｔが、種々の投与システムに
ついて試験され、そして満足するシステムの間には、豚
インシュリン３ｉ、ｕ、及びアラキス油中界面活性剤混
合物（ナトリウムラウレート：セチルアルコール＝１：
４）２０■を含む約１００■の量により満たされた前述
の軟質ゼラチンカプセルが存在する。そのカプセルは、
種々のＩＥｕｄｒａｇｉｔＲ３，Ｌ及びＳの混合物によ
り被覆された。
被覆されたカプセルの放出速度に依存するイン−ビトロ
のｐＨが、ｌ■■−インシュリンを用いてシンチレーシ
ョンカランディングによって試験された。７．５〜８．
０の範囲のｐＨでの放出に関して、最良の結果を与える
、それぞれ被覆組成物を含む２種の剤形（Ｒ３Ｉ及びＲ
３２）が、さらにラットに関する研究のために選択され
た。そのようなカプセルが雄ラット（２７０ｇ　）に投
与され、そしてインシュリン吸収が、得られた低血糖効
果の測定によって決定された。選択された２種の剤形の
経口投与は、対照と比較する場合、有意な（Ｐ　＝　０
．０１）低血糖を与えた。効果時間、効果コース及び効
果の強さは、この後、詳しく示されるであろうように、
試験された製剤のそれぞれで異なった。界面活性剤を含
むカプセルのプレ投与は、血糖プロフィールを変化せし
めなかった。ポスト投与は、Ｒ３２の効果を１〜２時間
、延長した。
本発明の態様は、次の例でさらに詳しく記載されるであ
ろう。添付図面の簡単説明されるであろう。
本発明を具体化するカプセル中への封入のために、ポリ
エチレングリコールに基づき、そしてペプチド薬物、す
なわちインシュリン、カルシトニン及びヒト成長ホルモ
ンをそれぞれ含む３種の製剤は、次の通りである。
以下余白 例１　　　　例２　　　　例３ ペプチド　　２０　ｉ、ｕ、　　　　８０　ｉ、ｕ、　
　　　　４　ｉ、ｕ。
（約１■）　　　（約１ｗ）　　　　　（約２ｍｇ）Ｐ
Ｉ！０４０００　　（２）　　３．５■　　　３．５■
　　　３．５■ＰＥＧ　６００　　（３）　１８７．５
■　　１８７．５■　　　１８６．５■（１）吸収プロ
モーター。
（２）　４０００の分子量のポリエチレングリコール−
粘度を上昇せしめ、そして固形粒子の懸濁を可能にする
固体増粘剤。
（３）　６００の分子量を有するポリエチレングリコー
ル−液体沈殿防止剤。
おのおのの成分の量は、最適な製剤及び治療効果を得る
ためには、他の薬物に関して上と異なるであろう。上の
製剤は、硬質又は軟質のゼラチンカプセル中に注入され
るように設計されている。
上の製剤が軟質のゼラチンカプセル内に封入される場合
、そのシェルは、 ゼラチン　　　　　　　　　　５７．６５％ｗ　／　ｗ
グリセリン　　　　　　　　　２８．９５％ｗ　／　ｗ
シリコン油　　　　　　　　　１３．１４％ｗ　／　ｗ
カリウムツルベート（防腐剤＞　　０．２６％ｗ　／　
ｗを含有する。
Ｍ↓ニエ 本発明を具体化するカプセル中への封入のために、ペプ
チド薬物、すなわちインシュリン、カルシトニン及びヒ
ト成長ホルモンをそれぞれ含有する、３種の油性基材の
製剤は、次の通りである。
以下余白 例４　　　　例５　　　　例６ 脂肪ミックス（５）　１５．０■　　　１５．０■　　
　　１５．０雌大豆レシチン（２）　　３．０■　　　
　３．０■　　　　　３．０塘（１）吸収プロモーター
。
（２）湿潤剤。
（３）２０モルのオキシエチル化されたソルビタンモノ
オレエート界面活性剤。
（４）精留されたココナツツ油からのｃＩＩ〜１゜の脂
肪酸（主にカプリル酸及びカプリン酸）のトリグリセリ
ド（懸濁媒体として）。
（５）増粘剤。
上の製剤は、例１〜３に与えられたシェル製剤の硬質ゼ
ラチンカプセル又は軟質ゼラチンカプセル内に封入され
る。
炭に１ 例４〜６の製剤に類イ以する（但し、例４〜６の界面活
性剤よりも高濃度のそれを含む）３種の油性基材の製剤
は、次の通りである。
例７　　　　例８　　　　例９ 脂肪ミックス　１５．０■　　　　１５．０■　　　　
１５．０■大豆レシチン　３．０■　　　　３．０■　
　　　３．０■Ｔｗｅｅｎ　８０　　４５．Ｏｍｇ　　
　　４５．０ｍｇ　　　　４５．０ｗＭ１ｇ１ｙｏｌ　
８１２　８６．Ｏａｇ　　　　８６．Ｏｑ　　　　８５
．０ｓｉｒ上の例７〜９の製剤は、例１〜３に与えられ
たシェル製剤の軟質又は硬質ゼラチンカプセル、たとえ
ば軟質ゼラチンカプセル中に封入される。高い濃度の界
面活性剤を含む製剤（例７〜９）は、水性媒体中におい
てカプセル含有物の自己乳化を促進することができる。
さらに、そのような高い濃度で、界面活性剤は、さらに
吸収の促進を助けるであろう。
おのおのの製剤型において、おのおのの成分の量は、最
適な製剤及び治療効果を得るために、与えられた薬物に
関して異なる。界面活性剤の選択はＴｗｅｅｎ　８０に
限定されない。すなわち調整及び効能の必要条件を満た
す他の界面活性剤もまた、使用され得る。
日　　　　　るカプセルの 剤形の・製剤のために使用される薬物及び添加剤は、豚
インシュリンＬｅｏ　Ｎｅｕｔｒａｌ　１００　ｉｕ／
ｍ１（Ｎｏｒｄｉｓｋ　Ｇｅｎｔｏｆｔｅ、　Ｄｅｎｍ
ａｒｋ）及び９９ｐｃｉ／＃ｇの比活性及び９８％の放
射化学的純度を有するＩ２５Ｉ−豚インシュリン（Ｎ　
Ｅ　Ｎ）であった。ナトリウムラウレート及びセチルア
ルコール（Ｓｉｇｍａ）は、“化学的に純粋な゛物質で
あり、そしてアラキス油はＢ、Ｐ、必要条件に適合した
。
■星ヱ尤土ヱ上 経口剤形のデザインは、ポリアクリルポリマー（Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ　（ＴＭ）（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ＋　Ｇ
ｅｒｍａｎｙ）　）により被覆された。ｐ１１依存性溶
解特性を有する軟質ゼラチンカプセル中へのインシュ１
ン製剤の導入に基づかれた。その軟質カプセルは、実験
の間、それらの使用に従って種々の組成物により充填さ
れた。その組成物は、第１表に示されている。種々の割
合でのＥｕｄｒａｇｉｔ　　ＲＳ　、　Ｌ及びＳの有機
溶媒溶液を使用し、カプセルを被覆した（第２表）。
の調Ｌ（第１　） 豚インシュリン溶液（Ｌｅｏ　Ｎｅｎｔｒａｌ）８００
μｍ２を、ナトリウムラウレート４０ｎｇ及びセチルア
ルコール１６０■と共に混合し、そして４０℃に加熱し
た。
アラキス油を添加し、調製物１０００■を得た。アラキ
ス油を含む軟質ゼラチンカプセルを、注射器を用いてか
らにし、そしてその活性調製物により充填した。全体を
、溶融されたゼラチンにより閉じた。
イン−ビトロでのインシュ１ン　　渭　：被覆有効性を
、ＵＳＰ分解装置（ＵＳＰ　ＸＩＸ、１９７５）を用い
て、イン−ビトロで試験した。使用される放出媒体は、
人工的な胃液（６０ｍｌ！のＮ　ＨＣｊ！　／β）及び
それぞれ６．０．６．５．７．０．７．５及び８．０の
ｐＨのリン酸緩衝液であった。おのおのの実験において
、６個のカプセルを、１時間、胃液中に入れ。
すぐに蒸留水によりすすぎ、そしてリン酸緩衝液に移し
た。イン−ビトロでｐＨ−依存性放出の経過を、冷たい
インシュリン（第１表）、ＵＳＰ溶解バスケット及びリ
ン酸緩衝液４００　ｍ　ｌにより希釈されたＩｚＳＩ−
インシュリンを用いて、シンチレーションカウントによ
って試験した。おのおのの得られた値は、３回の実験の
平均である。
−゛ザイン： 胃腸の内腔の選択された領域中へのインシュリンの方向
によって得られた結果は、タンパク質分解が比較的低い
腸の部分において、吸収プロモーターの存在下でインシ
ュリンを供給するように計画された経口剤形の有効性を
調べることが価値あるであろうことを提案した。
剤形としてのゼラチンカプセルの選択の原理は、この形
：１）インシュリン及びプロモーターが分子的に分散さ
れる場所への油状組成物の導入。
２）結腸中への薬物放出を目標とするための被覆。
によって示される広い製剤可能性に基づかれている。
Ｈｅｂｒｅｗ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ系雄ラット（２７
０ｇ　）を、実験の前、２０時間、食物を与えなかった
。この実験の間、ラットは、好みのままに水を得た。カ
プセルを、スケム１に示された研究デザインに従うて、
ラットに投与した。完全なインシュリンの吸収を、低血
糖効果を測定することによって評価しま た。カプセル投与のすぐ前で及び、投与後、□、、２．
３．４及び６時間後、ラットの尾から血液を採取した。
ラットは、血液採取の間、エーテルにより麻酔をかけた
。血液のグルコース濃度を、ＣＯＤ　−Ｐｅｒｉｄ法（
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　、　Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて
、６１０ｎｍで測定した。
本発明で示される製剤は、吸収プロモーターとして使用
される鎖長（Ｃｌｏ〜Ｃｌ６）の陰性界面活性剤、混合
された乳化剤の組成物及び粘度の効果についてスクリー
ンされた多くの組成物から選択された。カプセルは、種
々の比のＥｕｄｒａｇｉ　ｔ　　ＲＳ　％Ｓ及びＬ（第
２表）の混合物により被覆され、そして上記の方法によ
って、壊変及びインシュリン放出特性について試験され
た。適切な放出プロフィールのいくつかは、第１及び２
図に示されている。
第１図は、ラットに経口投与されるために選択された、
２種の製剤、Ｒ３Ｉ及びＲ３２のｐＨ？、５及び８．０
での時間放出経過を示す。放出される薬物％は、シンチ
レーションによって数えられた１２５Ｉ−インシュリン
から推定された。放出されるべき薬物の９５％に要する
時間は、比較的短かく、１５〜４０分であり、そして被
覆及びｐＨに依存することが観察され得る。両製剤に関
して、その時間は、ｐＨ＝７．５よりもｐｕ＝ｓ、ｏで
かより短かいが、　　Ｒ３１からの放出速度は、Ｒ３２
からの放出速度よりもよりおそい。従って、最初の１５
分間に放出さ゛　　れる％は、Ｒ３２のために９５％及
びＲ３Ｉのために５３％であった。２分の遅れ時間がｐ
Ｈ＝８．０で検出され、そしてｐｌＩ＝７．５で、放出
過程は同時であった。これらのＲ３Ｉ及びＲ３２の放出
特性は、結腸周囲において便利である。さらに、それら
の選択は、第２図に示されるように広いｐＨ範囲（６〜
８）における放出挙動に基づかれた＊　ｐＨ−依存性放
出経過は、製剤Ｒ３Ｉ及びＲ３２がｐＨ？よりも低いｐ
Ｈで、インシュリンの検出可能な量を放出しないことを
示す、試験された他の製剤、Ｒ３，Ｒ３３及びＬＳは、
上部腸領域に対応してｐｌｌ−６，０及びｐｎ＝’ｒ、
ｏで、かなりの量の薬物を放出する。これらの製剤は、
たとえｐＨ−７，５及び８．０でのそれらの放出速度が
選択された製剤、Ｒ３Ｉ及びＲＳ２の放出速度よりも早
（でも、目的のためには不適切であると思われた。
選択されたカプセルを、スケム１に示される方法に従っ
て、ラットに投与し、そしてその結果を、４　ｉ、ｕ、
の中性インシュリンの腹膜内投与によって得られた結果
と比較した。
剤形投与の前のサンプルの血液グルコース濃度の平均を
、時間に対する反応曲線をプロットするための基準とし
て使用した。第３図は、経口及び腹膜肉処理の後、生じ
る血液グルコース濃度の変化を示す、試験されたおのお
ののインシュリン経口投与に関して生じた２時間の遅れ
時間が、注目される。Ｒ３２の効果は高いが（血糖の４
５％減少）、シかしＲ８１より短い（それは約１時閲読
いた）。
プロモーターを含むインシュリンの腸投与の短い持続期
間の原因の１つは、インシュリン及びプロモーターの、
腸管からの吸収速度の差異にあるであろうことが提案さ
れた。この仮説を試験するために、界面活性剤のみを含
むカプセルを、インシュリン投与の前、１回及びインシ
ュリン投与の後、１回投与した。前処理によっては、変
化は観察されなかった。しかしながら、インシュリンの
経口投与した後、３０分後に与えられた界面活性剤は、
薬物の生物学的利用能を改良しながら、約１時間、ＲＳ
２の持続期間を延ばした。類似する結果がＮ１５ｈｉｈ
ａｔａなど、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒ＋ｗａｃｏ、
３’Ｌ２２〜２６によって得られた。それは、犬へのイ
ンシュリンの直腸投与におけるプロモーター（エナミン
）のポスト−投与は、１９．４％〜３８．２％の生物学
的利用能を改良した。
時間に対する％グルコース及び％グルコースの減少の曲
線がプロットされ（第３及び４図を参照のこと）、そし
て時間に対する％グルコース減少曲線下の領域（ＡＵＧ
）、ｆｉ大グルコース減少（Ｃ，、、）及び最大効果の
時間（ｊｍｍｘ）が、これらの曲線から推定された。そ
れらの値は、第３表に与えられている。経口投与された
インシュリン（Ｒ３２）及び腹膜内投与されたインシュ
リンのＡＵＧの間約な比較は、経口投与されたインシュ
リンは効果的であるが、しかしその生物学的利用能は比
較的低いということを明確に指摘する。
製剤Ｒ３２により得られたＣ、、）ｌ　　（ｐ＝０．０
１）及びプロモーターのポスト−投与の延長効果は価値
あるしるしである。
ｔＵｔ　　軟質ゼラチンカプセルのための組成物。
ＬＪＬ　　　　　　　　ム且ユＵユ”　勤〃−匡Ｌｒｌ
妊ＬｌＬＬ”豚インシュリン　　　　　８　ｉｕ　　　
　　８　ｉｕ　　　　　−１１Ｓ！−インシュリン（豚
）５ｐｃｉ　　　　−−ナトリウムラウレート　　４■
　　　　４噌　　　　４暉セチルアルコール　　　　１
６　ｖｚ　　　　　１６■　　　　１６■アラキス油　
　　　　　１００ｍ　　　　１００ｇ　　　　１００ｗ
＊　イン−ビトロで試験された。
＊＊インービボで投与された。
Ｃａｐｓ、Ｉｎｓ、１−ラベルされたインシュリン、イ
ンシュリン希釈剤及び界面活性剤を含む カプセル。
Ｃａｐｓ、Ｉｎｓ、２−インシュリン、希釈剤及び界面
活性剤を含むカプセル。
Ｃａｐｓ、５ｕｒｆ、−インシュリンを含まないが、し
かし界面活性剤を含むカプセル。
以下宗白 ２］−配置 ５　　　　　　　２　　　　　　　−　　　　　　　　
＝５　　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　
　　　１”５　　　　　　　　　　　　　　　　　２　
　　　　　　　１”インシュリンカプセルの投与の前０
０及び後、３０分。上のインシュリンカプセルのすべて
は、第１表においてＣａｐｓ、Ｉｎｓ、２として言及さ
れた製剤（界面活性剤を含む）を含む。
以下余白 星１表　カプセル４を被覆するために使用されるＩＥｕ
ｄｒａｇｉｔ　　ＲＳ　、　Ｓ及びＬの割合。
翌−剋ｒ！ｕｄｒａ　１ｔ Ｒ３Ｓ　　　　　　　　Ｌ Ｒ３２８ ＲＳＩ　　　　　　　　　４　　　　　　　６　　　　
　　　−Ｒ３２２２６ Ｒ３３１９ ＬＳ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７　　　
　　　　３＊溶媒：アセトン及びイソプロピルアルコー
ル。
以下余白 ｔＵ　　腹膜内投与と比較して、Ｂｕｄｒａｇｉｔによ
り被覆された軟質カプセルの経口投与に基づくラット中
のインシュリンの低血糖効果に関するいくつかの薬物動
力学的パラメーター。
ｉ、ｐ、　　　　　　４　　１５　　２５８　　　５８
　　　２Ｐ、Ｏ，ＲＳｌ　　　　１６　　５９　　１１
０　　　４５　　　３ＲＳ２　　　１６　　５９　　　
９６　　　３２　　　３ＲＳ２＋５ｕｒｆ、１６　　５
９　　１３１　　　４２　　　３ｉ、ｐ、−腹膜内。
Ｐ、０．−経口。
【図面の簡単な説明】
第１図、ｐＨ＝７．５及び８で試験された、Ｅｕｄｒａ
ｇｉ　を混合物により被覆されたカプセルから のインシュリンの放出プロフィール。 製剤：○Ｒ３Ｉ、ロＲ５２゜ 第２図、　Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｓ　、　Ｌ及びＲ３の
種々の混合物により被覆された軟質カプセルか らのインシュリンの放出速度に対する ｐＨの効果（下の第３図の説明を参照のこと）。 第３図、吸収増強性製剤（製剤のためには第１表を参照
のこと）を含む、被覆された 軟質カプセルによる正常なラットへの 経口投与されたインシュリンの低血糖 効果、第２及び３図の記号：☆２カプ セル、ＲＳｌ；０２カプセルＲ３２； 口２カプセル、ＲＳ　２　＋　１力ブセノラ界面活性剤
−ストーインシュリン投与； ・インシュリンｉ、ｐ、　４　ｉｕ　７★２力プセノモ
界面活性剤（インシュリンを含まず）。 おのおのの点は、インシュリン投与の ための５匹の動物及び対照のための４ 匹の動物の平均±ＳＤである。 第４図、４ｉｕのインシュリンの）ｌ！膜内投与と比較
して、被覆されたカプセル中の１６ ｉｕのインシュリンの経口投与に基づく、時間（時）に
対する％血液グルコース の減少の曲線下の領域（ＡＵＧ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、医薬的活性成分の経口投与のためのカプセルであっ
    て、該カプセルは医薬組成物を含み、該組成物は活性成
    分及び腸から血流中への活性成分の吸収を増強すること
    ができる吸収プロモーターを含有し、そして該カプセル
    はフィルム形成組成物により被覆され、該フィルムは、
    活性成分が消化液によって、有意に逆に影響されないで
    あろう領域にカプセルが達するまで、消化液からそのカ
    プセル及びその含有物を保護することができるように、
    ７以下のｐＨで十分に不溶性であり、その後、吸収のた
    めに血流中へ活性成分を放出するために侵食又は溶解す
    ることができるカプセル。 ２、前記活性成分がペプチド又はタンパク質である特許
    請求の範囲第１項記載のカプセル。 ３、前記活性成分がインシュリンである特許請求の範囲
    第２項記載のカプセル。 ４、前記活性成分がガストリン、ペンタガストリン、カ
    ルシトニン、ヒト成長ホルモン、グルカゴン、副腎皮質
    刺激ホルモン、ルティニシング（ｌｅｕｔｉｎｉｓｉｎ
    ｇ）放出ホルモン、エンケファリン、オキシコチン、副
    甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン又は
    バソプレッシンである特許請求の範囲第２項記載のカプ
    セル。 ５、前記活性成分がβ−ラクタム抗生物質薬物である特
    許請求の範囲第１項記載のカプセル。 ６、前記β−ラクタム抗生物質薬物がペニシリンＧ．、
    アンピリシン、アモキシリン、メタシリン、カルベニシ
    リン、セフォキシチン、セファマンドール、セファピリ
    ン、セフメタゾール、セファノン、オキサセファロスポ
    リン又はＮ−ホルムイミドイルチェナマイシンである特
    許請求の範囲第５項記載のカプセル。 ７、前記吸収プロモーターが有機性芳香族カルボン酸、
    エステル、アミド又はその塩である特許請求の範囲第１
    〜６項のいづれか１つに記載のカプセル。 ８、前記吸収プロモーターが、サリチル酸又はその塩で
    ある特許請求の範囲第７項記載のカプセル。 ９、前記吸収プロモーターが、サリチル酸；５−メトキ
    シサリチル酸；５−メチルサリチル酸；３−メチルサリ
    チル酸；５−ｔｅｒｔ−オクチルサリチル酸；３−ｔｅ
    ｒｔ−ブチル−６−メチルサリチル酸；３，５−ジイソ
    プロピルサリチル酸；３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチ
    ルサリチル酸；５−ブロモサリチル酸；３，５−ジョー
    ドサリチル酸；３−メトキシ−サリチル酸；５−オクチ
    ルオキシサリチル酸；５−ブトキシサリチル酸；５−ク
    ロロサリチル酸；又は前記酸のいづれかのナトリウム塩
    である特許請求の範囲第８項記載のカプセル。 １０、前記吸収プロモターが、ホモバニリン酸；２，５
    −ジヒドロキシ安息香酸；２，４−ジヒドロキシ安息香
    酸；５−メトキシ−２−ヒドロキシ−フェニルスルホン
    酸；グアイコールスルホン酸；２−ヒドロキシフェニル
    酢酸；２−ヒドロキシフェニル−メタンスルホン酸；５
    −トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ安息香酸；２−
    ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸；又は前記酸のい
    ずれかのナトリウム塩である特許請求の範囲第７項記載
    のカプセル。 １１、前記吸収プロモターが、５−メトキシサリチル酸
    ；サリチル酸；２，５−ジヒドロキシ安息香酸；２，４
    −ジヒドロキシ安息香酸；３−メチルサリチル酸；５−
    メチルサリチル酸：５−ｔｅｒｔ−オクチルサリチル酸
    ；３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルサリチル酸；３，
    ５−ジイソ−プロピルサリチル酸；３−ｔｅｒｔ−ブチ
    ル−５−メチル−サリチル酸；５−ブロモサリチル酸；
    ３，５−ジブロモ−サリチル酸；５−ヨードサリチル酸
    ；３，５−ジョードサリチル酸；２−ヒドロキシフェニ
    ル酢酸；５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ安息
    香酸；３−メトキシサリチル酸；５−オクチルオキシサ
    リチル酸；５−ブトキシサリチル酸；５−クロロサリチ
    ル酸；２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸；又は前
    記酸のいづれかのナトリウム塩である特許請求の範囲第
    ２、３又は４項記載のカプセル。 １２、前記吸収プロモーターが、５−メトキシサリチル
    酸；サリチル酸；ホモバニリン酸；２，５−ジヒドロキ
    シ−安息香酸；２，４−ジヒドロキシ安息香酸；５−メ
    トキシ−２−ヒドロキシフェニルスルホン酸；３−メチ
    ルサリチル酸；５−メチルサリチル酸；５−ｔｅｒｔ−
    オクチルサリチル酸；３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチ
    ルサリチル酸；３，５−ジイソプロピルサリチル酸；３
    −ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルサリチル酸；グアイコ
    ールスルホン酸；５−ブロモサリチル酸；３，５−ジブ
    ロモサリチル酸；５−ヨードサリチル酸；３，５−ジョ
    ードサリチル酸；２−ヒドロキシ−フェニル酢酸；２−
    ヒドロキシフェニルメタンスルホン酸；５−トリフルオ
    ロ−メチル−１−ヒドロキシ安息香酸；３−メトキシサ
    リチル酸；５−オクチルオキシサリチル酸；５−ブトキ
    シサリチル酸；３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸；５
    −クロロサリチル酸；２−ヒドロキシ−３−メトキシ安
    息香酸；サリチル尿酸又は前記酸のいづれかのナトリウ
    ム塩である特許請求の範囲第５又は６項記載のカプセル
    。 １３、前記吸収プロモーターが界面活性剤である特許請
    求の範囲第１〜６項のいづれか１つに記載のカプセル。 １４、前記界面活性剤がａ）高級脂肪酸塩とｂ）脂肪ア
    ルコール又はグリセリドとの混合物である特許請求の範
    囲第１３項記載のカプセル。 １５、前記成分ｂ）がモノ−又はジ−グリセニドである
    特許請求の範囲第１４項記載のカプセル。 １６、前記高級脂肪酸塩がナトリウムラウレートであり
    、そして前記脂肪アルコール又はグリセリドがセチルア
    ルコール、ステアリルアルコール、グリセリルモノラウ
    レート又はグリセリルモノカプロエートである特許請求
    の範囲第１４項記載のカプセル。 １７、前記医薬組成物が医薬的に許容できる担体を含む
    特許請求の範囲第１〜１６項のいづれか１つに記載のカ
    プセル。 １８、前記担体がオイルである特許請求の範囲第１７項
    記載のカプセル。 １９、前記オイルがアラキス油である特許請求の範囲第
    １８項記載のカプセル。 ２０、前記担体が４００〜４０００の分子量を有するポ
    リエチレングリコールから成る特許請求の範囲第１７項
    記載のカプセル。 ２１、前記カプセルのシェルがゼラチン組成物から成る
    特許請求の範囲第１〜第２０項のいづれか１項に記載の
    カプセル。 ２２、前記フィルム形成組成物がアクリルポリマーから
    成る特許請求の範囲第１〜第２１項のいづれか１項に記
    載のカプセル。 ２３、前記アクリルポリマーがアクリル酸又はメタクリ
    ル酸及び／又は少なくとも１つのメチルアクリレートに
    由来する陰イオン性コポリマーである特許請求の範囲第
    ２２項記載のカプセル。 ２４、前記アクリルポリマーがアクリルコポリマーの混
    合物である特許請求の範囲第２３項記載のカプセル。 ２５、前記アクリルポリマーが２種のアクリルコポリマ
    ーの混合物であり、第１の前記コポリマーがアクリル酸
    エステル及びメタクリル酸エステル並びに少量の第四ア
    ンモニウム基に由来し、前記第四アンモニウム基：前記
    エステル基のモル比が約１：４０であり、そして約１５
    ０，０００の平均分子量を有し、そして第２の前記コポ
    リマーがメタクリル酸及びメチルメタクリレートに由来
    し、遊離カルボキシル基：エステル基のモル比が約１：
    ２であり、そして約１３５，０００の平均分子量を有し
    、前記第１及び第２のコポリマーがそれぞれ２：３の割
    合の量で混合物中に存在する特許請求の範囲第２４項記
    載のカプセル。 ２６、前記アクリルポリマーが３種のアクリルコポリマ
    ーの混合物であり、第１の前記コポリマーがアクリル酸
    エステル及びメタクリル酸エステル並びに少量の第四ア
    ンモニウム基に由来し、前記第四アンモニウム基：前記
    エステル基のモル比が約１：４０であり、そして約１５
    ０，０００の平均分子量を有し、第２の前記コポリマー
    がメタクリル酸及びメチルメタクリレートに由来し、遊
    離カルボキシル基：エステル基のモル比が約１：２であ
    り、そして約１３５，０００の平均分子量を有し、そし
    て第３の前記コポリマーがメタクリル酸及びメチルメタ
    クリレートに由来し、遊離カルボキシル基：エステル基
    のモル比が約１：１であり、そして約１３５，０００の
    平均分子量を有し、前記第１、第２及び第３のコポリマ
    ーがそれぞれ１：１：３の割合の量で混合物中に存在す
    る特許請求の範囲第２４項記載のカプセル。 ２７、医薬的活性成分の経口投与のためのカプセルであ
    って、該カプセルは医薬組成物を含み、該組成物は活性
    成分及び小腸の上部下の領域から血流中への活性成分の
    吸収を増強することができる吸収プロモーターを含有し
    、そして該カプセルはフィルム形成組成物により被覆さ
    れ、該フィルムは、カプセルが結腸に達するまで、胃液
    及び腸液からそのカプセル及びその含有物を保護するこ
    とができるように、７以下のｐＨで十分に不溶性であり
    、その後、吸収のために血流中へ活性成分を放出するた
    めに侵食又は溶解することができるカプセル。
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