JP2633843B2 - 目標とする腸への投与システム - Google Patents
目標とする腸への投与システムInfo
- Publication number
- JP2633843B2 JP2633843B2 JP61282174A JP28217486A JP2633843B2 JP 2633843 B2 JP2633843 B2 JP 2633843B2 JP 61282174 A JP61282174 A JP 61282174A JP 28217486 A JP28217486 A JP 28217486A JP 2633843 B2 JP2633843 B2 JP 2633843B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- copolymer
- capsule
- acid
- insulin
- film
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、腸、たとえば結腸の領域で薬物を放出する
ことができる、目標とする腸への投与システムに関し、
そして当該薬物は消化液によって有意に悪影響を及ぼさ
れない。
ことができる、目標とする腸への投与システムに関し、
そして当該薬物は消化液によって有意に悪影響を及ぼさ
れない。
患者に経口投与され、そして保護されないで胃を通過
する場合、いくつかの薬物、たとえばインシュリン及び
他のタンパク質又はペプチドは、十分な効能を示さな
い。
する場合、いくつかの薬物、たとえばインシュリン及び
他のタンパク質又はペプチドは、十分な効能を示さな
い。
たとえば、糖尿病患者における経口投与されたインシ
ュリンの不十分な効力は、主に、この物質の２つの特性
による：すなわち、 （ａ）インシュリンが膵臓ホルモンペプチドであり、そ
してそれ故、胃腸管の通過の間、特にその上の領域にお
いてタンパク質分解による不活性化を受け；そして （ｂ）インシュリンは、高分子量オリゴマーを形成する
ために自己会合する高い傾向を有し、そして分子量の増
大の結果として、拡散によって腸膜を通過するインシュ
リンの量が、適切な治療効果を達成するためには不十分
なものとなる。
ュリンの不十分な効力は、主に、この物質の２つの特性
による：すなわち、 （ａ）インシュリンが膵臓ホルモンペプチドであり、そ
してそれ故、胃腸管の通過の間、特にその上の領域にお
いてタンパク質分解による不活性化を受け；そして （ｂ）インシュリンは、高分子量オリゴマーを形成する
ために自己会合する高い傾向を有し、そして分子量の増
大の結果として、拡散によって腸膜を通過するインシュ
リンの量が、適切な治療効果を達成するためには不十分
なものとなる。
インシュリンが、吸収プロモーターとして非イオン性
界面活性剤、セトマクロゴール1000（商標Cetomacrogol
1000）（一般名、ポリエチレン・グリコール1000モノ
セチル・エーテル、ICI Speciality Chemicals,UK等か
ら入手可能）の存在下で空腸内に注入される場合、有意
な低血糖がラットにおいて誘発されることが、本発明の
共同発明者により示されている（タニトウなど（Tonito
u et.al.,J.Pharm.Pharmacol.（1980），32,108〜11
0））。インシュリンが、空腸の吸収部位への移動の
間、適切な被覆により劣化に対して保護されている場
合、インシュリン吸収は、インシュリン及び界面活性剤
を含む適切に製造された製品の経口投与によって達成さ
れることができる。
界面活性剤、セトマクロゴール1000（商標Cetomacrogol
1000）（一般名、ポリエチレン・グリコール1000モノ
セチル・エーテル、ICI Speciality Chemicals,UK等か
ら入手可能）の存在下で空腸内に注入される場合、有意
な低血糖がラットにおいて誘発されることが、本発明の
共同発明者により示されている（タニトウなど（Tonito
u et.al.,J.Pharm.Pharmacol.（1980），32,108〜11
0））。インシュリンが、空腸の吸収部位への移動の
間、適切な被覆により劣化に対して保護されている場
合、インシュリン吸収は、インシュリン及び界面活性剤
を含む適切に製造された製品の経口投与によって達成さ
れることができる。
アメリカ特許第4406896号及び同第4464363号は、薬物
に加えて、直腸から血液中への薬物の吸収を増強するた
めの吸収プロモーター、たとえば５−メトキシサリチル
酸を含む直腸から投与される薬物形態について説明して
いる。
に加えて、直腸から血液中への薬物の吸収を増強するた
めの吸収プロモーター、たとえば５−メトキシサリチル
酸を含む直腸から投与される薬物形態について説明して
いる。
しかしながら、そのような直腸への投与は、患者にと
って不都合である。
って不都合である。
GB−Ｂ−2123695号は、結腸又は直腸の疾患の局部的
治療のために５−アミノ−サリチル酸を含む錠剤又はカ
プセルから成る経口投与できる剤形について説明する。
その剤形は、60〜150ミクロンの厚さの層のオイドラギ
ットＳ（Eudragit S）（Rohm Pharma,Germany）〔部分
的にメチルエステル化されたメタクリル酸ポリマーであ
る商業的に入手できるアニオン・ポリマー（“Eudragi
t"が商標である。）〕により被覆される。その被覆は、
pH7未満の胃液及び腸液中において不溶性であるが、結
腸液中において可溶性であり、その結果、その経口剤形
は、それが結腸に達するまでそのままで残る。
治療のために５−アミノ−サリチル酸を含む錠剤又はカ
プセルから成る経口投与できる剤形について説明する。
その剤形は、60〜150ミクロンの厚さの層のオイドラギ
ットＳ（Eudragit S）（Rohm Pharma,Germany）〔部分
的にメチルエステル化されたメタクリル酸ポリマーであ
る商業的に入手できるアニオン・ポリマー（“Eudragi
t"が商標である。）〕により被覆される。その被覆は、
pH7未満の胃液及び腸液中において不溶性であるが、結
腸液中において可溶性であり、その結果、その経口剤形
は、それが結腸に達するまでそのままで残る。
US−Ａ−4432966号は、結腸中での分解のために、活
性成分、たとえばネオマイシン及びプレドニゾロンを含
む圧縮された錠剤について記載する。その錠剤は、二重
被覆されていて、その内部は微結晶セルロース及び中性
又はアルカリ性媒体によって劣化しないフィルム形状ポ
リマーを含み、そしてその外部は、医薬として許容され
る腸被覆である。
性成分、たとえばネオマイシン及びプレドニゾロンを含
む圧縮された錠剤について記載する。その錠剤は、二重
被覆されていて、その内部は微結晶セルロース及び中性
又はアルカリ性媒体によって劣化しないフィルム形状ポ
リマーを含み、そしてその外部は、医薬として許容され
る腸被覆である。
しかしながら、そのような組成物は、有意量の活性成
分の血液中への吸収を可能にすることを予定されていな
い。
分の血液中への吸収を可能にすることを予定されていな
い。
従って、実施上の観点からひじょうに所望されるけれ
ども、消化液によって攻撃されやすい薬物、たとえばイ
ンシュリンの経口投与のための単位投薬形態は、現在ま
で良好な結果をもたらしていない。
ども、消化液によって攻撃されやすい薬物、たとえばイ
ンシュリンの経口投与のための単位投薬形態は、現在ま
で良好な結果をもたらしていない。
従って、本発明の課題は、薬物、たとえばペプチドを
タンパク質加水分解から保護し、そして結腸から血液中
への有用な吸収を達成することである。我々は、腸から
の吸収の増強を導びく、カプセル含有物の中の特定物質
により被覆されたカプセルの投与システムを発見した。
タンパク質加水分解から保護し、そして結腸から血液中
への有用な吸収を達成することである。我々は、腸から
の吸収の増強を導びく、カプセル含有物の中の特定物質
により被覆されたカプセルの投与システムを発見した。
上記投与システムは、薬物の不活性化の減少及び薬物
吸収の増大をもたらす。
吸収の増大をもたらす。
本発明は、フィルム形成組成物のフィルムにより被覆
され、そして医薬組成物を含むカプセル・シェルを含ん
で成る経口投与のためのカプセルであって、 その医薬組成物が、消化液により攻撃されやすい全身
性活性成分（以下、薬物という）及び吸収プロモーター
を含み、そしてそのフィルム形成組成物が、アクリル・
ポリマーを含み、そのアクリル・ポリマーが、以下のア
クリル・コポリマー： （ａ）少量の第四アンモニウム基をもつアクリル酸及び
メタクリル酸エステルから得られた第１コポリマーであ
って、その第四アンモニウム基：エステル基のモル比が
約1:40であり、そして約150,000の平均分子量をもつ第
１コポリマー； （ｂ）メタクリル酸及びメチル・メタクリレートから得
られた第２コポリマーであって、遊離カルボキシ：エス
テル基のモル比が約1:2であり、そして約135,000の平均
分子量をもつ第２コポリマー；又は （ｃ）メタクリル酸及びメチル・メタクリレートから得
られた第３コポリマーであって、遊離カルボキシ：エス
テル基のモル比が約1:1であり、そして約135,000の平均
分子量を有する第３コポリマー、 の混合物であり、 （ｉ）その混合物が、上記第１コポリマーと第２のコポ
リマーだけから成り、かつ、その第１コポリマー：第２
のコポリマーの量比が、2:3であり；又は （ii）その混合物が、上記第１コポリマー、第２コポリ
マーと第３のコポリマーから成り、かつ、その第１コポ
リマー：第２コポリマー：第３のコポリマーの量比が、
1:1:3であり； これにより上記フィルム形成組成物のフィルムが、そ
のカプセルが血流中への上記活性成分の吸収のために空
腸又は結腸に達するまで、上記消化液からカプセルシェ
ル及びその中の医薬組成物を保護することができるよう
に７未満のpHにおいて十分に不溶性である、 ことを特徴とするカプセルを、提供する。
され、そして医薬組成物を含むカプセル・シェルを含ん
で成る経口投与のためのカプセルであって、 その医薬組成物が、消化液により攻撃されやすい全身
性活性成分（以下、薬物という）及び吸収プロモーター
を含み、そしてそのフィルム形成組成物が、アクリル・
ポリマーを含み、そのアクリル・ポリマーが、以下のア
クリル・コポリマー： （ａ）少量の第四アンモニウム基をもつアクリル酸及び
メタクリル酸エステルから得られた第１コポリマーであ
って、その第四アンモニウム基：エステル基のモル比が
約1:40であり、そして約150,000の平均分子量をもつ第
１コポリマー； （ｂ）メタクリル酸及びメチル・メタクリレートから得
られた第２コポリマーであって、遊離カルボキシ：エス
テル基のモル比が約1:2であり、そして約135,000の平均
分子量をもつ第２コポリマー；又は （ｃ）メタクリル酸及びメチル・メタクリレートから得
られた第３コポリマーであって、遊離カルボキシ：エス
テル基のモル比が約1:1であり、そして約135,000の平均
分子量を有する第３コポリマー、 の混合物であり、 （ｉ）その混合物が、上記第１コポリマーと第２のコポ
リマーだけから成り、かつ、その第１コポリマー：第２
のコポリマーの量比が、2:3であり；又は （ii）その混合物が、上記第１コポリマー、第２コポリ
マーと第３のコポリマーから成り、かつ、その第１コポ
リマー：第２コポリマー：第３のコポリマーの量比が、
1:1:3であり； これにより上記フィルム形成組成物のフィルムが、そ
のカプセルが血流中への上記活性成分の吸収のために空
腸又は結腸に達するまで、上記消化液からカプセルシェ
ル及びその中の医薬組成物を保護することができるよう
に７未満のpHにおいて十分に不溶性である、 ことを特徴とするカプセルを、提供する。
本発明に係る目標とする腸への経口投与のためのカプ
セルは、（ｉ）不完全に吸収され、そして／又は（ii）
胃液又は小腸液によって劣化され、そして／又は（ii
i）胃／小腸において副作用を誘発するいずれかの薬物
に、特に適用できるけれども、医薬として有用なペプチ
ド又はタンパク質薬物、たとえばインシュリン、ガスト
リン、ペンタガストリン、カルシトニン、ヒト成長ホル
モン、グルカゴン、副腎皮質刺激ホルモン、横体放出ホ
ルモン、エンケファリン、オキシコチン、福甲状腺ホル
モン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン及びバソプレッ
シンの投与のために、特に有用である。
セルは、（ｉ）不完全に吸収され、そして／又は（ii）
胃液又は小腸液によって劣化され、そして／又は（ii
i）胃／小腸において副作用を誘発するいずれかの薬物
に、特に適用できるけれども、医薬として有用なペプチ
ド又はタンパク質薬物、たとえばインシュリン、ガスト
リン、ペンタガストリン、カルシトニン、ヒト成長ホル
モン、グルカゴン、副腎皮質刺激ホルモン、横体放出ホ
ルモン、エンケファリン、オキシコチン、福甲状腺ホル
モン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン及びバソプレッ
シンの投与のために、特に有用である。
本カプセルは、タンパク質分解がかなり低い胃腸管の
低部内の領域で薬物を効果的に放出するように改作され
ている。そのような放出は、小腸の上部、小腸の下部及
び直腸下の領域で起こることができる。しかしながら、
好ましいカプセルは、空腸又は結腸、特に結腸にその薬
物を放出する。
低部内の領域で薬物を効果的に放出するように改作され
ている。そのような放出は、小腸の上部、小腸の下部及
び直腸下の領域で起こることができる。しかしながら、
好ましいカプセルは、空腸又は結腸、特に結腸にその薬
物を放出する。
特に好ましい剤形は、適切なポリマー、たとえばポリ
アクリルポリマー（pH依存特性を有する）により被覆さ
れたゼラチンカプセル中にインシュリンを含むものであ
る。
アクリルポリマー（pH依存特性を有する）により被覆さ
れたゼラチンカプセル中にインシュリンを含むものであ
る。
本カプセルは、軟質又は硬質ゼラチンカプセルである
ことができる。
ことができる。
軟質ゼラチンカプセルのシェルは、ゼラチン、又は置
換ゼラチン、たとえばフタル化された又はスクシネート
化されたゼラチンから成るカプセル組成物及び可塑剤、
たとえば多価アルコール、（たとえばグリセロール）か
ら製造される。
換ゼラチン、たとえばフタル化された又はスクシネート
化されたゼラチンから成るカプセル組成物及び可塑剤、
たとえば多価アルコール、（たとえばグリセロール）か
ら製造される。
特定の場合、多価アルコールのブレンド又は１以上の
多価アルコールと他の可塑剤とのブレンド、たとえばグ
リセロールとソルビトール溶液とのブレンド又はグリセ
ロールとソルビトール／ソルビタン混合物とのブレンド
が好ましい。
多価アルコールと他の可塑剤とのブレンド、たとえばグ
リセロールとソルビトール溶液とのブレンド又はグリセ
ロールとソルビトール／ソルビタン混合物とのブレンド
が好ましい。
軟質ゼラチンカプセル組成物は、さらに水（乾燥蒸発
される）を含み、そしてさらに他の添加剤、たとえば不
透明剤、（たとえばシリコーン油）、防腐剤（たとえば
ソルビン酸カリウム）及び着色剤を含むことができる。
される）を含み、そしてさらに他の添加剤、たとえば不
透明剤、（たとえばシリコーン油）、防腐剤（たとえば
ソルビン酸カリウム）及び着色剤を含むことができる。
軟質ゼラチンカプセルのシェル組成物（乾燥前）は、
その組成物の合計重量に基づき、好ましくは、ゼラチン
又は置換されたゼラチン30〜53重量部、可塑剤15〜48重
量部及び水16〜40重量部を含む。
その組成物の合計重量に基づき、好ましくは、ゼラチン
又は置換されたゼラチン30〜53重量部、可塑剤15〜48重
量部及び水16〜40重量部を含む。
乾燥されたカプセルにおいては、ゼラチン又は置換さ
れたゼラチンは、普通、その組成物の合計重量の40〜70
重量％とあり、そして可塑剤は、10〜50重量％である。
れたゼラチンは、普通、その組成物の合計重量の40〜70
重量％とあり、そして可塑剤は、10〜50重量％である。
典型的な軟質ゼラチンカプセル組成物（乾燥後）は、
必須成分として以下の成分を含む： ゼラチン 57.65％w/w グリセリン 28.95％w/w シリコン油 13.14％w/w ソルビン酸カリウム 0.26％w/w。
必須成分として以下の成分を含む： ゼラチン 57.65％w/w グリセリン 28.95％w/w シリコン油 13.14％w/w ソルビン酸カリウム 0.26％w/w。
硬質ゼラチンカプセルのシェルは、好ましくは、ゼラ
チンを含むカプセル組成物及び少量の可塑剤、たとえば
グリセロールから製造される。
チンを含むカプセル組成物及び少量の可塑剤、たとえば
グリセロールから製造される。
ゼラチンの代わりに、上記カプセルシェルは、炭水化
物材料から製造されることもできる。
物材料から製造されることもできる。
カプセル組成物は、さらに必要な場合、着色剤、芳香
剤及び不透明剤を含むことができる。
剤及び不透明剤を含むことができる。
本発明のカプセル中に存在する医薬組成物の吸収プロ
モーターは、好ましくは有機芳香族カルボン酸又はエス
テルもしくはそのアミドである。その例は、サリチル酸
及びサリチレート、たとえば５−メトキシサリチル酸;5
−メチルサリチル酸;3−メチルサリチル酸;5−tert−オ
クチルサリチル酸;3−tert−ブチル−６−メチルサリチ
ル酸;3,5−ジイソプロピルサリチル酸;3−tert−ブチル
−５−メチルサリチル酸;5−ブロモ−サリチル酸;3,5−
ジヨードサリチル酸;3−メトキシサリチル酸;5−オクチ
ルオキシサリチル酸;5−ブトキシサリチル酸;5−クロロ
サリチル酸；及びそれらのナトリウム塩である。
モーターは、好ましくは有機芳香族カルボン酸又はエス
テルもしくはそのアミドである。その例は、サリチル酸
及びサリチレート、たとえば５−メトキシサリチル酸;5
−メチルサリチル酸;3−メチルサリチル酸;5−tert−オ
クチルサリチル酸;3−tert−ブチル−６−メチルサリチ
ル酸;3,5−ジイソプロピルサリチル酸;3−tert−ブチル
−５−メチルサリチル酸;5−ブロモ−サリチル酸;3,5−
ジヨードサリチル酸;3−メトキシサリチル酸;5−オクチ
ルオキシサリチル酸;5−ブトキシサリチル酸;5−クロロ
サリチル酸；及びそれらのナトリウム塩である。
他の例は、ホモバニリン酸;2,5,−ジヒドロキシ−安
息香酸;2,4−ジヒドロキシ安息香酸;5−メトキシ−２−
ヒドロキシフェニルスルホン酸；グアイコールスルホン
酸;2−ヒドロキシフェニル酢酸;2−ヒドロキシフェニル
メタンスルホン酸;5−トリフルオロメチル−２−ヒドロ
キシ安息香酸;2−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香
酸；及びそのナトリウム塩である。
息香酸;2,4−ジヒドロキシ安息香酸;5−メトキシ−２−
ヒドロキシフェニルスルホン酸；グアイコールスルホン
酸;2−ヒドロキシフェニル酢酸;2−ヒドロキシフェニル
メタンスルホン酸;5−トリフルオロメチル−２−ヒドロ
キシ安息香酸;2−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香
酸；及びそのナトリウム塩である。
他の有用な吸収プロモーターは、界面活性剤、たとえ
ばａ）高級脂肪酸塩及びｂ）脂肪アルコール又はグリセ
リドの混合物である。
ばａ）高級脂肪酸塩及びｂ）脂肪アルコール又はグリセ
リドの混合物である。
好ましい界面活性剤は、ナトリウムラウレートとセチ
ルアルコール、ステアリルアルコール、グリセリルモノ
ステアレート又はグリセリルモノカプロエートとの混合
物、特にナトリウムラウレート／セチルアルコールの混
合物である。
ルアルコール、ステアリルアルコール、グリセリルモノ
ステアレート又はグリセリルモノカプロエートとの混合
物、特にナトリウムラウレート／セチルアルコールの混
合物である。
吸収プロモーターの選択は、薬物に依存し、そして特
に卓越した効果をもってペプチド又はタンパク質、たと
えばインシュリン、ペンタガストリン及びガストリンの
吸収の増強するプロモーターは、５−メトキシサリチル
酸；サリチル酸;2,5−ジヒドロキシ−安息香酸;2,4−ジ
ヒドロキシ安息香酸:3−メチルサリチル酸:5−メチルサ
リチル酸;5−tert−オクチルサリチル酸;3−tert−ブチ
ル−６−メチルサリチル酸;3,5−ジイソプロピルサリチ
ル酸;3−tert−ブチル−５−メチルサリチル酸;5−ブロ
モ−サリチル酸;3,5−ジブロモサリチル酸;5−ヨードサ
リチル酸;3,5−ジヨードサリチル酸;2−ヒドロキシ−フ
ェニル酢酸;5−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ安
息香酸;3−メトキシサリチル酸;5−オクチルオキシサリ
チル酸;5−ブトキシ−サリチル酸;5−クロロサリチル
酸;2−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸；及びそれら
のナトリウム塩である。
に卓越した効果をもってペプチド又はタンパク質、たと
えばインシュリン、ペンタガストリン及びガストリンの
吸収の増強するプロモーターは、５−メトキシサリチル
酸；サリチル酸;2,5−ジヒドロキシ−安息香酸;2,4−ジ
ヒドロキシ安息香酸:3−メチルサリチル酸:5−メチルサ
リチル酸;5−tert−オクチルサリチル酸;3−tert−ブチ
ル−６−メチルサリチル酸;3,5−ジイソプロピルサリチ
ル酸;3−tert−ブチル−５−メチルサリチル酸;5−ブロ
モ−サリチル酸;3,5−ジブロモサリチル酸;5−ヨードサ
リチル酸;3,5−ジヨードサリチル酸;2−ヒドロキシ−フ
ェニル酢酸;5−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ安
息香酸;3−メトキシサリチル酸;5−オクチルオキシサリ
チル酸;5−ブトキシ−サリチル酸;5−クロロサリチル
酸;2−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸；及びそれら
のナトリウム塩である。
インシュリンの良好な吸収は、ナトリウムラウレート
／セチルアルコール（1:4）の界面活性剤混合物を用い
ても達成される。
／セチルアルコール（1:4）の界面活性剤混合物を用い
ても達成される。
特に卓越した効果をもって、β−ラクタム抗生物質薬
物、たとえばペニシリンＧ、アンピシリン、アモキシシ
リン、メタシリン、カルベニシリン、セフォキシチン、
セファマンドール、セファプリン、セフメタゾール、セ
ファノン、オキサセフォロスポリン及びＮ−ホルムイミ
ドイルチェナマイシンの吸収を増強するプロモーター
は、５−メトキシ−サリチル酸；サリチル酸；ホモバニ
リン酸;2,5−ジヒドロキシ−安息香酸;2,4−ジヒドロキ
シ安息香酸;5−メトキシ−２−ヒドロキシフェニルスル
ホン酸;3−メチルサリチル酸;5−メトキシ−２−ヒドロ
キシフェニルスルホン酸;3−メチルサリチル酸;5−メチ
ルサリチル酸;5−tert−オクチルサリチル酸;3−tert−
ブチル−６−メチル−サリチル酸;3,5−ジイソプロピル
サリチル酸;3−tert−ブチル−５−メチルサリチル酸；
グアイコスルホン酸;5−ブロモサリチル酸;3,5−ジブロ
モサリチル酸;5−ヨードサリチル酸;3,5−ジヨードサリ
チル酸;2−ヒドロキシフェニル酢酸;2−ヒドロキシフェ
ニル−メタンスルホン酸;5−トリフルオロメチル−１−
ヒドロキシ−安息香酸;3−メトキシサリチル酸;3,4−ジ
ヒドロキシフェニル酢酸;5−クロロサリチル酸;2−ヒド
ロキシ−３−メトキシ安息香酸；サルチル尿酸；及びそ
れらのナトリウム塩である。
物、たとえばペニシリンＧ、アンピシリン、アモキシシ
リン、メタシリン、カルベニシリン、セフォキシチン、
セファマンドール、セファプリン、セフメタゾール、セ
ファノン、オキサセフォロスポリン及びＮ−ホルムイミ
ドイルチェナマイシンの吸収を増強するプロモーター
は、５−メトキシ−サリチル酸；サリチル酸；ホモバニ
リン酸;2,5−ジヒドロキシ−安息香酸;2,4−ジヒドロキ
シ安息香酸;5−メトキシ−２−ヒドロキシフェニルスル
ホン酸;3−メチルサリチル酸;5−メトキシ−２−ヒドロ
キシフェニルスルホン酸;3−メチルサリチル酸;5−メチ
ルサリチル酸;5−tert−オクチルサリチル酸;3−tert−
ブチル−６−メチル−サリチル酸;3,5−ジイソプロピル
サリチル酸;3−tert−ブチル−５−メチルサリチル酸；
グアイコスルホン酸;5−ブロモサリチル酸;3,5−ジブロ
モサリチル酸;5−ヨードサリチル酸;3,5−ジヨードサリ
チル酸;2−ヒドロキシフェニル酢酸;2−ヒドロキシフェ
ニル−メタンスルホン酸;5−トリフルオロメチル−１−
ヒドロキシ−安息香酸;3−メトキシサリチル酸;3,4−ジ
ヒドロキシフェニル酢酸;5−クロロサリチル酸;2−ヒド
ロキシ−３−メトキシ安息香酸；サルチル尿酸；及びそ
れらのナトリウム塩である。
一般的に、本発明の薬物形態における吸収プロモータ
ーの量は、各単位投与量中１〜1000mgである。薬物＋吸
収プロモーターの合計組合せ物中の吸収プロモーターの
百分率は、通常、20〜95％であり、そしてプロモーター
＋薬物の合計組合せ物中のプロモーターの好ましい割合
は、30〜60％である。プロモーター＋薬物に対する最も
好ましいプロモーターの割合は、50％である。
ーの量は、各単位投与量中１〜1000mgである。薬物＋吸
収プロモーターの合計組合せ物中の吸収プロモーターの
百分率は、通常、20〜95％であり、そしてプロモーター
＋薬物の合計組合せ物中のプロモーターの好ましい割合
は、30〜60％である。プロモーター＋薬物に対する最も
好ましいプロモーターの割合は、50％である。
薬物及び吸収プロモーターの他に、医薬組成物は、一
般に担体、たとえば400〜5000、好ましくは600〜4000の
分子量を有するポリエチレングリコール及びより好まし
くは、4000の分子量を有する固体ポリエチレングリコー
ル及び600の分子量を有する液体ポリエチレングリコー
ルの混合物、又は油、たとえば大豆油、アラキス油もし
くは、中鎖の脂肪酸のエステル、たとえば分画されたコ
コナッツ油からのC8〜10の脂肪酸のトリグリセリド、た
とえばカプリル／カプリントリグリセリド混合物（場合
により、少量（５％）のリノール酸を含む）又はC8〜10
の飽和脂肪酸のプロピレングリコールのジエステル、た
とえばプロピレンジカプリレート／ジカプレート混合物
を含む。
般に担体、たとえば400〜5000、好ましくは600〜4000の
分子量を有するポリエチレングリコール及びより好まし
くは、4000の分子量を有する固体ポリエチレングリコー
ル及び600の分子量を有する液体ポリエチレングリコー
ルの混合物、又は油、たとえば大豆油、アラキス油もし
くは、中鎖の脂肪酸のエステル、たとえば分画されたコ
コナッツ油からのC8〜10の脂肪酸のトリグリセリド、た
とえばカプリル／カプリントリグリセリド混合物（場合
により、少量（５％）のリノール酸を含む）又はC8〜10
の飽和脂肪酸のプロピレングリコールのジエステル、た
とえばプロピレンジカプリレート／ジカプレート混合物
を含む。
被覆組成物は、好ましくは、メタクリル酸及びメタク
リル酸エステルのアニオン・コポリマー、たとえば“オ
イドラギット（Eudragit）”商標（Rohm Pharma,German
y）として商業的に入手できるコポリマーである。オイ
ドラギットは、種々の形で使用されることができる。こ
のようなコポリマー又はより好ましいそのようなコポリ
マーの混合物はまた、さらにフィルム形成成分、たとえ
ばエチルセルロース（商標“エトセル（Ethocel）”（D
ow Chemical Company）として入手できる）又はシェラ
ックと供に混合され得る。
リル酸エステルのアニオン・コポリマー、たとえば“オ
イドラギット（Eudragit）”商標（Rohm Pharma,German
y）として商業的に入手できるコポリマーである。オイ
ドラギットは、種々の形で使用されることができる。こ
のようなコポリマー又はより好ましいそのようなコポリ
マーの混合物はまた、さらにフィルム形成成分、たとえ
ばエチルセルロース（商標“エトセル（Ethocel）”（D
ow Chemical Company）として入手できる）又はシェラ
ックと供に混合され得る。
典型的なメタクリル酸／メタクリレートコポリマー
は、以下のコポリマーである： オイドラキット RS−アクリル酸エステル及びメタク
リル酸エステル並びに少量の第四アンモニウム基に由来
したコポリマー。これらのアンモニウム基：残存中性の
（メタ）アクリル酸エステルのモル比は、1:40である。
このコポリマーの平均分子量は、約150,000である。
は、以下のコポリマーである： オイドラキット RS−アクリル酸エステル及びメタク
リル酸エステル並びに少量の第四アンモニウム基に由来
したコポリマー。これらのアンモニウム基：残存中性の
（メタ）アクリル酸エステルのモル比は、1:40である。
このコポリマーの平均分子量は、約150,000である。
オイドラキット Ｓ−メタクリル酸及びメチルメタク
リレートに由来したアニオン・コポリマー。遊離カルボ
キシル基：エステルの比は、約1:2である。そのコポリ
マーの平均分子量は、約135,000である。
リレートに由来したアニオン・コポリマー。遊離カルボ
キシル基：エステルの比は、約1:2である。そのコポリ
マーの平均分子量は、約135,000である。
オイドラキット Ｌ−メタクリル酸及びメチルメタク
リレートに由来したアニオン・コポリマー。遊離カルボ
キシル基：エステルの比は、約1:1である。そのコポリ
マーの平均分子量は、約135,000である。
リレートに由来したアニオン・コポリマー。遊離カルボ
キシル基：エステルの比は、約1:1である。そのコポリ
マーの平均分子量は、約135,000である。
種々の形のオイドラギットが、種々の投与システムに
ついて試験され、そして満足するシステムにおいて、豚
インシュリン8i.u.及びアラキス油中界面活性剤混合物
（ナトリウムラウレート：セチルアルコール＝1:4）20m
gを含む約100mgの量により満たされた軟質ゼラチンカプ
セルを挙げることができる。上記カプセルを、以下の第
２表中に示すような種々のオイドラギットRS,L及びＳの
混合物により被覆した。
ついて試験され、そして満足するシステムにおいて、豚
インシュリン8i.u.及びアラキス油中界面活性剤混合物
（ナトリウムラウレート：セチルアルコール＝1:4）20m
gを含む約100mgの量により満たされた軟質ゼラチンカプ
セルを挙げることができる。上記カプセルを、以下の第
２表中に示すような種々のオイドラギットRS,L及びＳの
混合物により被覆した。
本発明において使用するオイドラギットRS1とRS2は、
以下の第２表中に示すように、それぞれ、オイドラギッ
トRSとＳ、オイドラギットRSとＳとＬの混合物であり、
両者共にオイドラギットRSを含むことによりカチオン部
分を有している。特定の理論に拘束されないけれども、
本発明により達成される改良された空腸又は結腸への薬
物デリバリーは、そのアニオン又は非イオン部分に因る
ものよりも、その腸膜との上記カチオン部分のより高い
親和力に基づくと考えられる。
以下の第２表中に示すように、それぞれ、オイドラギッ
トRSとＳ、オイドラギットRSとＳとＬの混合物であり、
両者共にオイドラギットRSを含むことによりカチオン部
分を有している。特定の理論に拘束されないけれども、
本発明により達成される改良された空腸又は結腸への薬
物デリバリーは、そのアニオン又は非イオン部分に因る
ものよりも、その腸膜との上記カチオン部分のより高い
親和力に基づくと考えられる。
添付の第２図中に示すように、オイドラギットＳ単離
についての結果は示されていないものの、各々がアニオ
ン・コポリマーであるオイドラギットＬとＳの混合物に
よるコーティングは、７以上のpHにおいて、かなりのイ
ンスリンの放出を与え、それ故、本発明において使用さ
れるオイドラギットRS1とRS2により得られるよりも効果
が低い。これは、オイドラギットＳ単独によっては、上
記効果を期待することができないであろうことを示唆し
ている。
についての結果は示されていないものの、各々がアニオ
ン・コポリマーであるオイドラギットＬとＳの混合物に
よるコーティングは、７以上のpHにおいて、かなりのイ
ンスリンの放出を与え、それ故、本発明において使用さ
れるオイドラギットRS1とRS2により得られるよりも効果
が低い。これは、オイドラギットＳ単独によっては、上
記効果を期待することができないであろうことを示唆し
ている。
アクリル酸コポリマーの混合物を使用するさらに他の
利点は、以下のようなものであると考えられる。アクリ
ル酸コポリマーの混合物の１成分は、一旦、胃の直下に
ある高pH領域に達するとかなり速く溶解するけれども、
他の成分は、水中で単に膨潤し、その透過性を増加させ
ると考えられる。かかるアクリル酸コポリマー混合物
は、消化管をさらに下行するとき、侵食及び透過に供さ
れ、その後、胃腸管のさらに下部において、医薬組成物
が放出される。この放出時までには、その医薬組成物
は、酵素分解に供されないであろう位置に達していると
考えられる。
利点は、以下のようなものであると考えられる。アクリ
ル酸コポリマーの混合物の１成分は、一旦、胃の直下に
ある高pH領域に達するとかなり速く溶解するけれども、
他の成分は、水中で単に膨潤し、その透過性を増加させ
ると考えられる。かかるアクリル酸コポリマー混合物
は、消化管をさらに下行するとき、侵食及び透過に供さ
れ、その後、胃腸管のさらに下部において、医薬組成物
が放出される。この放出時までには、その医薬組成物
は、酵素分解に供されないであろう位置に達していると
考えられる。
被覆されたカプセルの、イン−ビトロにおけるpH依存
性の放出速度を、125I−インシュリンを用いてシンチレ
ーション・カウンティングによってテストした。7.5〜
8.0の範囲のpHにおける放出に関して最良の結果を与え
る対応の被覆組成物を含む２種の剤形（本発明において
使用されるRS1及びRS2）を、さらにラットに関する研究
のために選択した。そのようなカプセルを、雄ラット
（270g）に投与し、そしてインシュリン吸収を、得られ
た低血糖効果を測定により測定した。選択した２種の剤
形の経口投与は、対照と比較した場合、有意な（Ｐ＝0.
01）低血糖を与えた。継続時間、経過時間及び効果の強
さは、以下に詳しく示すように、テストした配合品のそ
れぞれについて異なっていた。界面活性剤を含むカプセ
ルのプレ投与は、血糖特性を変化せしめなかった。ポス
ト投与は、RS2の効果を１〜２時間、延長した。
性の放出速度を、125I−インシュリンを用いてシンチレ
ーション・カウンティングによってテストした。7.5〜
8.0の範囲のpHにおける放出に関して最良の結果を与え
る対応の被覆組成物を含む２種の剤形（本発明において
使用されるRS1及びRS2）を、さらにラットに関する研究
のために選択した。そのようなカプセルを、雄ラット
（270g）に投与し、そしてインシュリン吸収を、得られ
た低血糖効果を測定により測定した。選択した２種の剤
形の経口投与は、対照と比較した場合、有意な（Ｐ＝0.
01）低血糖を与えた。継続時間、経過時間及び効果の強
さは、以下に詳しく示すように、テストした配合品のそ
れぞれについて異なっていた。界面活性剤を含むカプセ
ルのプレ投与は、血糖特性を変化せしめなかった。ポス
ト投与は、RS2の効果を１〜２時間、延長した。
本発明の態様を、これから、以下の例及び図面の簡単
な説明中に、以下に説明する添付図面を参照しながら、
さらに詳細に説明する。
な説明中に、以下に説明する添付図面を参照しながら、
さらに詳細に説明する。
ゼラチンカプセル中への注入のための医薬組成物の例 例１〜３ 本発明を具体化するカプセル内への封入のための、ポ
リエチレングリコールを基材とし、そしてそれぞれペプ
チド薬物、すなわちインシュリン、カルシトニン及びヒ
ト成長ホルモンを含む３つの配合品は、以下のようなも
のである。
リエチレングリコールを基材とし、そしてそれぞれペプ
チド薬物、すなわちインシュリン、カルシトニン及びヒ
ト成長ホルモンを含む３つの配合品は、以下のようなも
のである。
（１）吸収プロモーター。
（２）4000の分子量のポリエチレングリコール−粘度を
上昇せしめ、そして固形粒子の懸濁を可能にする固体増
粘剤。
上昇せしめ、そして固形粒子の懸濁を可能にする固体増
粘剤。
（３）600の分子量を有するポリエチレングリコール−
液体沈殿防止剤。
液体沈殿防止剤。
おのおのの成分の量は、最適な配合品及び治療効果を
得るためには、他の薬物に関して上記と異なるであろ
う。上記配合品は、硬生又は軟質のゼラチンカプセル内
に注入されるように設計されている。
得るためには、他の薬物に関して上記と異なるであろ
う。上記配合品は、硬生又は軟質のゼラチンカプセル内
に注入されるように設計されている。
上記配合品が軟質のゼラチンカプセル内に封入される
場合、そのシェルは、 ゼラチン 57.65％w/w グリセリン 28.95％w/w シリコン油 13.14％w/w カリウムソルベート（防腐剤） 0.26％w/w を含有する。
場合、そのシェルは、 ゼラチン 57.65％w/w グリセリン 28.95％w/w シリコン油 13.14％w/w カリウムソルベート（防腐剤） 0.26％w/w を含有する。
例４〜６ 本発明を具体化するカプセル内への封入のための、ペ
プチド薬物、すなわちインシュリン、カルシトニン及び
ヒト成長ホルモンをそれぞれ含有する、３つの油性基材
の製剤は、次の通りである。
プチド薬物、すなわちインシュリン、カルシトニン及び
ヒト成長ホルモンをそれぞれ含有する、３つの油性基材
の製剤は、次の通りである。
（１）吸収プロモーター。
（２）潤滑剤。
（３）20モルのオキシエチル化されたソルビタンモノオ
レエート界面活性剤、すなわちICI Americas Inc.から
商業的に入手可能なポリオキシエチレン（20）ソルビタ
ン・モノオレエート。
レエート界面活性剤、すなわちICI Americas Inc.から
商業的に入手可能なポリオキシエチレン（20）ソルビタ
ン・モノオレエート。
（４）分別されたココナッツ油からのC8〜10の脂肪酸
（主にカプリル酸及びカプリン酸）のトリグリセリド
（懸濁媒体として）、すなわちHuls AG,Germanyから商
業的に入手可能な分別されたココナッツ油のトリグリセ
リド。
（主にカプリル酸及びカプリン酸）のトリグリセリド
（懸濁媒体として）、すなわちHuls AG,Germanyから商
業的に入手可能な分別されたココナッツ油のトリグリセ
リド。
（５）増粘剤。
上記配合品を、例１〜３に与えたシェル配合物の硬質
ゼラチンカプセル又は軟質ゼラチンカプセル内に封入す
る。
ゼラチンカプセル又は軟質ゼラチンカプセル内に封入す
る。
例７〜９ 例４〜６の配合品に類似する（但し、例４〜６の界面
活性剤よりも高濃度のそれを含む）３つの油性基材の配
合品は、以下のようなものである。
活性剤よりも高濃度のそれを含む）３つの油性基材の配
合品は、以下のようなものである。
上記の例７〜９の配合品は、例１〜３に与えられたシ
ェル配合物の軟質又は硬質ゼラチンカプセル、たとえば
軟質ゼラチンカプセル内に封入される。高い濃度の界面
活性剤を含む配合品（例７〜９）は、水性媒体中におい
てカプセル含有物の自己乳化を促進することができる。
さらに、そのような高い濃度で、界面活性剤は、さらに
吸収の促進を助けるであろう。
ェル配合物の軟質又は硬質ゼラチンカプセル、たとえば
軟質ゼラチンカプセル内に封入される。高い濃度の界面
活性剤を含む配合品（例７〜９）は、水性媒体中におい
てカプセル含有物の自己乳化を促進することができる。
さらに、そのような高い濃度で、界面活性剤は、さらに
吸収の促進を助けるであろう。
おのおのの製剤型において、各成分の量は、最適な製
剤及び治療効果を得るために、与えられた薬物に関して
異なる。界面活性剤の選択は、トウィーン80（商標）に
限定されない。すなわち調整及び効能の必要条件を満た
す他の界面活性剤を、使用することもできる。
剤及び治療効果を得るために、与えられた薬物に関して
異なる。界面活性剤の選択は、トウィーン80（商標）に
限定されない。すなわち調整及び効能の必要条件を満た
す他の界面活性剤を、使用することもできる。
本発明を具体化するカプセル 剤形の製剤のために使用される薬物及び添加剤は、豚
インシュリン・レオ・ニュートラル（Leo Neutral）100
iu/ml（Nordisk Gentofte,Denmark）及び99μCi/μｇの
比活性及び98％の放射化学的純度を有する125I−豚イン
シュリン（NEN）であった。ナトリウムラウレート及び
セチルアルコール（Sigma）は、“化学的に純粋な”物
質であり、そしてアラキス油は、B.P.の要求に適合し
た。
インシュリン・レオ・ニュートラル（Leo Neutral）100
iu/ml（Nordisk Gentofte,Denmark）及び99μCi/μｇの
比活性及び98％の放射化学的純度を有する125I−豚イン
シュリン（NEN）であった。ナトリウムラウレート及び
セチルアルコール（Sigma）は、“化学的に純粋な”物
質であり、そしてアラキス油は、B.P.の要求に適合し
た。
剤形デザイン： 経口剤形のデザインは、ポリアクリルポリマー〔オイ
ドラギット（商標）（Rohm Pharma,Germany）〕により
被覆されたpH依存溶解特性を有する軟質ゼラチンカプセ
ル内へのインシュリン配合品の導入に基づいた。その軟
質カプセルは、実験の間、それらの使用に従って種々の
組成物を充填された。それらの組成物を、第１表中に示
す。種々の割合でのオイドラギットRS,L及びＳの有機溶
媒溶液を使用し、カプセルを被覆した（第２表）。
ドラギット（商標）（Rohm Pharma,Germany）〕により
被覆されたpH依存溶解特性を有する軟質ゼラチンカプセ
ル内へのインシュリン配合品の導入に基づいた。その軟
質カプセルは、実験の間、それらの使用に従って種々の
組成物を充填された。それらの組成物を、第１表中に示
す。種々の割合でのオイドラギットRS,L及びＳの有機溶
媒溶液を使用し、カプセルを被覆した（第２表）。
製剤の調製（第１表） 豚インシュリン溶液（Leo Neutral）800μを、ナト
リウムラウレート40mg及びセチルアルコール160mgと共
に混合し、そして40℃に加熱した。アラキス油を添加
し、調製物1000mgを得た。アラキス油を含む軟質ゼラチ
ンカプセルを、注射器を用いてからにし、そしてその活
性調製物を充填した。その全体を、溶融されたゼラチン
により閉じた。
リウムラウレート40mg及びセチルアルコール160mgと共
に混合し、そして40℃に加熱した。アラキス油を添加
し、調製物1000mgを得た。アラキス油を含む軟質ゼラチ
ンカプセルを、注射器を用いてからにし、そしてその活
性調製物を充填した。その全体を、溶融されたゼラチン
により閉じた。
イン−ビトロでのインシュリン放出測定： 被覆有効性を、USP分解装置（USP XIX,1975）を用い
て、イン−ビトロにおいて試験した。使用した放出媒質
は、人工的な胃液（60mlのＮ HCl/）及びそれぞれ6.
0,6.5,7.0,7.5及び8.0のpHのリン酸緩衝液であった。お
のおのの実験において、６個のカプセルを、１時間、胃
液中に入れ、すぐに蒸留水によりすすぎ、そしてリン酸
緩衝液に移した。イン−ビトロにおけるpH−依存性放出
の経過を、コールド・インシュリン（第１表）、USP溶
解バスケット及びリン酸緩衝液400mlで希釈された125I
−インシュリンを用いて、シンチレーション・カウンテ
ィングによってテストした。おのおのの得られた値は、
３回の実験の平均である。
て、イン−ビトロにおいて試験した。使用した放出媒質
は、人工的な胃液（60mlのＮ HCl/）及びそれぞれ6.
0,6.5,7.0,7.5及び8.0のpHのリン酸緩衝液であった。お
のおのの実験において、６個のカプセルを、１時間、胃
液中に入れ、すぐに蒸留水によりすすぎ、そしてリン酸
緩衝液に移した。イン−ビトロにおけるpH−依存性放出
の経過を、コールド・インシュリン（第１表）、USP溶
解バスケット及びリン酸緩衝液400mlで希釈された125I
−インシュリンを用いて、シンチレーション・カウンテ
ィングによってテストした。おのおのの得られた値は、
３回の実験の平均である。
動物実験デザイン： 胃腸の内腔の選択された領域内へインシュリンを向け
ることによって得られた結果は、タンパク質分解が比較
的遅いその腸の部分内で、吸収プロモーターの存在中で
インシュリンを供給するように計画された経口剤形の有
効性を調べることが有益であろうことを示唆した。
ることによって得られた結果は、タンパク質分解が比較
的遅いその腸の部分内で、吸収プロモーターの存在中で
インシュリンを供給するように計画された経口剤形の有
効性を調べることが有益であろうことを示唆した。
剤形としてゼラチンカプセルを選択する原理は、上記
剤形により提供される広い配合可能性:1）その中でイン
シュリン及びプロモーターが分子として分散されている
油状組成物の導入、２）その薬物放出を結腸に標的化す
るための被覆、に基づく。
剤形により提供される広い配合可能性:1）その中でイン
シュリン及びプロモーターが分子として分散されている
油状組成物の導入、２）その薬物放出を結腸に標的化す
るための被覆、に基づく。
ヘブリュー大学（Hebrew University）株雄ラット（2
70g）を、実験の前、20時間断食させた。本実験の間、
ラットに、任意に水を与えた。カプセルを、スキーム１
に示す試験デザインに従って、ラットに投与した。無傷
のインシュリンの吸収を、低血糖効果を測定することに
よって評価した。カプセル投与の直前及び投与の、1/2,
1,2,3,4及び６時間後、ラットの尾から血液を採種し
た。ラットは、血液採取の間、エーテルにより麻酔をか
けた。血中グルコース濃度を、GOD−Perid法（Boehring
er,Germany）を用いて、610nmで測定した。
70g）を、実験の前、20時間断食させた。本実験の間、
ラットに、任意に水を与えた。カプセルを、スキーム１
に示す試験デザインに従って、ラットに投与した。無傷
のインシュリンの吸収を、低血糖効果を測定することに
よって評価した。カプセル投与の直前及び投与の、1/2,
1,2,3,4及び６時間後、ラットの尾から血液を採種し
た。ラットは、血液採取の間、エーテルにより麻酔をか
けた。血中グルコース濃度を、GOD−Perid法（Boehring
er,Germany）を用いて、610nmで測定した。
本明細書中に示す配合品を、吸収プロモーターとして
使用する鎖長（C10〜C16）のアニオン界面活性剤、混合
された乳化剤の組成及び粘度の効果についてスクリーニ
ングされた多くの組成物から選択した。カプセルを、種
々の比のオイドラギットRS,S及びＬの混合物（第２表）
により被覆し、そして上記の方法によって、崩壊及びイ
ンシュリン放出特性についてテストした。意味のある放
出プロフィールのいくつかを、第１図及び第２図に示
す。
使用する鎖長（C10〜C16）のアニオン界面活性剤、混合
された乳化剤の組成及び粘度の効果についてスクリーニ
ングされた多くの組成物から選択した。カプセルを、種
々の比のオイドラギットRS,S及びＬの混合物（第２表）
により被覆し、そして上記の方法によって、崩壊及びイ
ンシュリン放出特性についてテストした。意味のある放
出プロフィールのいくつかを、第１図及び第２図に示
す。
第１図は、ラットに経口投与するために選択された、
２つの配合品、RS1とRS2のpH7.5及び8.0における時間放
出経過を示す。放出される薬物％を、シンチレーション
によりカウントされた125I−インシュリンから推定し
た。この薬物の95％が放出されるのに要する時間は、比
較的短かく、15〜40分であり、そして被覆及びpHに依存
することが観察されることができる。両配合品に関し
て、その時間は、pH7.5におけるよりもpH8.0においてよ
り短かいが、RS1からの放出速度は、RSからの放出速度
よりもおそい。従って、最初の15分間に放出される％
は、RS2について95％及びRS1について53％であった。２
分の遅れ時間がpH＝8.0において検出され、そして＝7.5
において、放出過程は即時であった。これらのRS1及びR
S2の放出特性は、結腸内環境において便利である。その
うえ、それらの選択は、第２図に示すように広いpH範囲
（６〜８）における放出挙動に基づくものであった。pH
−依存性放出経過は、配合品RS1及びRS2がpH7よりも低
いpHにおいて、インシュリンの検出可能な量を放出しな
いことを示す。テストされた他の配合品、RS,RS3及びLS
は、腸上部領域に対応するpH＝6.5とpH7.0において、か
なりの量の薬物を放出する。これらの配合品は、たとえ
pH＝7.5と8.0におけるそれらの放出速度が、選択された
配合品RS1とRS2の放出速度よりも高くても、我々の目的
のためには好適でないと考えらるれた（第２図）。
２つの配合品、RS1とRS2のpH7.5及び8.0における時間放
出経過を示す。放出される薬物％を、シンチレーション
によりカウントされた125I−インシュリンから推定し
た。この薬物の95％が放出されるのに要する時間は、比
較的短かく、15〜40分であり、そして被覆及びpHに依存
することが観察されることができる。両配合品に関し
て、その時間は、pH7.5におけるよりもpH8.0においてよ
り短かいが、RS1からの放出速度は、RSからの放出速度
よりもおそい。従って、最初の15分間に放出される％
は、RS2について95％及びRS1について53％であった。２
分の遅れ時間がpH＝8.0において検出され、そして＝7.5
において、放出過程は即時であった。これらのRS1及びR
S2の放出特性は、結腸内環境において便利である。その
うえ、それらの選択は、第２図に示すように広いpH範囲
（６〜８）における放出挙動に基づくものであった。pH
−依存性放出経過は、配合品RS1及びRS2がpH7よりも低
いpHにおいて、インシュリンの検出可能な量を放出しな
いことを示す。テストされた他の配合品、RS,RS3及びLS
は、腸上部領域に対応するpH＝6.5とpH7.0において、か
なりの量の薬物を放出する。これらの配合品は、たとえ
pH＝7.5と8.0におけるそれらの放出速度が、選択された
配合品RS1とRS2の放出速度よりも高くても、我々の目的
のためには好適でないと考えらるれた（第２図）。
選択されたカプセルを、スキーム１に示す方法に従っ
て、ラットに投与し、そしてその結果を、4i.u.の中性
インシュリンの腹膜内投与によって得た結果と比較し
た。
て、ラットに投与し、そしてその結果を、4i.u.の中性
インシュリンの腹膜内投与によって得た結果と比較し
た。
剤形投与の前のサンプルの血液グルコース濃度の平均
を、時間に対する反応曲線をプロットするための基準と
して使用した。第３図は、経口及び腹膜内処理の後、生
じる血液グルコース濃度の変化を示す。テストしたおの
おののインシュリン経口投与について生じた２時間の遅
れ時間が、注目される。（RS2の効果は高いが（血糖の4
5％減少）、しかしRS1より短い（それは約１時間持続い
た）。
を、時間に対する反応曲線をプロットするための基準と
して使用した。第３図は、経口及び腹膜内処理の後、生
じる血液グルコース濃度の変化を示す。テストしたおの
おののインシュリン経口投与について生じた２時間の遅
れ時間が、注目される。（RS2の効果は高いが（血糖の4
5％減少）、しかしRS1より短い（それは約１時間持続い
た）。
プロモーターと共にあるインシュリンの腸投与の短い
持続期間の原因の１つは、インシュリン及びプロモータ
ーの、その腸管からの吸収速度の差異にあることができ
ることが示唆された。この仮設をテストするために、界
面活性剤だけを含むカプセルを、インシュリン投与の
前、１回及びインシュリン投与の後、１回投与した。前
処理によっては、変化は観察されなかった。しかしなが
ら、インシュリンの経口投与の、30分後に与えた界面活
性剤は、薬物の生物学的利用能を改良しながら、約１時
間、RS2の持続期間を延ばした。同様の結果がニシハタ
など（Nishihata et al.,J.Pharm.Pharmacol.37,22〜2
6）によって得られた。彼らは、イヌにおけるインシュ
リンの直腸投与におけるプロモーター（エナミン）のポ
スト−投与が、その生物学的利用能を19.4％〜38.2％改
良したことを報告した。
持続期間の原因の１つは、インシュリン及びプロモータ
ーの、その腸管からの吸収速度の差異にあることができ
ることが示唆された。この仮設をテストするために、界
面活性剤だけを含むカプセルを、インシュリン投与の
前、１回及びインシュリン投与の後、１回投与した。前
処理によっては、変化は観察されなかった。しかしなが
ら、インシュリンの経口投与の、30分後に与えた界面活
性剤は、薬物の生物学的利用能を改良しながら、約１時
間、RS2の持続期間を延ばした。同様の結果がニシハタ
など（Nishihata et al.,J.Pharm.Pharmacol.37,22〜2
6）によって得られた。彼らは、イヌにおけるインシュ
リンの直腸投与におけるプロモーター（エナミン）のポ
スト−投与が、その生物学的利用能を19.4％〜38.2％改
良したことを報告した。
時間に対する％グルコース及び％グルコースの減少の
曲線を、プロットし（第３及び４図を参照のこと）、そ
して時間に対する％グルコース減少曲線下の領域（AU
C）、最大グルコース減少（Cmax）及び最大効果の時間
（tmax）を、これらの曲線から推定した。それらの値
を、第３表に与える。経口投与されたインシュリン（RS
2）及び腹膜内投与されたインシュリンのAUCの図式的な
比較は、その経口製剤は有効であるが、その生物学的利
用能は比較的低いということをはっきりと示している。
曲線を、プロットし（第３及び４図を参照のこと）、そ
して時間に対する％グルコース減少曲線下の領域（AU
C）、最大グルコース減少（Cmax）及び最大効果の時間
（tmax）を、これらの曲線から推定した。それらの値
を、第３表に与える。経口投与されたインシュリン（RS
2）及び腹膜内投与されたインシュリンのAUCの図式的な
比較は、その経口製剤は有効であるが、その生物学的利
用能は比較的低いということをはっきりと示している。
配合品RS2により得られたCmax（ｐ＝0.01）及びプロ
モーターのポスト−投与の延長効果は注目に値する。。
モーターのポスト−投与の延長効果は注目に値する。。
カプセル内に吸収プロモーターを含む医薬組成物を有
するゼラチンカプセル上への、オイドラギットRS1又はR
S2被覆の使用は、今まで注射によってのみ投与され得た
薬物の経口投与を可能にする卓越した投与システムを提
供する。
するゼラチンカプセル上への、オイドラギットRS1又はR
S2被覆の使用は、今まで注射によってのみ投与され得た
薬物の経口投与を可能にする卓越した投与システムを提
供する。
第１図.pH＝7.5及び８で試験された、オイドラギット混
合物により被覆されたカプセルからのインシュリンの放
出プロフィール。 製剤：○RS1,□RS2。 第２図．オイドラギット S,L及びRSの種々の混合物に
より被覆された軟質カプセルからのインシュリンの放出
速度に対するpHの効果。第２図の記号：○RS1;□RS2;☆
RS3;★RS;●LS。 第３図．吸収増強配合品（配合については第１表を参照
のこと）を含む被覆された軟質カプセルによる健常ラツ
トに経口投与されたインシュリンの低血糖効果。第３図
の記号：☆２カプセル、RS1;○２カプセル、RS2;□２カ
プセル、RS2＋１カプセル、界面活性剤、ポスト−イン
シュリン投与；●インシュリン腹膜内4iu;★２カプセ
ル、界面活性剤（インシュリンを含まず）。おのおのの
点は、インシュリン投与のための５匹の動物及び対照の
ための４四の動物の平均±SDである。 第４図.4iuのインシュリンの腹膜内投与と比較して、被
覆されたカプセル中の16iuのインシュリンの経口投与に
基づく、時間（時）に対する％血液グルコースの減少の
曲線下の領域（AUC）。
合物により被覆されたカプセルからのインシュリンの放
出プロフィール。 製剤：○RS1,□RS2。 第２図．オイドラギット S,L及びRSの種々の混合物に
より被覆された軟質カプセルからのインシュリンの放出
速度に対するpHの効果。第２図の記号：○RS1;□RS2;☆
RS3;★RS;●LS。 第３図．吸収増強配合品（配合については第１表を参照
のこと）を含む被覆された軟質カプセルによる健常ラツ
トに経口投与されたインシュリンの低血糖効果。第３図
の記号：☆２カプセル、RS1;○２カプセル、RS2;□２カ
プセル、RS2＋１カプセル、界面活性剤、ポスト−イン
シュリン投与；●インシュリン腹膜内4iu;★２カプセ
ル、界面活性剤（インシュリンを含まず）。おのおのの
点は、インシュリン投与のための５匹の動物及び対照の
ための４四の動物の平均±SDである。 第４図.4iuのインシュリンの腹膜内投与と比較して、被
覆されたカプセル中の16iuのインシュリンの経口投与に
基づく、時間（時）に対する％血液グルコースの減少の
曲線下の領域（AUC）。
フロントページの続き (72)発明者 アルドン ルビンステイン イスラエル国，テル アビブ，ミシュマ ル ハヤルデン ストリート 123 (56)参考文献 特開 昭57−146708（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−54313（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−97917（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−215633（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】フィルム形成組成物のフィルムにより被覆
され、そして医薬組成物を含むカプセル・シェルを含ん
で成る経口投与のためのカプセルであって、 その医薬組成物が、消化液により攻撃されやすい全身性
活性成分及び吸収プロモーターを含み、そしてそのフィ
ルム形成組成物が、アクリル・ポリマーを含み、そのア
クリル・ポリマーが、以下のアクリル・コポリマー： （ａ）少量の第四アンモニウム基をもつアクリル酸及び
メタクリル酸エステルから得られた第１コポリマーであ
って、その第四アンモニウム基：エステル基のモル比が
約1:40であり、そして約150,000の平均分子量をもつ第
１コポリマー； （ｂ）メタクリル酸及びメチル・メタクリレートから得
られた第２コポリマーであって、遊離カルボキシ：エス
テル基のモル比が約1:2であり、そして約135,000の平均
分子量をもつ第２コポリマー；又は （ｃ）メタクリル酸及びメチル・メタクリレートから得
られた第３コポリマーであって、遊離カルボキシ：エス
テル基のモル比が約1:1であり、そして約135,000の平均
分子量を有する第３コポリマー、 の混合物であり、 （ｉ）その混合物が、上記第１コポリマーと第２のコポ
リマーだけから成り、かつ、その第１コポリマー：第２
のコポリマーの量比が、2:3であり；又は （ii）その混合物が、上記第１コポリマー、第２コポリ
マーと第３のコポリマーから成り、かつ、その第１コポ
リマー：第２コポリマー：第３のコポリマーの量比が、
1:1:3であり； これにより上記フィルム形成組成物のフィルムが、その
カプセルが血流中への上記活性成分の吸収のために空腸
又は結腸に達するまで、上記消化液からカプセルシェル
及びその中の医薬組成物を保護することができるように
７未満のpHにおいて十分に不溶性である、 ことを特徴とするカプセル。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL77186A IL77186A0 (en) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | Pharmaceutical insulin composition |
| IL77186 | 1985-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62195324A JPS62195324A (ja) | 1987-08-28 |
| JP2633843B2 true JP2633843B2 (ja) | 1997-07-23 |
Family
ID=11056458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61282174A Expired - Lifetime JP2633843B2 (ja) | 1985-11-29 | 1986-11-28 | 目標とする腸への投与システム |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910021A (ja) |
| EP (1) | EP0225189B1 (ja) |
| JP (1) | JP2633843B2 (ja) |
| AT (1) | ATE81287T1 (ja) |
| DE (1) | DE3686936T2 (ja) |
| ES (1) | ES2035821T3 (ja) |
| IL (1) | IL77186A0 (ja) |
Families Citing this family (112)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6645504B1 (en) * | 1987-06-24 | 2003-11-11 | Autoimmune Inc. | Bystander suppression of type I diabetes by oral administration of glucagon |
| US5472710A (en) * | 1988-04-16 | 1995-12-05 | Schwarz Pharma Ag | Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture |
| ES2045276T3 (es) * | 1988-07-21 | 1994-01-16 | Hoffmann La Roche | Preparacion de insulina |
| JP2792862B2 (ja) * | 1988-07-30 | 1998-09-03 | 寛治 高田 | 経口腸溶製剤 |
| US5350741A (en) * | 1988-07-30 | 1994-09-27 | Kanji Takada | Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins |
| DE69020758T2 (de) * | 1989-03-10 | 1995-12-07 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Die Wirkstoffabgabe steuerndes Überzugsmaterial für lang wirksame Formulierungen. |
| DE3919982A1 (de) * | 1989-06-19 | 1990-12-20 | Liedtke Pharmed Gmbh | Orale lipidarzneiform |
| ATE101523T1 (de) * | 1989-08-21 | 1994-03-15 | Hoffmann La Roche | Insulinzubereitung fuer nicht-parenterale verabreichung. |
| EP0422290A1 (en) * | 1989-10-09 | 1991-04-17 | Eli Lilly And Company | Novel drug delivery system |
| IT1237197B (it) * | 1989-11-16 | 1993-05-26 | Sclavo Spa | Formulazioni farmaceutiche anidre e forme di dosaggio per la somministrazione rettale di calcitonina. |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| JPH05507948A (ja) * | 1990-04-18 | 1993-11-11 | ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | アゾ結合を含み、ｐＨ依存性膨潤を示す、架橋したヒドロゲルに基づいた、結腸を標的にした経口薬の投薬形態 |
| JP3249147B2 (ja) * | 1990-06-01 | 2002-01-21 | キリン−アムジエン・インコーポレーテツド | 生理活性蛋白含有経口製剤 |
| EP0459516A1 (en) * | 1990-06-01 | 1991-12-04 | Kirin-Amgen, Inc. | Oral dosage form of biologically active proteins |
| JPH064531B2 (ja) * | 1990-06-04 | 1994-01-19 | アイセロ化学株式会社 | 大腸崩壊性硬質カプセル |
| IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| FR2673376A1 (fr) * | 1991-03-01 | 1992-09-04 | Lefesvre Andre | Composition pharmaceutique pour le traitement des tumeurs de kaposi. |
| EP0517412A1 (en) * | 1991-06-03 | 1992-12-09 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Pharmaceutical formulations of a benzodiazepine |
| US6764697B1 (en) | 1991-06-27 | 2004-07-20 | Alza Corporation | System for delaying drug delivery up to seven hours |
| US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| JP2650578B2 (ja) * | 1992-08-27 | 1997-09-03 | 日本エランコ株式会社 | 硬質カプセル用ゼラチン皮膜組成物及び易溶性硬質ゼラチンカプセル |
| US5358502A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-25 | Pfizer Inc | PH-triggered osmotic bursting delivery devices |
| US5656290A (en) * | 1993-02-26 | 1997-08-12 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| US5914132A (en) * | 1993-02-26 | 1999-06-22 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| US5686105A (en) * | 1993-10-19 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| US5843479A (en) * | 1993-02-26 | 1998-12-01 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| US5651983A (en) * | 1993-02-26 | 1997-07-29 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form for colonic delivery |
| WO1994021591A1 (en) * | 1993-03-25 | 1994-09-29 | Kao Corporation | Dermatologic preparation and novel benzoic acid derivative |
| US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5424289A (en) * | 1993-07-30 | 1995-06-13 | Alza Corporation | Solid formulations of therapeutic proteins for gastrointestinal delivery |
| US6204243B1 (en) | 1993-09-01 | 2001-03-20 | Novatis Ag | Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis |
| DE4329503A1 (de) * | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa |
| AU7273494A (en) * | 1993-09-01 | 1995-03-22 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions containing anionic surfactants |
| GB9325445D0 (en) | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| WO1995022981A1 (fr) * | 1994-02-24 | 1995-08-31 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Preparation orale pour peptide synthetique |
| SE9400918L (sv) * | 1994-03-18 | 1995-09-19 | Anne Fjellstad Paulsen | Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider |
| GB2303550B (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-08 | Danbiosyst Uk | Colonic drug delivery system |
| GB9412394D0 (en) * | 1994-06-21 | 1994-08-10 | Danbiosyst Uk | Colonic drug delivery composition |
| US6165976A (en) | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5536507A (en) * | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
| US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| MX9704550A (es) | 1994-12-22 | 1997-10-31 | Astra Ab | Formulaciones de medicamentos en aerosol. |
| US5686106A (en) * | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
| US5817624A (en) * | 1995-06-05 | 1998-10-06 | Alza Corporation | Permeation enhancer compositions for increased absorption of therapeutic proteins through the colonic membrane |
| SG80553A1 (en) * | 1995-07-20 | 2001-05-22 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract |
| JPH10152431A (ja) * | 1996-08-02 | 1998-06-09 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 経口製剤用カプセルと経口カプセル製剤 |
| US6544523B1 (en) | 1996-11-13 | 2003-04-08 | Chiron Corporation | Mutant forms of Fas ligand and uses thereof |
| US5788987A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-04 | Poli Industria Chimica Spa | Methods for treating early morning pathologies |
| US5891474A (en) | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
| JP2001524131A (ja) * | 1997-05-09 | 2001-11-27 | セイジ、ファーマスーティカルズ、インク | 安定な経口医薬品剤形 |
| US6030641A (en) * | 1997-06-03 | 2000-02-29 | Uni Colloid Kabushiki Kaisha | Sustained release capsule and method for preparing the same |
| US7094426B2 (en) * | 1998-08-27 | 2006-08-22 | Sage Pharmaceuticals, Inc. | Stable oral pharmaceutical dosage forms |
| EP1121437B1 (en) | 1998-10-15 | 2008-02-20 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Metastatic breast and colon cancer regulated genes |
| AU2367600A (en) | 1998-12-16 | 2000-07-03 | Chiron Corporation | Human cyclin-dependent kinase ((hpnqalre)) |
| JP2000247911A (ja) | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 大腸用吸収促進剤 |
| ATE311883T1 (de) * | 1999-03-12 | 2005-12-15 | Aesica Pharmaceuticals Ltd | Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat |
| CA2369591C (en) | 1999-04-05 | 2011-06-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Disodium salts, monohydrate, and ethanol solvates |
| US6620834B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-09-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Medicinal compositions for treating colorectal cancer |
| US7605246B2 (en) | 2000-01-10 | 2009-10-20 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Genes differentially expressed in breast cancer |
| CA2359812C (en) | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
| US20030190360A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-10-09 | Baichwal Anand R. | Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid and methods of treatment |
| US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
| CA2409552A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
| US20030104052A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
| US20030091630A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
| AU2002352988A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Pipette configurations and arrays thereof for measuring cellular electrical properties |
| US6982253B2 (en) * | 2002-06-05 | 2006-01-03 | Supergen, Inc. | Liquid formulation of decitabine and use of the same |
| US7135324B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-11-14 | The University Of Connecticut | Viral recombinases, related articles, and methods of use thereof |
| AU2003263552A1 (en) * | 2002-09-09 | 2004-03-29 | Nautilus Biotech | Rational evolution of cytokines for higher stability, the cytokines and encoding nucleic acid molecules |
| US20040062778A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-01 | Adi Shefer | Surface dissolution and/or bulk erosion controlled release compositions and devices |
| WO2005020879A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Vecta Ltd. | Compositions for treating pathologies that necessitate suppression of gastric acid secretion |
| US20040091544A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-13 | Ruff Michael D. | Coated dibasic calcium phosphate |
| US7670627B2 (en) * | 2002-12-09 | 2010-03-02 | Salvona Ip Llc | pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients |
| CA2531136A1 (en) * | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Nycomed Danmark Aps | Parathyroid hormone (pth) containing pharmaceutical compositions for oral use |
| US20050118267A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-06-02 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Chronotherapeutic dosage forms |
| WO2005027878A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Delayed released dosage forms |
| US20050152969A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-14 | Chiprich Timothy B. | Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof |
| GB0403247D0 (en) | 2004-02-13 | 2004-03-17 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
| US20040224019A1 (en) * | 2004-03-03 | 2004-11-11 | Adi Shefer | Oral controlled release system for targeted drug delivery into the cell and its nucleus for gene therapy, DNA vaccination, and administration of gene based drugs |
| TW200539903A (en) * | 2004-03-12 | 2005-12-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
| CA2561696C (en) | 2004-03-29 | 2013-09-03 | Galpharma Co., Ltd. | Novel modified galectin 9 proteins and use thereof |
| WO2005117951A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Methods and formulations for increasing intestinal function |
| CN1296098C (zh) * | 2004-09-29 | 2007-01-24 | 薛南荣 | 口服胰岛素保护剂 |
| US7998930B2 (en) | 2004-11-04 | 2011-08-16 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Modified growth hormones |
| US7964215B1 (en) * | 2006-01-24 | 2011-06-21 | Emet Pharmaceuticals, LLC | Delayed release dosage form |
| AU2007271088A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Ares Trading S.A. | An oral pharmaceutical composition of an anilinopyrimidine, its preparation and use thereof |
| US8039010B2 (en) | 2006-11-03 | 2011-10-18 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular drug delivery systems comprising a water soluble therapeutic agent and a release modifier |
| CN101772513B (zh) | 2007-06-04 | 2013-11-13 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010038059A2 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Fujifilm Manufacturing Europe Bv | Antimicrobial coating |
| AU2010223329B2 (en) * | 2009-03-12 | 2016-07-21 | Keybioscience Ag | Treatment of diabetes and metabolic syndrome |
| JP5660037B2 (ja) * | 2009-05-18 | 2015-01-28 | Jsr株式会社 | 感放射線性樹脂組成物 |
| US8663671B2 (en) * | 2009-11-05 | 2014-03-04 | Philip Morris Usa Inc. | Methods and compositions for producing hydrogel capsules coated for low permeability and physical integrity |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US20140227293A1 (en) | 2011-06-30 | 2014-08-14 | Trustees Of Boston University | Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1) |
| CN103732255B (zh) * | 2011-09-02 | 2016-04-06 | 富士胶片株式会社 | 软胶囊制剂、软胶囊制剂用组合物及软胶囊制剂的制造方法 |
| JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| JP6294457B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-03-14 | ワーナー チルコット カンパニー， エルエルシーＷａｒｎｅｒ Ｃｈｉｌｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｌｌｃ | 低減した送達変動性のための複数の投薬要素を備えるメサラミン医薬組成物 |
| AU2014331704A1 (en) | 2013-10-10 | 2016-04-28 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
| WO2017048566A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | C.B. Fleet Company, Incorporated | Bisacodyl compositions and delivery apparatus |
| EP3402804A1 (en) | 2016-01-11 | 2018-11-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
| CN109776764B (zh) * | 2019-01-23 | 2020-06-02 | 北京化工大学 | 一种超交联有机聚合物材料、制备方法和应用 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1617671C3 (de) * | 1967-03-07 | 1980-07-03 | A. Nattermann & Cie Gmbh, 5000 Koeln | Weichgelatine-Kapseln mit erhöhter Wärmestabilität |
| YU36434B (en) * | 1969-05-14 | 1984-02-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Process for obtaining gelation capsules filled with the active substance resistant to gastric juice and dissolvable in the small intestine |
| US4022889A (en) * | 1974-05-20 | 1977-05-10 | The Upjohn Company | Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same |
| US4031215A (en) * | 1974-11-11 | 1977-06-21 | Kaken Chemical Co., Ltd. | Streptovaricinone C derivatives as antibiotics |
| US4042688A (en) * | 1975-11-24 | 1977-08-16 | Control Drug, Inc. | Method of providing high-protein nutrition by the oral administration of a predigested protein composition |
| US4406896A (en) * | 1979-12-20 | 1983-09-27 | Merck & Co., Inc. | Adjuvants for rectal delivery of drug substances |
| US4464363A (en) * | 1979-12-20 | 1984-08-07 | Merck & Co., Inc. | Ajuvants for rectal delivery of drug substances |
| NZ196349A (en) * | 1980-03-07 | 1984-08-24 | Interx Research Corp | Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents |
| JPS56128714A (en) * | 1980-03-07 | 1981-10-08 | Intaretsukusu Research Corp | Oral absorption-improved beta-lactam antibiotic oral dosage |
| EP0037943B1 (en) * | 1980-03-31 | 1985-08-14 | Teijin Limited | Pharmaceutical composition for intrarectal administration, and suppository prepared therefrom |
| SE8003805L (sv) * | 1980-05-21 | 1981-11-22 | Haessle Ab | En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| DE3046028A1 (de) * | 1980-12-06 | 1982-07-15 | LuK Lamellen und Kupplungsbau GmbH, 7580 Bühl | Membranpumpe |
| JPS57146704A (en) * | 1981-03-09 | 1982-09-10 | Hokko Chem Ind Co Ltd | Improved dust preparation for agricultural purpose |
| ZA825384B (en) * | 1981-07-31 | 1983-05-25 | Tillott J B Ltd | Orally administrable pharmaceutical compositions |
| US4525339A (en) * | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
| JPS6054313A (ja) * | 1983-09-01 | 1985-03-28 | Terumo Corp | 腸管吸収性ヘパリン組成物 |
| JPS60215633A (ja) * | 1984-04-11 | 1985-10-29 | Terumo Corp | 腸管吸収性ウロキナ−ゼリポソ−ム組成物 |
| JPS6097917A (ja) * | 1983-11-01 | 1985-05-31 | Terumo Corp | 腸管吸収性ウロキナ−ゼ組成物 |
-
1985
- 1985-11-29 IL IL77186A patent/IL77186A0/xx unknown
-
1986
- 1986-11-25 US US06/934,741 patent/US4910021A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-28 EP EP86309305A patent/EP0225189B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-28 JP JP61282174A patent/JP2633843B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-28 ES ES198686309305T patent/ES2035821T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-28 DE DE8686309305T patent/DE3686936T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-28 AT AT86309305T patent/ATE81287T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3686936D1 (de) | 1992-11-12 |
| EP0225189A2 (en) | 1987-06-10 |
| EP0225189B1 (en) | 1992-10-07 |
| JPS62195324A (ja) | 1987-08-28 |
| US4910021A (en) | 1990-03-20 |
| ES2035821T3 (es) | 1993-05-01 |
| IL77186A0 (en) | 1986-04-29 |
| DE3686936T2 (de) | 1993-04-29 |
| EP0225189A3 (en) | 1987-12-16 |
| ATE81287T1 (de) | 1992-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2633843B2 (ja) | 目標とする腸への投与システム | |
| US5846983A (en) | Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease | |
| US6200602B1 (en) | Composition for enhanced uptake of polar drugs from the colon | |
| US6166044A (en) | Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease | |
| JP5065548B2 (ja) | オピオイド拮抗剤を含有するガレヌス組成物 | |
| SK152397A3 (en) | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids | |
| JP2002080398A (ja) | ｐＨに依存する多相的な放出を伴う経口用の固体の薬学的組成物 | |
| JPH0150686B2 (ja) | ||
| US5905081A (en) | Topical formulations of azathioprine to treat inflammatory bowel disorders | |
| JP2967492B2 (ja) | 腸内適所放出経口製剤 | |
| WO2005063219A2 (en) | Ibuprofen-containing soft gelatin capsules | |
| SEKINE et al. | Improvement of bioavailability of poorly absorbed drugs. II. Effect of medium chain glyceride base on the intestinal absorption of cefmetazole sodium in rats and dogs | |
| US20210169833A1 (en) | Methods and compositions for treating edema refractory to oral diuretics | |
| US5817624A (en) | Permeation enhancer compositions for increased absorption of therapeutic proteins through the colonic membrane | |
| JP3585245B2 (ja) | セルトラリンのゼラチンカプセル封入溶液剤形 | |
| EP1251844B1 (en) | Laxative preparation containing l-arginine | |
| US20160000734A1 (en) | Method and compositions of civamide to treat disease of the intestines | |
| JPH04264022A (ja) | 下部消化管放出型経口製剤 | |
| WO2000016784A1 (fr) | Systeme d'administration orale de medicament permettant d'ameliorer la biodisponibilite de la glycyrrhetine activee | |
| MXPA97007391A (es) | Composiciones de azatioprina para administracion colonica |