CN103732255B - 软胶囊制剂、软胶囊制剂用组合物及软胶囊制剂的制造方法 - Google Patents

软胶囊制剂、软胶囊制剂用组合物及软胶囊制剂的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及软胶囊制剂、该软胶囊制剂的制造方法、作为该软胶囊制剂的制造中间体的软胶囊制剂用组合物、该软胶囊制剂用组合物中使用的自乳化型组合物以及胶囊被膜组合物。该软胶囊制剂具有：自乳化型组合物，其含有油性成分、乳化剂、8质量%～20质量%的多元醇、以及2.5质量%～5质量%的水；和胶囊被膜，其中封入所述自乳化型组合物，且含有35质量%～50质量%的多元醇、和明胶。

Description

软胶囊制剂、软胶囊制剂用组合物及软胶囊制剂的制造方法
技术领域
本发明涉及软胶囊制剂、软胶囊制剂用组合物及软胶囊制剂的制造方法。
背景技术
作为改善油性成分等难溶于水的生理活性成分在体内的吸收性的技术，提出了自乳化型组合物。所谓自乳化型组合物，是设法使生理活性成分含在具有自乳化能力的组合物内，由此仅通过该组合物与水或消化液接触而自然地乳化/分散的物质。
例如，在日本特开2009-114157号公报中公开了一种胶囊制剂用乳化组合物，其为了获得使油性成分高配合、且使乳化剂的使用大幅减少的制剂而含有油性成分、甘油、淀粉或淀粉衍生物、以及溶血卵磷脂。在日本特开2010-235563号公报中公开了含有油性成分、多元醇、非多元醇性的水分活性抑制剂、乳化剂的胶囊制剂用乳化组合物。另外，作为用于这种自乳化型组合物的剂型，从处理性、摄取容易性的观点考虑，公开了软胶囊等胶囊剂型较为适合的主旨。
发明内容
发明所要解决的课题
然而，对于将自乳化型组合物填充而得的以往的软胶囊制剂来说，保存稳定性仍不充分。具体而言，在软胶囊制剂内填充的自乳化型组合物伴随着长期保存而呈分离状态，因此，在自乳化型组合物与水或消化液接触而乳化或者分散时，存在自乳化型组合物的分散粒子变大的问题点。另外，伴随着长期保存，胶囊被膜发生软化或者变形，因此，也存在软胶囊的外观受到损坏的问题。
本发明是鉴于上述情况而完成的，其课题在于，提供将自乳化型组合物封入而得的保存稳定性优异的软胶囊制剂、该软胶囊制剂的制造方法、作为该软胶囊制剂的制造中间体的软胶囊制剂用组合物、以及能用于该软胶囊制剂用组合物的自乳化型组合物和胶囊被膜组合物。
用于解决课题的手段
用于解决上述课题用的手段如下。
［1］一种软胶囊制剂，其具有：自乳化型组合物，其含有油性成分、乳化剂、8质量%～20质量%的多元醇、以及2.5质量%～5质量%的水；和胶囊被膜，其中封入所述自乳化型组合物，且含有35质量%～50质量%的多元醇、和明胶。
［2］根据［1］所述的软胶囊制剂，其中，上述自乳化型组合物和胶囊被膜中所含有的多元醇均为甘油。
［3］根据［1］或［2］所述的软胶囊制剂，其表面涂布有涂布剂。
［4］一种自乳化型用组合物，其含有油性成分、20质量%～35质量%的多元醇、乳化剂、以及水。
［5］根据［4］所述的自乳化型组合物，其中，上述多元醇是甘油。
［6］一种胶囊被膜组合物，其含有20质量%～35质量%的多元醇、和明胶。
［7］根据［6］所述的胶囊被膜组合物，其中，上述多元醇是甘油。
［8］一种软胶囊制剂用组合物，其是将含有油性成分、20质量%～35质量%的多元醇、乳化剂、以及水的自乳化型组合物封入到含有20质量%～35质量%的多元醇和明胶的胶囊被膜组合物中而得到的。
［9］根据［8］所述的软胶囊制剂用组合物，其中，自乳化型组合物和胶囊被膜组合物中所含有的多元醇均为甘油。
［10］根据［8］或［9］所述的软胶囊制剂用组合物，其表面涂布有涂布剂。
［11］［1］所述的软胶囊制剂的制造方法，其包括下述工序：
制备含有油性成分、20质量%～35质量%的多元醇、乳化剂、以及水的胶囊封入用的自乳化型组合物、和含有20质量%～35质量%的多元醇以及明胶的胶囊被膜组合物的工序，
将上述自乳化型组合物封入到上述胶囊被膜组合物中而获得软胶囊制剂用组合物的工序，
使得到的软胶囊制剂用组合物干燥的工序。
［12］根据［11］所述的软胶囊制剂的制造方法，其中，上述自乳化型组合物和上述胶囊被膜组合物中所含有的多元醇均为甘油。
［13］根据［11］或［12］所述的软胶囊制剂的制造方法，其中，包括利用涂布剂对干燥后的软胶囊制剂的表面进行涂布的工序。
发明效果
根据本发明，能够提供将自乳化型组合物封入而得的保存稳定性优异的软胶囊制剂、该软胶囊制剂的制造方法、作为该软胶囊制剂的制造中间体的软胶囊制剂用组合物、以及用于该软胶囊制剂用组合物的自乳化型组合物和胶囊被膜。
具体实施方式
下面，对于本发明的软胶囊制剂、软胶囊制剂用组合物、以及软胶囊制剂的制造方法进行详细说明。
另外，在本发明中，在提及组合物中各成分的量时，组合物中存在多种相当于各成分的物质时，只要没有特别说明，则意思是存在于组合物中的该多种物质的合计量。
在本说明书中用“～”表示的数值范围表示包含在“～”前后记载的数值分别作为最小值和最大值的范围。
在本说明书中所谓“工序”的用语不仅是独立的工序，即使不能与其它工序明确区分时，只要也能达到该工序所希望的目的，则包含在本用语中。
本发明的软胶囊制剂是具有自乳化型组合物和胶囊被膜的软胶囊制剂，所述自乳化型组合物含有油性成分、乳化剂、8质量%～20质量%的多元醇、以及2.5质量%～5质量%的水，上述自乳化型组合物被封入在所述胶囊被膜中，所述胶囊被膜含有35质量%～50质量%的多元醇、和明胶。
另外，本发明的软胶囊制剂用组合物是将含有油性成分、20质量%～35质量%的多元醇、乳化剂、以及水的自乳化型组合物封入到含有20质量%～35质量%的多元醇和明胶的胶囊被膜组合物中而得的软胶囊制剂用组合物。
本发明的软胶囊制剂用组合物是能够适当地形成本发明的软胶囊制剂的制造中间体，通过使其干燥而获得作为完成品的本发明的软胶囊制剂。
本发明的软胶囊制剂通过具有上述构成，即使经过长期保存时，也能有效地抑制被封入的自乳化型组合物的经时的分离、以及胶囊被膜的软化和变形，所以发挥优异的保存稳定性。该优异的保存稳定性通过使软胶囊制剂中所含有的多元醇量、以及自乳化型组合物中所含有的水的含量为本发明所涉及的特定范围而得以显著发挥。
另外，分别含在软胶囊制剂用组合物中使用的自乳化型组合物和胶囊被膜组合物中的多元醇以本发明所涉及的特定范围的量含有。在将软胶囊制剂用组合物干燥而形成软胶囊制剂时，除去软胶囊制剂用组合物中所含有的一部分水，同时自乳化型组合物中所含有的多元醇的一部分移动到胶囊被膜侧。如此能够得到软胶囊制剂中自乳化型组合物含有的多元醇和水的特定含量、胶囊被膜含有的多元醇的特定含量。
（1）软胶囊制剂
本发明的软胶囊制剂具有：自乳化型组合物，其含有油性成分、乳化剂、8质量%～20质量%的多元醇、以及2.5质量%～5质量%的水；和胶囊被膜，其中封入上述自乳化型组合物，且含有35质量%～50质量%的多元醇、和明胶。
下面，对于本发明的软胶囊制剂中的各构成要素进行详细说明。
＜自乳化型组合物＞
本发明的软胶囊制剂中的自乳化型组合物含有油性成分、乳化剂、8质量%以上20质量%以下的多元醇、以及2.5质量%～5质量%的水。
在此，在本发明中，所谓自乳化型组合物，意思是具有以下性质的组合物：在与水、消化液等水性液体接触时，无需通过机械操作施加的外力而自然乳化。
下面，对于本发明的软胶囊制剂中自乳化型组合物含有的必需成分和任选成分进行说明。
<<油性成分>>
软胶囊制剂中的自乳化型组合物含有油性成分。
作为油性成分，没有特别限定，可以举出花精油、薄荷油、留兰香油、香料油等植物精油、可乐果、咖啡、香草、可可、红茶、绿茶、乌龙茶、香料类等的油性的提取物类、合成香料化合物、调合香料组合物以及它们的任意的混合物等增香剂、类胡萝卜素类（番茄红素、虾青素等）、红辣椒色素、胭脂树色素、叶绿素等油溶性天然色素类、二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸（EPA）、含有DHA和/或EPA的鱼油等ω3类不饱和脂肪酸、亚油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸、月见草油、琉璃苣油、大豆油、二十八烷醇、迷迭香、鼠尾草、γ-阿魏酸脂、β-胡萝卜素、棕榈胡萝卜素、紫苏油；维生素A（类视黄醇类）、维生素D、生育酚或其衍生物、维生素F、维生素K等脂溶性维生素类、水溶性维生素的油溶化衍生物等功能性油性材料、含有辅酶Q10（CoQ10）的泛醌类、角鲨烯、角鲨烷、菜籽油、玉米油、橄榄油、山茶油、澳洲坚果油、貂油、菜籽油、蛋黄油、芝麻油、桃仁油、小麦胚芽油、山茶油、亚麻油、棉籽油、紫苏子油、蓖麻油、鳄梨油、龟油、红花油、向日葵油、米油、花生油、茶籽油、椰子油、米糠油、泡桐油、日本桐油、荷荷巴油、胚芽油、三甘油、三辛酸甘油酯、三异棕榈酸甘油酯、色拉油、椰子油、花生油、杏仁油、榛子油、核桃油、葡萄籽油、牛油、硬化牛油、牛脚脂、牛骨脂、貂油、猪油、鱼油、马脂、羊脂、硬化油、可可脂、椰子油、硬化椰子油、棕榈油、棕榈硬化油、木蜡、木蜡核油、硬化蓖麻油等动植物油脂类、乳香、松香、柯巴脂、达马脂、榄香脂、酯胶等植物性树脂类、碳原子数为6～12的中链脂肪酸甘油三酯等加工食用油脂以及它们的任意混合物。
油性成分可以仅为1种，也可以并用2种以上。
作为软胶囊制剂中自乳化型组合物中所含有的油性成分的含量，从兼顾用于呈现来自所选择油性成分的期待效果所需要的胶囊数的减少（减少胶囊摄取负荷）和制剂稳定性的观点考虑，优选为50质量%～80质量%，更优选为55质量%～75质量%，进一步优选为60质量%～75质量%。
<<多元醇>>
软胶囊制剂中的自乳化型组合物含有8质量%～20质量%的多元醇。作为自乳化型组合物中的多元醇，只要是二元以上的醇，就能够没有特别限定地使用。作为该多元醇，例如可以举出甘油、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇等。从稳定性的观点考虑，多元醇之中，最优选甘油。
自乳化型组合物中的多元醇可以仅为1种，也可以并用2种以上。
从抑制经时的油分分离、抑制分散粒径增大的观点考虑，软胶囊制剂中自乳化型组合物中所含有的多元醇的含量为8质量%～20质量%，优选为10质量%～20质量%，更优选为14质量%～20质量%。
<<乳化剂>>
软胶囊制剂中的自乳化型组合物含有乳化剂。自乳化型组合物可以仅含有1种乳化剂，也可以并用2种以上。
作为乳化剂，优选为水溶性乳化剂（亲水性乳化剂）。
另外，作为乳化剂，可以单独使用水溶性乳化剂或者并用2种以上，除该方式以外，也可以将亲水性乳化剂与亲油性乳化剂组合使用。
作为水溶性乳化剂，只要是溶解于水性介质的乳化剂，就没有特别限定，例如优选HLB为10以上、优选为12以上的非离子性表面活性剂。
通过将具有上述HLB的非离子性表面活性剂用作乳化剂，自乳化型组合物的乳化分散性更加优异。
此处，HLB是通常表面活性剂的领域中使用的亲水性-疏水性的平衡，可以使用通常使用的计算公式、例如川上公式等得出。川上公式示于下面。
HLB＝7+11.7log（Mw/Mo）
此处，Mw是亲水基团的分子量，Mo是疏水基团的分子量。
另外，也可以使用目录等中记载的HLB的数值。
另外，由上述公式也可知，利用HLB的加和性能够获得任意HLB值的乳化剂。
作为用作乳化剂的非离子性表面活性剂的例子，可以举出甘油脂肪酸酯、有机酸单甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻油酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、以及蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂等。更优选为聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂。
另外，上述乳化剂不一定是通过蒸馏等高度精制而成的乳化剂，也可以是反应混合物。
作为能在本发明中用作乳化剂的聚甘油脂肪酸酯，优选平均聚合度为2以上、优选为6～15、更优选为8～10的聚甘油、与碳原子数为8～18的脂肪酸、例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、以及亚油酸的酯。作为该聚甘油脂肪酸酯的优选例，可以举出六甘油单油酸酯、六甘油单硬脂酸酯、六甘油单棕榈酸酯、六甘油单肉豆蔻酸酯、六甘油单月桂酸酯、十甘油单油酸酯、十甘油单硬脂酸酯、十甘油单棕榈酸酯、十甘油单肉豆蔻酸酯、十甘油单月桂酸酯等。在本发明中，可以将这些聚甘油脂肪酸酯单独或者混合使用。
将聚甘油脂肪酸酯用作乳化剂时，考虑与并用的油性成分的相合性，优选选择具有合适的脂肪链的聚甘油脂肪酸酯。
作为聚甘油脂肪酸酯，还可以使用市售品。作为该市售品，例如可以举出日光Chemicals株式会社制NIKKOLDGMS、NIKKOLDGMO-CV、NIKKOLDGMO-90V、NIKKOLDGDO、NIKKOLDGMIS、NIKKOLDGTIS、NIKKOLTetraglyn1-SV、NIKKOLTetraglyn1-O、NIKKOLTetraglyn3-S、NIKKOLTetraglyn5-S、NIKKOLTetraglyn5-O、NIKKOLHexaglyn1-L、NIKKOLHexaglyn1-M、NIKKOLHexaglyn1-SV、NIKKOLHexaglyn1-O、NIKKOLHexaglyn3-S、NIKKOLHexaglyn4-B、NIKKOLHexaglyn5-S、NIKKOLHexaglyn5-O、NIKKOLHexaglynPR-15、NIKKOLDecaglyn1-L、NIKKOLDecaglyn1-M、NIKKOLDecaglyn1-SV、NIKKOLDecaglyn1-50SV、NIKKOLDecaglyn1-ISV、NIKKOLDecaglyn1-O、NIKKOLDecaglyn1-OV、NIKKOLDecaglyn1-LN、NIKKOLDecaglyn2-SV、NIKKOLDecaglyn2-ISV、NIKKOLDecaglyn3-SV、NIKKOLDecaglyn3-OV、NIKKOLDecaglyn5-SV、NIKKOLDecaglyn5-HS、NIKKOLDecaglyn5-IS、NIKKOLDecaglyn5-OV、NIKKOLDecaglyn5-O-R、NIKKOLDecaglyn7-S、NIKKOLDecaglyn7-O、NIKKOLDecaglyn10-SV、NIKKOLDecaglyn10-IS、NIKKOLDecaglyn10-OV、NIKKOLDecaglyn10-MAC、以及NIKKOLDecaglynPR-20、三菱化学Foods株式会社制RYOTOpolyglyesterL-10D、L-7D、M-10D、M-7D、P-8D、S-28D、S-24D、SWA-20D、SWA-15D、SWA-10D、O-50D、O-15D、B-100D、B-70D、ER-60D、太阳化学株式会社制SunsoftQ-17UL、SunsoftQ-14S、SunsoftA-141C、理研Vitamin株式会社制PoemDO-100、PoemJ-0021、PoemJ-0381V等。
作为能在本发明中用作乳化剂的山梨糖醇酐脂肪酸酯，优选脂肪酸的碳原子数为8以上的山梨糖醇酐脂肪酸酯，更优选碳原子数为12以上的山梨糖醇酐脂肪酸酯。作为该山梨糖醇酐脂肪酸酯的优选例，可以举出山梨糖醇酐单辛酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半硬脂酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐异硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半异硬脂酸酯、山梨糖醇酐油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯等。在本发明中，可以将这些山梨糖醇酐脂肪酸酯单独或者混合使用。
作为山梨糖醇酐脂肪酸酯，还可以使用市售品。作为该市售品，例如可以举出日光Chemicals株式会社制、NIKKOLSL-10、SP-10V、SS-10V、SS-10MV、SS-15V、SS-30V、SI-10RV、SI-15RV、SO-10V、SO-15MV、SO-15V、SO-30V、SO-10R、SO-15R、SO-30R、SO-15EＸ、第一工业制药株式会社制的SOLGEN30V、40V、50V、90、110等。
作为能在本发明中用作乳化剂的蔗糖脂肪酸酯，优选脂肪酸的碳原子数为12以上的蔗糖脂肪酸酯，更优选脂肪酸的碳原子数为12～20的蔗糖脂肪酸酯。作为该蔗糖脂肪酸酯的优选例，可以举出蔗糖二油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖二肉豆蔻酸酯、蔗糖二月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单月桂酸酯等。在本发明中，可以将这些蔗糖脂肪酸酯单独或者混合使用。
作为蔗糖脂肪酸酯，还可以使用市售品。作为该市售品，例如可以举出三菱化学Foods株式会社制RYOTOSugarEsterS-070、S-170、S-270、S-370、S-370F、S-570、S-770、S-970、S-1170、S-1170F、S-1570、S-1670、P-070、P-170、P-1570、P-1670、M-1695、O-170、O-1570、OWA-1570、L-195、L-595、L-1695、LWA-1570、B-370、B-370F、ER-190、ER-290、POS-135、第一工业制药株式会社制的DKESTERSS、F160、F140、F110、F90、F70、F50、F-A50、F-20W、F-10、F-A10E、CosmeLikeB-30、S-10、S-50、S-70、S-110、S-160、S-190、SA-10、SA-50、P-10、P-160、M-160、L-10、L-50、L-160、L-150A、L-160A、R-10、R-20、O-10、O-150等。
卵磷脂作为乳化剂也是有效的。所谓卵磷脂，是以甘油骨架和脂肪酸残基以及磷酸残基为必需构成成分、且碱、多元醇等与其结合而得的，也称为磷脂质。卵磷脂在分子内具有亲水基团和疏水基团，因此，以往在食品、药品、化妆品领域中广泛地用作乳化剂。
工业上卵磷脂纯度为60%以上的物质被用作卵磷脂，也能够在本发明中利用。作为卵磷脂，优选通常被称为高纯度卵磷脂的物质，其是卵磷脂纯度为80%以上、更优选为90%以上的物质。该卵磷脂纯度可以利用卵磷脂易溶于甲苯而不溶于丙酮的性质，通过减去甲苯不溶物和丙酮可溶物的质量而求出。
作为卵磷脂，可以举出从植物、动物以及微生物的生物体提取分离得到的以往公知的各种卵磷脂。作为这种卵磷脂的具体例，例如可以举出来自大豆、玉米、花生、油菜籽、麦等植物、蛋黄、牛等动物以及大肠杆菌等微生物等的各种卵磷脂。以化合物名表示这样的卵磷脂，例如可以举出磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甲基乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、双磷脂酸、双磷脂酰甘油（心磷脂）等甘油卵磷脂；鞘磷脂等鞘脂卵磷脂（sphingolecithin）等。
另外，在本发明中，除上述高纯度卵磷脂以外，还可以将氢化卵磷脂、酶分解卵磷脂、酶分解氢化卵磷脂、羟基卵磷脂等用作乳化剂。本发明中使用的这些卵磷脂可以单独或者以多种混合物的形式使用。
作为软胶囊制剂中自乳化型组合物中所含有的乳化剂的含量，从自乳化型组合物在乳化时乳化粒子初期的粒径稳定性和抑制经时的油分分离的观点考虑，优选为6质量%～16质量%，进一步优选为9质量%～13质量%。
乳化剂的含量是从自乳化型组合物的稳定性、自乳化型组合物在乳化时乳化粒子的粒径以及乳化物的稳定性的观点考虑而设定的。
<<水>>
软胶囊制剂中的自乳化型组合物含有2.5质量%～5质量%的水。作为水，只要是作为通常的食品用的、实施了适当的异物处理的能饮用的水均可。
从自乳化型组合物在乳化时乳化粒子的粒径和抑制经时的油分分离的观点考虑，软胶囊制剂中自乳化型组合物中所含有的水的含量为2.5质量%～5质量%，更优选为3质量%～4质量%。
<<其它成分>>
在软胶囊制剂中的自乳化型组合物中，可以进一步根据需要地含有其它成分。
作为其它成分，例如可以举出香料、抗氧化剂、越桔提取物粉末等各种提取物等。
另外，在制造胶囊制剂时，从即使经过干燥工序、也会在刚完成后的胶囊内部保持优选范围的水分的观点考虑，进一步在自乳化型组合物中配合有助于保水性的成分（例如氨基酸类、糖类、多糖类等）也是有效的。
<<自乳化型组合物的物性>>
自乳化型组合物如果与水分接触，则以具有能够发挥良好的体内吸收性的粒径的分散粒子的乳化物的形式进行乳化分散。
从使作为油性成分的油·脂溶性的生理活性成分高效地在体内吸收的观点考虑，自乳化型组合物自乳化时（本说明书中有时称为再乳化时）的分散粒子的粒径（体积平均粒径）优选为800nm以下，更优选为600nm以下。
自乳化型组合物再乳化时分散粒子的粒径能够采用以下方法进行评价。
即，相对于40质量份水，使0.15质量份自乳化型组合物接触，在25℃下用磁力搅拌器缓慢搅拌5分钟，采用动态光散射法测定所得的测定用分散物。作为利用动态光散射的市售测定装置，可以举出动态光散射式粒径分布测定装置LB-550（株式会社堀场制作所）、浓厚系粒径分析仪FPAR-1000、NANOTRACUPA（日机装株式会社）等。
本发明中的粒径是利用浓厚系粒径分析仪FPAR-1000在25℃下测定来评价粒径、单分散度的。
从与胶囊被膜组合来制造软胶囊制剂时的操作性的观点考虑，优选自乳化型组合物的粘度低，优选为40Pa·s以下，进一步优选为30Pa·s以下。
自乳化型组合物的粘度的测定是在40℃下、利用流变仪（TheBohlinGeminiHRnanoRheometersystem）测定的值。
将自乳化型组合物的粘度调整到上述范围内的手段可以是任一种，例如可以通过使用粘度调整用的多糖类等增稠剂、或者将组合物中所含有的各成分种类和量进行微调等适当调整。
＜胶囊被膜＞
本发明的软胶囊制剂中的胶囊被膜含有35质量%～50质量%的多元醇、和明胶。本发明的软胶囊制剂是将上述自乳化型组合物封入到该胶囊被膜内而成的。
对于本发明的软胶囊制剂中胶囊被膜含有的必需成分和任选成分进行说明。
<<多元醇>>
胶囊被膜含有35质量%～50质量%的多元醇。
作为多元醇，可以同样地举出在上述自乳化型组合物的说明中举出的多元醇，优选方式也是同样的。从稳定性的观点考虑，多元醇之中，最优选甘油。
胶囊被膜中的多元醇可以仅为1种，也可以并用2种以上。
自乳化型组合物和胶囊被膜中所含有的多元醇可以分别相同，也可以不同，但优选相同。在本发明中，特别优选自乳化型组合物和胶囊被膜中所含有的多元醇均为甘油。
胶囊被膜含有35质量%～50质量%的多元醇，从抑制初期和经时后的油分分离以及抑制胶囊变形的观点考虑，优选40质量%～50质量%，更优选45质量%～50质量%。
<<明胶>>
胶囊被膜含有明胶。
作为明胶，只要能够用作软胶囊，就可以没有特别限制地使用。从抑制胶囊的经时凹陷的观点考虑，可优选使用凝胶强度为200勃鲁姆以上的明胶。另外，作为明胶，也能够使用市售品，例如可以举出新田明胶株式会公司制IXOSSeries等。
作为胶囊被膜中的明胶含量，优选40质量%～60质量%，进一步优选40质量%～50质量%。
<<水>>
胶囊被膜优选含有水。水的详细情况与上述自乳化型组合物含有的水相同。
作为胶囊被膜中的水的含量，优选5质量%～12质量%，更优选5质量%～10质量%，进一步优选5质量%～8质量%。
<<其它成分>>
胶囊被膜可以进一步根据需要地含有其它成分。作为其它成分，例如可以举出焦糖色素等色素类、加工淀粉、二氧化硅等防吸附剂等。
作为本发明的软胶囊制剂的形状，没有特别限定，能够使用球状、橄榄球状、球形、三角形、泪珠形等作为软胶囊制剂的形状公知的形状。
软胶囊制剂中的自乳化型组合物的封入量可根据摄取成分量和胶囊数的设定而适当设定。
本发明的软胶囊制剂优选利用涂布剂涂布其表面。通过利用涂布剂涂布软胶囊制剂的表面，封入到胶囊内的自乳化型组合物的稳定性更加提高。另外，通过涂布胶囊表面，也会有效地抑制由胶囊被膜变形、软化等引起的凹陷，因此，外观也更优异。
作为可用于本发明的涂布剂，可以举出含有玉米蛋白（玉米朊）、虫胶、羟基丙基甲基纤维素（HPMC）等的涂布剂。在涂布剂中，可以进一步添加脂肪酸、甘油脂肪酸酯、甘油、色素等。
作为涂布剂，还可以使用市售品，例如作为玉米蛋白，可以举出小林香料株式会社制的“小林ZEINDP”，作为HPMC，可以举出信越化学工业株式会社制的“食品添加物用METOLOSE”、岐阜虫胶制造所制的“SHELLAC”等。
作为涂布剂的赋予量，优选相对于胶囊的总质量为0.5质量%～6质量%，更优选为1质量%～5质量%，特别优选为2质量%～4质量%。
本发明的软胶囊制剂能够作为健康食品、功能性食品、营养辅助食品等适当地使用。
本发明的软胶囊制剂能够采用后述的本发明的软胶囊制剂的制造方法适当地制造。
即，本发明的软胶囊制剂可以通过以下工序适当地制造：（ⅰ）制备含有油性成分、20质量%～35质量%的多元醇、乳化剂、以及水的自乳化型组合物、和含有20质量%～35质量%的多元醇、以及明胶的胶囊被膜组合物，（ⅱ）在该胶囊被膜组合物中封入该自乳化型组合物而获得软胶囊制剂用组合物（本发明的软胶囊制剂用组合物），（ⅲ）对所得软胶囊制剂用组合物进行干燥。
下面，对于本发明的软胶囊制剂的制造方法，也包括与在该制造方法中作为制造中间体得到的本发明的软胶囊制剂用组合物相关的事项在内，进行详细说明。
（2）软胶囊制剂的制造方法、软胶囊制剂用组合物
本发明的软胶囊制剂的制造方法（以下适宜称为“本发明的制造方法”）是包含以下工序的制造方法：制备含有油性成分、20质量%～35质量%的多元醇、乳化剂、以及水的自乳化型组合物、和含有20质量%～35质量%的多元醇、以及明胶的胶囊被膜组合物（以下也称为“组合物制备工序”），在上述胶囊被膜组合物中封入上述自乳化型组合物而获得软胶囊制剂用组合物（以下也称为“成型工序”），使所得的软胶囊制剂用组合物干燥（以下也称为“干燥工序”）。
由上述成型工序得到的软胶囊制剂用组合物是本发明的软胶囊制剂用组合物。
本发明的软胶囊制剂用组合物是能形成本发明的软胶囊制剂的制造中间体，通过接着成型工序在干燥工序中被干燥，获得作为完成品的本发明的软胶囊制剂。
下面，对于本发明的制造方法中的各构成要素进行详细说明。
＜组合物制备工序＞
组合物制备工序中，制备含有油性成分、20质量%～35质量%的多元醇、乳化剂、以及水的自乳化型组合物、和含有20质量%～35质量%的多元醇、以及明胶的胶囊被膜组合物。
<<自乳化型组合物>>
作为软胶囊制剂用组合物中的自乳化型组合物，优选使用含有油性成分、20质量%～35质量%的多元醇、乳化剂、以及水的本发明的自乳化型组合物。
对于软胶囊制剂用组合物中自乳化型组合物中所含有的必需成分和任选成分的种类和优选方式等、除多元醇、乳化剂、以及水的含量以外的事项，同样适用在前述软胶囊制剂的说明中关于自乳化型组合物说明的事项。
作为软胶囊制剂用组合物中自乳化型组合物中所含有的油性成分的含量，优选为55质量%～78质量%，进一步优选为60质量%～70质量%。
从封入到胶囊被膜中的内容物的经时稳定性的观点考虑，软胶囊制剂用组合物中自乳化型组合物中所含有的多元醇的含量为20质量%～35质量%，更优选为23质量%～32质量%。
作为软胶囊制剂用组合物中自乳化型组合物中所含有的乳化剂的含量，从分散粒径、乳化物稳定性的观点考虑，优选为5质量%～13质量%，进一步优选为8质量%～11质量%。
软胶囊制剂用组合物中自乳化型组合物中所含有的水的含量以如下方式设定：将组合物的粘度降低至能够填充到胶囊被膜中的粘度、并且将软胶囊制剂用组合物干燥而得的软胶囊制剂中的自乳化型组合物中所含有的水的含量为2.5质量%～5质量%。作为该水的含量，优选为4质量%～10质量%，进一步优选为4质量%～6质量%。从胶囊干燥时减轻负荷、抑制干燥时甘油向胶囊被膜转移的观点考虑，自乳化型组合物中的水分量优选设定成需要的最小限度。
软胶囊制剂用组合物中的自乳化型组合物例如能够采用以下方法制备：在将多元醇、水、以及任选成分溶解制备而得的混合液（水相）中缓慢添加含有油性成分和任选成分的液体（油相）。
<<胶囊被膜组合物>>
作为软胶囊制剂用组合物中的胶囊被膜组合物，优选使用含有20质量%～35质量%的多元醇和明胶的本发明的胶囊被膜组合物。即，本发明的软胶囊制剂用组合物是在具有被膜状形态的本发明的胶囊被膜组合物中封入含有油性成分、20质量%～35质量%的多元醇、乳化剂、以及水的本发明的自乳化型组合物而得的。
另外，在本发明的胶囊被膜组合物中包括成型成被膜状的形态、未成型成特定形状的形态两者。
对于软胶囊制剂用组合物中胶囊被膜组合物中所含有的必需成分和任选成分的种类和优选方式等、除多元醇的含量以外的事项，同样适用在前述软胶囊制剂的说明中关于胶囊被膜说明的事项。
胶囊被膜组合物中的多元醇的含量为20质量%～35质量%，更优选为22质量%～31质量%。
另外，软胶囊制剂用组合物中自乳化型组合物和胶囊被膜组合物中所含有的多元醇可以分别相同，也可以不同，但优选相同。在本发明中，特别优选软胶囊制剂用组合物中的自乳化型组合物和胶囊被膜组合物中所含有的多元醇均为甘油。
作为胶囊被膜组合物中所含有的明胶的含量，优选为35质量%～45质量%，进一步优选为38质量%～43质量%。
胶囊被膜组合物可以以使该被膜组合物中所含有的规定成分溶解而得到的溶液的形式来制备。
＜成型工序＞
成型工序中，在上述胶囊被膜组合物中封入软胶囊制剂用组合物中的自乳化型组合物而获得软胶囊制剂用组合物（本发明的软胶囊制剂用组合物）。
成型工序中的在胶囊被膜组合物中封入自乳化型组合物例如能够使用旋转式、无缝式或者平板式等各种公知的方法进行。
作为使用属于旋转式例子的旋转模头式自动软胶囊制造机的方法，例如在本工序中也能同样地适用日本特开2004-351007号的段落号为0024～0031中公开的事项。
作为成型工序中自乳化型组合物在胶囊被膜组合物中的封入，也可以根据需要地应用以下的平板法等：使自乳化型组合物夹持在成型成片状的两片胶囊被膜组合物之间形成层叠体，用模具从两面压缩该层叠体并冲裁。
＜干燥工序＞
干燥工序中，使在上述成型工序中得到的软胶囊制剂用组合物干燥。经过本工序，获得作为完成品的软胶囊制剂。
干燥方法没有特别限定，能够使用转鼓干燥机（旋转辊式干燥机）等公知的干燥机。另外，转鼓干燥后，优选在适当的温度湿度环境下摊开胶囊，用适当的时间进一步进行干燥。
作为干燥温度，优选25℃～30℃左右，作为湿度，优选30%RH～50%RH左右。作为干燥时间，优选3天～10天左右。
＜涂布工序＞
在本发明的制造方法中，可以在干燥工序后进一步通过涂布工序利用涂布剂涂布软胶囊制剂的表面。
作为涂布，可以通过利用使用了喷雾涂布装置等的常规方法，对软胶囊制剂的表面赋予涂布剂来进行。
对于涂布剂及其赋予量，同样地适用在本发明的软胶囊制剂中说明事项。
实施例
下面，通过实施例详细地说明本发明，但本发明不受它们任何限定。另外，只要没有特别说明，则“%”是质量基准。
［实施例1～16、比较例1～7］
（1）软胶囊制剂的制造
＜自乳化型组合物的制备＞
对于自乳化型组合物（干燥前），根据表1或表2所示的量使用表1或表2所示的各成分，按照以下方式制备。
<<水相的制备>>
水相通过以下方式制备：在70℃下将表1或表2中记载的乳化剂溶解在甘油中后，冷却到25℃，加入水制成均匀的液体。
<<油相的制备>
对于油相，以仅含有表1或表2中记载的油的液体的形式制备，或者在使用红球藻提取物时，以表1或表2中记载的油与红球藻提取物的混合物的形式制备。油和红球藻提取物的混合物通过在70℃下在油中溶解红球藻提取物后、冷却到25℃来制备。
<<自乳化型组合物的制备>>
边用均质混合器（azihomomixer）搅拌水相，边用管泵少量地添加全部量的油相，制备组合物。制备后，实施真空脱泡，制成自乳化型组合物。
＜胶囊被膜组合物的制备＞
对于胶囊被膜组合物（干燥前），根据表1或表2所示的量使用表1或表2所示的各成分并按照以下方式制备。
在明胶中添加水使其溶胀后，加温到70℃溶解明胶而获得溶解液。在所得的溶解液中添加甘油，并搅拌，在温热时实施脱泡，制成胶囊被膜组合物。
＜软胶囊制剂的制造＞
根据使用旋转模头方式的常规方法，在上述胶囊被膜组合物（干燥前）中封入自乳化型组合物（干燥前）制作软胶囊制剂用组合物后，利用转鼓干燥机将软胶囊制剂用组合物干燥，由此获得软胶囊制剂。
<<涂布>>
对于实施例10～12、和实施例14～16的软胶囊制剂，进一步用Doria涂布机对已干燥的胶囊涂布表1所示的涂布剂。关于涂布被膜量，相对于胶囊质量为2%。
所得的各软胶囊制剂（完成品）中的自乳化型组合物（干燥后）和胶囊被膜（干燥后）的组成如表1和表2所示。
另外，各软胶囊制剂中胶囊被膜的膜厚为0.78μm～0.82μm的范围内。
表1或表2所示的各成分的详细内容如下。
＜油性成分＞
油A：COCONADRK（商品名），花王株式会社制，中链脂肪酸甘油三酯
油B：DHA70G（商品名），日本水产株式会社制，富含DHA的精制鱼油
红球藻提取物：ASTOTS-S（商品名），武田纸器株式会社制，含有20%虾青素
＜多元醇＞
甘油（食品添加用甘油，花王株式会社制）
＜乳化剂＞
乳化剂A：NIKKOLDecaglyn1-L（商品名）日光Chemicals株式会社制，脂肪链为月桂酸（C18不饱和脂肪酸）的十甘油脂肪酸酯
乳化剂B：PoemJ-0381V（商品名），理研Vitamin株式会社制，脂肪链为油酸（C18不饱和脂肪酸）的十甘油脂肪酸酯
＜其它成分＞
明胶（商品名：IXOS，新田明胶株式会社制）
＜涂布剂＞
玉米蛋白（商品名：小林ZEINDP，小林香料株式会社制）
HPMC（商品名：食品添加物用METOLOSE，信越化学工业株式会社，羟基丙基甲基纤维素）
虫胶（岐阜SHELLAC制造所制）
（2）软胶囊制剂的评价
利用实施例1～16、比较例1～7中得到的软胶囊制剂，对于初期分散性、保存稳定性（经时稳定性、经时凹陷、经时软化）进行评价。
1.初期分散性
初期分散性采用以下评价方法和评价基准进行评价。
＜评价方法＞
打开1个胶囊，在一次性杯子中挤出内容物。向其中添加100ml水并搅拌，使内容物分散得到评价用分散液。
通过目视对于所得评价用分散液进行观察，采用下述评价基准进行评价。结果示于表1和表2。
＜评价基准＞
A：没有油分分离均匀地分散。分散液的透明性高。
B：观察到轻微的油分分离，但均匀分散。
C：观察到油分分离。分散液的透明性低。
D：油分相当多地分离。分散液的混浊程度高。
E：油分大部分分离。油分仅少量分散。
2.保存稳定性
2-1.经时稳定性
经时稳定性采用以下评价方法和评价基准进行评价。
＜评价方法＞
将胶囊在40℃的环境下保管1个月后，采用与胶囊的初期分散性评价相同的方法制备评价用分散液。
通过目视对所得评价用分散液进行观察，采用下述评价基准进行评价，由此得到经时稳定性的评价。结果示于表1和表2。
＜评价基准＞
A：几乎没有油分分离均匀分散。分散液的透明性高。
B：观察到一定程度油分分离，但均匀分散。
C：确认比较多的油分分离，但均匀分散。分散液的透明性低。
D：油分相当多地分离。分散液的混浊程度高。
E：油分大部分分离。油分仅少量分散。
2-2.经时凹陷/软化
对于经时凹陷/软化，将各软胶囊制剂在40℃的环境下保管1个月后，采用下述评价基准评价经时凹陷·软化。结果示于表1和表2。
＜评价基准＞
A：完全没有凹陷，与经时前没有变化。不施加一定程度外力则胶囊不会变形。
B：具有轻微凹陷的胶囊在评价的全部胶囊中以30%以下的个数存在。
C：具有明显凹陷的胶囊在评价的全部胶囊中以30%以下的个数存在。
D：具有明显凹陷的胶囊在评价的全部胶囊中以60%以下的个数存在。胶囊软化，通过小压力就变形。
E：评价的全部胶囊都具有凹陷。胶囊非常软。
表2
如表1和表2所示可知，实施例的软胶囊制剂与比较例的软胶囊制剂相比，初期分散性良好，保存稳定性也优异。
另外，如实施例10～12、以及实施例14～16的软胶囊制剂的评价结果所示可知，通过利用涂布剂涂布胶囊表面，初期分散性和保存稳定性两者均发挥优异的效果。

Claims (4)

1.一种软胶囊制剂，其具有：
自乳化型组合物，其含有油性成分、乳化剂、8质量％～20质量％的多元醇、以及2.5质量％～5质量％的水；
和胶囊被膜，其中封入所述自乳化型组合物，且含有35质量％～50质量％的多元醇、和明胶，
所述自乳化型组合物和胶囊被膜中所含有的多元醇均为甘油，所述乳化剂为聚甘油脂肪酸酯。
2.根据权利要求1所述的的软胶囊制剂，其表面涂布有涂布剂。
3.权利要求1所述的软胶囊制剂的制造方法，其包括下述工序：
制备含有油性成分、20质量％～35质量％的多元醇、乳化剂、以及水的胶囊封入用的自乳化型组合物、和含有20质量％～35质量％的多元醇、以及明胶的胶囊被膜组合物的工序，
将所述自乳化型组合物封入到所述胶囊被膜组合物中而获得软胶囊制剂用组合物的工序，
使得到的软胶囊制剂用组合物干燥的工序，
所述自乳化型组合物和所述胶囊被膜组合物中所含有的多元醇均为甘油，所述乳化剂为聚甘油脂肪酸酯。
4.根据权利要求3所述的软胶囊制剂的制造方法，其包括利用涂布剂对干燥后的软胶囊制剂的表面进行涂布的工序。
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