JPS6112632A - 脂溶性薬剤含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）発明の目的 本発明は脂溶性薬剤含有組成物に関する。

特にカプセル充填用にあらかじめ調製された脂溶性薬剤
含有組成物に関する。

脂溶性薬剤を軟カプセルあるいは硬カプセルに充填する
にあたり、当該薬剤をポリグリセリン脂、肪酸エステル
をもつ１液状油脂に分散させ、充填に適した粘度に調節
する技術が試みられている。

ポリグリセリン脂肪酸エステル自体はすでに以前から脂
溶性ビタミンの可溶孔の目的で使用されており１例えば
米国特許第３，９３２，８３４の発明を挙げるこ、とが
できる。また特開昭５３−１３５０８号公報に記載の発
明は難溶性薬剤の吸収を良好にし９服用を容易にする目
的でポリグリセリン脂肪酸エステルと共に組成物とする
技術を開示している。そしてこれら開示技術を応用して
、脂溶性薬剤をポリグリセリン脂肪酸エステルをもって
液状油脂に分散して軟カプセルあるいは硬カプセルに充
填する技術が試みられているのである。

しかしながら、この技術にはなおいくつかの問題点が残
されている。第一は、ポリグリセリン脂肪酸エステルに
よる可溶化が不十分で°あるために消化管吸収のために
必要な水分散性が良好でないことである。また第二は、
特に軟カプセルに充填した場合に観察されることである
が、シール面の接着がポリグリセリン脂肪酸エステルに
より阻害され、しばしば内容液がシール面にそって漏洩
することである。この事実はポリグリセリン脂肪酸エス
テルの使用条件についてさらに詳細な限定が必要であり
、特に使用すべきポリグリセリン脂肪酸エステルの種類
および配合量について限定的な選択をしなければならな
いことを意味している。

かかる実情にかんがみ２本発明者は脂溶性薬剤の水分散
性をポリグリセリン脂肪酸エステルによって従来以上に
良好にし、特に該溶解液をカプセルに充填するにあたり
、シール面の接着を阻害しないために選択すべきポリグ
リセリン脂肪酸エステルの種類および配合量について検
討した。その結果、　ＨＬＢが１１．５以上のポリグリ
セリン脂肪酸エステルとＨＬＢが１．５以下のポリグリ
セリン脂肪酸エステルとを選択し、前者と後者との重量
比率がＴ〜１９の範囲にあるように混合し、該混合物３
０〜３０００重量部に対して脂溶性薬剤が１００重量部
となるように配合すれば、所定の目的が達成されること
を知り１本発明を完成した。

すなわち２本発明の目的は脂溶性薬剤をポリグリセリン
脂肪酸エステルによって溶解した場合に水分散性が良好
であり、また特にカプセルに充填したときにシール面の
接着を阻害しない技術手段の提供であり２本発明は該目
的の達成のためにＨＬＢが１１．５以上のポリグリセリ
ン脂肪酸エステルとｕＢが１６５以下のポリグリセリン
脂肪酸エステルとの混合物であって、前者と後者との重
量比率がＴ〜１９の範囲にあるもの３０〜３０００重量
部に対して脂溶性薬剤が１００重量部となる組成物の構
成を開示するものである。

（２）発明の構成 以下に本発明の詳細な説明する。

本発明において脂溶性薬剤とは、脂溶性ビタミン類、す
なわちビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、におよびこれらの誘導体の
ほか、主としてイソプレン鎖を分子中に有するイソプレ
ノイド系の薬剤やユビデカレノンのととく脂溶性薬剤全
般を言う。

本発明においてポリグリセリン脂溶酸エステルはＨＬＢ
の異なる二種類のものを混合して使用される。ポリグリ
セリン脂肪酸エステルのＨＬＢは当該物質におけるグリ
セリンの重合度、脂肪酸の分子゛量、エステル化度によ
って異なり、一般には図２〜４に示されるごとき関係が
みられる。凶２〜４は本発明の参考のために昭和５８年
版ニッコーケミカルズ社技術資料「ポリグリセリン脂肪
酸エステル」より転載した。本発明においてはか（のご
とくにして定められたＨＬＢにおいて１１．５以上のポ
リグリセリン脂肪酸エステルと１．５以下のポリグリセ
リン脂肪酸エステルとが選択される。具体的な物質の例
として示せば、ヘキサグリセリンモノラウレート（ＨＬ
Ｂ　１４．５　）は前者であり、またテトラグリセリン
ペンタリシルレートを主成分とするポリグリセリンリシ
ノール酸エステル（ＨＬＢ　０．５）は後者である。市
販品では日本油脂製ノニオンＧＬ−１０６（ＨＬＢ　１
４．５）、ニッコーケミカルズ製１〇−１−Ｓ　（ＨＬ
Ｂｌｌ、５〜１２．０）、同１Ｏ−１−０（ＨＩ）Ｂ１
１．５〜１２．０）、同１０−１−Ｍ　（ＨＬＢ　１３
〜１４）、同１Ｏ−１−ＬＮ　（ＨＬＢ１２〜１３）、
同１ｏ−ｉ−Ｌ（ＨＩ）Ｂ１６〜１７）は前者の例であ
り、理研ビタミン製ポエムＰＲ１００（ＨＬＢ　Ｏ，５
）あるいは太陽化学ＫＫ製サンソフト＆８１８ＤＧは後
者の例である。

次に本発明において、　ＨＬＢｌｌ、５以上のポリグリ
セリン脂肪酸エステル、　ＨＬＢｌ、５以下のポリグリ
セリン脂肪酸エステルおよび脂溶性薬剤の王者の間には
一定の重量比率が存在する。後記実験例によって示され
るごとく、各種の脂溶性薬剤について当該三者間の三成
分系図を作成し、それらを総合した結果、一般に図１の
文字Ａによって表わされる領域の関係が見出された。す
なわち、いづれの脂溶性薬剤の場合にも、三者間の重量
比率が図１の文字Ａによって表わされる領域に存すると
きは２本発明の目的が達成されることが見出されたので
ある。かくのごとく図示される領域を修辞的に表現すれ
ば、　ＨＬＢｌｌ、５以上のポリグリセリン脂肪酸エス
テルとＨＬＩ３１．５以下のポリグリセリン脂肪酸エス
テルとの重量比率、つまり前者の後者に対する重量比率
はｉ〜１９の範囲にあり、この両者からなる混合物３０
〜３０００重量部に対して脂溶性薬剤が１００重量部で
あるという関係に相当する。

本発明組成物において前記王者は必須の組成成分である
が２組成物中に液状ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、グリセリン等の多価アルコールあるいは
綿実油やオクチルデシルトリグリセリド（ＯＤＯと略記
）のごとき長鎖または中鎖の脂肪酸トリグリセライドが
添加さ゛れることは自由であり９本発明を限定しない。

すなわち。

これらの希釈成分を必須成分に添加して組成物の粘度を
調節し、カプセルへの充填を容易にするという技術がお
こなわれる。例えば、必須成分に半量以下の綿実油ある
いはオクチルデシルトリグリセリドを添加して粘度を下
げ、カプセルに充填する。しかしこの場合において、希
釈成分の添加量は必須成分に対して半量以下、とりわけ
必須成分１００重量部に対して３０重量部以下であるの
が望ましい。添加量が半量以上になると組成物中におけ
る脂溶性薬剤の水分散性が悪くなる。この関係について
は後記実験例をもって示される。

本発明組成物を製造するためには混合液剤を製造するた
めの常法に従っておこなえばよく１例えば必須成分を適
当な順序で混合して均一な液とし。

さらにその他の成分を加えてよく混合すればよい。

本発明組成物はとりわけカプセルへの充填に適するが、
もちろんカプセル充填用に限定されるものではなく、カ
プセル剤以外の製剤剤型を製造するために使用されても
よい。例えば乳糖、二酸化硅素、デンプン等の粉体に吸
着させて粉末剤、顆粒剤としたり、あるいは水に分散し
て水性分散液としたり、さらには水性分散液をスプレー
ドライして粉末剤としたりすることが可能である。

以下に記載する実施例をもって本発明を具体的に説明す
る。

実施例１ ビタミンＥアセテ−）　１０００．９にデカグリセリン
モノミリステー）　１０００ｙ　、　　ポリグリセリン
リシル−）４２０．！ｉ’及び綿実油４８０ｇを加え、
ホモミキサーを用いて６０℃にて２０分間撹拌し均一な
溶液とする。この溶液を減圧脱泡し、さらに室温まで冷
却後、ロータリ一式自動軟カプセル充填機を用いて常法
によりソフトカプセルに成型し、内容量２９０ｍｇ／ｃ
ａｐのソフトカプセル９０００カプセルを得る。

なお、カプセル被膜処方はゼラチン１００重量部に対し
濃グリセリン３０重量部、パラオキシ安息香酸エチル０
．４重量部からなるものを用いた。

この得られたソフトカプセル３　ｃａｐを水を用いて日
周崩壊試験法に準じて崩壊させたところ、はぼ澄明に溶
解し２分散粒子径は０．１μ以下であった。

実施例２ メナテトレノンａｏｏｇ、綿実油６００ｇ、ヘキサのセ
リンモノラウレート９００ｇ、及びポリグリセリンリシ
ル−トロ００Ｉを６０℃でホモミキサーを用いて２０分
間均一に混合する。減圧脱泡後、５０℃にてヘフリガー
社製、粘体物充填機を用いて４号ハードカプセルに充填
し、内容量１６０ｍｇ／ｃａｐのカプセル１４．０ＯＯ
ｃａｐを得る。

この得られたハードカプセル３　ｃａｐを実施例１と同
様に水に崩壊させたところ、はとんど澄明に溶解した。

実施例３ 日周フィトナジオン１ｏｏｙ、　　デカグリセリンモノ
リル−ト１００ｇ、　　ポリグリセリンリシル−間Ｏｇ
、プロピレングリコール５００ｇを可溶化タンクにとり
６０℃１ど加熱、１５分撹拌して均一に混合する。

これに煮沸滅菌水（８０℃）を撹拌しながら加え。

全量を約４．５１にする。これを４０℃に冷却後、ブド
ウ糖５００ｇ及びクエン酸５Ｉを加えて撹拌して溶かし
、ｌＮ−ＮａＯＨでｐＨを５．５に調整する。さらに滅
菌蒸留水を加えて正確に１０７にする。

この液を０．４５μのメンブランフィルタ−で濾過後、
常法によりアンプル充填、滅菌操作を行ない１管中１ｄ
中フイトナジオン１０ｉｉｐを含有する注射液９５００
本を得る。

実施例４ 油状Ｖｉｔａｍｎ　Ａパルミテー）　（１００万単位）
２０ｇ。

デカグリセリンモノステアレート５０ｊ、ボリグリセリ
ンリシルレート３０１１を６０℃で溶融混合し均一な溶
液としたのち、蒸留水５１に加えて溶解する。

さらにこの液にポリビニルぐロリドンに−３０５００ｇ
を加えて溶解し、結合剤溶液とする。別に８ｋＪの乳糖
粉末及びコーンスターチ１．４ユをとり、流動層造粒機
で流動させ、これに前記結合剤溶液をスプレーして常法
により造粒、乾燥し、造粒粉末９．８ｋｇを得る。

この得られた粉末１ｇ中にはビタミンＡパルミテート２
１ｎｇ（ビタミンＡとして２０００単位）を含み。

３７℃の水１００ｍ１中に１ｇを溶解させたところ、は
とんど澄明に分散した。

（３）発明の効果 実験例１ 試料と方法 第１成分としてデカグリセリンモノリル−ト（ＨＬＢ　
１２〜１３）、第２成分としてテトラグリセリンペンタ
リシルレートを主成分とするポリグリセリンリシノール
酸エステル（ＨＬＢ　Ｏ，５）および第３成分としてパ
ルミチン酸ビタミンＡ、　酢酸ビタミンＥ、ビタミンに
１．ビタミンに７．α々、。のいづれかをとり、三成分
の各種の重量比率の検体を用意して試料とした。各試料
０．３１を３７℃の水２００ｒｎｌを投入し、軽く撹拌
して１０分後における液を光学顕微鏡にて観察し分散粒
子の粒径を求め１粒径が０．２μ以下であるときは水分
散性良好と判定した。水分散性・良好となる重量比率を
三成分系図に図示し、第３成分がバルミチン酸ビタミン
Ａ、酢酸ビタミンＥ、ビタミンＫＩ、ビタミンに２．α
看、。

のいづれのときにおいても水分散性良好となる領域を求
めた。第１成分としてＨＬＢが１１．５以上の他のポリ
グリセリン脂肪酸エステル、第２成分としてＨＬＢが１
．５以下の他のポリグリセリンエステルを選択し、同様
にそれらの場合において水分散性良好となる領域を求め
、いづれの場合においても水分散性良好となる三成分系
上の領域を求めた。

結果 結果を図１に示す。図１は三成分系図であり。

図中９文字Ａによって表わされる領域は水分散性良好と
なる三成分の重量比率の集合部分を示す。

図１より第１成分と第２成分との重量比率がス〜１９の
範囲にあり、この両者からなる混合物３０〜３０００重
量部に対して第３成分が１００重量部であるとき、水分
散性は良好となることが判明する。

実験例２ 試料と方法 酢酸ビタミンＥ１００重量部、デカグリセリンモノリル
−ト７０重量部、テトラグリセリンペンタリシルレート
を主成分とするポリグリセリンリシノール酸エステル３
０重量部に綿実油またはＯＤＯを表１の希釈剤欄記載の
重量部だけ加えて、粘度（３０℃）および実験例１試料
と方法の項に記載の要領によ゛り分散粒子の粒径を求め
た。

結果 結果を表１に示す。

表１ 表１より希釈剤の添加により組成物の粘度はカプセル充
填に適した粘度に下げることができるが水分散性を損う
傾向があり、従って組成物の必須成分に対し半量以下の
必要量にとどめるのが望ましいことが判明する。

【図面の簡単な説明】

図１は実験例１結果の項に記載の図１に相当し。 本発明に係る三成分系図を示す。 図２はポリグリセリン脂肪酸エステ／、ｌｚのＨＬＢ値
（計算値）とエステル化度との関係を示すグラフであり
１図３はトリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢ値（計
算値）と脂肪酸の分子量あるいは脂肪酸の炭素数との関
係を示すグラフであり９図４はデカグリセリン脂肪酸エ
ステルのＨＬＢ値（計算値）と脂肪酸の分子量あるいは
脂肪酸の炭素数との関係を示すグラフである。 図　１ 第１Ｆ＆、分 図　　２ エステル化度 図　　　　３ 脂肪酸の炭素数 脂肪酸の分子量

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ＨＬＢが１１．５以上のポリグリセリン脂肪酸エ
   ステルとＨＬＢが１．５以下のポリグリセリン脂肪酸エ
   ステルとの混合物であって、前者と後者との重量比率が
   ２／３〜１９の範囲にあるもの３０〜３０００重量部に
   対して脂溶性薬剤が１００重量部である脂溶性薬剤含有
   組成物
2. （２）組成物がカプセル充填用である特許請求の範囲第
   １項記載の脂溶性薬剤含有組成物