JPS62294612A - 吸収性の改良されたメナテトレノン含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 ａ、産業上の利用分野 本発明は止血機能の改善に有効な医薬品とじて臨床上・
広く使用されているメナテトレノンの経口投与における
吸収性を著しく改善した組成物に関するものである。

ｂ、従来技術の説明 メナテトレノンは黄色結晶または油状のビタミンに剤で
あり、出血および低プロトロンビン症に有効な薬剤とし
て知られている。しかしながら、水に難溶であるため経
口投与後の体内吸収性、即ち吸収速度と吸収量において
問題があり、救急止血など医療現場における必要性から
強く、その改良が望まれていた。

Ｃ０発明が解決しようとする問題点 本発明はこのような経口投与時のメナテトレノンの吸収
性を改善するものである。

ｄ８問題点を解決するための手段 本発明者らは鋭意研究の結果、メナテトレノンにプロピ
レングリコールモノ脂肪酸エステル、又はグリセリンモ
ノ脂肪酸エステル、又はソルビタンモノ脂肪酸エステル
、あるいは之らの２種以上の混合物全添加し友組成物あ
るいは之らに更に液状油を添加した組成物が優ｎた吸収
促進性をもたらすことを知り１本発明を完成した。

プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルとしては、プ
ロピレングリコールモノカプリル酸エステルまたはフロ
ピレンゲリコールモノオレイン酸エステルが好ましく、
具体的にはＰＭＫまたはＰＭＯ（いずれも日光ケミカル
（株）の商品名〕が人手可能なものとして挙げらｎる。

グリセリンモノ脂肪酸エステルとしては、グリセリンモ
ノカプリル酸エステルまたはグリセリンモノオレイン酸
エステルが好ましく、ＭＧＫまたはＭＧＯ（いずｎも日
光ケミカルｃ株）の商品名〕が入手可能なものとして挙
げられるう ソルビタンモノ脂肪酸エステルとしては、ソルビタンモ
ノカプリル酸エステルが好ましく、８ＭＫ〔日光ケミカ
ル（株）の商品名〕が入手可能なものとして挙げられる
。

これらプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、グリ
セリンモノ脂肪酸エステル、およびソルビタンモノ脂肪
酸エステルは、その二者以上を併用してもよい。

液状油としては、植物油あるいは合成油が挙げられる。

植物油としては綿実油、落花生油、胡麻油、オリーブ油
等が好ましい例として示される。

合成油としてはカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、
ラウリン酸等の脂肪酸のプロピレングリコールジエステ
ルあるいはＯＤ　Ｏ（０ｃｔｙｌ　Ｄｅｃｙｌｔｒｉ−
Ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ　１等の合成グリセリン脂肪酸エス
テルが好ましい例として示される。

メナテトレノンとプロピレングリコールモノ脂肪酸エス
テル、ま友はグリセリンモノ脂肪酸エステル、またはソ
ルビタンモノ脂肪酸、またはそれらの２以上の混合物、
との配合割合はメナテトレノン１重量部に対し０．１〜
６０重量部、好ましくは０．５〜ｌＯ重量部、また液状
油を含有させる場合は更にメナテトレノン１重量部に対
し液状油０．１〜６０重量部、好ましくは０．５〜１０
重量部を加えればよい。

これら本発明組成物に、結晶セルロースあるいはデンプ
ン等の懸濁安定化剤や、組成物を成形する几めの賦形剤
等を任意に選択して添加することもできる。

メナテトレノンが室温では固体であることから本発明組
成物は基本的には液状で提供される。°この液状物質に
ついて当業界では透明なものを油性溶液、不透明なもの
を油性懸濁液と呼び、両者を併せて油性液と総称するが
、この場合油性とは必らずしも組成的に液状油含有の有
無を問わない。

しかしながら、これら油性液をある程の粉体に吸着させ
て製した粉末、さらに該粉末を処理して得らｎる顆粒１
錠剤、糖衣剤、硬カプセル剤等も同様に本発明組成物の
製剤形態であるっまた。こｎら油性液に、ある種の糖等
を添加して得られるシロップ剤、あるいはこれらを直接
カプセルに充填して得ら詐るカプセル剤等も同じく本発
明組成物の製剤形態である。

即ち本発明組成物としては油性液を基本とするあらゆる
製剤形態が含まｎる。

本発明組成物はこれら目的とする製剤形態に応じて常法
により製造することができる。

実施例 以下の実施例をもって本発明を更に具体的に説明する。

実施例１： グリセリンモノカプリル酸エステル１２ｆにメナテトレ
ノン３ｆｔ加え、加温下において高速攪拌機を用いて激
しく攪拌し、分散液を得た。こｎを検体試料ｌとする。

実施例２： ソルビタンモノカプリル酸エステル１２ｆにメナテトレ
ノン３２を加え、実施例１と同様に処理した分散液を得
た。こｆＬヲ検体試料２とする。

実施例３： グリセリンモノカプリル酸エステル６ｆにメナテトレノ
ン３ｔ’ｒ加え、加温下において高速攪拌機を用いて混
合分散せしめた後、こｎを微結晶セルロースとトウモロ
コシデンプンとの等量混合物５０ｆに吸着させて粉末化
した。更にこの粉末を充填して硬カプセル剤を得た。

実施例４： プロピレングリコールシカプリル酸エステル２０ｆにメ
ナテトレノン３０ｆを加えて溶解せしめ、プロピレング
リコールモノオレイン酸エステル１００ｔｋ加え、加温
下において高速攪拌機を用いて激しく攪拌し１分散液を
得た。これを検体試料３とする。また、更にこの分散液
を充填してソフトカプセル剤とした。

実施例５： プロピレングリコールシカプリル酸エステル８ｆにメナ
テトレノン３ｔ’！（分散せしめ、プロピレングリコー
ルモノオレイン酸エステル４Ｆ”！１０．ｔ。

加温下において高速攪拌機を用いて激しく攪拌し。

分散液を得たうこれを検体試料４とする。

実施例６： プロピレングリコールシカプリル酸エステル２２にメナ
テトレノン３ｆを分散せしめ、グリセリンモノオレイン
酸エステル１０りを加え、加温下において高速攪拌機を
用いて激しく攪拌し分散液を得た。これを検体試料５と
する。

実施例７： プロピレングリコールシカプリル酸エステル５ｔにメナ
テトレノン３ｆｔ分散せしめ、グリセリンモノオレイン
酸エステル７ｆを加え、加温下において高速攪拌機を用
いて激しく攪拌し、分散液を得た。これを検体試料６と
する。

実施例８： プロピレングリコールシカプリル酸エステル２ｔにメナ
テトレノン３ｔを溶解し、プロピレングリコールモノオ
レイン酸エステル２ｆｔ加え、加温下において高速攪拌
機を用いて激しく攪拌し分散液を得た。

実施例９： 綿実油５ｆにメナテトレノン３ｔとグリセリンモノオレ
イン酸エステル７ｆｅ加え、加温下において高速攪拌機
を用いて激しく攪拌し分散液号得た。

実施例１０： ０ＤＯ５りにメナテトレノン３ｔとグリセリンモノオレ
イン酸エステル７ｆ’Ｃ加え、加温下において高速攪拌
機を用いて激しく攪拌し溶液を得九。

実験例 本願発明における必須成分である多価アルコール類のモ
ノ脂肪酸エステルを含まない対照試料人およびＢ’ｌｊ
調製し、動物実験によって実施例により調製した検体試
料１乃至６との吸収性を比較した。

対照試料の調製 メナテトレノン３ｔをプロピレングリコールシカプリル
酸エステル１７ｆに分散せしめたものを対照試料Ａ１メ
ナテトレノン３ｆ’５ｒ：落花生油１２２に分散せしめ
たものを対照試料Ｂとした。

実験方法 １６時間絶食させ次雄性ＳＤ系ラットにＢａｌｌ−ｍａ
ｎの方法（Ｊ、　Ｌ、　Ｂｏｌｌｍａｎ　ｅｔ、　３１
．　、　Ｊ、　Ｌａｂ、　ＣＩ　ｉｎ。

Ｍｅｄ−，３３１３４９（１９６６））を改良した手法
でリンノぞ液採取手術を施した。

手術後は自由摂食として２０日間リリンノ液の流出状況
を観察し、リンノぞ液の流出が良好なラットのみ’！）
使用１．たーメナテトレノン０．５　ｍ９相轟量の各試
料を動物用小型カプセルに充填し、経口ゾンデを使用し
て投与後、直ちに水１ａｄＴｈ与えた。投与後１０時間
は絶食とした。

各試料につき７乃至１０匹のラットを使用した。

リンパ液は１０時間まで２時間毎に採取し、下記条件の
高速液体クロマトグラフィー法によってリンパ液中のメ
ナテトレノン量を測定した。

高速液体クロマトグラフィー法における条件：充填剤：
　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　　Ｃ１ｇカラム：４．６■Ｘ１
５副 移動相：メタノール／水＝１００７３ 流　速：　１　ｍｇ／ｍｉｎ 吸光値：２４８ｎｍ ｅ０発明の効果 結果を図１および図２に示す。

図１は検体試料１ならびに対照試料Ａ’に投与した時に
ラットリンノぐ液中に出現したメナテトレノン量の経時
的推移をグラフで示したものである。

こｎから検体試料１の吸収性は対照試料Ａのそれを著し
く上回り、リンパ液中のメナテトレノン量が最大となる
投与後１時間における値では対照試料の１．５倍以上に
達することがわかる。

図２は対照試料Ａ、Ｂならびに検体試料１乃至６を投与
し友時に、投与後１０時間経過の間にラットリンパ液中
に出現したメナテトレノンの総量を、対照試料Ａの場合
に１００としてグラフで比較したものである。

これからもたとえば検体試料１の場合は対照試料Ａの総
量の１．５倍以上を示し、対照試料Ｂに対しては２倍以
上となシ１本発明組成物がメナテトレノンの経口投与に
よる吸収性を著しく改善していることがわかる。

【図面の簡単な説明】

図１はラットリンパ液中におけるメナテトレノン量の経
時的推移を比較したグラフである。 図２は投与後１０時間経過の間にラットリンパ液中に出
現したメナテトレノン量の総量を比較したグラフである
。 １・刀　１ 涛贅（）−１，）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）メナテトレノン、およびプロピレングリコールモ
   ノ脂肪酸エステル、グリセリンモノ脂肪酸エステル、ソ
   ルビタンモノ脂肪酸エステルのいずれかを必須の成分と
   するメナテトレノン含有組成物。
2. （２）メナテトレノン１重量部に対してプロピレングリ
   コールモノ脂肪酸エステル、グリセリンモノ脂肪酸エス
   テル、ソルビタンモノ脂肪酸エステルのいずれかが０．
   １乃至６０重量部である特許請求の範囲第１項記載の組
   成物。
3. （３）モノ脂肪酸エステルがカプリル酸および／又はオ
   レイン酸である特許請求の範囲第１項記載の組成物。