JP2014532697A - ヒトにおける炎症性障害の治療用リポソームコルチコステロイド - Google Patents
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Abstract
Description
・ポリエチレングリコールで誘導体化された両親媒性小胞形成脂質最高10モルパーセントを含み、負に帯電した小胞形成脂質10モルパーセント以下を場合によっては含む、非荷電小胞形成脂質で構成されたリポソーム。該リポソームは、選択された平均粒径が40〜200nmの範囲であり、コルチコステロイドを含み、コルチコステロイドが水溶性の形で存在することを特徴とする。
・コレステロールとDSPC、HSPC、HEPC及びDPPCから選択された非荷電小胞形成脂質とで構成されたリポソーム。該リポソームは、選択された平均粒径が40〜200nmの範囲であり、コルチコステロイドが水溶性の形で存在することを特徴とするコルチコステロイドを含む。
・非荷電小胞形成脂質及び5モルパーセント以下の負に帯電したジパルミトイルホスファチジルグリセロールで構成されたリポソーム。該リポソームは、選択された平均粒径が40〜200nmの範囲であり、コルチコステロイドが水溶性の形で存在することを特徴とするコルチコステロイドを含む。
・5モルパーセント以下の負に帯電した小胞形成脂質を場合によっては含む、コレステロールと一部又は完全合成のリン脂質から選択された非荷電小胞形成脂質とで構成されたリポソーム。該リポソームは、選択された平均粒径が40〜200nmの範囲であり、コルチコステロイドが水溶性の形で存在することを特徴とするコルチコステロイドを含む。
製剤
リン酸プレドニゾロン含有PEG−リポソームは、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)750mg、コレステロール250.8mg及びPEG−ジステアロイルホスファチジルエタノール−アミン(PEG−DSPE)267.6mgで構成された。これらの成分を100ml丸底フラスコに秤量し、混合した。脂質をエタノール約30mlに溶解させ、その後Rotavapor中で1時間減圧下で40℃で蒸発乾固させた。リン酸プレドニゾロン二ナトリウム1200mgを秤量し、滅菌水12mlに溶解させた。溶液を乾燥脂質膜に添加し、脂質膜を完全に水和させるために、ガラスビーズの存在下で1時間振とうした。リポソーム懸濁液を押出機(Avestin、最大容積15ml)に移し、窒素ガスを用い、孔径100nm未満のポリカルボナートフィルタを用いて、加圧押し出しした。続いて、リポソーム懸濁液を無菌食塩水に対して透析した。リポソームの平均粒径を動的光散乱によって測定すると、93.1±1.2nmであり、多分散指数は0.095±0.024であった。リン酸プレドニゾロンの封入効率をHPLC法によって測定すると3〜4%であった。リポソーム懸濁液を窒素雰囲気中で4℃で貯蔵すると、1年以上安定であった。
Lewisラットの尾基部に不完全フロイントアジュバント中の加熱不活性化されたヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)を皮下注射した。足炎症は免疫処置後9〜12日で発症し、約20日後に最大重症度に達し、次いで徐々に回復した。足炎症重症度を足1本当たり最大スコア4で視覚的に採点し、疾患による体重減少を測定することによって疾患を評価した。これらの変数に対するリポソームリン酸プレドニゾロンの治療効果を等用量のカプセルに入っていない薬物と比較した。平均スコア>6のとき(疾患誘発後14又は15日目)にラットを処置した。
リポソームリン酸プレドニゾロンをリン酸プレドニゾロン10mg/kgで単回投与して治療した後3日以内に5匹のラットのうち4匹で炎症の完全寛解が認められた(図1A)。カプセルに入っていないリン酸プレドニゾロンは、単回投与として疾患経過をさほど変えなかった。したがって、さらに高用量のカプセルに入っていないプレドニゾロン20mg/kgを毎日7日間注射することに決めた。この治療計画によって、炎症スコアは15日目から21日目まで平均6.5(14日目)から平均約5.0に低下した(食塩水を毎日用いた対照治療は20日目に最大10.6に達した。図1B)。しかし、同じ用量のリポソームリン酸プレドニゾロン20mg/kgを14日目に単回投与すると、アジュバント関節炎(AA)の症候が20日目までに消失した。
製剤
プレドニゾロン含有ポリエチレングリコール(PEG)リポソームは、プレドニゾロンの水溶性リン酸二ナトリウム誘導体が封入された水溶液区画を含む脂質二重層で構成される。製剤各1mLは、リン酸プレドニゾロンナトリウム1.5mg/mL、パルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)30mg、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン−PEG2000(PEG−DSPE)9mg及びコレステロール8mgを含む。リン酸緩衝剤でpH7.4に緩衝された10%スクロースにリポソームを分散させる。
炎症性疾患におけるプレドニゾロンPEG−リポソーム製剤の治療活性を評価するために、活動性RAの16名の同意患者が臨床試験に登録された。そのうち、8名の患者を静脈内注入プレドニゾロン−PEG−リポソーム150mg(プレドニゾロン約2mg/kg体重)を用いて1回治療し、8名の患者を等効力用量のメチルプレドニゾロンデポー製剤(筋肉内)120mgを用いて治療した。適格性の判定基準は以下の通りであった:年齢18歳以上、改訂1987 ARA判定基準(Arnett FC,et al.1988)によるRA、スクリーニング来診時の修正疾患活動性スコア(Modified Disease Activity Score)(DAS28、Prevoo ML,et al.1995)3.2以上によって定義された活動性疾患。
組入れ基準及び除外基準を満たした後、試験薬剤の投与を計画した。1日目に患者を病棟に入れ、そこでプレドニゾロンPEG−リポソーム/プラセボ又はメチルプレドニゾロン/プラセボを投与した。ベースライン後、患者を最高12週間毎週評価した。各来診には、臨床評価、疾患活動性評価、生命徴候、安全性評価及び採血が含まれた。疾患活動性を同じ査定者によって疾患活動性スコア(DAS28)を用いて測定し、療法に対する反応をEuropean League Against Rheumatism(EULAR)判定基準(Zandbelt MM,et al.2001;Van Gestel AM,et al.1996)を用いて測定した。疾患再燃を、毎週の評価で、DAS28>1.2の増加、又は結果的にDAS28>5.1となる場合はDAS0.6〜1.2の増加によって定義した(Den Broeder AA,et al.2002)。
DAS28スコアは、試行的介入の効力を試験するための主要評価基準であった。第一種の過誤は、主要な結果の分析の場合、有意水準0.05で管理された。幾つかの第二の効力基準を分析して、主要基準の所見を確認した。これらには、DASの個々の成分、とう痛の患者評価、疾患活動性の医師評価が含まれた。これは、限定数の患者の試験であったので、ほとんどの分析は説明的なものにすぎない。統計解析を適用可能である場合、2標本t検定を用いた。
16名の患者のうち14名の患者(各群7名)の効力を評価した。治療後第1週の試験薬剤(プレドニゾロンPEG−リポソーム)群において明白な治療上の改善が治療後第1週に見られた。基準薬剤群(筋肉内メチルプレドニゾロン)においては、より遅くより穏やかな治療上の改善が見られる(図3)。
製剤
プレドニゾロン含有PEGリポソームを実施例2に記載のように調製した。
活動性潰よう性大腸炎(UC)を有する18歳から75歳の20名の対象を以下の主要算入/除外基準に従って14日間のスクリーニング期中に選択した:18歳から75歳、内視鏡検査で査定され、組織学的測定で確認されたUCの病歴文書(少なくとも6か月)、内視鏡サブスコア≧2及び直腸出血サブスコア≧1のMayoスコア≧5、安定な投薬(6−MP/アザチオプリン、5−ASA、MTX、生物学的製剤、並びに病歴及び理学的検査によって判断して(検討中の疾患以外の)良好な身体的及び精神的健康。
対象が治験薬群に無作為化されたときには、食塩水250mL中のPEG−リポソームリン酸プレドニゾロンナトリウム(Nanocort)IV150mgの少なくとも1時間にわたる単回注入を1日目及び15日目に行った(プレドニゾロン約2mg/kg体重)。対象がプラセボ群に無作為化されたときには、(Nanocortを含まない)食塩水250mLの少なくとも1時間にわたる単回注入を1日目及び15日目に行った。
7名の患者がこれまで登録した。患者の大多数において、急速で実質的な有益な治療効果が見られる。
アーネット エフシー(Arnett FC)、エドワージー エスエム(Edworthy SM)、ブロッホ ディエィ(Bloch DA)、マクシェイン ディジェイ(McShane DJ)、フライズ ジェイエフ(Fries JF)、クーパー エネエス(Cooper NS)、ヒーリー エルエイ(Healey LA)、カプラン エスアール(Kaplan SR)、リアン エム(Liang MH)、ルスラ エイチエス(Luthra HS)等、米国リウマチ学会1987年リウマチ様関節炎分類改訂基準。(The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.)関節炎&リウマチ学(Arthritis Rheum)1988;31:315−324。
デン ブレーダー エイエイ(Den Broeder AA)、クリーマーズ エムシー(Creemers MC)、バン ゲステル エイエム(van Gestel AM)、バン リール ピーエル(van Riel PL)抗TNFアルファを用いて治療されたリウマチ様関節炎患者における、疾患活動性スコア(DAS28)による用量滴定。リウマチ学(Rheumatology)(オックスフォード)2002;41:638−642。
メトセラー ジェイエム(Metselaar JM)、ワウベン エムエイチ(Wauben MH)、ワーヘナール ヒルバース ジェイピー(Wagenaar−Hilbers JP)、ボエルマン オーシー(Boerman OC)、ストーム ジー(Storm G)グルココルチコイドと長期循環リポソームの共同ターゲティングによる実験的関節炎の完全寛解。関節炎&リウマチ学(Arthritis Rheum)2003;48(7):2059−66。
プレボー エムエル(Prevoo ML)、ファント ホフ エムエイ(van’t Hof MA)、クパー エイチエイチ(Kuper HH)、バン リューエン エムエイ(van Leeuwen MA)、バン デ プテ エルビー(van de Putte LB)、バン リール ピーエル(van Riel PL)28関節数を含む修正疾患活動性スコア。リウマチ様関節炎患者の前向き縦断的研究における進展及び検証。関節炎&リウマチ学(Arthritis Rheum)1995;38:44−48。
バン ゲステル エイエム(Van Gestel AM)、プレボー エムエル(Prevoo ML)、ファント ホフ エムエイ(van’t Hof MA)、バン ライスワイク エムエイチ(van Rijswijk MH)、バン デ プテ エルビー(van de Putte LB)、バン リール ピーエル(van Riel PL)リウマチ様関節炎のEuropean League Against Rheumatism応答基準の進展及び検証。予備的な米国リウマチ学会及び世界保健機構/国際リウマチ学会判定基準による比較。関節炎&リウマチ学(Arthritis Rheum)1996;39:34−40。
ザンドベルト エムエム(Zandbelt MM)、ウェルシング ピーエム(Welsing PM)、バン ゲステル エイエム(van Gestel AM)、バン リール ピーエル(van Riel PL)健康評価質問票修正:標準化は必要か?リウマチ性疾患年報(Ann Rheum Dis)2001;60:841−845。
Claims (19)
- 10モルパーセント以下の負に帯電した小胞形成脂質及び/又は10モルパーセント以下のPEG化脂質を場合によっては含む、非荷電小胞形成脂質で構成されたリポソームを含み、前記リポソームが40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有し、最大でプレドニゾロン5mg/kg体重の用量で又はプレドニゾロン以外のコルチコステロイドの等効力用量でヒトにおける炎症性障害の治療方法に使用される水溶性型の第1のコルチコステロイドを含む、薬剤組成物であって、前記治療の治療頻度が多くても2週間に1回である、薬剤組成物。
- ヒトにおける炎症性障害の治療方法であって、それを必要とするヒトに、10モルパーセント以下の負に帯電した小胞形成脂質及び/又は10モルパーセント以下のPEG化脂質を場合によっては含む、非荷電小胞形成脂質で構成されたリポソームを含む薬剤組成物を投与することを含み、前記リポソームが40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有し、最大でプレドニゾロン5mg/kg体重の用量で又はプレドニゾロン以外のコルチコステロイドの等効力用量で水溶性型の第1のコルチコステロイドを含み、前記治療の治療頻度が多くても2週間に1回である、方法。
- 10モルパーセント以下の負に帯電した小胞形成脂質及び/又は10モルパーセント以下のPEG化脂質を場合によっては含む、非荷電小胞形成脂質で構成されたリポソームの使用であって、前記リポソームが40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有し、最大でプレドニゾロン5mg/kg体重の用量で又はプレドニゾロン以外のコルチコステロイドの等効力用量でヒトにおける炎症性障害の治療用医薬品の調製のための水溶性型の第1のコルチコステロイドを含み、前記治療の治療頻度が多くても2週間に1回である、使用。
- a)10モルパーセント以下の負に帯電した小胞形成脂質及び/又は10モルパーセント以下のPEG化脂質を場合によっては含む、非荷電小胞形成脂質で構成されたリポソームを含み、前記リポソームが40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有し、水溶性型の第1のコルチコステロイドを含む、薬剤組成物、及び
b)第2の遊離コルチコステロイドを含む薬剤組成物
を含む、部品のキット。 - 10モルパーセント以下の負に帯電した小胞形成脂質及び/又は10モルパーセント以下のPEG化脂質を場合によっては含む、非荷電小胞形成脂質で構成されたリポソームを含む薬剤組成物と、ヒトにおける炎症性障害の治療方法に使用される第2の遊離コルチコステロイドを含む薬剤組成物の組合せであって、前記リポソームが40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有し、水溶性型の第1のコルチコステロイドを含み、前記第1のコルチコステロイドが最大でプレドニゾロン5mg/kg体重の用量で又はプレドニゾロン以外のコルチコステロイドの等効力用量で投与され、前記治療の治療頻度が多くても2週間に1回である、組合せ。
- ヒトにおける炎症性障害の治療方法であって、それを必要とするヒトに、10モルパーセント以下の負に帯電した小胞形成脂質及び/又は10モルパーセント以下のPEG化脂質を場合によっては含む、非荷電小胞形成脂質で構成されたリポソームを含む薬剤組成物と、第2の遊離コルチコステロイドを含む薬剤組成物とを投与することを含み、前記リポソームが40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有し、最大でプレドニゾロン5mg/kg体重の用量で又はプレドニゾロン以外のコルチコステロイドの等効力用量で水溶性型の第1のコルチコステロイドを含み、前記治療の治療頻度が多くても2週間に1回である、方法。
- 10モルパーセント以下の負に帯電した小胞形成脂質及び/又は10モルパーセント以下のPEG化脂質を場合によっては含む、非荷電小胞形成脂質で構成されたリポソームを含む薬剤組成物と、ヒトにおける炎症性障害の治療方法に使用される疾患修飾剤を含む薬剤組成物との組合せであって、前記リポソームが40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有し、水溶性型の第1のコルチコステロイドを含む、組合せ。
- ヒトにおける炎症性障害の治療方法であって、それを必要とするヒトに、10モルパーセント以下の負に帯電した小胞形成脂質及び/又は10モルパーセント以下のPEG化脂質を場合によっては含む、非荷電小胞形成脂質で構成されたリポソームを含む薬剤組成物と、疾患修飾剤を含む薬剤組成物とを投与することを含み、前記リポソームが40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有し、水溶性型の第1のコルチコステロイドを含む、方法。
- 前記ヒトが疾患修飾剤を含む前記薬剤組成物を用いた維持療法を受け、前記ヒトが前記炎症性障害の再燃後にリポソームを含む前記薬剤組成物を用いた一時的治療を受ける、請求項7に記載の使用のための組合せ、又は請求項8に記載の方法。
- 前記疾患修飾剤を用いた前記治療が前記炎症性障害の維持療法の一部であり、前記リポソームを用いた前記治療が前記炎症性障害の再燃後の一時的治療である、請求項7から9のいずれか一項に記載の使用のための組合せ又は方法。
- 前記疾患修飾剤が、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、シクロホスファミド、5−フルオロウラシル、5−ASA剤、6−メルカプトプリン、ミコフェノール酸モフェチル又はアザチオプリンである、請求項7から10のいずれか一項に記載の使用のための組合せ又は方法。
- 前記治療が、最大でプレドニゾロン5mg/kg体重の用量で又はプレドニゾロン以外のコルチコステロイドの等効力用量でリポソームを含む前記薬剤組成物の投与を含み、前記治療の治療頻度が多くても2週間に1回である、請求項7から11のいずれか一項に記載の使用のための組合せ又は方法。
- 前記炎症性障害が、リウマチ性疾患若しくは関連した炎症性結合組織疾患、炎症性腸疾患、又は炎症性腎疾患である、請求項1から3又は5から12のいずれか一項に記載の使用のための薬剤組成物、使用のための組合せ、使用又は方法。
- 前記第1のコルチコステロイド及び/又は前記第2の遊離コルチコステロイドが全身投与用コルチコステロイドである、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のための薬剤組成物、部品のキット、使用のための組合せ、使用又は方法。
- 前記コルチコステロイドが、プレドニゾロン、デキサメタゾン及びメチルプレドニゾロンからなる群から選択される、請求項14に記載の使用のための薬剤組成物、部品のキット、使用のための組合せ、使用又は方法。
- 前記第1のコルチコステロイド及び/又は前記第2の遊離コルチコステロイドが局所適用用コルチコステロイドである、請求項1から15のいずれか一項に記載の使用のための薬剤組成物、部品のキット、使用のための組合せ、使用又は方法。
- 前記コルチコステロイドが、ブデソニド、フルニソリド及びプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項16に記載の使用のための薬剤組成物、部品のキット、使用のための組合せ、使用又は方法。
- 前記用量が、
− 最大でプレドニゾロン5mg/kg体重、又は
− 最大でメチルプレドニゾロン又はトリアムシノロン4mg/kg体重、又は
− 最大でデキサメタゾン又はベタメタゾン0.8mg/kg体重、又は
− 最大で酢酸フルドロコルチゾン1.4mg/kg体重
である、請求項1から3又は12のいずれか一項に記載の使用のための薬剤組成物、使用のための組合せ、使用又は方法。 - 前記用量が、
− 最大でプレドニゾロン2.5mg/kg体重、又は
− 最大でメチルプレドニゾロン又はトリアムシノロン2mg/kg体重、又は
− 最大でデキサメタゾン又はベタメタゾン0.4mg/kg体重、又は
− 最大で酢酸フルドロコルチゾン0.7mg/kg体重
である、請求項1から3又は12のいずれか一項に記載の使用のための薬剤組成物、使用のための組合せ、使用又は方法。
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